JP4221770B2 - Process for producing isoquinoline lysate compound - Google Patents

Description

【０００６】
このライサート反応は、キノリンやイソキノリンのカルボン酸誘導体の合成方法の１つとして利用されている。また、加水分解前の結晶性中間物であるライサート化合物自体も、多様な反応に利用できる。例えば、マンニッヒ塩基を作用させると、ライサート化合物の１位にアルキル基が導入された化合物になる。
【０００７】
ライサート反応によるライサート化合物の合成は、普通には、例えば上式に示す反応の場合で、次のようにして水系溶媒中で行われる。
まずアルカリ金属シアン化物の水溶液と原料のイソキノリンをよく攪拌してイソキノリンを水溶液中に懸濁させた後、攪拌を続けながら塩化ベンゾイルを少しずつ滴下する。さらに攪拌を続けると、生成物であるライサート化合物が結晶として析出してくる。析出がほぼ終了したら、ろ過して析出物を回収すると、粗生成物 (粗結晶) が得られる。精製は無水エタノールからの再結晶により行われ、再結晶で得られた結晶はさらに95％エタノールで洗浄する。反応成分の使用割合は、イソキノリン１モルに対し、アルカリ金属シアン化物約３モル、塩化ベンゾイル約２モルが標準である。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
上述したライサート反応方法は、溶媒が水であり、安価に実施できる。イソキノリンを原料とするこのライサート反応方法の収率は、文献 (▲１▼Organic Synthesis (1963) p. 641-643)には58〜77％と記載されているが、本発明者らが追試したところでは60％以上の収率を得ることはできなかった。
【０００９】
このライサート反応の収率向上が可能な別の反応方法として、(1) シアン化物としてトリメチルシリルシアニド(TMSCN) を使用し、溶媒を塩化メチレンとして、完全に非水系で反応を行う方法 (▲２▼Heterocycles, Vol.6, No.1, 1977, p.43-44; および▲３▼J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1993,, 1839-1847) 、(2) 相間移動触媒として18−クラウン−６を使用し、溶媒を塩化メチレンのみか、または塩化メチレン−水混合溶媒とする方法 (▲４▼Synthetic Communications, 13(13), 1095-1101, 1983)などが知られている。それにより、例えば80％を超える収率を得ることができるとされている。
【００１０】
しかし、これらの方法は、環境上問題のある塩化メチレンといった有機溶媒を使用する必要がある。この有機溶媒の使用は、環境面で問題がある上、溶媒の材料コストと回収コストや、排液処理コストも増大し、著しいコスト高になる。さらに、(1) の方法ではシアン化物として高価な材料を、(2) の方法では高価な触媒を使用する必要があり、それによるコスト増大もある。従って、これらの方法は実験室的には可能であるが、工業的に採用することはできない。
【００１１】
また、ライサート反応におけるシアン化物の使用量は、原料イソキノリン１モルに対して、最初に説明した標準的な方法で３モル、上記の改良方法でも２モルであり、これよりシアン化物の量を低減させると、収率が著しく低下してしまう。しかし、シアン化物は周知のように有毒物質であるので、その使用量がなるべく低減させることが好ましい。
【００１２】
さらに、ライサート反応の中間生成物であるライサート化合物は、一般にエタノールからの再結晶により精製されるが、再結晶に必要な無水エタノールは比較的高価であり、また再結晶による精製は溶解操作を必要とし、手数がかかるので、安価な溶媒を使用し、溶解せずに単に洗浄だけで精製できれば、工業的に有利である。
【００１３】
本発明の目的は、イソキノリンを原料とし、有機溶媒を使用せずに、低コストでライサート化合物を収率よく製造する方法を提供することである。
本発明の別の目的は、シアン化物の使用量を従来より低減させることが可能なイソキノリン系ライサート化合物の製造方法を提供することである。
本発明のさらに別の目的は、得られたライサート化合物を低コストで精製する方法を提供することである。
【００１４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、イソキノリンのライサート反応において上記目的を達成すべく検討を重ねた結果、水系反応において反応成分を反応器に全て仕込んだ後で水酸化ナトリウムを添加すると、アルカリ金属シアン化物の使用量を低減させても、従来の普通の水系反応より高収率でイソキノリン系ライサート化合物を得ることができることを見出し、本発明を完成させた。
【００１５】
ここに、本発明は、イソキノリンを水系溶媒中でアルカリ金属シアン化物および芳香族カルボン酸塩化物と攪拌下に反応させることにより１−シアノ−２−アリールカルボニル−1,2−ジヒドロイソキノリンを製造する方法において、反応成分を全て仕込んだ後でアルカリ金属水酸化物を反応系に加え、反応を行うことを特徴とする、１−シアノ−２−アリールカルボニル−1,2−ジヒドロイソキノリンの製造方法である。
【００１６】
好ましくは、芳香族カルボン酸塩化物は塩化ベンゾイルであり、生成物は１−シアノ−２−ベンゾイル−1,2−ジヒドロイソキノリンである。この場合の反応
【００１７】
式は、先に【化１】に示した第１反応の通りである (但し、この反応式ではシアン化物としてシアン化ナトリウムを使用) 。反応で得られた粗生成物は、イソプロピルアルコールによる洗浄で精製することができる。
【００１８】
【発明の実施の形態】
本発明に係るイソキノリン系ライサート化合物の製造方法について、以下に具体的に説明する。但し、以下の説明は例示を目的とするものであり、反応方法はこれに限定されるものではない。
【００１９】
反応に使用する材料は、原料のイソキノリン、これに反応させるアルカリ金属シアン化物と芳香族カルボン酸塩化物、アルカリ金属水酸化物、および溶媒の水である。
【００２０】
アルカリ金属シアン化物としては、シアン化ナトリウム、シアン化カリウムが一般的である。いずれも使用できるが、より安価なシアン化ナトリウムを使用する方がコスト面では有利である。同様に、アルカリ金属水酸化物も、水酸化ナトリウムと水酸化カリウムが一般的であり、やはり水酸化ナトリウムの方がより安価で、好ましい。
【００２１】
芳香族カルボン酸塩化物は、本方法の生成物であるライサート化合物の用途に応じて選択すればよい。かかる酸塩化物としては、例えば、塩化ベンゾイル、塩化ナフトイル、および芳香環に低級アルキル基等の置換基を有するこれらの誘導体が上げられる。
【００２２】
