JP4545911B2 - Method for producing camostat mesylate - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、抗プラスミン作用を有する急性膵炎治療薬として有用な医薬品であるＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルｐ−（ｐ−グアニジノベンゾイルオキシ）フェニルアセテート・メタンスルホン酸塩（以下、メシル酸カモスタットと称する）の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
一般式(I)
【０００３】
【化１】
で表されるＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルｐ−（ｐ−グアニジノベンゾイルオキシ）フェニルアセテート（以下、カモスタットと称する）のメタンスルホン酸塩（メシル酸カモスタット）は、抗プラスミン作用を有する急性膵炎治療薬として有用な医薬品として知られている。
【０００５】
従来、メシル酸カモスタットの製造方法としては、種々の方法が知られている（特公昭５４−４１５８３号公報、特公昭５７−１４６７０号公報等）。例えば、特公昭５７−１４６７０号公報の方法は、ｐ−グアニジノ安息香酸クロリド・塩酸塩とＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルｐ−ヒドロキシフェニルアセテートとを反応させた後、反応溶液に炭酸水素ナトリウムを加えてカモスタットの炭酸塩（以下、炭酸カモスタットと称する）を生成し、濾過および洗浄した後、水中でメタンスルホン酸を作用させてメシル酸カモスタットを得ている。
【０００６】
しかしながら、炭酸カモスタットは綿状の結晶であり、濾過および洗浄時に濾過速度が極端に低下する。例えば、１００ｋｇ相当の炭酸カモスタットを濾過しようとすると、１５００ｃｍ径の濾過器を使用しても、濾過および洗浄に約１週間要する。従って、従来のメシル酸カモスタットの製造方法は生産性が低く、その改善が強く望まれていた。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、生産性に優れたメシル酸カモスタットの製造方法を提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前記の従来技術に鑑みてなされたものであり、メタンスルホン酸のアルカリ金属塩、または、有機酸のアルカリ金属塩およびメタンスルホン酸を用いて塩酸カモスタットを塩交換することにより、炭酸カモスタットを経由せずにメシル酸カモスタットを効率よく製造できること、また、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとアセトンとの混合溶媒か、または水からメシル酸カモスタットを高純度に再結晶化することができること、さらに、アセトニトリル、またはアセトニトリルと酢酸エチルとの混合溶媒中で、塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルｐ−ヒドロキシフェニルアセテートとｐ−グアニジノ安息香酸クロリドとを反応させることにより高純度の塩酸カモスタットを製造できることを見出し、本発明を完成するに到った。
【０００９】
すなわち、本発明は以下の通りである。
〔１〕塩酸カモスタットを、メタンスルホン酸のアルカリ金属塩、または、有機酸のアルカリ金属塩およびメタンスルホン酸を用いて塩交換することを特徴とするメシル酸カモスタットの製造方法。
〔２〕メタンスルホン酸のアルカリ金属塩が、メタンスルホン酸ナトリウムである〔１〕記載の方法。
〔３〕塩交換が、水中で行われる〔２〕記載の方法。
〔４〕有機酸のアルカリ金属塩が、酢酸ナトリウムである〔１〕記載の方法。
〔５〕塩交換が、メタノール中で行われる〔４〕記載の方法。
〔６〕Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとアセトンとの混合溶媒か、または水から再結晶化することを特徴とするメシル酸カモスタットの精製方法。
〔７〕アセトニトリル、またはアセトニトリルと酢酸エチルとの混合溶媒中で、塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルｐ−ヒドロキシフェニルアセテートと、ｐ−グアニジノ安息香酸クロリドとを反応させることを特徴とする塩酸カモスタットの製造方法。
〔８〕アセトニトリルとイソプロパノールとの混合溶媒から塩酸カモスタットを結晶化することを含む〔７〕記載の方法。
〔９〕以下の工程を包含するメシル酸カモスタットの製造方法：
（１）アセトニトリル、またはアセトニトリルと酢酸エチルとの混合溶媒中で、塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルｐ−ヒドロキシフェニルアセテートと、ｐ−グアニジノ安息香酸クロリドとを反応させることにより塩酸カモスタットを得る工程
（２）工程（１）で得られる塩酸カモスタットを、メタンスルホン酸のアルカリ金属塩、または、有機酸のアルカリ金属塩およびメタンスルホン酸を用いて塩交換する工程。
〔１０〕工程（１）が、アセトニトリルとイソプロパノールとの混合溶媒から塩酸カモスタットを結晶化することを含む〔９〕記載の方法。
〔１１〕さらに以下の工程を包含する〔９〕または〔１０〕記載の方法：
（３）工程（２）で得られるメシル酸カモスタットを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとアセトンとの混合溶媒か、または水から再結晶化する工程。
【００１０】
【発明の実施の形態】
［メシル酸カモスタットの製造方法］
本発明のメシル酸カモスタットの製造方法は、メタンスルホン酸のアルカリ金属塩、または、有機酸のアルカリ金属塩およびメタンスルホン酸を用いて塩酸カモスタットをメシル酸カモスタットへ塩交換することを特徴とし、塩酸カモスタットから炭酸カモスタットを経由することなくメシル酸カモスタットを得ることができる方法である。
【００１１】
当該方法の出発物質である塩酸カモスタットは、公知の物質であり、特公昭５４−４１５８３号公報や特公昭５７−１４６７０号公報等に記載の方法により製造することができる。好ましくは、高純度であることから後述する方法により製造されるものが挙げられる。
【００１２】
本発明における塩交換においては、（ａ）メタンスルホン酸のアルカリ金属塩か、または（ｂ）有機酸のアルカリ金属塩およびメタンスルホン酸のいずれかが使用される。
以下、当該塩交換を（ａ）メタンスルホン酸のアルカリ金属塩を用いる場合、および（ｂ）有機酸のアルカリ金属塩およびメタンスルホン酸を用いる場合に分けて説明する。なお、いずれの場合も窒素等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。
【００１３】
（ａ）メタンスルホン酸のアルカリ金属塩を用いる場合
当該塩交換に使用されるメタンスルホン酸のアルカリ金属塩としては、メタンスルホン酸ナトリウム、メタンスルホン酸カリウム等が挙げられ、なかでもメタンスルホン酸ナトリウムが経済性の点から好ましい。また、メタンスルホン酸のアルカリ金属塩の使用量は、塩酸カモスタットの乾燥換算量（乾燥換算した重量）に対して通常１．５〜５．０倍モル量、好ましくは１．９〜２．５倍モル量である。
【００１４】
当該塩交換において、メタンスルホン酸のアルカリ金属塩は、上記塩の状態で反応系内に導入してもよいが、メタンスルホン酸とアルカリ金属水酸化物とを別々に系内に導入してもよく、あるいは、アルカリ金属水酸化物の水溶液にメタンスルホン酸を加えること等により得られるメタンスルホン酸のアルカリ金属塩水溶液の状態で系内に導入してもよい。当該水溶液は、特に限定されないが、２０〜４０重量％の水溶液が好ましい。
【００１５】
