<Desc/Clms Page number 1>
EMI1.1
Anonyme ----= Nouveau Procédé de préparation de dérivés de l'acifeγ-hydrxy 2-thiophène acétique.
EMI1.2
- : - : - : - : - : - : - : - : - : - : - : - : - : - : - : - : - : - : - : - : - : - : - : - : - : - : - : - : - : - : - : - Convention Internationale-Priorité d'une demande de brevet déposée en France le 28 avril 1983 sous le n 83-07021 au nom de RÒUSSEL-UCLAF.
EMI1.3
La présente invention a pour objet un procédé de priaration de dérivés de l'acide
EMI1.4
de 1 jnL " < n SC-CO, H R1 R' R
EMI1.5
dans laquelle R représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R, et ou. différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone.
Ces produits sont des produits intermédiaires utilisables pour la préparation de produits pharmaceutiques, en particulier anti-inflammatoires.
A partir des produits de formule (I) on peut préparer selon le procédé décrit dans la publication F. CLEMENCE et al, Eur, Med. Chem. 1974 (9) 390 ou le brevet 2167334 des produits de formule (A)
EMI1.6
Ce procédé est caractérisé en ce que l'on utilise un réducteur métallique doux tel que le chlorure stanneux en
<Desc/Clms Page number 2>
milieu chlorhydrique.
Ces produits de formule ('A) peuvent ensuite être transformés en produits finals possédant des propriétés pharmaco- logiques. Une telle transformation est décrite par exemple dans les brevets français 2068425 et 2167334 précité.
Dans la référence précitée Eur. J. Med. Chem. 1974 (9) 390 on a décrit une méthode de préparation des produits de formule (I). Ce procédé est le suivant :
EMI2.1
On a maintenant mis au point un nouveau procédé de pré-
EMI2.2
paration des dérivés de formule (I) à partir dlun 2-halo
EMI2.3
thiophene et de formule R-C-C02H. il 0
EMI2.4
Ces deux produits sont aisément et la réaction peut être d'un acidediaires.
Le procédé objet de la présente demande est caractérisé en ce que l'on fait agir un produit de formule (II) :
EMI2.5
dans laquelle X représente un atome d'halogène, sur un produit de fomule (III) :
EMI2.6
EMI2.7
aans laquelle K a j. gniicaulon ee un atome d'hydrogène, un atome de métal alcalin ou un équivaCD a slent de magnésium d'un métal alcalino-terreux, peur obtenir après hydrolyse du groupe magnésien, le produit de formule (I) cherché.
Parmi les valeurs que peuvent représenter les substituants R, R1, R2 et R3, on peut citer les radicaux alkyles
<Desc/Clms Page number 3>
inférieurs à savoir méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, butyle secondaire ou tert-butyle.
X peut représenter un atome de chlore, d'iode ou de brome on préfère la valeur brome.
En dehors de la valeur hydrogène, A peut représenter un atome de sodium, potassium ou lithium. On préfère les valeurs hydrogène ou lithium, plus particulièrement lithium. A peut également représenter un équivalent de magnésium ou de métal alcalino-terreux tel que calcium ou baryum.
Le magnésien de formule (II) que l'on fait agir sur le produit de formule (III) est de préférence préparé extempo- rangement dans un solvant organique tel que le tétrahydrofuran- ne ou l'éther éthylique.
Lorsqu'on utilise un sel de métal alcalin, de préférence le sel de lithium comme produit de formule (III), ce sel peut également être préparé extemporanément dans un solvant orga- nique tel que le toluène ou le tétrahydrcfuranne. On peut également utiliser le benzène ou un éther tel que l'éther éthylique.
On effectue la réaction dans le solvant de préparation du magnésien ou le mélange des solvants indiqués ci-dessus.
L'hydrolyse du magnésien est effectuée en milieu aqueux acide, l'acide utilisé étant l'acide chlorhydrique, sulfu- rique ou acétique. On peut également cpérer en présence de chlorure d'ammonium.
