JP2005060302A - Method for producing n-methacryloyl-4-cyano-3-trifluoromethylaniline and method for stabilizing the same - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、Ｎ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンの製造方法および安定化方法に関する。 The present invention relates to a method for producing and stabilizing N-methacryloyl-4-cyano-3-trifluoromethylaniline.
Ｎ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンは、制癌剤として有用なビカルタミドの中間体である（スキーム１）。 N-methacryloyl-4-cyano-3-trifluoromethylaniline is an intermediate of bicalutamide useful as an anticancer agent (Scheme 1).
上記のスキーム１に示すように、従来では、Ｎ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンは、４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンと、メタクリロイルクロリドとを反応させることによって製造されていた（例えば、非特許文献１参照）。 As shown in Scheme 1 above, conventionally, N-methacryloyl-4-cyano-3-trifluoromethylaniline is produced by reacting 4-cyano-3-trifluoromethylaniline with methacryloyl chloride. (For example, refer nonpatent literature 1).
しかし、上記方法では、反応、後処理、単離精製、加熱溶融、室温での放置などの間にＮ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンの重合が不測にも開始し、樹脂状（ポリマー状）の不純物に変化し、収率および純度が著しく低下することが懸念される。また、上記方法で得られるＮ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンを続けてビカルタミドの製造に使用すると、上記と同様の理由から、最終生成物であるビカルタミドの収率が大幅に低下する等の問題が起こる可能性があった。
本発明の目的は、制癌剤として有用なビカルタミドの中間体である、Ｎ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンを安定かつ高収率で製造する方法ならびにＮ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンを安定化する方法の提供である。 An object of the present invention is to provide a method for producing N-methacryloyl-4-cyano-3-trifluoromethylaniline, which is an intermediate of bicalutamide useful as an anticancer agent, in a stable and high yield, and N-methacryloyl-4-cyano- The provision of a method for stabilizing 3-trifluoromethylaniline.
本発明者らは、上記問題点に鑑み、重合防止剤（以下、重合防止剤Ａという）の存在下、４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンと、メタクリル酸またはその反応性誘導体とを反応させ、得られたＮ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンを、重合防止剤（以下、重合防止剤Ｂという）を含む溶液で洗浄することによって、Ｎ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンの収率および安定性が向上し、その結果、ビカルタミド合成の全収率が向上することを見出し、本発明を完成するに至った。即ち、本発明は、以下に示す通りである。 In view of the above problems, the present inventors have reacted 4-cyano-3-trifluoromethylaniline with methacrylic acid or a reactive derivative thereof in the presence of a polymerization inhibitor (hereinafter referred to as polymerization inhibitor A). The obtained N-methacryloyl-4-cyano-3-trifluoromethylaniline was washed with a solution containing a polymerization inhibitor (hereinafter referred to as polymerization inhibitor B), whereby N-methacryloyl-4-cyano- It was found that the yield and stability of 3-trifluoromethylaniline were improved, and as a result, the overall yield of bicalutamide synthesis was improved, and the present invention was completed. That is, the present invention is as follows.
［１］重合防止剤Ａの存在下、４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンと、メタクリル酸またはその反応性誘導体とを反応させることを特徴とする、Ｎ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンの製造方法。
［２］Ｎ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンを重合防止剤Ｂと共存させる工程をさらに包含する［１］記載の製造方法。
［３］メタクリル酸の反応性誘導体がメタクリロイルクロリドである［１］記載の製造方法。
［４］重合防止剤ＡおよびＢの少なくとも一方が、２，６−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メチルフェノールおよび２，６−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メチルアニソールからなる群から選択される少なくとも１つである［１]または［２］記載の製造方法。
［５］重合防止剤Ａの全使用重量が４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンに対して５００ｐｐｍ〜３０００ｐｐｍである［１］記載の製造方法。
［６］重合防止剤Ｂの全使用重量がＮ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリン１ｇに対して０．００１ｇ〜０．５ｇである［２］記載の製造方法。
［７］重合防止剤を共存させることを特徴とするＮ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンの安定化方法。
［８］重合防止剤が２，６−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メチルフェノールおよび２，６−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メチルアニソールからなる群から選択される少なくとも１つである［７］記載の安定化方法。
［９］重合防止剤の全使用重量がＮ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリン１ｇに対して０．００１ｇ〜０．５ｇである［７］記載の安定化方法。
[1] N-methacryloyl-4-cyano-3- characterized by reacting 4-cyano-3-trifluoromethylaniline with methacrylic acid or a reactive derivative thereof in the presence of polymerization inhibitor A A method for producing trifluoromethylaniline.
