JP4408634B2

JP4408634B2 - Method for separating isomers of nitroisoquinoline

Info

Publication number: JP4408634B2
Application number: JP2003037063A
Authority: JP
Inventors: 圭一横田; 道昭菅原
Original assignee: Air Water Inc
Current assignee: Air Water Inc
Priority date: 2003-02-14
Filing date: 2003-02-14
Publication date: 2010-02-03
Anticipated expiration: 2023-02-14
Also published as: JP2004243244A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬品等の原料として有用な高純度の５−ニトロイソキノリンを得るためのニトロイソキノリンの異性体分離方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
イソキノリンをニトロ化して５−ニトロイソキノリンを製造する場合、ニトロ化反応において５−ニトロイソキノリンの他に８−ニトロイソキノリンが異性体として副生する。したがって高純度の５−ニトロイソキノリンを得ようとする場合、異性体を分離する必要がある。上記反応混合物から５−ニトロイソキノリンを分離する方法として、イソキノリンを硫酸溶媒中、硝酸カリウムでニトロ化した後、エタノールで再結晶して５−ニトロイソキノリンを得る方法が知られている（非特許文献１）。しかしながらこの方法では、後述の比較例で示す通り、高純度の５−ニトロイソキノリンを収率よく得ることはできない。
【０００３】
一方、キノリンのニトロ化反応物から５−ニトロキノリンを得る方法として、水溶媒中でニトロキノリンの硝酸塩を形成させた後５−ニトロキノリン硝酸塩を分離し、水酸化ナトリウムとベンゼンの混合液に添加して加熱溶解し、ベンゼン層から５−ニトロキノリンを回収する方法は知られている（非特許文献２）。この方法では、５−ニトロキノリンの回収に取扱性に注意を要するベンゼンを使用していること、５−ニトロキノリンの収率はそれ程高くないこと、得られた５−ニトロキノリンの純度の記載が無いことなどから、工業的に適用可能な技術であるか不明確な点はあるが、異性体の分離方法としては注目される技術である。すなわち５−ニトロキノリンの硝酸塩においては、キノリン環の１位に窒素原子があるため１位が硝酸塩で、５位がニトロ基となり、対称形となって結晶性がよくなることで５−ニトロキノリンの硝酸塩の溶解度が低下し、結晶として回収できると考えられる。
【０００４】
【非特許文献１】
ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリィ（Journal of
Organic Chemistry）、１９８６年、５１巻、１１号、２０１６頁
【非特許文献２】
ケミカル・アブストラクト(Chemical Abstracts)、１９６９年、７０
巻、３２５頁
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らは、イソキノリンのニトロ化混合物から、回収率よく医薬品原料として使用可能な高純度の５−ニトロイソキノリンを工業的に有利に得る方法について検討を行なった。その一つとして、上記５−ニトロキノリンの単離技術を転用することを試みた。５−ニトロイソキノリンの硝酸塩においては、イソキノリン環の窒素原子が２位にあるため、硝酸塩とニトロ基が対称形とはならず、またその位置関係と８−ニトロイソキノリンの硝酸塩とニトロ基の位置関係との差が、ニトロキノリン硝酸塩の５−及び８−両異性体における位置関係の差ほど顕著でないことから、同様な方法が工業的見地から採用可能な技術であるか否かは一層不明であった。
【０００６】