La présente invention a particulièrement pour objet un procédé de préparation d'un produit de formule (l') :
EMI3.1
dans laquelle R a la signification indiquée ci-dessus carac- térisé en ce que l'on met en oeuvre le procédé tel que décrit ci-dessus, au départ d'un halogénure de 2-thiéyl magnésium.
Le procédé de la présente invention a plus particulièrement pour objet la préparation d'un produit de formule (1') dans laquelle R représente un radical méthyle ou éthyle, caractérisé en ce que l'on utilise dans le procédé décrit ci-
EMI3.2
dessus dessusun (III) dans laquelle R représente un ou éthyle.
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
.
., Plus le procédé objet de la présente demande concerne la préparation de l'acide a-méthyle ca e-act4-i sé en ce que on a-hydroxy 2-thiophène produit de formuleutilise dans le procédé décrit ci-dessus un produit de for-
5 mule (II') dans laquelle R1, R2 et R3 représentent chaum un atome d'hydrogène et un produit de formule (III) dans laquelle
R représente un radical méthyle.
Comme produit de départ pour le procédé de la présente demande. on utilise de préférence un produit de formule (II) 10 dans laquelle X représente un atome de brome et un produit de formule (III) dans laquelle A représente un atome d'hydro- gène ou de lithium.
EMI4.2
L'hydrolyse en milieu aqueux acide.
15 Enfin, du groupemagnésien obtenu-est effectuéelièrement un mode de préparation de l'acide γ-méthyl γ- hydroxy 2-thiophène acétique caractérisé en ce que l'on fait
EMI4.3
agir le bromure de 2-thiér. agnésium le pyruvate CD yl lithium et hydrolyse le produit obtenu à l'aide d'une sclu- tion aqueuse d'acide chlorhydrique.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute- fois la limiter,
EMI4.4
EXEMPLE 1 : Acide a-méthyl hène a) ?réparandupyruYedel hium 25 On chauffe à ébullition une suspension de 7, 96 kg a-hydroxy 2-thiocarbonate de lithium dans 210 1 de toluène et introduit en
2 à 3 heures sous agitation, en maintenant la température intérieure entre 105 et 1080C et en décantant l'eau formée,
24,6 kg d'acide pyruvique. On maintient à reflux pendant 30 1 h 30 en décantant 4 1 d'un mélange d'eau formée et d'acide pyruvique.
On distille à pression normale en 30 minutes environ pour éliminer les dernières traces d'eau et d'acide. On recueille ainsi 35 1 d'un mélange toluène-acide-eau.
EMI4.5
35 b) dubromuredethényï On introduit argon 5, 74 kg de magnésium en tournures dans 81, 5 1 de tétrahydrofuranne environ 2, 5 g d'iode sublimé. On agite pendant 10 minutes entre +20 et +25 C et introduit environ 5 1 d'une solution de 35 kg de 2-bromothio-
EMI4.6
40 phène dans 60 1 de tétrahydrofuranne.
CD
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
laisse la température s se stabilise, on introduit régulièrement en 1 nant le reste de la solution de 2-bromothiophène préparée ci-dessus. L'introduction terminée, on agite
Après amorçage, onpendant 2 heures sous argon en maintenant la température entre 30 et 35 C. c) Condensation
On refridut sous agitation à -15 C la suspension de pyruvate de lithium obtenue en a) ci-dessus et introduit régu- lièrement en 5 minutes environ en la transvasant par pression
EMI5.2
d'azotela b) ci-dessustout LI en refroidissant la suspension à l'aide d'une circulation extérieure de saumure à une température de -15 à -20 C. La emprérrature s'élève jusqu'à 45 C environ, Au cours de l'introduction la solution de magnésien est dispersée par agitation rapide.
On rince à l'aide de 35 1 de tétrahydrofuranne puis abaisse régulièrement, en 30 minutes environ, la tempèrra- ture intérieure à 20-25 C et agite pendant environ 16 heures sous azote à cette température.
On verse la suspension en 15 minutes environ dans un mélange de 140 kg de glace broyée et de 4. 7 1 d'acide chlorhy- drique. On maintient la température intérieure à 250C par addition de glace si nécessaire. On rince l'appareillage avec
50 1 d'eau et ajuste le pH à 1 par de l'acide chlorhydrique.