例えば、このライサート化合物をライサート反応に従って加水分解する場合には、酸塩化物により導入された芳香族アシル基は加水分解によってイソキノリン骨格から脱離するので、アシル基の種類は問わない。加水分解以外でも、やはりアシル基が離脱する反応にライサート化合物を使用する場合は同様である。そのような場合には、最も安価な塩化ベンゾイルを使用することが有利である。しかし、ライサート化合物を、その２位の窒素原子に結合したアシル基が残るような反応に供する場合には、その反応の生成物に求められるアシル基に対応する酸塩化物を使用することになる。
【００２３】
以下では、説明を簡略にするため、アルカリ金属シアン化物としてシアン化ナトリウム、芳香族カルボン酸酸塩化物として塩化ベンゾイル、アルカリ金属水酸化物として水酸化ナトリウムを使用した場合について、本発明の方法を説明するが、これらを他の材料に変更した場合も、原則として同様でよい。
【００２４】
本発明に係るライサート化合物の製造方法は、反応成分を全て仕込んだ後で水酸化ナトリウムを添加する点を除いて、従来の方法と実質的に同様でもよい。但し、後述するように、シアン化ナトリウムの使用量は、水酸化ナトリウムの添加量の分だけ減少させることができる。
【００２５】
まず、シアン化ナトリウムを溶媒の水に溶解させてシアン化ナトリウム水溶液を形成する。溶媒は水だけで十分であり、有機溶媒は使用する必要はないが、水混和性で反応に不活性な有機溶媒を少量併用してもよい。このシアン化ナトリウム水溶液にイソキノリンを加え、イソキノリンが水溶液中に懸濁してエマルジョン状態になるまでよく攪拌する。この攪拌は室温で行えば十分であるが、冷却下で実施してもよい。
【００２６】
このエマルジョンに、攪拌を続けながら塩化ベンゾイルを少しずつ滴下する。この滴下は、例えば20分〜３時間、好ましくは30分〜１時間程度で行う。反応により発熱が起こるので、必要があれば適当な冷却または温度調節手段により反応液の温度 (反応温度) を調節する。反応温度は60℃以下に保持することが好ましい。この反応温度は、従来法では25℃以下に保持することが好ましいとされていたが、本発明者らは60℃以下であれば、温度を上げた方が収率が向上することを見出した。好ましい反応温度は、室温ないし55℃ (即ち、室温で反応を開始し、最高温度が55℃以下) である。塩化ベンゾイルの滴下が進むと、微細な生成物が一部析出し、反応液はスラリー状になる。
【００２７】
塩化ベンゾイルの滴下が終了した後、攪拌を続けながら、本発明に従って水酸化ナトリウムを加える。水酸化ナトリウムは、塩化ベンゾイルの滴下終了からあまり時間をおかずに添加することが好ましい。例えば、塩化ベンゾイルの滴下終了の直後ないし10分後の間に水酸化ナトリウムを添加することが好ましい。
【００２８】
水酸化ナトリウムは好ましくは濃厚水溶液 (例、48％水溶液) として添加する。水酸化ナトリウムの添加も発熱を生ずるので、少しづつ添加することが好ましく、添加は例えば数分〜10分程度で行えばよい。反応温度は上述のように60℃以下が好ましいので、必要であれば反応液の温度調節を行う。水酸化ナトリウムを添加し終わった後、反応液の放冷と反応生成物の熟成のために攪拌を続ける。この攪拌中に、スラリー状の反応生成物が凝集し、容易に分離できる沈降性の固形物に変化する。この放冷・攪拌時間は、反応液の温度が約30℃以下になり、分離の容易な固形物が生成するまで続ければよい。通常は30分ないし1.5 時間程度である。
【００２９】
反応圧力は大気圧で十分である。反応に用いる各材料の使用量は次の通りとすることが好ましい。水系溶媒の量は特に制限されず、反応が円滑に進行する量であればよいが、反応が不均質系であるため、溶媒の使用量は比較的多くする方が好ましい。通常は、イソキノリン１モルに対して溶媒を 0.8〜２リットル程度使用する。塩化ベンゾイルの量はイソキノリン１モルに対して２モルとするのが標準であるが、それより増減することもできる。例えば、 1.5〜2.5 モルの範囲内でよいであろう。
【００３０】
シアン化ナトリウムは、従来はイソキノリン１モルに対して３モル使用するのが標準であったが、本発明により水酸化ナトリウムを後で加える場合には、シアン化ナトリウムの添加量を少なくすることができる。即ち、シアン化ナトリウムは、イソキノリン１モルに対して1.0 モル以上であればよく、好ましくは 1.2〜2.0 モルである。水酸化ナトリウムはイソキノリン１モルに対して1.5 モル以上であればよく、好ましくは 1.6〜1.9 モルである。従って、本発明に係る方法によれば、有毒なシアン化ナトリウムの使用量を好ましくは半分またはそれ以下に大幅に低減させることができ、それでもシアン化ナトリウムだけを用いた場合より収率が相当に向上する。従来は添加剤を使用してもシアン化ナトリウムの量は２モルまでしか低減させることができなかったので、本発明ではそれよりさらにシアン化ナトリウムの量を少なくすることができる。
【００３１】
反応終了後、反応液から、ろ過、遠心分離、デカンテーション等の適当な固液分離手段で結晶を回収し、これを場合により水洗するか、または水と希塩酸と水で順に洗浄すると、生成物であるライサート化合物 (即ち、１−シアノ−２−ベンゾイル−1,2−ジヒドロイソキノリン) の粗結晶が得られる。
【００３２】
この粗結晶の精製は、従来は無水エタノールからの再結晶により行うのが普通であった (上記▲１▼参照) 。この場合、粗結晶を無水エタノール中に70℃程度の加熱下で溶解させた後、２〜10℃に冷却して結晶を析出させ、析出物をろ過により回収し、95％冷エタノールで洗浄することにより精製が行われる。しかし、前述したように、この精製方法は、高価な無水エタノールと95％エタノールが必要であり、また再結晶で精製するため、溶解のための加熱が必要であり、工業生産ではコスト面で不利である。
【００３３】
本発明の好適態様では、ライサート化合物の精製を、再結晶ではなく洗浄、特にリパルプ洗浄により行う。即ち、ライサート化合物の粗結晶を洗浄用の溶媒に分散させ、よく攪拌した後、ろ過等で結晶を回収することにより、精製を簡便かつ短時間で行うことができる。この精製により、純度が一般に98％以上の精製ライサート化合物を得ることができる。
【００３４】
洗浄に用いる溶媒は、アルコール類が好ましく、エタノールも使用できるが、より安価なイソプロピルアルコールを使用する方がコスト面で有利である。洗浄に用いるイソプロピルアルコールの量は、重量比で粗結晶とほぼ同量以上、好ましくは1.1 倍以上であればよい。それより多量 (例、重量比で２〜３倍) のイソプロピルアルコールを使用することもできるが、精製効果 (精製結晶の純度) に大きな変化はない。
【００３５】
従来の再結晶法では、粗結晶を完全に溶解させるため、多量の無水エタノール溶媒が必要であった。本発明によるこの精製方法では、使用する溶媒が無水エタノールより安価なイソプロピルアルコールですむ上、その使用量も従来法よりずっと少なくてよいため、著しく低コストで精製を行うことができる。
【００３６】
なお、この精製中に、溶媒に水が混入していてもよい。重量比で水がイソプロピルアルコールの1.6 倍程度まで共存していても、精製効果に大きな影響はないことを本発明者らは実験で確認した。従って、工業的な操業において、粗結晶の回収をデカンテーション (反応液を放置して結晶を沈降させた後、上澄みのシアン化ナトリウムを含む水層をポンプ等で抜き出す) により行った場合のように、粗結晶に多量の水が共存していても、イソプロピルアルコールで効率よく精製することができる。