検討の結果、ニトロイソキノリン異性体混合物においても同様な方法によって分離できること、また５−ニトロイソキノリンの硝酸塩から５−ニトロイソキノリンを回収する場合にベンゼンのような溶媒を用いなくても、高純度品を回収率よく得ることができることを見出し、本発明に到達した。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
すなわち本発明は、水溶媒中、５−ニトロイソキノリンと８−ニトロイソキノリンの混合物に硝酸を作用させて硝酸塩を形成させ、５−ニトロイソキノリン硝酸塩を結晶として析出させて分離した後、アルカリで中和して高純度の５−ニトロイソキノリンを得ることを特徴とするニトロイソキノリンの異性体分離方法である。
【０００８】
【発明の実施の形態】
以下に本発明を詳細に説明する。
本発明において異性体分離処理の対象となる５−ニトロイソキノリンと８−ニトロイソキノリンの混合物は、イソキノリンのニトロ化反応によって得ることができる。ニトロ化反応の原料となるイソキノリンとしては、タール系の分留イソキノリンや合成のイソキノリンのいずれも使用することができる。
【０００９】
上記ニトロ化反応において使用されるニトロ化剤としては、濃硝酸、発煙硝酸、混酸、硝酸カリウム等を例示することができる。これらはイソキノリンに対して、通常、０．８〜２．０倍モル程度用いられる。
【００１０】
イソキノリンのニトロ化反応においては、溶媒が使用される。ニトロ化剤として混酸を使用する場合には硫酸を反応溶媒として兼用できる。また反応中安定なものであれば、その他種々の溶媒、例えば酢酸、塩化メチレン、クロロホルムなどを使用することができる。溶媒の使用量としては、通常、イソキノリンに対して、重量比で１〜２０倍程度が適当である。
【００１１】
上記ニトロ化における反応方式としては、通常、反応熱を制御するために、イソキノリンと溶媒を仕込んだ中にニトロ化剤を添加するか、あるいはニトロ化剤と溶媒を仕込んだ中にイソキノリンを添加する方法を採用するのが良い。反応温度は０〜１００℃の範囲が適当である。また上記方式におけるニトロ化剤あるいはイソキノリンの添加時間は、冷却能力に合わせて決定すればよく、通常、０．１〜２４時間程度である。添加終了後は、０．１〜１０時間程度反応を継続させて反応を完結させるのが良い。
【００１２】
反応終了後は、反応液を冷水や氷水等に少量づつ注ぎ込んでニトロ化剤を失活させた後、水酸化ナトリウムやアンモニアなどのアルカリで中和することにより、ニトロイソキノリンを析出させることができるので、さらに遠心分離、加圧濾過、減圧濾過、デカンテーションなどによりニトロイソキノリンを単離することができる。
【００１３】
ニトロ化反応の条件によっても若干異なるが、このようにして得られるニトロイソキノリンは５−ニトロイソキノリンが主成分であり、８−ニトロイソキノリンを５〜２０重量％程度含有している。本発明においては、好ましくはこのニトロイソキノリン異性体混合物に硝酸を作用させてその塩を生成させ、水溶媒に対する溶解度差を利用して、５−ニトロイソキノリン硝酸塩を分離するものである。しかしながら本発明は、さらに８−ニトロイソキノリン含量の高いニトロイソキノリン異性体混合物、例えば８−ニトロイソキノリンを２０〜５０重量％程度含有するようなものにも適用することができる。
【００１４】
上記硝酸塩を形成させるために使用される硝酸としては、濃硝酸でも希硝酸でも差し支えない。その使用量は、ニトロイソキノリン混合物中のニトロイソキノリン各異性体及び未反応イソキノリンの総量に対し、０．９〜４．０倍モル程度が好ましい。すなわち硝酸の使用量が少なすぎると塩形成が充分に行なわれず、したがって分離が不充分となり、５−ニトロイソキノリンの品質低下を招く。一方、硝酸の使用量が多くても差し支えないが、あまり多量に使用するのは経済的でない。
【００１５】
上記硝酸塩形成の反応においては、溶媒として水を使用するのが好ましい。水の使用量は、上記ニトロイソキノリン異性体混合物に対して重量比で３〜１５倍程度が適当である。水を過度に使用すると容積効率が悪くなり経済的でないのみならず、収率も低下する。逆に水の使用量が少なすぎると、５−ニトロイソキノリンの品質低下を招き、好ましくない。