上記の場合におけるアルカリ金属水酸化物としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられ、なかでも水酸化ナトリウムが経済性の点から好ましい。また、アルカリ金属水酸化物は固体または水溶液の状態で使用することができる。
【００１６】
また、上記の場合におけるメタンスルホン酸の使用量は、塩酸カモスタットの乾燥換算量に対して通常１．５〜５．０倍モル量、好ましくは１．９〜２．５倍モル量であり、アルカリ金属水酸化物の使用量は、塩酸カモスタットの乾燥換算量に対して通常１．５〜５．０倍モル量、好ましくは１．９〜２．５倍モル量である。
【００１７】
当該塩交換における溶媒としては、水、または水と有機溶媒（好ましくは、テトラヒドロフラン、イソプロパノール、アセトン等の水と混和可能である親水性有機溶媒）との混合溶媒が挙げられるが、経済性の点から水が好ましい。また、水と有機溶媒との混合溶媒における水と有機溶媒の比率は特に限定されず、使用される有機溶媒に応じて適宜選択することができる。
【００１８】
溶媒として水を使用する場合、その使用量は、塩酸カモスタットの乾燥換算量の通常３〜６倍重量、好ましくは４〜５倍重量である。また、水と有機溶媒との混合溶媒を使用する場合、その使用量は、塩酸カモスタットの乾燥換算量の通常４〜８倍重量、好ましくは５〜６倍重量である。
【００１９】
以下、当該塩交換を、メタンスルホン酸のアルカリ金属塩としてメタンスルホン酸のアルカリ金属塩水溶液を用いる場合の好ましい一実施態様を例示して具体的に説明する。
【００２０】
まず、水にメタンスルホン酸を加え、次いでアルカリ金属水酸化物を加えて中和することによりメタンスルホン酸のアルカリ金属塩水溶液（以下、反応液と称する）を調製する。この際のｐＨは通常５〜９とし、好ましくは６〜８とする。
【００２１】
次いで、当該反応液に塩酸カモスタットを添加する。添加方法は特に限定されないが、通常分割添加が好ましい。その際の温度は、通常０〜７５℃、好ましくは２０〜５０℃である。また、添加中のｐＨは６以下、好ましくは３〜５とすることが生成物の分解を防ぐために好ましい。また、添加は通常数分〜１時間で行う。
【００２２】
添加される塩酸カモスタットは、反応液に容易に溶解するので、直ちにメタンスルホン酸塩化される。その結果、メシル酸カモスタットが当該反応液中に結晶として析出する。その際、当該塩交換が迅速に行われることにより、溶解しなかった塩酸カモスタットが当該結晶中に取り込まれてしまう可能性がある。また、この時点で析出するメシル酸カモスタットの結晶は、不揃いであり得る。従って、当該結晶中に取り込まれた塩酸カモスタットを溶解し、さらに得られる結晶形を揃えるために、塩酸カモスタットの添加後、当該反応液を昇温し、析出しているメシル酸カモスタットの結晶を溶解することが好ましい。その際の温度は、通常６０〜７０℃、好ましくは６３〜６７℃である。また、その時間は、当該温度まで昇温した場合には加水分解が起こり易くなることから、できるだけ短時間であることが好ましく、通常０．５時間以下とする。なお、反応液にイソプロパノールやアセトン等の有機溶媒を加えた場合、メシル酸カモスタットの溶解度を向上させることができるので、当該昇温時の温度を低下させることができる。
【００２３】
反応液の昇温によるメシル酸カモスタットの溶解を確認後、反応液を冷却する。好ましくはメシル酸カモスタットを結晶化するために徐冷却を行う。例えば、約６５℃に昇温した反応液を４０℃まで約２時間かけて冷却し、さらに約０．５〜１．０時間かけて２０℃まで冷却するようにする。
【００２４】
冷却の際、結晶化を促進させるためにメシル酸カモスタットの種結晶を添加することが好ましい。種結晶の量は特に限定されないが、通常、使用した塩酸カモスタットに対して０．０３〜１．０重量％程度である。また種結晶の添加時機は、通常、反応液を昇温して塩酸カモスタットを溶解し、ある程度冷却した後である。例えば、反応液を約６５℃に昇温して塩酸カモスタットを溶解した場合、当該反応液が冷却されて５５〜６０℃になった時点で添加すればよい。
【００２５】
冷却後、通常０〜２０℃、１〜２時間で反応液中に析出するメシル酸カモスタットの結晶を熟成させる。熟成後、反応液を濾過し、必要に応じて洗浄することによりメシル酸カモスタットを結晶として得ることができる。
【００２６】
結晶の濾過方法は特に限定されず、ヌッチェ等の濾過器、遠心濾過機等の通常の濾過器を用いる常法に従って行えばよい。また、濾過の代わりに、遠心分離、デカンテーション等の通常の分離手段を用いてもよい。
【００２７】
結晶の洗浄は、通常水で行う。洗浄水は、使用した塩酸カモスタットの乾燥換算量に対して通常０．９〜１．２倍重量である。また、洗浄水は、通常０〜１５℃、好ましくは５〜１０℃に冷却することが収率の向上の点から好ましい。
【００２８】
（ｂ）有機酸のアルカリ金属塩およびメタンスルホン酸を用いる場合
当該塩交換における有機酸のアルカリ金属塩としては、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、ギ酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、修酸ナトリウム、マロン酸カリウム等が挙げられ、なかでも経済性、安全性等の観点より酢酸ナトリウムが好ましい。また、有機酸のアルカリ金属塩の使用量は、塩酸カモスタットの乾燥換算量に対して通常１．５〜１．８倍モル量、好ましくは１．６〜１．７倍モル量である。
【００２９】
メタンスルホン酸の使用量は、塩酸カモスタットの乾燥換算量に対して通常１．５〜１．８倍モル量、好ましくは１．６〜１．７倍モル量である。
【００３０】
当該塩交換における溶媒としてはメタノールを使用することが好ましい。その使用量は、塩酸カモスタットの乾燥換算量の通常８〜１２倍重量、好ましくは９〜１１倍重量である。
【００３１】
当該塩交換において、有機酸のアルカリ金属塩は、メタノールに溶解した後、使用することが好ましい。また、メタンスルホン酸は、メタノールに塩酸カモスタットを溶解した液に滴下することが好ましい。従って、当該塩交換は、まず、メタノールに有機酸のアルカリ金属塩と塩酸カモスタットを加え、次いで当該溶液にメタンスルホン酸を滴下することにより行うことが好ましい。
【００３２】
有機酸のアルカリ金属塩および塩酸カモスタットのメタノール溶液にメタンスルホン酸を滴下する場合、滴下温度は０〜５℃が好ましく、滴下時間は通常３０分〜２時間程度とする。
【００３３】
滴下終了後、通常０〜５℃、４〜１０時間で反応液中に析出されるメシル酸カモスタットの結晶を熟成させる。熟成後、反応液を常法に従って濾過し、必要に応じて洗浄することによりメシル酸カモスタットを結晶として得ることができる。
【００３４】
以上の塩交換により得られるメシル酸カモスタットは、アセトン、水等で洗浄することにより、有機および無機の不純物を除去することができる。
【００３５】
［メシル酸カモスタットの精製方法］
メシル酸カモスタットは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦと称する）とアセトンとの混合溶媒か、または水から再結晶化することで、より高純度に精製することができる。
【００３６】
当該再結晶は、窒素等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。
【００３７】
当該再結晶に使用されるＤＭＦとアセトンとの混合溶媒としては、ＤＭＦとアセトンとの重量比が通常１：０．７〜１：２、好ましくは１：０．７〜１：１．３のものが挙げられる。また、当該混合溶媒の使用量は、メシル酸カモスタットの乾燥換算量に対して通常４〜１０倍重量、好ましくは５．４〜６．６倍重量である。
【００３８】
また、再結晶用溶媒として水を使用した場合、その使用量は、メシル酸カモスタットの乾燥換算量に対して通常３．７〜４．３倍重量、好ましくは３．８〜４．２倍重量である。
【００３９】
当該再結晶においては、色相改善の観点から、脱色炭を使用することが好ましい。脱色炭の使用量は、メシル酸カモスタットの乾燥換算量に対して通常４〜６重量％である。