[2] The production method according to [1], further including a step of allowing N-methacryloyl-4-cyano-3-trifluoromethylaniline to coexist with the polymerization inhibitor B.
[3] The production method according to [1], wherein the reactive derivative of methacrylic acid is methacryloyl chloride.
[4] At least one of the polymerization inhibitors A and B is selected from the group consisting of 2,6-di (tert-butyl) -4-methylphenol and 2,6-di (tert-butyl) -4-methylanisole The production method according to [1] or [2], wherein the production method is at least one.
[5] The production method according to [1], wherein the total use weight of the polymerization inhibitor A is 500 ppm to 3000 ppm with respect to 4-cyano-3-trifluoromethylaniline.
[6] The production method according to [2], wherein the total use weight of the polymerization inhibitor B is 0.001 g to 0.5 g with respect to 1 g of N-methacryloyl-4-cyano-3-trifluoromethylaniline.
[7] A method for stabilizing N-methacryloyl-4-cyano-3-trifluoromethylaniline, wherein a polymerization inhibitor is allowed to coexist.
[8] The polymerization inhibitor is at least one selected from the group consisting of 2,6-di (tert-butyl) -4-methylphenol and 2,6-di (tert-butyl) -4-methylanisole. [7] The stabilization method according to [7].
[9] The stabilization method according to [7], wherein the total use weight of the polymerization inhibitor is 0.001 g to 0.5 g with respect to 1 g of N-methacryloyl-4-cyano-3-trifluoromethylaniline.
本発明によると、制癌剤として有用なビカルタミドの中間体である、Ｎ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンを安定かつ高収率で製造すること、ならびにＮ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンを安定化することができる。 According to the present invention, N-methacryloyl-4-cyano-3-trifluoromethylaniline, an intermediate of bicalutamide useful as an anticancer agent, is produced in a stable and high yield, and N-methacryloyl-4-cyano- 3-trifluoromethylaniline can be stabilized.
本発明を以下のスキーム２を参照しながら詳細に説明する。
本発明のＮ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリン（ＩＩＩ）の製造方法は、「重合防止剤Ａ」の存在下、４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリン（Ｉ）と、「メタクリル酸またはその反応性誘導体（ＩＩ）」とを反応させることを特徴とする。
The present invention is described in detail with reference to Scheme 2 below.
The method for producing N-methacryloyl-4-cyano-3-trifluoromethylaniline (III) of the present invention comprises 4-cyano-3-trifluoromethylaniline (I) in the presence of “polymerization inhibitor A”, It is characterized by reacting with “methacrylic acid or a reactive derivative (II) thereof”.
メタクリル酸の反応性誘導体としては、アミノ基との反応性を有するものであれば特に制限はなく、例えば、上記の式（ＩＩ）において、Ｘがハロゲン原子（例えば、塩素、臭素、ヨウ素原子等）等である化合物等が挙げられる。 The reactive derivative of methacrylic acid is not particularly limited as long as it has reactivity with an amino group. For example, in the above formula (II), X is a halogen atom (for example, chlorine, bromine, iodine atom, etc.) And the like.
「重合防止剤Ａ」を反応系に添加することによって、メタクリル酸またはその反応性誘導体、および生成物であるＮ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンの重合を抑制することができる。 By adding “polymerization inhibitor A” to the reaction system, polymerization of methacrylic acid or a reactive derivative thereof and the product N-methacryloyl-4-cyano-3-trifluoromethylaniline can be suppressed. .