【００１６】
上記硝酸塩形成の反応方式としては、水にニトロイソキノリン混合物を懸濁させた後に硝酸を添加する方法、あるいは硝酸を水で希釈した後、ニトロイソキノリン混合物を添加する方法などによって行なうことができる。いずれの添加方法によっても添加後は、通常、ニトロイソキノリン硝酸塩がスラリー状で得られるが、塩形成を充分に行なわせ、また分離効率を良くするために、一旦温度を上げてニトロイソキノリン硝酸塩を水に溶解した後に、冷却して再度結晶を析出させる方が好ましい。また最初からニトロイソキノリン硝酸塩が水に溶解するような高温で硝酸塩を形成させてもなんら問題はない。ニトロイソキノリン硝酸塩が溶解する温度は、該温が水に溶解する限りいずれの温度でも構わないが、通常８０〜１３０℃程度である。このような溶解液を冷却することにより、５−ニトロイソキノリン硝酸塩の結晶を析出させることができる。冷却の温度は、５−ニトロイソキノリンの純度及び回収率を勘案して選択されるべきものであって、水の使用量によっても異なるが、１５〜４０℃、とくに２０〜３０℃程度の温度が好ましい。すなわち冷却温度が高すぎると５−ニトロイソキノリンの回収率を高めることができず、逆に冷却温度が低くしすぎる回収される５−ニトロイソキノリンの純度が低下する。このようにして得られる結晶を、遠心分離、加圧濾過、減圧濾過、デカンテーション等の方法を用いて分離すれば、５−ニトロイソキノリン硝酸塩の結晶を取得することができる。
【００１７】
この５−ニトロイソキノリン硝酸塩を再度水に懸濁させ、水酸化ナトリウムやアンモニア等のアルカリで中和することにより、フリーの５−ニトロイソキノリンのスラリーが得られるので、この結晶を遠心分離、加圧濾過、減圧濾過、デカンテーション等の方法を用いて分離すれば、５−ニトロイソキノリンの結晶を取得することできる。勿論、アルカリで中和するに際し、加温することによって５−ニトロイソキノリン硝酸塩を水に溶解させておくことも可能であるが、通常は、その必要はなく、上記のような懸濁条件下での中和によって、高純度の５−ニトロイソキノリンを容易に得ることができる。
【００１８】
【実施例】
以下、実施例に基づいて本発明を具体的に説明するが、本発明はこのような実施例に限定されるものではない。
【００１９】
［参考例１］
ニトロ化反応
攪拌機、温度計及び還流冷却器を備えた１０００ｍｌガラス製フラスコに、９６％硫酸６０９ｇを仕込み、冷却しながら分留イソキノリン２０１ｇ（１．５５８モル）を加えて溶解させた。次いでこの液に、滴下ロートを用いて発煙硝酸（ｄ＝１．５２）１０７ｇ（１．６９８モル）を、０〜３０℃に維持しながら３時間かけて滴下し、その後５０℃まで昇温して、同温度で２時間保持した。
【００２０】
反応終了後、反応液を水１８７０ｇに少量づつ添加して失活させ、４８％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＝１０まで中和して、析出した結晶を減圧濾過し、水で洗浄後、５０℃で減圧乾燥して、ニトロイソキノリン混合物２４１ｇを得た。このニトロイソキノリン混合物を、高速液体クロマトグラフィーを用いて分析したところ、５−ニトロイソキノリン８４．０％、８−ニトロイソキノリン１３．２％であり、絶対検量線法による５−ニトロイソキノリンの含有量は８３．３重量％で収率は７４．０％であった。
【００２１】
［実施例１］
異性体分離
攪拌機、温度計及び還流冷却器を備えた２００ｍｌガラス製フラスコに、上記ニトロ化反応で得られたニトロイソキノリン混合物２４．１ｇ（０．１１５モル）と水９０ｇ及び硝酸（ｄ＝１．３８）１９．２ｇ（０．１８６モル）を入れ、十分に攪拌した。その後、この液を９０℃まで昇温し、溶解したことを確認した後２０〜３０℃まで冷却し、析出した結晶を減圧濾過して５−ニトロイソキノリン硝酸塩３４．２ｇ（ウェット重量）を得た。
【００２２】