On agite entre 20 et 250C jusqu'à dissolution totale, sépare la phase organique et extrait la phase aqueuse à trois repri- ses avec, à chaque fois, 20 1 de toluène. On joint les phases organiques et ajoute 12 1 d'eau. On introduit ensuite lentement jusqu'à pH 4 1,5 1 environ d'ammoniaque. On décante et effectue un second lavage avec 12 1 d'eau déminéralisée puis rajoute un peu d'ammoniaque jusqu'à pH 4. On sépare la phase organique et la concentre sous pression réduite jusqu'à un volume de 122 1 en maintenant la température intérieure en dessous de 40 C, On recueille ainsi environ 175 1 de toluène contenant du tétrahydrofuranne et de l'eau.
On effectue trois entraînements successifs en distillant dans les mêmes condi- ticnsiavec à chaque fois 70 1 de toluène. On refroidit à O C et agite pendant 2 heures à cette température. On essore le produit obtenu et lave à deux reprises avec 35 1 de toluène à 0 C. le sèche en étuve et obtient 27, 35 kg de produit
<Desc/Clms Page number 6>
attendu F=115"C.
Application : Acide (x-méthyl 2-thophène acétique.
On chauffe à 400C sous azote un mélange de 75 1 d'acide chlorhydrique 220Be et 75 kg de protochlorure d'étain auquel on a ajouté en une fois 125 1 d'acide acétique cristallisable.
Après dissolution, on introduit régulièrement sous agitation
EMI6.1
et balayage d'azote en 30 -hydro- 0 li CD- minutesxy -2thophène acétique. On maintient la température à 400 C tout en agitant pendant 1 h 30 avec un balayage d'azote. On refroidit ensuite entre 20 et 250C et verse en 15 minutes dans un mélange de 150 1 d'eau déminéralisée et 100 kg de glace broyée. On agite encore 15 minutes après addition et extrait la phase aqueuse à 6 reprises par 50 1 de dichloroéthane à 200C ! 20C. 0n lave les extraits dichloroéthaniques à 4 reprises par 8,5 l d'acide chlorhydrique 22 Be dans 42,5 1 d'eau puis à 3 reprises par 50 1 d'eau.
On concentre la solution dichloroéthanique sous pres- sion réduite sans dépasser 40 C. On recueille environ 225 1
EMI6.2
de dichloroéthane et obtient 45, 3 kg CD d'acide attendu brut.C3 produit est distillé sous une pression de 0,7 torr sans dépasser 120 C. On obtient 39,45 kg de produit attendu.
EXEMPLE 2 : Acide γ-méthyl γ-hydroxy 2-thiophèmbe acétuque.
On introduit 50 cm3 d'une solution de 375 g de 2-bromo thiophène dans 500 cm3 de tétrahydrofuranne dans un mélange de 59,3 g de magnésium en tournure dans 750 cm3 de tétrahy- drofuranne. On ajoute un cristal d'iode. Après amorçage de la réaction, le reste de la solution de bromothiophène es introduit sous agitation à 350C en une heure. On continue
EMI6.3
encore l'agitation en laissant ùre deux heures après la fin de l'introductionOn ajoute ensuite à 250C et en 45 minutes, une solution de 102 g d'acide pyruvique dans 500 cm3 de tétrahydrofuranne.
On agite 18 heures à 25 C puis verse dans 2, 6 1 d'un mélange eau-glace renfermant 130 cm3 d'acide sulfurique 660Be. On agite 10 minutes, décante la phase organique et réextrait par 4 fois 260 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées par 2 fois 260 cm3 d'eau déminéralisée puis réextraites avec 520 cm3 puis 3 fois 260 cm3 de soude aqueuse 2N glacée.
Les liqueurs sodées sont lavées avec 4 fois 260 cm3
<Desc/Clms Page number 7>
d'acétate d'éthyle et acidifiées à DH 1 par addition, en présence de glace et sous agitation, de 120 cm3 d'acide chlorhydroque 22 3e. On extrait avec 520 cm3 et 4 fois 260 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées par 2 fois 260 cm3 d'eau déminéralisée, séchées sur sulfate de soude et additionnées d'environ 10 g de charbon actif. Après essorage. les solvants sont évaporés à sec sous pression réduite. On obtient 145,5 g de produit attendu.