「重合防止剤Ａ」としては、例えば、２，６−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メチルフェノール、２，６−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メチルアニソールなどが挙げられ、経済性の観点より、２，６−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メチルフェノールが好ましい。 Examples of the “polymerization inhibitor A” include 2,6-di (tert-butyl) -4-methylphenol and 2,6-di (tert-butyl) -4-methylanisole. From the viewpoint, 2,6-di (tert-butyl) -4-methylphenol is preferable.
２種類以上の重合防止剤を組み合わせて使用してもよい。 Two or more polymerization inhibitors may be used in combination.
重合防止剤Ａの全使用重量は、４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンに対して１００ｐｐｍ〜５０００ｐｐｍ、好ましくは５００ｐｐｍ〜３０００ｐｐｍ、より好ましくは５００ｐｐｍ〜２５００ｐｐｍである。 The total use weight of the polymerization inhibitor A is 100 ppm to 5000 ppm, preferably 500 ppm to 3000 ppm, more preferably 500 ppm to 2500 ppm with respect to 4-cyano-3-trifluoromethylaniline.
重合防止剤Ａの全使用重量を４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンに対して１００ｐｐｍ以上、好ましくは５００ｐｐｍ以上にすることで、メタクリル酸またはその反応性誘導体、およびＮ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンの重合を抑制することができる。 By setting the total use weight of the polymerization inhibitor A to 100 ppm or more, preferably 500 ppm or more with respect to 4-cyano-3-trifluoromethylaniline, methacrylic acid or a reactive derivative thereof, and N-methacryloyl-4-cyano Polymerization of -3-trifluoromethylaniline can be suppressed.
また、重合防止剤Ａの全使用重量が４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンに対して５０００ｐｐｍを越えると、重合防止剤自身による酸化等により着色するなどの問題が生じる。 Further, when the total use weight of the polymerization inhibitor A exceeds 5000 ppm with respect to 4-cyano-3-trifluoromethylaniline, problems such as coloring due to oxidation by the polymerization inhibitor itself occur.
メタクリル酸またはその反応性誘導体の使用量は、４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリン１当量に対して、１当量〜１．６当量、好ましくは１．３当量〜１．４当量である。 The amount of methacrylic acid or its reactive derivative used is 1 equivalent to 1.6 equivalents, preferably 1.3 equivalents to 1.4 equivalents per equivalent of 4-cyano-3-trifluoromethylaniline.
メタクリル酸およびその反応性誘導体は、市販品を使用してもよく、また、メタクリル酸の反応性誘導体は、有機合成の当業者に公知の方法に従って、メタクリル酸と、塩化チオニルなどのハロゲン化剤とから別途調製して使用してもよい。 As methacrylic acid and its reactive derivatives, commercially available products may be used, and as for the reactive derivatives of methacrylic acid, methacrylic acid and a halogenating agent such as thionyl chloride according to methods known to those skilled in the art of organic synthesis. It may be prepared separately and used.
メタクリル酸の反応性誘導体を別途調製する場合、ハロゲン化剤の使用量は、メタクリル酸１当量に対して、１当量〜１．２当量、好ましくは１当量〜１．１当量である。 When a reactive derivative of methacrylic acid is separately prepared, the amount of the halogenating agent used is 1 equivalent to 1.2 equivalents, preferably 1 equivalent to 1.1 equivalents per 1 equivalent of methacrylic acid.
メタクリル酸の反応性誘導体の別途調製に使用する溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）が好ましい。 N, N-dimethylacetamide (DMAC) is preferred as the solvent used for the separate preparation of the reactive derivative of methacrylic acid.
メタクリル酸の反応性誘導体を別途調製する場合、その反応温度は、反応条件によって異なるが、通常−２０℃〜５℃、好ましくは−１２℃〜２℃である。 When a reactive derivative of methacrylic acid is separately prepared, the reaction temperature varies depending on the reaction conditions, but is usually −20 ° C. to 5 ° C., preferably −12 ° C. to 2 ° C.