【００３７】
本発明に係る方法により製造されたライサート化合物は、前述したように、多様な用途に使用することができる。
例えば、ライサート化合物をライサート反応の続きに従って加水分解することにより、イソキノリン−１−カルボン酸を製造することができる。この加水分解生成物は、医薬や染料等の製造に有用である。
【００３８】
この加水分解反応は、常法に従って実施すればよいが、通常は酸加水分解である。例えば、ライサート化合物を硫酸水溶液と一緒に加熱することにより加水分解反応を行うことができる。反応液の処理は例えば、次のようにして行う。まず、反応液をろ過した後、濾液に水酸化ナトリウムを加えて一旦中和する (生成物はナトリウム塩になる) 。この中和液から不溶分を除去した後、硫酸で再び酸性にして生成物を遊離のカルボン酸に戻し、析出した生成物の粗結晶をろ過により回収する。これを水から再結晶させると、イソキノリン−１−カルボン酸の精製結晶が得られる。
【００３９】
ライサート化合物 (例、１−シアノ−２−ベンゾイル−1,2−ジヒドロイソキノリン) を加水分解せずに合成中間体として使用することもできる。例えば、マンニッヒ塩基を作用させると、ライサート化合物の１位にアルキル基が導入された化合物が得られることは前述した。その他、ハロゲン化アルキルを作用させた後、アルカリで中和すると、アシル基が脱離し１位にアルキル基が導入された、１−アルキルイソキノリンが得られる。また、アルデヒドを作用させた後、アルカリで中和すると、アシル基が脱離し１位に１−ヒドロキシアルキル基が導入された、１−(1−ヒドロキシアルキル) イソキノリンが得られる。さらに、テトラフルオロホウ酸の存在下で酢酸を作用させると、１位のアシル基と２位のシアノ基が閉環して、イソキノリンの 1,2−位にオキサゾール骨格の縮合環が付加した化合物が形成される。これにさらにアルキンアルデヒドまたはアルキンカルボン酸もしくはエステルを作用させて、他の化合物を得ることができる (上記▲３▼を参照)。
【００４０】
【実施例】
[実施例１]
攪拌機と滴下漏斗を備えた反応器内でシアン化ナトリウム8.82 g (180 mmol) を水150 mlに攪拌下に溶解した。得られた溶液に室温で97％イソキノリン15.96 g (120 mmol)を添加し、10分程度攪拌すると、イソキノリンが溶液中に微細に分散して懸濁状態になった。この懸濁液を攪拌しながら、塩化ベンゾイル33.74 g (240 mmol)を30分かけて滴下した。この滴下中に、微細な反応生成物が析出し、反応液はスラリー状になった。滴下終了時の反応液の温度は約46℃であった。滴下終了後、攪拌を続けながら48％ NaOH 水溶液15 g (180 mmol) を５分間で添加した。この添加により反応液の温度は53℃に上昇した。その後、放冷しながら１時間攪拌を続けて、反応液の温度を30℃以下に下げた。この放冷中に、スラリー状の反応生成物が凝集し、容易に沈降する固形物となった。
【００４１】
この反応液を減圧ろ過し、目的とするライサート化合物 (即ち、１−シアノ−２−ベンゾイル−1,2−ジヒドロイソキノリン) の粗結晶33.36 g を得た。この粗結晶のＬＣ面百純度は83.43 ％であった。また、この粗結晶のＩＳ純度を後述する方法により測定し、生成物を定量したところ、粗生成物の収率 (粗体収率) は75.5モル％であった。
【００４２】
この粗結晶33.36 g をイソプロピルアルコール120 mlに加え、室温で１時間攪拌してリパルプ洗浄を行った後、減圧ろ過により結晶をろ別し、白色の精製結晶 25.21 g (未乾燥品) を得た。この精製結晶のＬＣ面百純度は98.52 ％であった。また、この精製結晶のＩＳ純度を後述する方法により測定し、生成物を定量したところ、精製後の生成物の収率 (単離収率) は69.3モル％であった。従って、精製歩留りは91.8％になった。
【００４３】
ライサート化合物の粗結晶および精製結晶は、いずれも未乾燥で少量の水分と精製溶媒を含んでいるため、ナフタレンを内部標準とする液体クロマトグラフィー法により結晶のＩＳ純度を測定して、結晶中の生成物の量を定量し、収率を算出した。
【００４４】
[実施例２]
シアン化ナトリウムの量を11.76 g (240 mmol)に増やし、水酸化ナトリウムの量を120 mmolに減らした以外は、実施例１と同様の操作で反応および粗結晶の精製を行って、１−シアノ−２−ベンゾイル−1,2−ジヒドロイソキノリンの精製結晶を得た。なお、反応液の温度は最高55℃であった。
反応後にＬＣ面百純度88.36 ％の粗結晶が33.89 g 得られ、ＩＳ純度で求めた粗体収率は73.0モル％であった。精製結晶のＬＣ面百純度は98.95 ％であり、そのＩＳ純度で求めた単離収率は66.3モル％、精製歩留りは90.8％であった。
【００４５】
[実施例３]
シアン化ナトリウムの量を7.06 g (144 mmol) に減らし、水酸化ナトリウムの量を192 mmolにわずかに増やした以外は、実施例１と同様の操作で反応および粗結晶の精製を行って、１−シアノ−２−ベンゾイル−1,2−ジヒドロイソキノリンの精製結晶を得た。なお、反応液の温度は最高53℃であった。
反応後にＬＣ面百純度79.20 ％の粗結晶が29.56 g 得られ、ＩＳ純度で求めた粗体収率は65.0モル％であった。精製結晶(21.26 g) のＬＣ面百純度は98.20 ％であり、そのＩＳ純度で求めた単離収率は58.6モル％、精製歩留りは90.2％であった。
【００４６】
[実施例４]
仕込み量を次のように変更した以外は、実施例１と同様に反応を行った：
水 500 ml 、シアン化ナトリウム29.4 g (600 mmol) 、97％イソキノリン53.2 g (400 mmol) 、塩化ベンゾイル112.4 g (800 mmol)、48％水酸化ナトリウム50 g (600 mmol) 。なお、各反応成分と水酸化ナトリウムの割合は実施例１と同じである。反応中の反応液の最高温度は54℃であった。反応後、ＬＣ面百純度83.92 ％の粗結晶が110.32 gが得られ、ＩＳ純度で求めた粗体収率は75.9モル％であった。
【００４７】
この粗体結晶をイソプロピルアルコール160 mlに加え、室温で１時間攪拌してリパルプ洗浄した後、遠心ろ過により結晶をろ別し、さらに10 ml ずつのイソプロピルアルコールで２回すすぎ、遠心ろ過して、白色の精製結晶 92.99 gを得た。この精製結晶のＬＣ面百純度は96.94 ％であり、そのＩＳ純度から求めた単離収率は74.0モル％であった。従って、精製歩留りは97.5％になった。
【００４８】
本実施例でリパルプ洗浄に用いた溶媒量は、粗結晶に対する重量比で1.14倍であり、２回のすすぎに用いた溶媒量を含めると粗結晶に対する重量比で1.28倍になる。一方、実施例１〜３では、粗結晶に対して2.83倍の溶媒をリパルプ洗浄に使用した。従って、実施例１〜３と実施例４の対比から、リパルプ洗浄に用いる溶媒量を少なくすると、精製結晶の純度はやや低下するが、単離収率が大きく向上することがわかる。