<Desc / Clms Page number 1>
EMI1.1
Anonymous ---- = New Process for the preparation of acife γ -hydrxy 2-thiophene acetic derivatives.
EMI1.2
-: -: -: -: -: -: -: -: -: -: -: -: -: -: -: -: -: -: -: -: -: -: -: -: -: -: -: -: -: -: -: -: -: -: -: - International Convention-Priority of a patent application filed in France on April 28, 1983 under the number 83-07021 in the name of RÒUSSEL-UCLAF.
EMI1.3
The subject of the present invention is a process for the preparation of acid derivatives
EMI1.4
from 1 day "<n SC-CO, H R1 R 'R
EMI1.5
in which R represents an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms and R, and or. different, each represents a hydrogen atom or an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms.
These products are intermediate products which can be used for the preparation of pharmaceutical products, in particular anti-inflammatory drugs.
From the products of formula (I) can be prepared according to the method described in the publication F. CLEMENCE et al, Eur, Med. Chem. 1974 (9) 390 or the patent 2167334 of the products of formula (A)
EMI1.6
This process is characterized in that a soft metallic reducing agent such as stannous chloride is used.
<Desc / Clms Page number 2>
hydrochloric medium.
These products of formula ('A) can then be transformed into final products having pharmacological properties. Such a transformation is described for example in the French patents 2068425 and 2167334 cited above.
In the aforementioned reference Eur. J. Med. Chem. 1974 (9) 390 a method of preparing the products of formula (I) has been described. This process is as follows:
EMI2.1
We have now developed a new pre-
EMI2.2
paration of the derivatives of formula (I) from a 2-halo
EMI2.3
thiophene and of formula R-C-C02H. there 0
EMI2.4
These two products are readily available and the reaction can be of an acidiaries.
The process which is the subject of the present application is characterized in that a product of formula (II) is made to act:
EMI2.5
in which X represents a halogen atom, on a product of formula (III):
EMI2.6
EMI2.7
in which K has j. gniicaulon ee a hydrogen atom, an alkali metal atom or a magnesium equivaCD a slent of an alkaline earth metal, in order to obtain after hydrolysis of the magnesium group, the product of formula (I) sought.
Among the values which the substituents R, R1, R2 and R3 can represent, mention may be made of alkyl radicals
<Desc / Clms Page number 3>
lower, namely methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, secondary butyl or tert-butyl.
X can represent a chlorine, iodine or bromine atom, the bromine value is preferred.
Apart from the hydrogen value, A can represent a sodium, potassium or lithium atom. The hydrogen or lithium values, more particularly lithium, are preferred. A can also represent an equivalent of magnesium or of an alkaline earth metal such as calcium or barium.
The magnesium of formula (II) which is made to act on the product of formula (III) is preferably prepared for storage in an organic solvent such as tetrahydrofuran or ethyl ether.
When using an alkali metal salt, preferably the lithium salt as product of formula (III), this salt can also be prepared extemporaneously in an organic solvent such as toluene or tetrahydrofuran. Benzene or an ether such as ethyl ether can also be used.
The reaction is carried out in the magnesium preparation solvent or the mixture of the solvents indicated above.
The hydrolysis of magnesium is carried out in an acidic aqueous medium, the acid used being hydrochloric, sulfuric or acetic acid. It can also be carried out in the presence of ammonium chloride.
The present invention particularly relates to a process for the preparation of a product of formula (I '):
EMI3.1
in which R has the meaning indicated above, characterized in that the process as described above is carried out, starting from a 2-thieyl magnesium halide.
The process of the present invention more particularly relates to the preparation of a product of formula (1 ′) in which R represents a methyl or ethyl radical, characterized in that one uses in the process described above
EMI3.2
above above a (III) in which R represents a or ethyl.
<Desc / Clms Page number 4>
EMI4.1
.