メタクリル酸の反応性誘導体を別途調製する場合、その反応時間は、反応条件によって異なるが、通常０．５〜４時間、好ましくは１〜２時間である。 When separately preparing a reactive derivative of methacrylic acid, the reaction time varies depending on the reaction conditions, but is usually 0.5 to 4 hours, preferably 1 to 2 hours.
メタクリル酸の反応性誘導体としては、反応性の観点から、メタクリロイルクロリドが特に好ましい。 As the reactive derivative of methacrylic acid, methacryloyl chloride is particularly preferable from the viewpoint of reactivity.
メタクリル酸の反応性誘導体を別途調製し、その反応系に４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンを添加してもよい。この場合、ワンポットでＮ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンを調製することができるため工業的に好ましい。 A reactive derivative of methacrylic acid may be prepared separately, and 4-cyano-3-trifluoromethylaniline may be added to the reaction system. In this case, N-methacryloyl-4-cyano-3-trifluoromethylaniline can be prepared in one pot, which is industrially preferable.
また、上述のようにワンポットでＮ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンを調製することができるため、予め、重合防止剤Ａを反応系に添加しておき、重合防止剤Ａの存在下でメタクリル酸の反応性誘導体を調製してもよい。 Moreover, since N-methacryloyl-4-cyano-3-trifluoromethylaniline can be prepared in one pot as described above, the polymerization inhibitor A is added to the reaction system in advance, and the polymerization inhibitor A Reactive derivatives of methacrylic acid may be prepared in the presence.
Ｎ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンの調製に使用する溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドが好ましい。 As the solvent used for the preparation of N-methacryloyl-4-cyano-3-trifluoromethylaniline, N, N-dimethylacetamide is preferred.
溶媒の使用量は、４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリン１重量部に対して、２〜５重量部、好ましくは３．５〜４．５重量部である。 The amount of the solvent used is 2 to 5 parts by weight, preferably 3.5 to 4.5 parts by weight, with respect to 1 part by weight of 4-cyano-3-trifluoromethylaniline.
反応温度は、反応条件によって異なるが、通常−１５℃〜１０℃、好ましくは−１２℃〜２℃である。 While the reaction temperature varies depending on the reaction conditions, it is generally −15 ° C. to 10 ° C., preferably −12 ° C. to 2 ° C.
反応時間は、反応条件によって異なるが、通常０．５〜４時間、好ましくは１〜２時間である。 The reaction time varies depending on the reaction conditions, but is usually 0.5 to 4 hours, preferably 1 to 2 hours.
重合防止剤Ａの存在下で４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンと、メタクリル酸またはその反応性誘導体とを反応させることによって、反応系中での副反応（例えば、重合反応、分解反応等）を抑制することができ、制癌剤として有用なビカルタミドの中間体である、Ｎ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンを収率８８％〜９８％、純度９９．５％〜９９．９％という高収率・高純度で製造することができる。 By reacting 4-cyano-3-trifluoromethylaniline with methacrylic acid or a reactive derivative thereof in the presence of the polymerization inhibitor A, side reactions in the reaction system (for example, polymerization reaction, decomposition reaction, etc.) N-methacryloyl-4-cyano-3-trifluoromethylaniline, an intermediate of bicalutamide useful as an anticancer agent, with a yield of 88% to 98% and a purity of 99.5% to 99.99. It can be produced with a high yield and purity of 9%.
上記反応によって得られるＮ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンは、クエンチ、分液等の後処理を行い、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー等の有機合成の当業者に公知の方法によって単離・精製することができる。 N-methacryloyl-4-cyano-3-trifluoromethylaniline obtained by the above reaction is subjected to post-treatment such as quenching, liquid separation, etc., and is known to those skilled in the art of organic synthesis such as crystallization, recrystallization, chromatography and the like. It can be isolated and purified by a method.