【００４０】
メシル酸カモスタットを再結晶用溶媒に溶解する際の温度は、再結晶用溶媒がＤＭＦとアセトンとの混合溶媒の場合、通常６８〜７５℃、好ましくは７０〜７３℃であり、水の場合、通常約６０℃、好ましくは５８〜６２℃である。通常１時間程度攪拌してメシル酸カモスタットを溶解させる。
【００４１】
また、再結晶用溶媒がＤＭＦとアセトンとの混合溶媒の場合、予め調製した混合溶媒にメシル酸カモスタットを溶解させるのではなく、一方の溶媒にメシル酸カモスタットを溶解させた後、他方の溶媒を加えるようにしてもよい。この場合、ＤＭＦに通常６０〜７５℃、好ましくは６６〜７３℃でメシル酸カモスタットを溶解させた後、アセトンを通常５０〜７３℃、好ましくは５５〜６５℃で添加することが不純物除去の点で好ましい。
【００４２】
脱色炭を使用した場合、メシル酸カモスタットが溶解した後、当該溶液を常法に従って濾過することにより脱色炭を除去する。
【００４３】
メシル酸カモスタットを再結晶用溶媒に溶解し、さらには脱色炭を除去した後、冷却して結晶化する。この際、メシル酸カモスタットの種結晶を加えることが結晶化を促進するために好ましい。種晶の使用量は、使用したメシル酸カモスタットの乾燥換算量に対して、通常０．０３〜１．０重量％程度である。種晶は通常３５〜６０℃で添加する。また、結晶は０〜５℃で通常１〜１０時間熟成する。
【００４４】
熟成後、常法に従って濾過し、必要に応じて洗浄することによりメシル酸カモスタットの結晶を得ることができる。洗浄は、再結晶用溶媒がＤＭＦとアセトンとの混合溶媒の場合、アセトンを使用することが好ましく、水の場合、水を使用することが好ましい。さらに当該洗浄に使用する溶媒は、０〜５℃に冷却して使用することが目的物質の損失を防ぐために好ましい。
【００４５】
以上の再結晶は繰り返し行ってもよい。また、混合溶媒を使用して再結晶させた後、さらに水を使用して再結晶化することにより、医薬品とした場合に問題となるＤＭＦを除くことができるばかりでなく、メシル酸カモスタットをより高純度に精製することができるため、好ましい。
【００４６】
また、メシル酸カモスタットの結晶は、必要に応じて乾燥することができる。
乾燥は、通常、１ｋＰａ〜３ｋＰａの減圧下、５８℃〜６２℃の温度で行う。また、乾燥時間は、通常２４時間程度である。
【００４７】
［塩酸カモスタットの製造方法］
上記メシル酸カモスタットの製造方法の出発物質である塩酸カモスタットは、アセトニトリル、またはアセトニトリルと酢酸エチルとの混合溶媒中で、塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルｐ−ヒドロキシフェニルアセテートと、ｐ−グアニジノ安息香酸クロリドとを反応させることにより高純度で製造することができる。
【００４８】
（ａ）ｐ−グアニジノ安息香酸クロリドの製造工程
ｐ−グアニジノ安息香酸クロリドは、公知の物質であり、特公昭５４−４１５８３号公報や特公昭５７−１４６７０号公報等に記載の方法等により製造することができるが、好ましくは、高純度のｐ−グアニジノ安息香酸クロリドが得られることから、酢酸エチル中、ｐ−グアニジノ安息香酸と塩化チオニルとを反応させる方法が挙げられる。
以下、当該方法の好ましい一実施態様を例示して具体的に説明する。
【００４９】
当該反応におけるｐ−グアニジノ安息香酸は、遊離の酸でも、その塩であってもよいが、好ましくはｐ−グアニジノ安息香酸の塩酸塩（ｐ−グアニジノ安息香酸・塩酸塩）が挙げられる。
【００５０】
当該反応における塩化チオニルの量は、ｐ−グアニジノ安息香酸に対して通常１．３〜１．８倍モル量、好ましくは１．４〜１．６倍モル量である。
【００５１】
反応溶媒である酢酸エチルの量は、ｐ−グアニジノ安息香酸に対して通常２〜５倍重量、好ましくは２．５〜３．５倍重量である。
【００５２】
また、反応溶媒にはＤＭＦを加えることが好ましく、その使用量はｐ−グアニジノ安息香酸に対して通常０．１〜１倍モル量、好ましくは０．３〜０．７倍モル量である。
【００５３】
塩化チオニルは、ｐ−グアニジノ安息香酸を溶解した反応溶媒中に滴下して反応させることが好ましい。滴下温度は４０〜５０℃とし、滴下時間は３０分〜３時間とすることが好ましい。
【００５４】
反応は４０〜５０℃で行ない、通常３〜１０時間で終了する。反応の終点は特に測定する必要はないが、反応生成物をアニリンなどのアミンと反応させて高速液体クロマトグラフィー（以下、ＨＰＬＣと称する）等の方法でチェックすることもできる。
【００５５】
反応の終了後、反応液を常法に従って濾過することによりｐ−グアニジノ安息香酸クロリドを得ることができる。例えば、出発物質としてｐ−グアニジノ安息香酸・塩酸塩を使用した場合は、ｐ−グアニジノ安息香酸クロリド・塩酸塩が得られる。
【００５６】
当該方法により得られるｐ−グアニジノ安息香酸クロリドは、収率１００％として精製せずにＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルｐ−ヒドロキシフェニルアセテートとの縮合反応に使用することができる。
【００５７】
（ｂ）ｐ−グアニジノ安息香酸クロリドとＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルｐ−ヒドロキシフェニルアセテートとの縮合反応工程
ｐ−グアニジノ安息香酸クロリドとＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルｐ−ヒドロキシフェニルアセテートとの縮合反応は、窒素等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。
【００５８】
反応に使用される溶媒としては、アセトニトリル、またはアセトニトリルと酢酸エチルとの混合溶媒が挙げられるが、反応性の点でアセトニトリルが好ましい。また、当該溶媒の使用量は、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルｐ−ヒドロキシフェニルアセテートに対して通常１．６〜２．５倍重量、好ましくは１．８〜２．２倍重量である。
【００５９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルｐ−ヒドロキシフェニルアセテートの使用量は、ｐ−グアニジノ安息香酸クロリドに対して０．８〜０．８５倍モル量が好ましい。
【００６０】
塩基としては、好ましくは有機塩基が挙げられ、より好ましくはピリジンが挙げられる。また、塩基の使用量は、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルｐ−ヒドロキシフェニルアセテートに対して通常１．０〜１．８倍モル量、好ましくは１．３〜１．７倍モル量である。
【００６１】
反応は、反応溶媒にＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルｐ−ヒドロキシフェニルアセテートとｐ−グアニジノ安息香酸クロリドを加え、塩基を滴下する方法が反応をコントロールする観点から好ましい。
【００６２】
塩基の滴下は０〜５℃の温度で、２〜５時間で行うことが好ましい。また、塩基の滴下後、反応を完結するために２５〜３５℃に加熱する。反応は通常１〜２時間で完結する。
【００６３】
反応の完結後、通常使用した反応溶媒を一部濃縮する。濃縮量は使用量の３５〜４５重量％であることが好ましい。また、当該濃縮は内温が２５〜３５℃範囲で行うことが好ましい。
【００６４】
次いで、反応生成物である塩酸カモスタットを結晶化する。塩酸カモスタットの結晶化は、反応溶媒としてアセトニトリルを使用した場合、得られる塩酸カモスタットの結晶を高純度にするため、当該反応溶媒にイソプロパノールを添加（好ましくは滴下）し、アセトニトリルとイソプロパノールとの混合溶媒とすることにより行うことが好ましい。この場合のイソプロパノールの使用量は、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルｐ−ヒドロキシフェニルアセテートに対して通常１．６〜２．５倍重量、好ましくは１．８〜２．２倍重量である。イソプロパノールの添加は、３５〜４５℃の範囲で行うことが好ましい。