【００４９】
[比較例１]
シアン化ナトリウムの量を17.64 g (360 mmol)に増やし、水酸化ナトリウムの添加を行わなかった以外は、実施例１とほぼ同様の操作で反応を実施した。即ち、塩化ベンゾイルの滴下後、反応液を１時間攪拌しながら放冷して反応させた。反応温度は最高で46℃に達した。反応後、生成物が微細に析出したスラリー状の液体が得られた。これを減圧ろ過して、ライサート化合物の粗結晶40.1 gを得た。この粗結晶のＬＣ面百純度77.42 ％であり、ＩＳ純度で求めた粗体収率は60.6モル％であった。
【００５０】
この粗結晶の精製は、従来法に従って、無水エタノールからの再結晶により行った。即ち、この粗結晶40.1 gに無水エタノールを135 mlを加え、70℃に加熱して結晶を溶解させた。その後、溶液を２〜10℃に冷却し、析出した結晶を減圧ろ過により取得し、95％エタノール４mlで２回洗浄した。その結果、ＬＣ面百純度は99.36 ％の精製結晶が得られ、ＩＳ純度から求めた単離収率は57.9モル％であった。従って、精製歩留りは95.5％であった。
【００５１】
[比較例２]
塩化ベンゾイルの滴下時間を0.5 時間から３時間に延長し、反応温度を10℃に保持した以外は比較例１と同様の操作で反応および粗結晶の精製を行って、１−シアノ−２−ベンゾイル−1,2−ジヒドロイソキノリンの精製結晶を得た。
【００５２】
反応後の粗結晶はＬＣ面百純度74.81 ％、ＩＳ純度で求めた粗体収率が56.6モル％であった。精製結晶のＬＣ面百純度は99.28 ％であり、そのＩＳ純度で求めた単離収率は51.8モル％、精製歩留りは91.5％であった。比較例１より反応温度が低かったため、収率が比較例１より大きく低下したことがわかる。
【００５３】
[比較例３]
シアン化ナトリウムの量は180 mmolと同じにしたまま、水酸化ナトリウムの添加を行わずに、実施例１と同様に反応および粗結晶の精製を行った。即ち、塩化ベンゾイルの滴下後、反応液を１時間攪拌しながら放冷して反応させた。反応温度は最高で48℃に達した。反応後、生成物が微細に析出したスラリー状の液体が得られた。これを減圧ろ過して、ライサート化合物の粗結晶24.53 g を得た。この粗結晶のＬＣ面百純度58.57 ％であり、ＩＳ純度で求めた粗体収率は42.3モル％であった。
【００５４】
この粗結晶を実施例１と同様にイソプロピルアルコールによるリパルプ洗浄で精製したところ、ＬＣ面百純度が63.21 ％の白色精製結晶22.46 g が得られ、そのＩＳ純度から求めた単離収率は36.0モル％であった。精製歩留りは85.2％になる。従来法では、シアン化ナトリウムの量をイソキノリンに対して1.5 倍モルに減らすと、収率が大きく低下することがわかる。
【００５５】
以上の実施例１〜４と比較例１〜３の反応条件と反応成績を次の表１にまとめて示す。
【００５６】
【表１】

【００５７】
表１からわかるように、従来法に従って、イソキノリン１モルに対し、塩化ベンゾイル２モル、シアン化ナトリウム３モルを反応させた比較例１では、エタノールで精製したため、精製歩留りは95.5％と高かったにもかかわらず、単離収率は57.9％であった。これに対し、実施例１〜３では、反応条件は同じであって、シアン化ナトリウムの量を３モルから1.2 〜２モルに減少させ、減少分またはそれより少量の水酸化ナトリウムを代わりに添加して反応を行ったところ、約66〜74モル％という高い単離収率が得られた。即ち、本発明の方法により、シアン化ナトリウムの使用量を半分またはそれ以下に減らしても、水酸化ナトリウムの添加により、収率を従来法より10％以上も向上させることができた。
【００５８】
一方、従来法では、比較例３と比較例１との対比からわかるように、シアン化ナトリウムの量を半減させると、単離収率は57.9％から36.0％に大きく低下した。従って、従来法では有毒なシアン化ナトリウムの使用量を半分以下に減らすことはできない。
【００５９】
反応温度については、比較例１と比較例２を比べると、反応温度を10℃と低温に保持するより、滴下時間を短くして室温ないし50℃前後で反応を行う方が、粗体収率と精製後の単離収率のいずれも良好となった。
【００６０】
また、各実施例で採用しているように、エタノールによる再結晶に代えて、より安価なイソプロピルアルコールによるリパルプ洗浄を利用して簡便に精製を行っても、高い精製歩留りで精製を行うことができた。さらに、実施例１と実施例４を比べると、精製用の溶媒量を減らすことにより、精製歩留りを97.5％まで高めることができた。
【００６１】
【発明の効果】
本発明によれば、イソキノリンを原料とし、有機溶媒を使用せずに水系ライサート反応により、有毒物質であるシアン化物の使用量を従来より大きく低減させて、イソキノリン系ライサート化合物を高収率で効率よく製造することができる。従って、本発明の方法は、低コストで、効率がよいので、工業的なイソキノリン系ライサート化合物の製造に適している。
【００６２】
さらに生成物の粗結晶の精製も、従来のように高価な無水エタノールからの再結晶ではなく、より安価なイソプロピルアルコールを用いた洗浄による操作で実施することができるため、精製も簡便かつ低コストになる。また、無水エタノールによる精製では水の共存は許容されないが、イソプロピルアルコールでの洗浄による精製法ではかなり水分が共存していても精製効果が低下しないので、デカンテーション (上澄み液の除去により) により反応器内に残留する、水と共存する粗結晶に対しても適用可能である。そのため、粗結晶をろ過により単離せずに精製することが可能となり、工業的な実施に非常に適している。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a process for producing 1-cyano-2-arylcarbonyl-1,2-dihydroisoquinoline, preferably 1-cyano-2-benzoyl-1,2-dihydroisoquinoline, which is an isoquinoline-based lysate compound.
[0002]
The lysate compound produced in the present invention is useful as a synthetic intermediate for chemical and / or biologically interesting compounds such as alkaloids. Further, when this lysate compound is hydrolyzed according to the lysate reaction, isoquinoline-1-carboxylic acid (= isoquinaldic acid) is produced. This isoquinoline-1-carboxylic acid is useful as a pharmaceutical intermediate.