反応のクエンチに用いる溶媒には、特に限定はないが、酸分の中和、反応溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等）の除去の観点から、炭酸ナトリウム水溶液（好ましくは、１７％の炭酸ナトリウム水溶液）と酢酸エチルとの混合液を用いることが好ましい。 The solvent used for quenching the reaction is not particularly limited. From the standpoint of neutralizing the acid content and removing the reaction solvent (for example, N, N-dimethylacetamide), an aqueous sodium carbonate solution (preferably 17% It is preferable to use a mixed solution of (aqueous sodium carbonate) and ethyl acetate.
また、分液の際、例えば、酢酸エチル等の有機抽出溶媒と、食塩水（好ましくは、１０％食塩水）との間で分配することが好ましい。分液は１回〜３回、好ましくは２回〜３回繰り返し行う。 In the case of liquid separation, for example, it is preferably distributed between an organic extraction solvent such as ethyl acetate and a saline solution (preferably a 10% saline solution). Separation is repeated 1 to 3 times, preferably 2 to 3 times.
分液の際、濾過速度の向上の観点からセライト濾過を行ってよい。また、抽出の際、色相の改善、分液性の改善（エマルジョン除去）の観点から活性炭を添加してもよい。 In the case of liquid separation, celite filtration may be performed from the viewpoint of improving the filtration rate. In addition, activated carbon may be added at the time of extraction from the viewpoint of improving hue and improving liquid separation (emulsion removal).
分液の際、２０℃〜５０℃、好ましくは３０℃〜４０℃、より好ましくは３５℃〜４０℃に保温してもよい。 In the case of liquid separation, the temperature may be kept at 20 ° C to 50 ° C, preferably 30 ° C to 40 ° C, more preferably 35 ° C to 40 ° C.
分液後、有機層を３０ｋＰａ〜６０ｋＰａ、好ましくは３０ｋＰａ〜４０ｋＰａにて、８０℃以下、好ましくは４０℃〜８０℃、より好ましくは５０℃〜６０℃で濃縮することが望ましい。 After the liquid separation, it is desirable to concentrate the organic layer at 30 kPa to 60 kPa, preferably 30 kPa to 40 kPa, at 80 ° C. or lower, preferably 40 ° C. to 80 ° C., more preferably 50 ° C. to 60 ° C.
さらに、不純物除去の観点から、下記に詳説する「結晶化溶媒」を添加し、繰り返し濃縮してもよい。 Furthermore, from the viewpoint of removing impurities, a “crystallization solvent” described in detail below may be added and concentrated repeatedly.
さらに、本発明において、Ｎ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンは、重合防止剤（例えば、上記重合防止剤Ａ）の存在下、結晶化溶媒中での結晶化によって、重合および分解等の副反応を引き起こすことなく単離・精製することができる［結晶化工程］。 Further, in the present invention, N-methacryloyl-4-cyano-3-trifluoromethylaniline is polymerized by crystallization in a crystallization solvent in the presence of a polymerization inhibitor (for example, the polymerization inhibitor A). It can be isolated and purified without causing side reactions such as decomposition [crystallization step].
上記「結晶化溶媒」としては、例えば、モノクロロベンゼン、トルエン、ならびに酢酸エチルとヘプタンの混合溶媒等が挙げられ、結晶化工程での収率、不純物除去効果の観点から、モノクロロベンゼンおよびトルエンが好ましい。 Examples of the “crystallization solvent” include monochlorobenzene, toluene, and a mixed solvent of ethyl acetate and heptane. Monochlorobenzene and toluene are preferable from the viewpoint of yield in the crystallization process and impurity removal effect. .