その後、得られた５−ニトロイソキノリン硝酸塩と水３８１ｇを仕込み、４８％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＝１０まで中和して得られた結晶を減圧濾過し、水で洗浄後、５０℃で減圧乾燥して５−ニトロイソキノリン１９．２ｇを得た。この５−ニトロイソキノリンを、高速液体クロマトグラフィーを用いて分析したところ、５−ニトロイソキノリン９９．０％、８−ニトロイソキノリン０．６％であり、絶対検量線法による５−ニトロイソキノリンの含有量は９８．９重量％でニトロイソキノリン混合物からの回収率は９４．７％であった。
【００２３】
［実施例２］
異性体分離
攪拌機、温度計及び還流冷却器を備えた５００ｍｌガラス製フラスコに、ニトロ化反応で得られたニトロイソキノリン混合物２９．５ｇ（０．１４１モル）と水３４０ｇ及び硝酸（ｄ＝１．３８）４７．２ｇ（０．４５７モル）を入れ、十分に攪拌した。その後、この液を９０℃まで昇温し、溶解したことを確認した後２０〜３０℃まで冷却し、析出した結晶を減圧濾過して５−ニトロイソキノリン硝酸塩３５．２ｇ（ウェット重量）を得た。
【００２４】
その後、得られた５−ニトロイソキノリン硝酸塩と水３８１ｇを仕込み、４８％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＝１０まで中和して得られた結晶を減圧濾過し、水で洗浄後、５０℃で減圧乾燥して５−ニトロイソキノリン２２．１ｇを得た。この５−ニトロイソキノリンを、高速液体クロマトグラフィーを用いて分析したところ、５−ニトロイソキノリン９８．８％、８−ニトロイソキノリン０．６％であり、絶対検量線法による５−ニトロイソキノリンの含有量は９９．４重量％でニトロイソキノリン混合物からの回収率は８９．４％であった。
【００２５】
［参考例２］
ニトロ化反応
攪拌機、温度計及び還流冷却器を備えた１００ｍｌガラス製フラスコに、濃硫酸３６．７ｇ（２０ｍｌ）を仕込み、冷却しながら分留イソキノリン４．３ｇ（３３．３ミリモル）を加えて溶解させた。次いでこの液に、滴下ロートを用いて濃硫酸３６．７ｇ（２０ｍｌ）に硝酸カリウム３．５ｇ（３４．７ミリモル）を溶解させた液を、０〜３℃に維持しながら１．８時間かけて滴下し、その後５０℃まで昇温して、同温度で６時間保持した。
【００２６】
反応終了後、反応液を水３００ｇに少量ずつ添加して失活させ、２５％アンモニア水を用いて中和し、析出した結晶を減圧濾過し、水で洗浄後、５０℃で減圧乾燥して、ニトロイソキノリン混合物５．６ｇを得た。このニトロイソキノリン混合物を、高速液体クロマトグラフィーを用いて分析したところ、５−ニトロイソキノリン９１．１％、８−ニトロイソキノリン８．２％であり、絶対検量線法による５−ニトロイソキノリンの含有量は８６．８重量％で収率は８３．４％であった。
【００２７】
［比較例１］
異性体分離
このようにして得られたニトロイソキノリン混合物５．０ｇとエタノール１０ｇを５０ｍｌガラス製三角フラスコに仕込み、還流下まで昇温して溶解させ、熱時濾過により不溶分を除いた後、氷冷して析出した結晶を減圧濾過し、少量のエタノールで洗浄後、５０℃で減圧乾燥して５−ニトロイソキノリン３．７ｇを得た。この５−ニトロイソキノリンを、高速液体クロマトグラフィーを用いて分析したところ、５−ニトロイソキノリン９６．８％、８−ニトロイソキノリン２．８％であり、絶対検量線法による５−ニトロイソキノリンの含有量は９６．２重量％でニトロイソキノリン混合物からの回収率は８２．６％であった。
【００２８】
【発明の効果】
本発明によれば、５−ニトロイソキノリンと８−ニトロイソキノリンの混合物から、医薬原料として好適な高純度の５−ニトロイソキノリンを、回収率よく得ることができる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for separating isomers of nitroisoquinoline to obtain high-purity 5-nitroisoquinoline useful as a raw material for pharmaceuticals and the like.