【００６５】
イソプロパノールを添加する際、塩酸カモスタットの結晶化を促進させるために塩酸カモスタットの種晶を添加してもよい。種晶の使用量は特に限定されないが、通常Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルｐ−ヒドロキシフェニルアセテートに対して０．０５〜１重量％でよい。
【００６６】
イソプロパノールの添加後、反応液を冷却し、次いで一定時間熟成させて塩酸カモスタットを結晶化する。結晶化は、通常、０〜５℃の温度で、１〜３時間で完結する。
【００６７】
結晶化の完結後、常法に従って濾過し、必要に応じて洗浄を行うことにより塩酸カモスタットの結晶を得ることができる。洗浄は、冷却したイソプロパノールを使用する。その温度は０〜２０℃であり、また使用量は結晶化に使用したイソプロパノール量の４５〜５５重量％でよい。
【００６８】
当該方法により得られる塩酸カモスタットは、従来の方法により得られるものよりも高純度である。従って、当該方法により得られる塩酸カモスタットを本発明のメシル酸カモスタットの製造方法に適用することにより、従来の方法よりも高純度のメシル酸カモスタットを効率的に得ることができる。
【００６９】
【実施例】
以下に実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、これらは単なる例示であって何ら本発明の範囲を限定するものではない。
なお、以下の実施例において、純度の測定におけるＨＰＬＣ分析による純度は、試料を以下の条件のＨＰＬＣにより分離し、その面積百分率により決定した値である。
（ＨＰＬＣ条件）
カラム；オクタデシルシリル化シリカゲル（平均粒径５μｍ）充填カラム（φ５ｍｍ×１５０ｍｍ）
カラム温度；４０℃
移動相；水／ＣＨ3ＣＮ／ＨＣｌＯ4＝３０００：１０００：３
流速；カモスタットの保持時間が約５分になるように調整した。
検出；ＵＶ ２６５ｎｍ
また、見かけの収率とは、純度を考慮しない収率を意味する。
【００７０】
製造例１ ｐ−グアニジノ安息香酸クロリド・塩酸塩
酢酸エチル３６０９ｇにＤＭＦ１８３ｇおよびｐ−グアニジノ安息香酸・塩酸塩１０８２ｇを加え、４０〜５０℃で塩化チオニル８９６ｇを１．５時間で滴下した。４５〜５０℃で５時間反応し、濾過して標題化合物の湿結晶１６１４ｇ（乾燥換算量１１７５ｇ）を得た。
【００７１】
実施例１ Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルｐ−（ｐ−グアニジノベンゾイルオキシ）フェニルアセテート・塩酸塩（塩酸カモスタット）
アセトニトリル１９８４ｇにＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルｐ−ヒドロキシフェニルアセテート９９２ｇを加え、０〜５℃に冷却した。製造例１の方法で製造したｐ−グアニジノ安息香酸クロリド・塩酸塩の湿結晶１６１４ｇ（乾燥換算量１１７５ｇ）を全量加え、０〜５℃でピリジン４９６ｇを３時間かけて滴下した。同温度で２時間攪拌し、次いで約３０℃に加熱し、３０〜３５℃で１時間攪拌した。約１３ｋＰａの減圧下、３０〜３５℃でアセトニトリル１１７８ｇを留去して濃縮した。４０〜４５℃でイソプロパノール１９８５ｇを滴下し、別途調製した標題化合物の種結晶０．５ｇを加えた。０〜５℃に冷却し、１時間熟成した後、濾過し、イソプロパノール９９２ｇで結晶を洗浄し、標題化合物の湿結晶１６０６ｇ（乾燥換算量１２９０ｇ）を得た（見かけの収率７４．０％；ＨＰＬＣ分析による純度９４．７８％）。また、得られた標題化合物の濾過速度は２３４Ｌ／ｍ2・ｈｒ（ケーキ厚み３．７ｃｍ）であった。
【００７２】
実施例２ Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルｐ−（ｐ−グアニジノベンゾイルオキシ）フェニルアセテート・メタンスルホン酸塩（メシル酸カモスタット）
水４４０８ｇにメタンスルホン酸５７０ｇを滴下し、次いで２４重量％水酸化ナトリウム水溶液９８９ｇを滴下した。溶液のｐＨが６〜８であることを確認した後、実施例１で製造した塩酸カモスタットの湿結晶１６０６ｇ（乾燥換算量１２９０ｇ）を３０〜４５℃で分割して加えた。次いで６５℃に昇温し、メシル酸カモスタットの溶解を確認した後、直ちに５５〜６０℃に冷却し、別途調製した標題化合物の種晶０．６ｇを加えた。４０℃まで２時間かけて冷却し、さらに２０℃まで冷却した。０〜２０℃で１時間熟成し、濾過し、５〜１０℃の冷水１２９０ｇで洗浄し、標題化合物の湿結晶１６４５ｇ（乾燥換算量１４２１ｇ）を得た（見かけの収率９６．９％；ＨＰＬＣ分析による純度９９．４％）。
【００７３】
実施例３ メシル酸カモスタット
メタノール１２．７４ｋｇに酢酸ナトリウム３９９ｇを加えて溶解後、冷却し、窒素雰囲気下、実施例１の方法で製造した塩酸カモスタットの湿結晶１３３０ｇ（乾燥換算量１３２９ｇ）を０〜５℃で加えた。０〜５℃で１時間攪拌後、メタンスルホン酸４６７ｇを同温度で滴下した。０〜５℃で４時間熟成した後、濾過し、アセトン３６９４ｇで４回洗浄し、標題化合物の湿結晶１４６９ｇ（乾燥換算量１２７７ｇ）を得た（見かけの収率９６．１％；ＨＰＬＣ分析による純度９７．５％）。
【００７４】
実施例４ メシル酸カモスタットの精製
窒素雰囲気下、ＤＭＦ４２２４ｇに実施例２で製造したメシル酸カモスタットの湿結晶１６３０ｇ（乾燥換算量１４０８ｇ）を加え、約７０℃に加熱した。６５〜７５℃で３０分間攪拌し、６０℃に冷却した。次いでアセトン４２２４ｇを５５〜６５℃で滴下し、種晶０．５ｇを加え、５５〜６５℃で１時間攪拌した。５℃まで冷却して０〜５℃で６時間以上熟成した。濾過後、アセトン２８１６ｇで洗浄し、メシル酸カモスタットの湿結晶１６１１ｇ（乾燥換算量１２５３ｇ）を得た（見かけの収率８９．０％；ＨＰＬＣ分析による純度９９．７％）。
【００７５】
実施例５ メシル酸カモスタットの精製
水５１０９ｇに脱色炭５１ｇを加え、窒素雰囲気下で、実施例２で製造したメシル酸カモスタットの湿結晶１６４１ｇ（乾燥換算量１２７７ｇ）を加えた後、約６０℃に加熱した。５８〜６２℃で１時間攪拌し、濾過し、水６８ｇで濾過残渣を洗浄した。濾過液に３８〜４２℃で別途調製したメシル酸カモスタットの種結晶５ｇを加えた後、約５℃に冷却した。０〜５℃で１時間熟成し、濾過し、０〜５℃に冷却した水８９４ｇで２回洗浄した。１．３３ｋＰａ〜３．９９ｋＰａの減圧度、５８〜６２℃の温度で乾燥し、メシル酸カモスタット１０７２ｇを得た（見かけの収率８４．０％；ＨＰＬＣ分析による純度９９．８％）。
【００７６】
比較例１
特公昭５７−１４６７０号公報の実施例１の方法に従って製造した炭酸カモスタットを濾過したところ、濾過速度は２０Ｌ／ｍ2・Ｈｒ（減圧度３０ｍｍｇケーキ厚１．８ｃｍ）であった。
【００７７】
【発明の効果】
本発明のメシル酸カモスタットの製造方法は、濾過および洗浄が困難であり生産効率を低下させる要因である炭酸カモスタットを経由しないので、塩酸カモスタットからメシル酸カモスタットを効率的に得ることができる。特に従来よりも高純度の塩酸カモスタットを用いることで、従来よりも高純度のメシル酸カモスタットを効率的に得ることができる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to N, N-dimethylcarbamoylmethyl p- (p-guanidinobenzoyloxy) phenyl acetate methanesulfonate (hereinafter referred to as camostat mesylate) which is a pharmaceutical useful as a therapeutic agent for acute pancreatitis having antiplasmin action. ) Manufacturing method.