Ｎ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンおよび重合防止剤を含む上記結晶化溶媒の溶液（例えば、上記後処理での濃縮によって得られた濃縮液に上記結晶化溶媒を添加して得られる溶液等）を加熱（好ましくは７０℃〜８５℃、より好ましくは７５℃〜８５℃）し、次いで、Ｎ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンの結晶が析出しない程度に濃縮（１５ｋＰａ〜３０ｋＰａ、好ましくは１５ｋＰａ〜２０ｋＰａ、７５℃〜８０℃、好ましくは７５℃〜７８℃）し、冷却（１５℃〜２０℃、好ましくは１５℃〜１７℃）することによって、Ｎ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンを結晶化することができる。 A solution of the crystallization solvent containing N-methacryloyl-4-cyano-3-trifluoromethylaniline and a polymerization inhibitor (for example, adding the crystallization solvent to the concentrate obtained by the concentration in the post-treatment) The obtained solution or the like is heated (preferably 70 ° C. to 85 ° C., more preferably 75 ° C. to 85 ° C.), and then N-methacryloyl-4-cyano-3-trifluoromethylaniline is not precipitated. N- by concentrating (15 kPa to 30 kPa, preferably 15 kPa to 20 kPa, 75 ° C. to 80 ° C., preferably 75 ° C. to 78 ° C.) and cooling (15 ° C. to 20 ° C., preferably 15 ° C. to 17 ° C.) Methacryloyl-4-cyano-3-trifluoromethylaniline can be crystallized.
加熱の際に、脱色、金属性不純物類の除去の観点から、例えば、γアルミナ、活性炭等を添加してもよい。この際、必要に応じて、濾過を行うことが好ましい。 In heating, for example, γ-alumina or activated carbon may be added from the viewpoint of decolorization and removal of metallic impurities. At this time, it is preferable to perform filtration as necessary.
結晶化工程での収率は９６〜９８％である。 The yield in the crystallization process is 96-98%.
また、「Ｎ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンを「重合防止剤（Ｂ）」と共存させる工程」によって、Ｎ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンを安定化することができる。すなわち、Ｎ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンの分解および重合を防止することができる。 In addition, N-methacryloyl-4-cyano-3-trifluoromethylaniline is stabilized by “a step of coexisting N-methacryloyl-4-cyano-3-trifluoromethylaniline with“ polymerization inhibitor (B) ””. can do. That is, decomposition and polymerization of N-methacryloyl-4-cyano-3-trifluoromethylaniline can be prevented.
例えば、上記結晶化工程において、Ｎ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンの結晶を濾取する際に、Ｎ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンを重合防止剤（Ｂ）と共存させることによって、Ｎ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンを安定化することができる。 For example, in the crystallization step, when N-methacryloyl-4-cyano-3-trifluoromethylaniline crystals are collected by filtration, N-methacryloyl-4-cyano-3-trifluoromethylaniline is added as a polymerization inhibitor ( By coexisting with B), N-methacryloyl-4-cyano-3-trifluoromethylaniline can be stabilized.
例えば、Ｎ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンの結晶（粗結晶を含む）を「重合防止剤Ｂを含む溶液」で洗浄する。 For example, N-methacryloyl-4-cyano-3-trifluoromethylaniline crystals (including crude crystals) are washed with “solution containing polymerization inhibitor B”.
「重合防止剤Ｂ」としては、上記定義の「重合防止剤Ａ」と同様のものを使用することができ、例えば、２，６−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メチルフェノール、２，６−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メチルアニソールなどが挙げられ、経済性の観点より、２，６−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メチルフェノールが好ましい。 As the “polymerization inhibitor B”, the same “polymerization inhibitor A” as defined above can be used. For example, 2,6-di (tert-butyl) -4-methylphenol, 2,6 -Di (tert-butyl) -4-methylanisole and the like can be mentioned, and 2,6-di (tert-butyl) -4-methylphenol is preferable from the economical viewpoint.
２種類以上の重合防止剤を組み合わせて使用してもよい。 Two or more polymerization inhibitors may be used in combination.
重合防止剤Ｂの全使用重量は、Ｎ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリン１ｇに対して０．００１ｇ〜０．５ｇ、好ましくは０．００５ｇ〜０．１ｇ、より好ましくは０．０１ｇ〜０．０５ｇである。 The total use weight of the polymerization inhibitor B is 0.001 g to 0.5 g, preferably 0.005 g to 0.1 g, more preferably 0 with respect to 1 g of N-methacryloyl-4-cyano-3-trifluoromethylaniline. 0.01 g to 0.05 g.