[0002]
[Prior art]
When isoquinoline is nitrated to produce 5-nitroisoquinoline, 8-nitroisoquinoline is by-produced as an isomer in addition to 5-nitroisoquinoline in the nitration reaction. Therefore, when obtaining high purity 5-nitroisoquinoline, it is necessary to separate isomers. As a method for separating 5-nitroisoquinoline from the above reaction mixture, a method is known in which isoquinoline is nitrated with potassium nitrate in a sulfuric acid solvent and then recrystallized with ethanol to obtain 5-nitroisoquinoline (Non-patent Document 1). ). However, with this method, high-purity 5-nitroisoquinoline cannot be obtained with good yield, as shown in a comparative example described later.
[0003]
On the other hand, as a method for obtaining 5-nitroquinoline from a quinoline nitration reaction product, after forming nitroquinoline nitrate in an aqueous solvent, 5-nitroquinoline nitrate is separated and added to a mixed solution of sodium hydroxide and benzene. And the method of melt | dissolving by heating and recovering 5-nitroquinoline from a benzene layer is known (nonpatent literature 2). In this method, it is described that benzene, which requires careful handling, is used for the recovery of 5-nitroquinoline, the yield of 5-nitroquinoline is not so high, and the purity of the obtained 5-nitroquinoline is described. Although it is unclear whether this is an industrially applicable technique because it is not available, it is a technique attracting attention as a method for separating isomers. That is, in the nitrate of 5-nitroquinoline, since there is a nitrogen atom at the 1st position of the quinoline ring, the 1st position is a nitrate and the 5th position is a nitro group. It is thought that the solubility of nitrate decreases and it can be recovered as crystals.
[0004]
[Non-Patent Document 1]
Journal of Organic Chemistry (Journal of
Organic Chemistry), 1986, 51, 11, p. 2016 [Non-patent Document 2]
Chemical Abstracts, 1969, 70
Volume 325 Pages [0005]
[Problems to be solved by the invention]
The present inventors examined a method for industrially advantageously obtaining high-purity 5-nitroisoquinoline that can be used as a raw material for pharmaceuticals from a nitration mixture of isoquinoline with a high recovery rate. As one of them, an attempt was made to divert the above-mentioned 5-nitroquinoline isolation technique. In the nitrate of 5-nitroisoquinoline, since the nitrogen atom of the isoquinoline ring is at the 2-position, the nitrate and nitro groups are not symmetrical, and the positional relationship between the nitrate and nitro groups of 8-nitroisoquinoline. Is not as significant as the difference in positional relationship between the 5- and 8-isomers of nitroquinoline nitrate, and it is still unclear whether the similar method is a technology that can be adopted from an industrial standpoint. It was.
[0006]
As a result of the investigation, it is possible to separate the nitroisoquinoline isomer mixture by the same method, and when recovering 5-nitroisoquinoline from the nitrate of 5-nitroisoquinoline, a high purity product can be obtained without using a solvent such as benzene. The present inventors have found that it can be obtained with good recovery rate and have reached the present invention.
[0007]
[Means for Solving the Problems]
That is, in the present invention, nitric acid is allowed to act on a mixture of 5-nitroisoquinoline and 8-nitroisoquinoline in an aqueous solvent to form nitrate, and 5-nitroisoquinoline nitrate is precipitated as crystals and separated, and then neutralized with an alkali. Thus, a highly pure 5-nitroisoquinoline is obtained, which is a method for separating isomers of nitroisoquinoline.
[0008]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The present invention is described in detail below.