[0003]
[Prior art]
The lysate reaction uses nitrogen-containing aromatic hetero compounds such as quinoline, isoquinoline, pyridine, 6-methoxyquinoline, etc. as raw materials, and alkali metal cyanide (eg, sodium cyanide) and acid chloride (eg, benzoyl chloride or chloride). Propionyl) is reacted to obtain a crystalline intermediate compound in which an acyl group is added to the nitrogen atom of the raw material compound and a cyano group is added to the adjacent ring carbon atom, and then this compound is hydrolyzed with an acid to obtain the raw material compound Reaction to obtain a product in which a carboxylic acid group is bonded to a carbon atom adjacent to the nitrogen atom. The crystalline compound obtained as an intermediate is generally called a lysate compound. As the acid chloride (acyl chloride), an aromatic carboxylic acid chloride such as benzoyl chloride is often used.
[0004]
When the raw material compound is isoquinoline and the acid chloride used in the reaction is benzoyl chloride, 1-cyano-2-benzoyl-1,2-dihydroisoquinoline is obtained as an intermediate crystalline compound, that is, a lysate compound. When this is hydrolyzed with an acid, it becomes isoquinoline-1-carboxylic acid. This reaction formula is shown below (however, cyanide is sodium cyanide).
[0005]
[Chemical 1]

[0006]
This lysate reaction is used as one method for synthesizing a carboxylic acid derivative of quinoline or isoquinoline. The lysate compound itself, which is a crystalline intermediate before hydrolysis, can also be used for various reactions. For example, when a Mannich base is allowed to act, a compound having an alkyl group introduced at the 1-position of the lysate compound is obtained.
[0007]
The synthesis of a lysate compound by a lysate reaction is usually carried out in an aqueous solvent as follows, for example, in the case of the reaction shown in the above formula.
First, the aqueous solution of alkali metal cyanide and the raw material isoquinoline are thoroughly stirred to suspend the isoquinoline in the aqueous solution, and then benzoyl chloride is added dropwise little by little while continuing stirring. When the stirring is further continued, the product lysate compound is precipitated as crystals. When the precipitation is almost completed, the crude product (crude crystals) can be obtained by collecting the precipitate by filtration. Purification is performed by recrystallization from absolute ethanol, and the crystals obtained by recrystallization are further washed with 95% ethanol. The reaction components are used in a standard amount of about 3 moles of alkali metal cyanide and about 2 moles of benzoyl chloride per mole of isoquinoline.
[0008]
[Problems to be solved by the invention]
The lysate reaction method described above can be carried out at low cost since the solvent is water. The yield of this lysate reaction method using isoquinoline as a raw material is described as 58 to 77% in the literature ((1) Organic Synthesis (1963) p. 641-643). By the way, a yield of 60% or more could not be obtained.
[0009]
As another reaction method capable of improving the yield of this lysate reaction, (1) A method in which trimethylsilylcyanide (TMSCN) is used as a cyanide and the solvent is methylene chloride and the reaction is carried out completely in a non-aqueous system (▲ 2 ▼ Heterocycles, Vol.6, No.1, 1977, p.43-44; and ▲ 3 ▼ J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1993, 1839-1847), (2) 18-crown as phase transfer catalyst There are known methods in which -6 is used and the solvent is methylene chloride alone or a methylene chloride-water mixed solvent (4 Synthetic Communications, 13 (13), 1095-1101, 1983). Thereby, for example, a yield exceeding 80% can be obtained.
[0010]
However, these methods require the use of organic solvents such as methylene chloride, which are environmentally problematic. The use of this organic solvent is problematic in terms of the environment, and increases the material cost and recovery cost of the solvent and the wastewater treatment cost, resulting in a significant increase in cost. Furthermore, in the method (1), it is necessary to use an expensive material as a cyanide, and in the method (2), an expensive catalyst is used, resulting in an increase in cost. Therefore, although these methods are possible in the laboratory, they cannot be adopted industrially.
[0011]
In addition, the amount of cyanide used in the lysate reaction is 3 moles in the standard method described first, and 2 moles in the above-described improved method, with respect to 1 mole of the raw material isoquinoline, thereby reducing the amount of cyanide. If done, the yield will be significantly reduced. However, since cyanide is a toxic substance as is well known, it is preferable to reduce its use amount as much as possible.
[0012]
Furthermore, lysate compounds, which are intermediate products of lysate reactions, are generally purified by recrystallization from ethanol, but absolute ethanol required for recrystallization is relatively expensive, and purification by recrystallization requires a dissolving operation. Therefore, it is industrially advantageous if an inexpensive solvent can be used and it can be purified simply by washing without dissolving it.
[0013]
An object of the present invention is to provide a method for producing a lysate compound at a low cost and in a high yield without using an organic solvent using isoquinoline as a raw material.
Another object of the present invention is to provide a process for producing an isoquinoline-based lysate compound that can reduce the amount of cyanide used compared to the prior art.
Still another object of the present invention is to provide a method for purifying the obtained lysate compound at a low cost.
[0014]
[Means for Solving the Problems]
As a result of repeated investigations to achieve the above object in the isoquinoline lysate reaction, the present inventors have used an alkali metal cyanide when sodium hydroxide is added after all the reaction components have been charged into the reactor in an aqueous reaction. It has been found that even if the amount is reduced, an isoquinoline lysate compound can be obtained in a higher yield than a conventional ordinary aqueous reaction, and the present invention has been completed.
[0015]
Here, the present invention produces 1-cyano-2-arylcarbonyl-1,2-dihydroisoquinoline by reacting isoquinoline with an alkali metal cyanide and an aromatic carboxylic acid chloride in an aqueous solvent with stirring. In the method, a method for producing 1-cyano-2-arylcarbonyl-1,2-dihydroisoquinoline is characterized in that after all the reaction components are charged, an alkali metal hydroxide is added to the reaction system to carry out the reaction. is there.
[0016]
Preferably, the aromatic carboxylic acid chloride is benzoyl chloride and the product is 1-cyano-2-benzoyl-1,2-dihydroisoquinoline. Reaction in this case
[0017]
The formula is as shown in the first reaction shown previously in (Chemical Formula 1) (however, this reaction formula uses sodium cyanide as the cyanide). The crude product obtained by the reaction can be purified by washing with isopropyl alcohol.
[0018]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The production method of the isoquinoline lysate compound according to the present invention will be specifically described below. However, the following description is for illustrative purposes, and the reaction method is not limited thereto.
[0019]
Materials used for the reaction are raw material isoquinoline, alkali metal cyanide and aromatic carboxylic acid chloride to be reacted therewith, alkali metal hydroxide, and solvent water.
[0020]
As the alkali metal cyanide, sodium cyanide and potassium cyanide are generally used. Either can be used, but it is advantageous in terms of cost to use less expensive sodium cyanide. Similarly, as the alkali metal hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide are generally used, and sodium hydroxide is also cheaper and preferable.
[0021]
The aromatic carboxylic acid chloride may be selected according to the use of the lysate compound that is a product of the present method. Examples of the acid chloride include benzoyl chloride, naphthoyl chloride, and derivatives thereof having a substituent such as a lower alkyl group on the aromatic ring.