「重合防止剤Ｂを含む溶液」の溶媒としては、重合防止剤Ｂに対して高い溶解性を有し、Ｎ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンの結晶を洗浄することができれば特に限定はなく、例えば、酢酸エチル、トルエン、モノクロロベンゼンが好ましい。なかでも、洗浄による生成物の溶解損失を抑えることから、トルエン、モノクロロベンゼンが特に好ましい。 As a solvent of “solution containing polymerization inhibitor B”, if it has high solubility in polymerization inhibitor B and can wash N-methacryloyl-4-cyano-3-trifluoromethylaniline crystals, There is no particular limitation, and for example, ethyl acetate, toluene, and monochlorobenzene are preferable. Of these, toluene and monochlorobenzene are particularly preferred because they suppress the dissolution loss of the product due to washing.
重合防止剤Ｂを含む溶液の溶媒の使用量は、Ｎ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンの結晶を洗浄することができる量であれば特に限定はなく、好ましくは、Ｎ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリン１重量部に対して２〜６重量部である。 The amount of the solvent used in the solution containing the polymerization inhibitor B is not particularly limited as long as it can wash the crystals of N-methacryloyl-4-cyano-3-trifluoromethylaniline. 2 to 6 parts by weight per 1 part by weight of methacryloyl-4-cyano-3-trifluoromethylaniline.
Ｎ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンを重合防止剤と共存させることによって、Ｎ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンの分解および重合を防止することができ、Ｎ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンを安定化することができる。 By causing N-methacryloyl-4-cyano-3-trifluoromethylaniline to coexist with a polymerization inhibitor, decomposition and polymerization of N-methacryloyl-4-cyano-3-trifluoromethylaniline can be prevented, and N -Methacryloyl-4-cyano-3-trifluoromethylaniline can be stabilized.
メタクリル酸（２９．５ｇ）にＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（８５．５ｇ）および２，６−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メチルフェノール（０．０５ｇ）を加え、次いで、−５±７℃（−１２℃〜２℃）の温度で塩化チオニル（４０．８ｇ）を滴下した。同温度で１時間攪拌した。
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１１２．４ｇ）に４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリン（４８．０ｇ）を溶解した液を、−５±７℃（−１２℃〜２℃）の温度で先の反応溶液中に滴下し、同温度で１時間攪拌した。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）にて原料（４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリン）の消失を確認した。
１７％の炭酸ナトリウム水溶液（９０７ｇ）および酢酸エチル（３１０ｇ）の混合液中に先の反応溶液を滴下した。分液して有機相に活性炭（２．４ｇ）と１０％食塩水（７２０ｇ）を加え、セライト（６．７ｇ）をプレコートしたヌッチェで濾過し、ヌッチェを酢酸エチル（４３ｇ）で洗浄した。濾液を分液し、有機相に１０％食塩水（７２０ｇ）を加え、３５℃〜４０℃で保温した後、分液した。有機相を約３０ｋＰａ、内温８０℃以下で濃縮（酢酸エチル）し、モノクロロベンゼン（４９４ｇ）を加え、さらに濃縮した。濃縮液中の酢酸エチルの含量は０．８％であった。
濃縮液にモノクロロベンゼン（５９５ｇ）を加え、約７５℃でγアルミナ（６．５ｇ）を加え、１５分間攪拌後、濾過した。アルミナをモノクロロベンゼン（３３ｇ）で洗浄し、合わせたモノクロロベンゼン溶液を１５ｋＰａ、内温７５℃〜７８℃で濃縮した。モノクロロベンゼンの留出量が５１１ｍｌ〜５３８ｍｌとなった時点で濃縮を停止し、濃縮液を１５℃〜２０℃に冷却し、Ｎ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンの結晶化を行った。結晶を濾取し、２，６−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メチルフェノール（０．７３ｇ）を溶解したモノクロロベンゼン（１５９ｇ）で洗浄した。結晶を乾燥し、Ｎ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリン（５８．３４ｇ）を得た。収率８９％。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３８７，３０６３，２９９２，２２２９，１６９３，１５２８，１３３０，１１７１，１１２９，１０５０，９２８，９０７，８５４ｃｍ−１．
To methacrylic acid (29.5 g) was added N, N-dimethylacetamide (85.5 g) and 2,6-di (tert-butyl) -4-methylphenol (0.05 g), then −5 ± 7 ° C. Thionyl chloride (40.8 g) was added dropwise at a temperature of (-12 ° C to 2 ° C). Stir at the same temperature for 1 hour.