In the present invention, a mixture of 5-nitroisoquinoline and 8-nitroisoquinoline to be subjected to isomer separation treatment can be obtained by a nitration reaction of isoquinoline. As the isoquinoline used as the raw material for the nitration reaction, either a tar-based fractionated isoquinoline or a synthetic isoquinoline can be used.
[0009]
Examples of the nitrating agent used in the nitration reaction include concentrated nitric acid, fuming nitric acid, mixed acid, potassium nitrate, and the like. These are usually used in an amount of about 0.8 to 2.0 moles relative to isoquinoline.
[0010]
In the nitration reaction of isoquinoline, a solvent is used. When using a mixed acid as the nitrating agent, sulfuric acid can also be used as the reaction solvent. Various other solvents such as acetic acid, methylene chloride, and chloroform can be used as long as they are stable during the reaction. The amount of the solvent used is usually about 1 to 20 times by weight with respect to isoquinoline.
[0011]
In order to control the heat of reaction, the nitration agent is usually added while isoquinoline and solvent are added, or isoquinoline is added while nitrating agent and solvent are added. The method should be adopted. The reaction temperature is suitably in the range of 0 to 100 ° C. Moreover, the addition time of the nitrating agent or isoquinoline in the said system should just be determined according to cooling capacity, and is about 0.1 to 24 hours normally. After completion of the addition, the reaction is preferably continued for about 0.1 to 10 hours to complete the reaction.
[0012]
After completion of the reaction, the reaction solution is poured into cold water or ice water little by little to deactivate the nitrating agent, and then neutralized with an alkali such as sodium hydroxide or ammonia, whereby nitroisoquinoline can be precipitated. Therefore, nitroisoquinoline can be further isolated by centrifugation, pressure filtration, vacuum filtration, decantation, or the like.
[0013]
The nitroisoquinoline thus obtained is mainly composed of 5-nitroisoquinoline and contains about 5 to 20% by weight of 8-nitroisoquinoline, although it varies slightly depending on the conditions of the nitration reaction. In the present invention, nitric acid is preferably allowed to act on the nitroisoquinoline isomer mixture to form a salt thereof, and 5-nitroisoquinoline nitrate is separated by utilizing the difference in solubility in an aqueous solvent. However, the present invention can also be applied to nitroisoquinoline isomer mixtures having a high 8-nitroisoquinoline content, such as those containing about 20 to 50% by weight of 8-nitroisoquinoline.
[0014]
The nitric acid used to form the nitrate may be concentrated nitric acid or dilute nitric acid. The amount used is preferably about 0.9 to 4.0 moles relative to the total amount of each isomer of nitroisoquinoline and unreacted isoquinoline in the nitroisoquinoline mixture. That is, if the amount of nitric acid used is too small, salt formation will not be sufficiently carried out, and therefore separation will be insufficient, leading to a reduction in the quality of 5-nitroisoquinoline. On the other hand, a large amount of nitric acid can be used, but it is not economical to use too much nitric acid.
[0015]
In the nitrate formation reaction, it is preferable to use water as a solvent. The amount of water used is suitably about 3 to 15 times by weight with respect to the nitroisoquinoline isomer mixture. Excessive use of water not only makes the volumetric efficiency worse and is not economical, but also reduces the yield. Conversely, if the amount of water used is too small, the quality of 5-nitroisoquinoline is reduced, which is not preferable.
[0016]
The reaction scheme of the nitrate formation, a method for adding nitric acid after suspension of nitroisoquinoline mixture into water, or nitric acid diluted with water, can be carried out by a method of adding a nitroisoquinoline mixture. After addition by any addition method, nitroisoquinoline nitrate is usually obtained in the form of a slurry. However, in order to sufficiently perform salt formation and improve the separation efficiency, the temperature is raised once and nitroisoquinoline nitrate is added to water. It is preferable to cool and then precipitate the crystals again. Moreover, there is no problem even if nitrate is formed at a high temperature at which nitroisoquinoline nitrate is dissolved in water from the beginning. The temperature at which the nitroisoquinoline nitrate is dissolved may be any temperature as long as the temperature dissolves in water , but is usually about 80 to 130 ° C. By cooling such a solution, 5-nitroisoquinoline nitrate crystals can be precipitated. The cooling temperature should be selected in consideration of the purity and recovery rate of 5-nitroisoquinoline, and varies depending on the amount of water used, but the temperature is 15 to 40 ° C, particularly about 20 to 30 ° C. preferable. That is, if the cooling temperature is too high, the recovery rate of 5-nitroisoquinoline cannot be increased, and conversely, the purity of 5-nitroisoquinoline that is recovered too low is lowered. Crystals of 5-nitroisoquinoline nitrate can be obtained by separating the crystals thus obtained using a method such as centrifugation, pressure filtration, vacuum filtration, decantation, or the like.