[0022]
For example, when this lysate compound is hydrolyzed according to the lysate reaction, the aromatic acyl group introduced by the acid chloride is eliminated from the isoquinoline skeleton by hydrolysis, so the type of acyl group is not limited. The same applies to the case where the lysate compound is used for the reaction in which the acyl group is released, other than hydrolysis. In such a case, it is advantageous to use the least expensive benzoyl chloride. However, when the lysate compound is subjected to a reaction in which an acyl group bonded to the 2-position nitrogen atom remains, an acid chloride corresponding to the acyl group required for the product of the reaction is used. .
[0023]
In the following, in order to simplify the explanation, the method of the present invention will be described in the case of using sodium cyanide as the alkali metal cyanide, benzoyl chloride as the aromatic carboxylic acid chloride, and sodium hydroxide as the alkali metal hydroxide. As will be described, when these are changed to other materials, the same principle may be applied.
[0024]
The method for producing a lysate compound according to the present invention may be substantially the same as the conventional method except that sodium hydroxide is added after all the reaction components are charged. However, as will be described later, the amount of sodium cyanide used can be reduced by the amount of sodium hydroxide added.
[0025]
First, sodium cyanide is dissolved in solvent water to form an aqueous sodium cyanide solution. Water is sufficient as the solvent, and it is not necessary to use an organic solvent, but a small amount of an organic solvent that is miscible with water and inert to the reaction may be used in combination. Isoquinoline is added to the aqueous sodium cyanide solution and stirred well until the isoquinoline is suspended in the aqueous solution and becomes an emulsion. This stirring is sufficient if it is performed at room temperature, but may be performed under cooling.
[0026]
To this emulsion, benzoyl chloride is added dropwise little by little while continuing stirring. This dropping is performed, for example, for about 20 minutes to 3 hours, preferably about 30 minutes to 1 hour. Since the reaction generates heat, if necessary, the temperature of the reaction solution (reaction temperature) is adjusted by appropriate cooling or temperature adjusting means. The reaction temperature is preferably maintained at 60 ° C. or lower. This reaction temperature was preferably maintained at 25 ° C. or lower in the conventional method, but the present inventors found that if the temperature was 60 ° C. or lower, the yield was improved by increasing the temperature. . The preferred reaction temperature is from room temperature to 55 ° C. (that is, the reaction starts at room temperature and the maximum temperature is 55 ° C. or lower). As the dropwise addition of benzoyl chloride proceeds, a part of the fine product is precipitated and the reaction solution becomes a slurry.
[0027]
After the addition of benzoyl chloride is complete, sodium hydroxide is added according to the present invention with continued stirring. Sodium hydroxide is preferably added without taking too much time from the end of dropping of benzoyl chloride. For example, it is preferable to add sodium hydroxide immediately after the end of dropping of benzoyl chloride or after 10 minutes.
[0028]
Sodium hydroxide is preferably added as a concentrated aqueous solution (eg, 48% aqueous solution). The addition of sodium hydroxide also generates heat, so it is preferable to add it little by little. For example, the addition may be performed for several minutes to 10 minutes. Since the reaction temperature is preferably 60 ° C. or lower as described above, the temperature of the reaction solution is adjusted if necessary. After the addition of sodium hydroxide, stirring is continued for cooling the reaction solution and aging the reaction product. During this stirring, the slurry-like reaction product aggregates and changes to a sedimentable solid that can be easily separated. This cooling / stirring time may be continued until the temperature of the reaction solution becomes about 30 ° C. or less and a solid material that can be easily separated is produced. Usually it takes about 30 minutes to 1.5 hours.
[0029]
The atmospheric pressure is sufficient as the reaction pressure. The amount of each material used for the reaction is preferably as follows. The amount of the aqueous solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds smoothly. However, since the reaction is a heterogeneous system, it is preferable to use a relatively large amount of the solvent. Usually, about 0.8 to 2 liters of solvent is used per 1 mol of isoquinoline. The standard amount of benzoyl chloride is 2 moles per mole of isoquinoline, but the amount can be increased or decreased. For example, it may be in the range of 1.5 to 2.5 moles.
[0030]
Conventionally, it was standard that sodium cyanide was used in an amount of 3 moles per mole of isoquinoline. However, when sodium hydroxide is added later according to the present invention, the amount of sodium cyanide added may be reduced. it can. That is, sodium cyanide may be 1.0 mol or more, preferably 1.2 to 2.0 mol, per mol of isoquinoline. Sodium hydroxide should just be 1.5 mol or more with respect to 1 mol of isoquinolines, Preferably it is 1.6-1.9 mol. Therefore, according to the method of the present invention, the amount of toxic sodium cyanide used can be greatly reduced, preferably by half or less, and the yield is still considerably higher than when only sodium cyanide is used. improves. Conventionally, even when an additive is used, the amount of sodium cyanide can be reduced to only 2 moles. Therefore, in the present invention, the amount of sodium cyanide can be further reduced.
[0031]
After completion of the reaction, the crystals are recovered from the reaction solution by an appropriate solid-liquid separation means such as filtration, centrifugation, decantation, etc., and if necessary, this is washed with water, or with water, dilute hydrochloric acid, and water in order. A crude crystal of the lysate compound (ie 1-cyano-2-benzoyl-1,2-dihydroisoquinoline) is obtained.
[0032]
The purification of the crude crystals was conventionally performed by recrystallization from absolute ethanol (see (1) above). In this case, the crude crystals are dissolved in absolute ethanol under heating at about 70 ° C., then cooled to 2 to 10 ° C. to precipitate crystals, and the precipitates are collected by filtration and washed with 95% cold ethanol. Purification. However, as described above, this purification method requires expensive absolute ethanol and 95% ethanol, and since purification is performed by recrystallization, heating for dissolution is required, which is disadvantageous in terms of cost in industrial production. It is.
[0033]
In a preferred embodiment of the invention, the lysate compound is purified by washing, particularly repulp washing, rather than recrystallization. That is, the crude crystal of the lysate compound is dispersed in a washing solvent, stirred well, and then recovered by filtration or the like, whereby purification can be performed easily and in a short time. By this purification, a purified lysate compound having a purity of generally 98% or more can be obtained.
[0034]
As the solvent used for washing, alcohols are preferable, and ethanol can also be used. However, it is advantageous in terms of cost to use cheaper isopropyl alcohol. The amount of isopropyl alcohol used for washing may be approximately equal to or more than that of the crude crystals, preferably 1.1 times or more, by weight. Larger amounts (eg, 2 to 3 times by weight) of isopropyl alcohol can be used, but there is no significant change in the purification effect (purity of purified crystals).
[0035]
In the conventional recrystallization method, a large amount of absolute ethanol solvent is required to completely dissolve the crude crystals. In this purification method according to the present invention, the solvent used is isopropyl alcohol, which is cheaper than absolute ethanol, and the amount used is much smaller than that of the conventional method, so that the purification can be carried out at a significantly lower cost.