A solution prepared by dissolving 4-cyano-3-trifluoromethylaniline (48.0 g) in N, N-dimethylacetamide (112.4 g) was previously added at a temperature of −5 ± 7 ° C. (−12 ° C. to 2 ° C.). The solution was added dropwise to the reaction solution and stirred at the same temperature for 1 hour. The disappearance of the raw material (4-cyano-3-trifluoromethylaniline) was confirmed by high performance liquid chromatography (HPLC).
The previous reaction solution was dropped into a mixed solution of 17% aqueous sodium carbonate solution (907 g) and ethyl acetate (310 g). Liquid separation was performed, and activated carbon (2.4 g) and 10% brine (720 g) were added to the organic phase, followed by filtration through a Nutsche pre-coated with Celite (6.7 g), and the Nutsche was washed with ethyl acetate (43 g). The filtrate was separated, 10% brine (720 g) was added to the organic phase, and the mixture was kept at 35 ° C. to 40 ° C. and then separated. The organic phase was concentrated (ethyl acetate) at about 30 kPa and an internal temperature of 80 ° C. or lower, monochlorobenzene (494 g) was added, and the mixture was further concentrated. The ethyl acetate content in the concentrate was 0.8%.
Monochlorobenzene (595 g) was added to the concentrate, γ-alumina (6.5 g) was added at about 75 ° C., and the mixture was stirred for 15 minutes and filtered. The alumina was washed with monochlorobenzene (33 g), and the combined monochlorobenzene solution was concentrated at 15 kPa and an internal temperature of 75 ° C. to 78 ° C. When the monochlorobenzene distillate amounted to 511 to 538 ml, the concentration was stopped and the concentrate was cooled to 15 to 20 ° C. to crystallize N-methacryloyl-4-cyano-3-trifluoromethylaniline. went. The crystals were collected by filtration and washed with monochlorobenzene (159 g) in which 2,6-di (tert-butyl) -4-methylphenol (0.73 g) was dissolved. The crystal was dried to obtain N-methacryloyl-4-cyano-3-trifluoromethylaniline (58.34 g). Yield 89%.
IR (KBr): 3387, 3063, 2992, 2229, 1693, 1528, 1330, 1171, 1129, 1050, 928, 907, 854 cm −1 .
本発明によれば、制癌剤として有用なビカルタミドの中間体である、Ｎ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンを安定かつ高収率で製造することが可能となり、さらに、Ｎ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンを安定化することができる。その結果、ビカルタミドを高収率、高純度で安定して供給することができる。当該Ｎ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンの製造方法および安定化方法は、ビカルタミドの工業的製造に有用である。 According to the present invention, it is possible to produce N-methacryloyl-4-cyano-3-trifluoromethylaniline, which is an intermediate of bicalutamide useful as an anticancer agent, in a stable and high yield, and further, N-methacryloyl. -4-Cyano-3-trifluoromethylaniline can be stabilized. As a result, bicalutamide can be stably supplied with high yield and high purity. The method for producing and stabilizing the N-methacryloyl-4-cyano-3-trifluoromethylaniline is useful for industrial production of bicalutamide.
Claims (9)
The stabilization method according to claim 7, wherein the total use weight of the polymerization inhibitor is 0.001 g to 0.5 g with respect to 1 g of N-methacryloyl-4-cyano-3-trifluoromethylaniline.
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