[0017]
This 5-nitroisoquinoline nitrate is suspended again in water and neutralized with an alkali such as sodium hydroxide or ammonia to obtain a free slurry of 5-nitroisoquinoline. Crystals of 5-nitroisoquinoline can be obtained by separation using methods such as filtration, vacuum filtration, and decantation. Of course, it is possible to dissolve 5-nitroisoquinoline nitrate in water by heating when neutralizing with alkali, but this is usually not necessary and under suspension conditions as described above. High-purity 5-nitroisoquinoline can be easily obtained by neutralization.
[0018]
【Example】
EXAMPLES Hereinafter, although this invention is demonstrated concretely based on an Example, this invention is not limited to such an Example.
[0019]
[Reference Example 1]
Nitration reaction In a 1000 ml glass flask equipped with a stirrer, a thermometer and a reflux condenser, 609 g of 96% sulfuric acid was charged, and 201 g (1.558 mol) of fractionated isoquinoline was added and dissolved while cooling. . Next, 107 g (1.698 mol) of fuming nitric acid (d = 1.52) was dropped into this liquid over 3 hours while maintaining at 0 to 30 ° C., and then the temperature was raised to 50 ° C. And kept at the same temperature for 2 hours.
[0020]
After completion of the reaction, the reaction solution was added to 1870 g of water little by little to deactivate, neutralized with 48% aqueous sodium hydroxide solution to pH = 10, the precipitated crystals were filtered under reduced pressure, washed with water, and then washed at 50 ° C. And 241 g of a nitroisoquinoline mixture was obtained. This nitroisoquinoline mixture was analyzed using high performance liquid chromatography. As a result, it was found that the content of 5-nitroisoquinoline was 84.0% 5-nitroisoquinoline and 13.2% 8-nitroisoquinoline. The yield was 83.3% by weight and 74.0%.
[0021]
[Example 1]
Separation of isomers In a 200 ml glass flask equipped with a stirrer, thermometer and reflux condenser, 24.1 g (0.115 mol) of the nitroisoquinoline mixture obtained by the above nitration reaction, 90 g of water and nitric acid ( d = 1.38) 19.2 g (0.186 mol) was added and sufficiently stirred. Then, this liquid was heated up to 90 degreeC, it confirmed that it melt | dissolved, it cooled to 20-30 degreeC, and the precipitated crystal | crystallization was filtered under reduced pressure, and 34.2 g (wet weight) of 5-nitroisoquinoline nitrate was obtained. .
[0022]
Thereafter, the obtained 5-nitroisoquinoline nitrate and 381 g of water were charged, and the obtained crystals were neutralized with a 48% aqueous sodium hydroxide solution to pH = 10, filtered under reduced pressure, washed with water, and then dried at 50 ° C. under reduced pressure. As a result, 19.2 g of 5-nitroisoquinoline was obtained. This 5-nitroisoquinoline was analyzed using high performance liquid chromatography. As a result, it was found to be 5-nitroisoquinoline 99.0% and 8-nitroisoquinoline 0.6%, and the content of 5-nitroisoquinoline by the absolute calibration curve method. Was 98.9% by weight and the recovery from the nitroisoquinoline mixture was 94.7%.