[0002]
[Prior art]
Formula (I)
[0003]
[Chemical 1]
A methanesulfonate (camostat mesylate) of N, N-dimethylcarbamoylmethyl p- (p-guanidinobenzoyloxy) phenyl acetate (hereinafter referred to as camostat) represented by the formula is a therapeutic agent for acute pancreatitis having an antiplasmin action It is known as a useful medicine.
[0005]
Conventionally, as a method for producing camostat mesylate, various methods are known (Japanese Patent Publication No. 54-41583, Japanese Patent Publication No. 57-14670, etc.). For example, Japanese Patent Publication No. 57-14670 discloses a method in which p-guanidinobenzoic acid chloride / hydrochloride and N, N-dimethylcarbamoylmethyl p-hydroxyphenyl acetate are reacted, and then sodium bicarbonate is added to the reaction solution. A camostat carbonate (hereinafter referred to as a carbonated camostat) is produced, filtered and washed, and then treated with methanesulfonic acid in water to obtain a camostat mesylate.
[0006]
However, carbonated camostat is a flocculent crystal, and the filtration rate is extremely reduced during filtration and washing. For example, if it is attempted to filter a carbonated camostat equivalent to 100 kg, filtration and washing takes about one week even if a 1500 cm diameter filter is used. Therefore, the conventional method for producing camostat mesylate has low productivity, and improvement thereof has been strongly desired.
[0007]
[Problems to be solved by the invention]
The objective of this invention is providing the manufacturing method of the camostat mesylate excellent in productivity.
[0008]
[Means for Solving the Problems]
The inventors of the present invention have been made in view of the above-described conventional technology, and by performing salt exchange on a camostat hydrochloride using an alkali metal salt of methanesulfonic acid or an alkali metal salt of organic acid and methanesulfonic acid. The ability to efficiently produce camostat mesylate without going through a carbonated camostat, and the ability to recrystallize camostat mesylate with high purity from a mixed solvent of N, N-dimethylformamide and acetone, or water. Further, by reacting N, N-dimethylcarbamoylmethyl p-hydroxyphenylacetate with p-guanidinobenzoic acid chloride in the presence of a base in acetonitrile or a mixed solvent of acetonitrile and ethyl acetate, high purity is obtained. Discovered that camostat hydrochloride can be produced and completed the present invention. It was led to the.
[0009]
That is, the present invention is as follows.
[1] A method for producing a camostat mesylate, wherein the salt of a camostat hydrochloride is exchanged with an alkali metal salt of methanesulfonic acid or an alkali metal salt of an organic acid and methanesulfonic acid.
[2] The method according to [1], wherein the alkali metal salt of methanesulfonic acid is sodium methanesulfonate.
[3] The method according to [2], wherein the salt exchange is performed in water.
[4] The method according to [1], wherein the alkali metal salt of the organic acid is sodium acetate.
[5] The method according to [4], wherein the salt exchange is performed in methanol.
[6] A method for purifying camostat mesylate, characterized by recrystallization from a mixed solvent of N, N-dimethylformamide and acetone or water.
[7] A feature of reacting N, N-dimethylcarbamoylmethyl p-hydroxyphenyl acetate with p-guanidinobenzoic acid chloride in the presence of a base in acetonitrile or a mixed solvent of acetonitrile and ethyl acetate. A method for producing camostat hydrochloride.
[8] The method according to [7], comprising crystallizing camostat hydrochloride from a mixed solvent of acetonitrile and isopropanol.
[9] Method for producing camostat mesylate comprising the following steps:
(1) Camostat hydrochloride by reacting N, N-dimethylcarbamoylmethyl p-hydroxyphenylacetate with p-guanidinobenzoic acid chloride in the presence of a base in a mixed solvent of acetonitrile or acetonitrile and ethyl acetate (2) A step of subjecting the camostat hydrochloride obtained in step (1) to salt exchange using an alkali metal salt of methanesulfonic acid or an alkali metal salt of organic acid and methanesulfonic acid.
[10] The method according to [9], wherein step (1) comprises crystallizing camostat hydrochloride from a mixed solvent of acetonitrile and isopropanol.
[11] The method according to [9] or [10], further comprising the following steps:
(3) A step of recrystallizing the camostat mesylate obtained in step (2) from a mixed solvent of N, N-dimethylformamide and acetone or water.
[0010]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
[Method for producing camostat mesylate]
The method for producing a camostat mesylate of the present invention is characterized in that the alkali metal salt of methanesulfonic acid, or the alkali metal salt of an organic acid and methanesulfonic acid is used to salt-exchange the camostat hydrochloride to the camostat mesylate. In this method, camostat mesilate can be obtained from the camostat without passing through the carbonated camostat.
[0011]
Camostat hydrochloride, which is the starting material of the method, is a known substance and can be produced by the methods described in JP-B-54-41583, JP-B-57-14670, and the like. Preferably, what is manufactured by the method mentioned later from being high purity is mentioned.
[0012]
In the salt exchange in the present invention, either (a) an alkali metal salt of methanesulfonic acid or (b) an alkali metal salt of an organic acid and methanesulfonic acid is used.
Hereinafter, the salt exchange will be described separately for (a) when an alkali metal salt of methanesulfonic acid is used, and (b) when an alkali metal salt of organic acid and methanesulfonic acid are used. In any case, it is preferable to carry out in an inert gas atmosphere such as nitrogen.
[0013]
(A) When using an alkali metal salt of methanesulfonic acid Examples of the alkali metal salt of methanesulfonic acid used in the salt exchange include sodium methanesulfonate, potassium methanesulfonate, and the like. Is preferable from the viewpoint of economy. The amount of the alkali metal salt of methanesulfonic acid used is usually 1.5 to 5.0 times the molar amount, preferably 1.9 to 2.5, with respect to the dry conversion amount (dry conversion weight) of the camostat hydrochloride. Double molar amount.
[0014]
In the salt exchange, the alkali metal salt of methanesulfonic acid may be introduced into the reaction system in the above-mentioned salt state, but methanesulfonic acid and alkali metal hydroxide may be separately introduced into the system. Alternatively, it may be introduced into the system in the form of an aqueous solution of an alkali metal salt of methanesulfonic acid obtained by adding methanesulfonic acid to an aqueous solution of an alkali metal hydroxide. Although the said aqueous solution is not specifically limited, 20-40 weight% aqueous solution is preferable.
[0015]
Examples of the alkali metal hydroxide in the above case include sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like, and sodium hydroxide is preferable from the viewpoint of economy. Further, the alkali metal hydroxide can be used in a solid or aqueous solution state.
[0016]
In addition, the amount of methanesulfonic acid used in the above case is usually 1.5 to 5.0 times mole amount, preferably 1.9 to 2.5 times mole amount, with respect to the dry conversion amount of camostat hydrochloride, The usage-amount of an alkali metal hydroxide is 1.5-5.0 times mole amount normally with respect to the dry conversion amount of hydrochloric acid camostat, Preferably it is 1.9-2.5 times mole amount.
[0017]
Examples of the solvent in the salt exchange include water or a mixed solvent of water and an organic solvent (preferably a hydrophilic organic solvent that is miscible with water such as tetrahydrofuran, isopropanol, and acetone). To water are preferred. Moreover, the ratio of the water and the organic solvent in the mixed solvent of water and the organic solvent is not specifically limited, It can select suitably according to the organic solvent used.
[0018]
When water is used as the solvent, the amount used is usually 3 to 6 times the weight, preferably 4 to 5 times the dry equivalent of the camostat hydrochloride. Moreover, when using the mixed solvent of water and an organic solvent, the usage-amount is 4 to 8 times weight normally of the dry conversion amount of hydrochloric acid camostat, Preferably it is 5 to 6 times weight.
[0019]
Hereinafter, the salt exchange will be specifically described by exemplifying a preferred embodiment in the case of using an alkali metal salt aqueous solution of methanesulfonic acid as the alkali metal salt of methanesulfonic acid.
[0020]
First, methanesulfonic acid is added to water, and then alkali metal hydroxide is added and neutralized to prepare an alkali metal salt aqueous solution of methanesulfonic acid (hereinafter referred to as a reaction solution). The pH at this time is usually 5-9, preferably 6-8.