[0036]
During the purification, water may be mixed in the solvent. The present inventors have confirmed through experiments that even if water is present up to about 1.6 times the weight of isopropyl alcohol, the purification effect is not greatly affected. Therefore, in an industrial operation, recovery of crude crystals is performed by decantation (after allowing the reaction solution to settle and allowing the crystals to settle, the aqueous layer containing sodium cyanide in the supernatant is extracted with a pump or the like). In addition, even if a large amount of water coexists with the crude crystals, it can be efficiently purified with isopropyl alcohol.
[0037]
The lysate compound produced by the method according to the present invention can be used for various applications as described above.
For example, isoquinoline-1-carboxylic acid can be produced by hydrolyzing a lysate compound according to the continuation of the lysate reaction. This hydrolysis product is useful for the production of pharmaceuticals, dyes and the like.
[0038]
This hydrolysis reaction may be carried out according to a conventional method, but is usually acid hydrolysis. For example, the hydrolysis reaction can be performed by heating the lysate compound together with an aqueous sulfuric acid solution. The reaction solution is treated as follows, for example. First, the reaction solution is filtered, and then sodium hydroxide is added to the filtrate to neutralize it once (the product becomes a sodium salt). After removing the insoluble matter from the neutralized solution, the product is acidified again with sulfuric acid to return the product to the free carboxylic acid, and the crude crystals of the precipitated product are recovered by filtration. When this is recrystallized from water, purified crystals of isoquinoline-1-carboxylic acid are obtained.
[0039]
Lysate compounds (eg, 1-cyano-2-benzoyl-1,2-dihydroisoquinoline) can also be used as synthetic intermediates without hydrolysis. For example, as described above, when a Mannich base is allowed to act, a compound having an alkyl group introduced at the 1-position of the lysate compound can be obtained. In addition, when an alkyl halide is allowed to act and then neutralized with an alkali, 1-alkylisoquinoline in which an acyl group is eliminated and an alkyl group is introduced at the 1-position is obtained. Further, when an aldehyde is allowed to act and then neutralized with an alkali, 1- (1-hydroxyalkyl) isoquinoline in which an acyl group is eliminated and a 1-hydroxyalkyl group is introduced at the 1-position is obtained. Furthermore, when acetic acid is allowed to act in the presence of tetrafluoroboric acid, a compound in which the acyl group at the 1-position and the cyano group at the 2-position are closed, and a condensed ring of an oxazole skeleton is added to the 1,2-position of isoquinoline. It is formed. This can be further reacted with alkyne aldehyde or alkyne carboxylic acid or ester to obtain other compounds (see (3) above).
[0040]
【Example】
[Example 1]
In a reactor equipped with a stirrer and a dropping funnel, 8.82 g (180 mmol) of sodium cyanide was dissolved in 150 ml of water with stirring. When 97% isoquinoline (15.96 g, 120 mmol) was added to the obtained solution at room temperature and stirred for about 10 minutes, isoquinoline was finely dispersed in the solution to be in a suspended state. While stirring this suspension, 33.74 g (240 mmol) of benzoyl chloride was added dropwise over 30 minutes. During the dropwise addition, a fine reaction product was precipitated, and the reaction liquid became a slurry. The temperature of the reaction solution at the end of dropping was about 46 ° C. After completion of the dropwise addition, 15 g (180 mmol) of 48% NaOH aqueous solution was added over 5 minutes while continuing the stirring. By this addition, the temperature of the reaction liquid rose to 53 ° C. Thereafter, stirring was continued for 1 hour while allowing to cool, and the temperature of the reaction solution was lowered to 30 ° C. or lower. During this cooling, the slurry-like reaction product aggregated and became a solid that easily settled.
[0041]
This reaction solution was filtered under reduced pressure to obtain 33.36 g of crude crystals of the desired lysate compound (ie, 1-cyano-2-benzoyl-1,2-dihydroisoquinoline). The crude crystals had an LC surface percentage purity of 83.43%. Moreover, when the IS purity of this crude crystal was measured by the method described later and the product was quantified, the yield of the crude product (crude yield) was 75.5 mol%.
[0042]
33.36 g of this crude crystal was added to 120 ml of isopropyl alcohol, stirred for 1 hour at room temperature, washed with repulp, and then filtered off under reduced pressure to obtain 25.21 g (undried product) of white purified crystal. . The purity of the purified crystals in terms of LC area was 98.52%. Further, when the IS purity of the purified crystal was measured by the method described later and the product was quantified, the yield of the product after purification (isolation yield) was 69.3 mol%. Therefore, the purification yield was 91.8%.
[0043]
The crude crystals and purified crystals of the lysate compound are both undried and contain a small amount of water and a purified solvent. Therefore, the IS purity of the crystals is measured by liquid chromatography using naphthalene as an internal standard. The amount of product was quantified and the yield was calculated.
[0044]
[Example 2]
The reaction and purification of the crude crystals were carried out in the same manner as in Example 1 except that the amount of sodium cyanide was increased to 11.76 g (240 mmol) and the amount of sodium hydroxide was reduced to 120 mmol. A purified crystal of 2-benzoyl-1,2-dihydroisoquinoline was obtained. The maximum temperature of the reaction solution was 55 ° C.
After the reaction, 33.89 g of crude crystals having an LC surface percentage of 88.36% were obtained, and the yield of the crude product determined by IS purity was 73.0 mol%. The purity of the purified crystals in terms of LC area was 98.95%, the isolated yield determined by the IS purity was 66.3 mol%, and the purification yield was 90.8%.
[0045]
[Example 3]
The reaction and crude crystals were purified in the same manner as in Example 1 except that the amount of sodium cyanide was reduced to 7.06 g (144 mmol) and the amount of sodium hydroxide was slightly increased to 192 mmol. Purified crystals of -cyano-2-benzoyl-1,2-dihydroisoquinoline were obtained. The temperature of the reaction solution was 53 ° C. at maximum.
After the reaction, 29.56 g of crude crystals having an LC surface percentage of 79.20% were obtained, and the yield of the crude product determined by IS purity was 65.0 mol%. The purified crystals (21.26 g) had an LC surface percentage purity of 98.20%, the isolated yield determined by the IS purity was 58.6 mol%, and the purification yield was 90.2%.
[0046]
[Example 4]
The reaction was performed in the same manner as in Example 1 except that the amount charged was changed as follows:
Water 500 ml, sodium cyanide 29.4 g (600 mmol), 97% isoquinoline 53.2 g (400 mmol), benzoyl chloride 112.4 g (800 mmol), 48% sodium hydroxide 50 g (600 mmol). The ratio of each reaction component and sodium hydroxide is the same as in Example 1. The maximum temperature of the reaction solution during the reaction was 54 ° C. After the reaction, 110.32 g of crude crystals having an LC surface percentage of 83.92% were obtained, and the yield of crude product determined by IS purity was 75.9 mol%.
[0047]
The crude crystals were added to 160 ml of isopropyl alcohol, stirred for 1 hour at room temperature, washed with repulp, filtered off by centrifugal filtration, rinsed twice with 10 ml of isopropyl alcohol, and centrifuged. 92.99 g of white purified crystals were obtained. The purity of this purified crystal in terms of LC area was 96.94%, and the isolated yield determined from its IS purity was 74.0 mol%. Accordingly, the purification yield was 97.5%.