[0023]
[Example 2]
Isomeric separation Into a 500 ml glass flask equipped with a stirrer, thermometer and reflux condenser, 29.5 g (0.141 mol) of the nitroisoquinoline mixture obtained by the nitration reaction, 340 g of water and nitric acid (d = 1.38) 47.2 g (0.457 mol) was added and sufficiently stirred. Thereafter, the temperature of the solution was raised to 90 ° C., and after confirming that the solution was dissolved, the solution was cooled to 20-30 ° C., and the precipitated crystals were filtered under reduced pressure to obtain 35.2 g (wet weight) of 5-nitroisoquinoline nitrate. .
[0024]
Thereafter, the obtained 5-nitroisoquinoline nitrate and 381 g of water were charged, and the obtained crystals were neutralized with a 48% aqueous sodium hydroxide solution to pH = 10, filtered under reduced pressure, washed with water, and then dried at 50 ° C. under reduced pressure. As a result, 22.1 g of 5-nitroisoquinoline was obtained. When this 5-nitroisoquinoline was analyzed using high performance liquid chromatography, it was found to be 98.8% 5-nitroisoquinoline and 0.6% 8-nitroisoquinoline, and the content of 5-nitroisoquinoline by the absolute calibration curve method. Was 99.4% by weight and the recovery from the nitroisoquinoline mixture was 89.4%.
[0025]
[Reference Example 2]
Nitration reaction A 100 ml glass flask equipped with a stirrer, thermometer and reflux condenser was charged with 36.7 g (20 ml) of concentrated sulfuric acid and 4.3 g (33.3 mmol) of fractionated isoquinoline with cooling. Was added and dissolved. Next, in this solution, a solution obtained by dissolving 3.5 g (34.7 mmol) of potassium nitrate in 36.7 g (20 ml) of concentrated sulfuric acid using a dropping funnel was maintained for 1.8 hours while maintaining at 0 to 3 ° C. Then, the temperature was raised to 50 ° C. and kept at the same temperature for 6 hours.
[0026]
After completion of the reaction, the reaction solution was added to 300 g of water little by little to inactivate it, neutralized with 25% aqueous ammonia, the precipitated crystals were filtered under reduced pressure, washed with water and dried at 50 ° C. under reduced pressure. 5.6 g of a nitroisoquinoline mixture was obtained. When this nitroisoquinoline mixture was analyzed using high performance liquid chromatography, it was found to be 91.1% 5-nitroisoquinoline and 8.2% 8-nitroisoquinoline, and the content of 5-nitroisoquinoline by the absolute calibration method was The yield was 83.4% at 86.8% by weight.
[0027]
[Comparative Example 1]
Isomeric separation 5.0 g of the nitroisoquinoline mixture thus obtained and 10 g of ethanol were placed in a 50 ml glass Erlenmeyer flask, heated to reflux until dissolved, and insolubles were removed by hot filtration. After cooling with ice, the precipitated crystals were filtered under reduced pressure, washed with a small amount of ethanol, and dried under reduced pressure at 50 ° C. to obtain 3.7 g of 5-nitroisoquinoline. When this 5-nitroisoquinoline was analyzed using high performance liquid chromatography, it was found to be 96.8% 5-nitroisoquinoline and 2.8% 8-nitroisoquinoline, and the content of 5-nitroisoquinoline by the absolute calibration method. Was 96.2% by weight and the recovery from the nitroisoquinoline mixture was 82.6%.
[0028]
【The invention's effect】
According to the present invention, high-purity 5-nitroisoquinoline suitable as a pharmaceutical raw material can be obtained from a mixture of 5-nitroisoquinoline and 8-nitroisoquinoline with a high recovery rate.

Claims

Nitric acid is allowed to act on a mixture of 5-nitroisoquinoline and 8-nitroisoquinoline in an aqueous solvent to form nitrate, and 5-nitroisoquinoline nitrate is precipitated and separated as crystals, and then neutralized with alkali to give a high purity A method for separating isomers of nitroisoquinoline, which comprises obtaining 5-nitroisoquinoline.