[0021]
Subsequently, camostat hydrochloride is added to the reaction solution. The addition method is not particularly limited, but divided addition is usually preferable. The temperature in that case is 0-75 degreeC normally, Preferably it is 20-50 degreeC. In addition, the pH during addition is preferably 6 or less, preferably 3 to 5 in order to prevent decomposition of the product. Moreover, addition is normally performed in several minutes-1 hour.
[0022]
The added camostat hydrochloride is easily dissolved in the reaction solution and thus immediately converted into methanesulfonate. As a result, camostat mesylate is precipitated as crystals in the reaction solution. At that time, if the salt exchange is performed rapidly, the camostat hydrochloride that has not been dissolved may be taken into the crystal. Also, the crystals of camostat mesylate that precipitate at this point can be irregular. Therefore, in order to dissolve the camostat hydrochloride incorporated into the crystal and to further align the crystal form obtained, the reaction solution was heated after the addition of the camostat hydrochloride, and the precipitated crystal of camostat mesylate was dissolved. It is preferable to do. The temperature in that case is 60-70 degreeC normally, Preferably it is 63-67 degreeC. In addition, the time is preferably as short as possible since hydrolysis tends to occur when the temperature is raised to the temperature, and is usually 0.5 hours or less. Note that when an organic solvent such as isopropanol or acetone is added to the reaction solution, the solubility of camostat mesylate can be improved, so that the temperature at the time of temperature rise can be lowered.
[0023]
After confirming the dissolution of camostat mesylate due to the temperature rise of the reaction solution, the reaction solution is cooled. Preferably, slow cooling is performed to crystallize the camostat mesylate. For example, the reaction liquid heated to about 65 ° C. is cooled to 40 ° C. over about 2 hours, and further cooled to 20 ° C. over about 0.5 to 1.0 hour.
[0024]
During cooling, it is preferable to add a seed crystal of camostat mesylate to promote crystallization. The amount of the seed crystal is not particularly limited, but is usually about 0.03 to 1.0% by weight with respect to the used camostat hydrochloride. The seed crystal is usually added after the reaction solution is heated to dissolve hydrochloric acid camostat and cooled to some extent. For example, when the reaction solution is heated to about 65 ° C. to dissolve hydrochloric acid camostat, it may be added when the reaction solution is cooled to 55-60 ° C.
[0025]
After cooling, the crystals of camostat mesylate precipitated in the reaction solution are usually aged at 0 to 20 ° C. for 1 to 2 hours. After aging, the reaction solution is filtered, and washed as necessary to obtain camostat mesylate as crystals.
[0026]
The method for filtering the crystals is not particularly limited, and may be performed according to a conventional method using a normal filter such as a filter such as Nutsche or a centrifugal filter. Moreover, you may use normal separation means, such as centrifugation and a decantation, instead of filtration.
[0027]
Crystals are usually washed with water. The washing water is usually 0.9 to 1.2 times the weight with respect to the dry conversion amount of the used camostat hydrochloride. In addition, the washing water is preferably cooled to 0 to 15 ° C., preferably 5 to 10 ° C. from the viewpoint of improving the yield.
[0028]
(B) When an alkali metal salt of organic acid and methanesulfonic acid are used Examples of the alkali metal salt of organic acid in the salt exchange include sodium acetate, potassium acetate, sodium formate, sodium propionate, sodium oxalate, and potassium malonate. Among them, sodium acetate is preferable from the viewpoints of economy and safety. Moreover, the usage-amount of the alkali metal salt of organic acid is 1.5-1.8 times mole amount normally with respect to the dry conversion amount of a camostat hydrochloride, Preferably it is 1.6-1.7 times mole amount.
[0029]
The amount of methanesulfonic acid used is usually 1.5 to 1.8 times the molar amount, preferably 1.6 to 1.7 times the molar amount with respect to the dry conversion amount of camostat hydrochloride.
[0030]
Methanol is preferably used as the solvent in the salt exchange. The amount used is usually 8 to 12 times the weight, preferably 9 to 11 times the dry equivalent of the camostat hydrochloride.
[0031]
In the salt exchange, the alkali metal salt of the organic acid is preferably used after being dissolved in methanol. Moreover, it is preferable that methanesulfonic acid is dripped at the liquid which melt | dissolved the camostat hydrochloride in methanol. Therefore, the salt exchange is preferably performed by first adding an alkali metal salt of an organic acid and camostat hydrochloride to methanol, and then dropping methanesulfonic acid into the solution.
[0032]
When dropping methanesulfonic acid into an alkali metal salt of an organic acid and a methanol solution of camostat hydrochloride, the dropping temperature is preferably 0 to 5 ° C., and the dropping time is usually about 30 minutes to 2 hours.
[0033]
After completion of dropping, the crystals of camostat mesylate deposited in the reaction solution are usually aged at 0 to 5 ° C. for 4 to 10 hours. After aging, the reaction solution is filtered according to a conventional method, and washed as necessary to obtain camostat mesylate as crystals.
[0034]
The organic and inorganic impurities can be removed by washing the camostat mesylate obtained by the above salt exchange with acetone, water or the like.
[0035]
[Purification method of camostat mesylate]
Camostat mesylate can be purified to a higher purity by recrystallization from a mixed solvent of N, N-dimethylformamide (hereinafter referred to as DMF) and acetone or water.
[0036]
The recrystallization is preferably performed in an inert gas atmosphere such as nitrogen.
[0037]
As a mixed solvent of DMF and acetone used for the recrystallization, the weight ratio of DMF and acetone is usually 1: 0.7 to 1: 2, preferably 1: 0.7 to 1: 1.3. Things. Moreover, the usage-amount of the said mixed solvent is 4 to 10 times weight normally with respect to the dry conversion amount of a camostat mesylate, Preferably it is 5.4 to 6.6 times weight.
[0038]
Moreover, when water is used as the solvent for recrystallization, the amount used is usually 3.7 to 4.3 times by weight, preferably 3.8 to 4.2 times by weight with respect to the dry conversion amount of camostat mesylate. It is.
[0039]
In the recrystallization, it is preferable to use decolorized charcoal from the viewpoint of hue improvement. The amount of decolorized coal used is usually 4 to 6% by weight with respect to the dry conversion amount of camostat mesylate.
[0040]
The temperature at which the camostat mesylate is dissolved in the recrystallization solvent is usually 68 to 75 ° C., preferably 70 to 73 ° C. when the recrystallization solvent is a mixed solvent of DMF and acetone. Usually about 60 ° C, preferably 58-62 ° C. Usually, it is stirred for about 1 hour to dissolve the camostat mesylate.
[0041]
When the recrystallization solvent is a mixed solvent of DMF and acetone, the camostat mesylate is not dissolved in the previously prepared mixed solvent, but the other solvent is added after dissolving the camostat mesylate in one solvent. You may make it add. In this case, after dissolving camostat mesylate in DMF usually at 60 to 75 ° C., preferably 66 to 73 ° C., acetone is usually added at 50 to 73 ° C., preferably 55 to 65 ° C. Is preferable.
[0042]
When decolorizing charcoal is used, after the camostat mesylate is dissolved, the decolorizing charcoal is removed by filtering the solution according to a conventional method.
[0043]
The camostat mesylate is dissolved in a recrystallization solvent, and after removing decolorizing charcoal, it is cooled and crystallized. At this time, it is preferable to add a seed crystal of camostat mesylate to promote crystallization. The amount of the seed crystal used is usually about 0.03 to 1.0% by weight with respect to the dry conversion amount of the used camostat mesylate. The seed crystal is usually added at 35 to 60 ° C. The crystals are aged at 0 to 5 ° C. for usually 1 to 10 hours.
[0044]
After aging, the crystals of camostat mesylate can be obtained by filtering according to a conventional method and washing as necessary. In the washing, when the recrystallization solvent is a mixed solvent of DMF and acetone, it is preferable to use acetone, and in the case of water, it is preferable to use water. Further, the solvent used for the washing is preferably cooled to 0 to 5 ° C. in order to prevent loss of the target substance.