[0048]
The amount of the solvent used for repulp washing in this example is 1.14 times by weight with respect to the crude crystals, and when the amount of solvent used for the second rinsing is included, the weight ratio with respect to the crude crystals is 1.28 times. On the other hand, in Examples 1 to 3, 2.83 times as much solvent as the crude crystals was used for repulp washing. Therefore, from the comparison between Examples 1 to 3 and Example 4, it can be seen that when the amount of the solvent used for the repulp washing is reduced, the purity of the purified crystals is slightly lowered, but the isolation yield is greatly improved.
[0049]
[Comparative Example 1]
The reaction was carried out in substantially the same manner as in Example 1 except that the amount of sodium cyanide was increased to 17.64 g (360 mmol) and sodium hydroxide was not added. That is, after dropwise addition of benzoyl chloride, the reaction solution was allowed to cool while stirring for 1 hour for reaction. The reaction temperature reached a maximum of 46 ° C. After the reaction, a slurry-like liquid in which the product was finely precipitated was obtained. This was filtered under reduced pressure to obtain 40.1 g of lysate compound crude crystals. The crude crystals had an LC surface percentage purity of 77.42%, and the crude yield determined by IS purity was 60.6 mol%.
[0050]
The crude crystals were purified by recrystallization from absolute ethanol according to a conventional method. That is, 135 ml of absolute ethanol was added to 40.1 g of the crude crystals and heated to 70 ° C. to dissolve the crystals. Thereafter, the solution was cooled to 2 to 10 ° C., and the precipitated crystals were obtained by vacuum filtration and washed twice with 4 ml of 95% ethanol. As a result, a purified crystal having an LC surface purity of 99.36% was obtained, and the isolated yield determined from the IS purity was 57.9 mol%. Therefore, the purification yield was 95.5%.
[0051]
[Comparative Example 2]
The reaction and crude crystals were purified in the same manner as in Comparative Example 1 except that the dropping time of benzoyl chloride was extended from 0.5 hours to 3 hours and the reaction temperature was maintained at 10 ° C. A purified crystal of -1,2-dihydroisoquinoline was obtained.
[0052]
The crude crystals after the reaction had an LC surface percentage purity of 74.81%, and the yield of crude product determined by IS purity was 56.6 mol%. The purity of the purified crystals in terms of LC area was 99.28%, the isolated yield determined by the IS purity was 51.8 mol%, and the purification yield was 91.5%. Since the reaction temperature was lower than that of Comparative Example 1, it can be seen that the yield was significantly lower than that of Comparative Example 1.
[0053]
[Comparative Example 3]
While the amount of sodium cyanide was kept the same as 180 mmol, the reaction and purification of the crude crystals were carried out in the same manner as in Example 1 without adding sodium hydroxide. That is, after dropwise addition of benzoyl chloride, the reaction solution was allowed to cool while stirring for 1 hour for reaction. The reaction temperature reached a maximum of 48 ° C. After the reaction, a slurry-like liquid in which the product was finely precipitated was obtained. This was filtered under reduced pressure to obtain 24.53 g of crude crystals of lysate compound. The crude crystals had an LC surface percentage purity of 58.57%, and the crude yield determined by IS purity was 42.3 mol%.
[0054]
This crude crystal was purified by repulp washing with isopropyl alcohol in the same manner as in Example 1. As a result, 22.46 g of white purified crystal having an LC surface purity of 63.21% was obtained, and the isolated yield determined from its IS purity was 36.0 mol. %Met. Refinement yield is 85.2%. In the conventional method, it can be seen that the yield is greatly reduced when the amount of sodium cyanide is reduced to 1.5-fold mol of isoquinoline.
[0055]
The reaction conditions and reaction results of Examples 1 to 4 and Comparative Examples 1 to 3 are summarized in Table 1 below.
[0056]
[Table 1]

[0057]
As can be seen from Table 1, in Comparative Example 1 in which 2 mol of benzoyl chloride and 3 mol of sodium cyanide were reacted with 1 mol of isoquinoline according to the conventional method, the purification yield was as high as 95.5% because it was purified with ethanol. Nevertheless, the isolation yield was 57.9%. In contrast, in Examples 1-3, the reaction conditions were the same, the amount of sodium cyanide was reduced from 3 moles to 1.2-2 moles and a reduced amount or less sodium hydroxide was added instead. As a result of the reaction, a high isolation yield of about 66 to 74 mol% was obtained. That is, even when the amount of sodium cyanide used was reduced to half or less by the method of the present invention, the yield could be improved by 10% or more than the conventional method by the addition of sodium hydroxide.
[0058]
On the other hand, in the conventional method, as can be seen from the comparison between Comparative Example 3 and Comparative Example 1, when the amount of sodium cyanide was halved, the isolation yield was greatly reduced from 57.9% to 36.0%. Therefore, the amount of toxic sodium cyanide used in the conventional method cannot be reduced to less than half.
[0059]
As for the reaction temperature, comparing Comparative Example 1 and Comparative Example 2, it is better to carry out the reaction at room temperature or around 50 ° C. by shortening the dropping time rather than keeping the reaction temperature as low as 10 ° C. And the isolated yield after purification were both good.
[0060]
In addition, as employed in each example, instead of recrystallization with ethanol, purification can be performed with a high purification yield even if purification is simply performed by using repulp washing with cheaper isopropyl alcohol. did it. Further, when Example 1 and Example 4 were compared, the purification yield could be increased to 97.5% by reducing the amount of the solvent for purification.
[0061]
【The invention's effect】
According to the present invention, by using isoquinoline as a raw material and using an aqueous lysate reaction without using an organic solvent, the amount of cyanide, which is a toxic substance, is greatly reduced compared to conventional methods, and an isoquinoline lysate compound is efficiently produced in a high yield. Can be manufactured well. Therefore, the method of the present invention is suitable for the production of industrial isoquinoline lysate compounds because of its low cost and high efficiency.
[0062]
Furthermore, the purification of the crude crystals of the product can be carried out by washing by using cheaper isopropyl alcohol rather than recrystallization from expensive anhydrous ethanol as in the past, so that purification is simple and low cost. become. In addition, water cannot be allowed to coexist in purification with absolute ethanol, but the purification effect by washing with isopropyl alcohol does not reduce the purification effect even if there is a considerable amount of water. It can also be applied to crude crystals remaining in the vessel and coexisting with water. Therefore, it becomes possible to refine | purify a crude crystal, without isolating by filtration, and it is very suitable for industrial implementation.

Claims (2)

In a process for producing 1-cyano-2-arylcarbonyl-1,2-dihydroisoquinoline by reacting isoquinoline with an alkali metal cyanide and aromatic carboxylic acid chloride in an aqueous solvent under stirring, A method for producing 1-cyano-2-arylcarbonyl-1,2-dihydroisoquinoline, characterized in that an alkali metal hydroxide is added to the reaction system after the preparation and the reaction is carried out. The process of claim 1, wherein the aromatic carboxylic acid chloride is benzoyl chloride and the product is 1-cyano-2-benzoyl-1,2-dihydroisoquinoline.