[0045]
The above recrystallization may be repeated. In addition, recrystallization using a mixed solvent and further recrystallization using water not only removes DMF, which is a problem when used as a pharmaceutical product, but also improves camostat mesylate. This is preferable because it can be purified to high purity.
[0046]
Moreover, the crystals of camostat mesylate can be dried as necessary.
The drying is usually performed at a temperature of 58 ° C. to 62 ° C. under a reduced pressure of 1 kPa to 3 kPa. The drying time is usually about 24 hours.
[0047]
[Method for producing camostat hydrochloride]
Camostat hydrochloride, which is a starting material for the method for producing camostat mesylate, is prepared by mixing N, N-dimethylcarbamoylmethyl p-hydroxyphenylacetate in the presence of a base in acetonitrile or a mixed solvent of acetonitrile and ethyl acetate, p -It can be produced with high purity by reacting with guanidinobenzoic acid chloride.
[0048]
(A) Process for Producing p-Guanidinobenzoic Acid Chloride p-Guanidinobenzoic acid chloride is a known substance and is produced by the method described in JP-B-54-41583, JP-B-57-14670, and the like. However, since a highly pure p-guanidinobenzoic acid chloride is obtained, a method of reacting p-guanidinobenzoic acid and thionyl chloride in ethyl acetate can be mentioned.
Hereinafter, a preferred embodiment of the method will be exemplified and described in detail.
[0049]
The p-guanidinobenzoic acid in the reaction may be a free acid or a salt thereof, and preferably a hydrochloride of p-guanidinobenzoic acid (p-guanidinobenzoic acid / hydrochloride).
[0050]
The amount of thionyl chloride in the reaction is usually 1.3 to 1.8 times mol, preferably 1.4 to 1.6 times mol for p-guanidinobenzoic acid.
[0051]
The amount of ethyl acetate as a reaction solvent is usually 2 to 5 times by weight, preferably 2.5 to 3.5 times by weight with respect to p-guanidinobenzoic acid.
[0052]
Moreover, it is preferable to add DMF to a reaction solvent, and the usage-amount is 0.1-1 times mole amount normally with respect to p-guanidinobenzoic acid, Preferably it is 0.3-0.7 times mole amount.
[0053]
Thionyl chloride is preferably reacted by dropping it into a reaction solvent in which p-guanidinobenzoic acid is dissolved. The dropping temperature is preferably 40 to 50 ° C., and the dropping time is preferably 30 minutes to 3 hours.
[0054]
The reaction is carried out at 40 to 50 ° C. and is usually completed in 3 to 10 hours. The end point of the reaction is not particularly required to be measured, but the reaction product can be checked with a method such as high performance liquid chromatography (hereinafter referred to as HPLC) by reacting the reaction product with an amine such as aniline.
[0055]
After completion of the reaction, p-guanidinobenzoic acid chloride can be obtained by filtering the reaction solution according to a conventional method. For example, when p-guanidinobenzoic acid / hydrochloride is used as a starting material, p-guanidinobenzoic acid chloride / hydrochloride is obtained.
[0056]
The p-guanidinobenzoic acid chloride obtained by this method can be used for the condensation reaction with N, N-dimethylcarbamoylmethyl p-hydroxyphenyl acetate without purification as a yield of 100%.
[0057]
(B) Condensation reaction step of p-guanidinobenzoic acid chloride and N, N-dimethylcarbamoylmethyl p-hydroxyphenyl acetate Condensation reaction of p-guanidinobenzoic acid chloride and N, N-dimethylcarbamoylmethyl p-hydroxyphenyl acetate Is preferably performed in an atmosphere of an inert gas such as nitrogen.
[0058]
Examples of the solvent used in the reaction include acetonitrile or a mixed solvent of acetonitrile and ethyl acetate, and acetonitrile is preferable in terms of reactivity. Moreover, the usage-amount of the said solvent is 1.6-2.5 times weight normally with respect to N, N- dimethylcarbamoyl methyl p-hydroxyphenyl acetate, Preferably it is 1.8-2.2 times weight.
[0059]
The amount of N, N-dimethylcarbamoylmethyl p-hydroxyphenyl acetate used is preferably 0.8 to 0.85 times the molar amount of p-guanidinobenzoic acid chloride.
[0060]
As a base, Preferably an organic base is mentioned, More preferably, a pyridine is mentioned. Moreover, the usage-amount of a base is 1.0-1.8 times mole amount normally with respect to N, N-dimethylcarbamoyl methyl p-hydroxyphenyl acetate, Preferably it is 1.3-1.7 times mole amount.
[0061]
The reaction is preferably performed from the viewpoint of controlling the reaction by adding N, N-dimethylcarbamoylmethyl p-hydroxyphenyl acetate and p-guanidinobenzoic acid chloride to the reaction solvent and adding a base dropwise.
[0062]
The dropwise addition of the base is preferably performed at a temperature of 0 to 5 ° C. for 2 to 5 hours. Moreover, after dripping a base, in order to complete reaction, it heats to 25-35 degreeC. The reaction is usually completed in 1-2 hours.
[0063]
After completion of the reaction, a part of the reaction solvent usually used is concentrated. The concentrated amount is preferably 35 to 45% by weight of the amount used. Moreover, it is preferable to perform the said concentration in the range whose internal temperature is 25-35 degreeC.
[0064]
Next, the reaction product, camostat hydrochloride, is crystallized. Crystallization of camostat hydrochloride is, when acetonitrile is used as a reaction solvent, isopropanol is added to the reaction solvent (preferably dropwise) in order to make the resulting crystals of camostat hydrochloride highly pure, and a mixed solvent of acetonitrile and isopropanol It is preferable to carry out by. The amount of isopropanol used in this case is usually 1.6 to 2.5 times by weight, preferably 1.8 to 2.2 times by weight with respect to N, N-dimethylcarbamoylmethyl p-hydroxyphenyl acetate. The addition of isopropanol is preferably performed in the range of 35 to 45 ° C.
[0065]
When isopropanol is added, seed crystals of camostat hydrochloride may be added in order to promote crystallization of camostat hydrochloride. The amount of the seed crystal used is not particularly limited, but may be 0.05 to 1% by weight based on N, N-dimethylcarbamoylmethyl p-hydroxyphenyl acetate.
[0066]
After the addition of isopropanol, the reaction solution is cooled and then aged for a certain period of time to crystallize the camostat hydrochloride. Crystallization is usually completed in 1 to 3 hours at a temperature of 0 to 5 ° C.
[0067]
After completion of the crystallization, the crystals of camostat hydrochloride can be obtained by filtration according to a conventional method and washing as necessary. For washing, cooled isopropanol is used. The temperature is 0 to 20 ° C., and the amount used may be 45 to 55% by weight of the amount of isopropanol used for crystallization.
[0068]
The camostat hydrochloride obtained by this method has a higher purity than that obtained by the conventional method. Therefore, by applying the camostat hydrochloride obtained by the method to the method for producing the camostat mesylate of the present invention, a camostat mesylate having a higher purity than that of the conventional method can be efficiently obtained.
[0069]
【Example】
The present invention will be described more specifically with reference to the following examples, but these are merely illustrative and do not limit the scope of the present invention.
In the following Examples, the purity by HPLC analysis in the measurement of purity is a value determined by separating the sample by HPLC under the following conditions and determining the area percentage.
(HPLC conditions)
Column: Octadecylsilylated silica gel (average particle size 5 μm) packed column (φ5 mm × 150 mm)
Column temperature: 40 ° C
Mobile phase; water / CH 3 CN / HClO 4 = 3000: 1000: 3
Flow rate: Adjusted so that the holding time of the camostat was about 5 minutes.
Detection; UV 265nm
The apparent yield means a yield that does not take purity into consideration.
[0070]
Production Example 1 To 3609 g of p-guanidinobenzoic acid chloride / hydrochloride ethyl acetate were added 183 g of DMF and 1082 g of p-guanidinobenzoic acid / hydrochloride, and 896 g of thionyl chloride was added dropwise at 40 to 50 ° C. over 1.5 hours. The mixture was reacted at 45 to 50 ° C. for 5 hours and filtered to obtain 1614 g of wet crystals of the title compound (dry conversion amount: 1175 g).
[0071]
Example 1 N, N-dimethylcarbamoylmethyl p- (p-guanidinobenzoyloxy) phenylacetate hydrochloride (camostat hydrochloride)
To 1984 g of acetonitrile, 992 g of N, N-dimethylcarbamoylmethyl p-hydroxyphenyl acetate was added and cooled to 0 to 5 ° C. The total amount of wet crystals of p-guanidinobenzoic acid chloride / hydrochloride 1614 g (dry conversion amount 1175 g) produced by the method of Production Example 1 was added, and 496 g of pyridine was added dropwise at 0 to 5 ° C. over 3 hours. The mixture was stirred at the same temperature for 2 hours, then heated to about 30 ° C. and stirred at 30 to 35 ° C. for 1 hour. Under reduced pressure of about 13 kPa, 1178 g of acetonitrile was distilled off at 30 to 35 ° C. and concentrated. 1985 g of isopropanol was added dropwise at 40 to 45 ° C., and 0.5 g of seed crystals of the title compound prepared separately were added. After cooling to 0-5 ° C. and aging for 1 hour, the mixture was filtered and the crystals were washed with 992 g of isopropanol to obtain 1606 g of wet crystals of the title compound (1290 g in terms of dryness) (apparent yield 74.0%; (Purity 94.78% by HPLC analysis). The filtration rate of the obtained title compound was 234 L / m 2 · hr (cake thickness: 3.7 cm).
[0072]
Example 2 N, N-dimethylcarbamoylmethyl p- (p-guanidinobenzoyloxy) phenyl acetate methanesulfonate (camostat mesylate)
To 4408 g of water, 570 g of methanesulfonic acid was dropped, and then 989 g of a 24 wt% aqueous sodium hydroxide solution was dropped. After confirming that the pH of the solution was 6 to 8, 1606 g (1290 g of dry conversion amount) of the camostat hydrochloride produced in Example 1 was added in portions at 30 to 45 ° C. Next, the temperature was raised to 65 ° C., and after confirming dissolution of camostat mesylate, the solution was immediately cooled to 55-60 ° C., and 0.6 g of seed crystals of the title compound prepared separately were added. It cooled over 2 hours to 40 degreeC, and also cooled to 20 degreeC. Aging at 0 to 20 ° C. for 1 hour, filtration, and washing with 1290 g of cold water at 5 to 10 ° C. gave 1645 g of wet crystals of the title compound (dry conversion amount of 1421 g) (apparent yield 96.9%; HPLC Analytical purity 99.4%).
[0073]
Example 3 399 g of sodium acetate was added to 12.74 kg of camostat mesylate methanol, dissolved, cooled, and 13.0 g of wet crystals of camostat hydrochloride prepared by the method of Example 1 (dry-equivalent amount 1329 g) were added in a nitrogen atmosphere. Added at 5 ° C. After stirring at 0-5 ° C. for 1 hour, 467 g of methanesulfonic acid was added dropwise at the same temperature. After aging at 0 to 5 ° C. for 4 hours, the mixture was filtered and washed 4 times with 3694 g of acetone to obtain 1469 g of wet crystals of the title compound (1277 g in terms of dryness) (apparent yield 96.1%; by HPLC analysis) (Purity 97.5%).
[0074]
Example 4 Purification of camostat mesylate In a nitrogen atmosphere, 1630 g of wet crystals of camostat mesylate produced in Example 2 (dry conversion amount 1408 g) was added to 4224 g of DMF, and the mixture was heated to about 70 ° C. The mixture was stirred at 65 to 75 ° C for 30 minutes and cooled to 60 ° C. Subsequently, acetone 4224g was dripped at 55-65 degreeC, the seed crystal 0.5g was added, and it stirred at 55-65 degreeC for 1 hour. The mixture was cooled to 5 ° C and aged at 0 to 5 ° C for 6 hours or more. After filtration, it was washed with 2816 g of acetone to obtain 1611 g of wet crystals of camostat mesylate (dry conversion amount: 1253 g) (apparent yield: 89.0%; purity by HPLC analysis: 99.7%).
[0075]
Example 5 51 g of decolorized charcoal was added to 5109 g of purified water of camostat mesylate, and 1641 g of wet crystals of camostat mesylate prepared in Example 2 (dry conversion amount 1277 g) were added under a nitrogen atmosphere. Heated. The mixture was stirred at 58 to 62 ° C. for 1 hour, filtered, and the filtration residue was washed with 68 g of water. After adding 5 g of seed crystals of camostat mesylate separately prepared at 38 to 42 ° C. to the filtrate, it was cooled to about 5 ° C. The mixture was aged at 0-5 ° C for 1 hour, filtered, and washed twice with 894 g of water cooled to 0-5 ° C. Drying at a reduced pressure of 1.33 kPa to 3.99 kPa and a temperature of 58 to 62 ° C. gave 1072 g of camostat mesylate (apparent yield of 84.0%; purity by HPLC analysis of 99.8%).
[0076]
Comparative Example 1
When the carbonic acid camostat produced according to the method of Example 1 of JP-B-57-14670 was filtered, the filtration rate was 20 L / m 2 · Hr (decompression degree 30 mm cake thickness 1.8 cm).
[0077]
【The invention's effect】
The method for producing a camostat mesylate of the present invention is difficult to filter and wash and does not go through a carbonated camostat, which is a factor that lowers production efficiency. Therefore, a camostat mesylate can be efficiently obtained from a camostat hydrochloride. In particular, by using a camostat having a higher purity than conventional ones, a camostat having a higher purity than conventional ones can be efficiently obtained.
Claims (8)
（１）アセトニトリル、またはアセトニトリルと酢酸エチルとの混合溶媒中で、塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルｐ−ヒドロキシフェニルアセテートと、ｐ−グアニジノ安息香酸クロリドとを反応させることによりＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルｐ−（ｐ−グアニジノベンゾイルオキシ）フェニルアセテート・塩酸塩を得る工程
（２）工程（１）で得られるＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルｐ−（ｐ−グアニジノベンゾイルオキシ）フェニルアセテート・塩酸塩を、メタンスルホン酸のアルカリ金属塩、または、有機酸のアルカリ金属塩およびメタンスルホン酸を用いて塩交換する工程。A process for producing N, N-dimethylcarbamoylmethyl p- (p-guanidinobenzoyloxy) phenylacetate methanesulfonate comprising the following steps:
(1) N, N-dimethylcarbamoylmethyl p-hydroxyphenyl acetate is reacted with p-guanidinobenzoic acid chloride in the presence of a base in acetonitrile or a mixed solvent of acetonitrile and ethyl acetate to react with N, N Step of obtaining N-dimethylcarbamoylmethyl p- (p-guanidinobenzoyloxy) phenyl acetate / hydrochloride (2) N, N-dimethylcarbamoylmethyl p- (p-guanidinobenzoyloxy) phenyl acetate obtained in step (1) A step of exchanging the hydrochloride with an alkali metal salt of methanesulfonic acid or an alkali metal salt of organic acid and methanesulfonic acid.
（３）工程（２）で得られるＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルｐ−（ｐ−グアニジノベンゾイルオキシ）フェニルアセテート・メタンスルホン酸塩を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとアセトンとの混合溶媒か、または水から再結晶化する工程。The method according to claim 6 or 7, further comprising the following steps:
(3) N, N-dimethylcarbamoylmethyl p- (p-guanidinobenzoyloxy) phenyl acetate methanesulfonate obtained in step (2) is mixed with N, N-dimethylformamide and acetone, or Recrystallization from water.
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