., The more the process which is the subject of the present application relates to the preparation of α-methyl acid ca e-act4-i se in that there is hydroxy-2-thiophene product formulated used in the process described above for-
5 mule (II ') in which R1, R2 and R3 represent chaum a hydrogen atom and a product of formula (III) in which
R represents a methyl radical.
As a starting material for the process of the present application. preferably a product of formula (II) is used in which X represents a bromine atom and a product of formula (III) in which A represents a hydrogen or lithium atom.
EMI4.2
Hydrolysis in an acidic aqueous medium.
Finally, from the magnesium group obtained, a mode of preparation of gam gamma; -methyl gam gamma; - hydroxy 2-thiophene acetic acid is carried out, characterized in that one makes
EMI4.3
act 2-thiér bromide. agnesium pyruvate CD yl lithium and hydrolyzes the product obtained using an aqueous hydrochloric acid sclu- tion.
The following examples illustrate the invention without, however, limiting it,
EMI4.4
EXAMPLE 1 a-methyl hene acid a)? RepairandupyruYedel hium 25 A suspension of 7.96 kg of a-hydroxy 2-lithium thiocarbonate in 210 l of toluene is heated to boiling.
2 to 3 hours with stirring, keeping the interior temperature between 105 and 1080C and decanting the water formed,
24.6 kg of pyruvic acid. The mixture is maintained at reflux for 1 hour 30 minutes by decanting 4 1 from a mixture of water formed and pyruvic acid.
It is distilled at normal pressure in about 30 minutes to remove the last traces of water and acid. 35 l of a toluene-acid-water mixture are thus collected.
EMI4.5
B) dubromuredethényï Argon 5.74 kg of magnesium is introduced in turnings into 81.5 1 of tetrahydrofuran approximately 2.5 g of sublimed iodine. The mixture is stirred for 10 minutes between +20 and +25 ° C. and approximately 5 l of a 35 kg solution of 2-bromothio- are introduced.
EMI4.6
40 phene in 60 1 of tetrahydrofuran.
CD
<Desc / Clms Page number 5>
EMI5.1
let the temperature stabilize, the remainder of the 2-bromothiophene solution prepared above is introduced regularly in 1 ning. The introduction finished, we shake
After priming, for 2 hours under argon while maintaining the temperature between 30 and 35 C. c) Condensation
The lithium pyruvate suspension obtained in a) above is cooled with stirring at -15 ° C. and introduced regularly over about 5 minutes while being transferred by pressure
EMI5.2
d'azotela b) below LI by cooling the suspension using an external circulation of brine at a temperature of -15 to -20 C. The temperature rises to about 45 C, During introduction the magnesian solution is dispersed by rapid stirring.
Rinsed with 35 l of tetrahydrofuran and then regularly lowered, in about 30 minutes, the internal temperature to 20-25 C and stirred for about 16 hours under nitrogen at this temperature.
The suspension is poured in about 15 minutes into a mixture of 140 kg of crushed ice and 4.7 l of hydrochloric acid. The interior temperature is maintained at 250C by adding ice if necessary. The apparatus is rinsed with
50 1 of water and adjust the pH to 1 with hydrochloric acid.
The mixture is stirred at 20 ° C. to 250 ° C. until complete dissolution, the organic phase is separated and the aqueous phase is extracted three times with 20 l of toluene each time. The organic phases are joined and 12 l of water are added. Then introduced slowly to pH 4 about 1.5 1 of ammonia. Decanted and carried out a second wash with 12 1 of demineralized water then added a little ammonia until pH 4. The organic phase is separated and concentrated under reduced pressure to a volume of 122 1 while maintaining the temperature inside below 40 ° C., approximately 175 l of toluene are thus collected containing tetrahydrofuran and water.
Three successive workouts are carried out while distilling under the same conditions, each time with 70 l of toluene. Cooled to 0 C and stirred for 2 hours at this temperature. The product obtained is drained and washed twice with 35 l of toluene at 0 C. it is dried in an oven and 27.35 kg of product are obtained
<Desc / Clms Page number 6>
expected F = 115 "C.
Application: Acid (x-methyl 2-thophene acetic.
A mixture of 75 l of hydrochloric acid 220Be and 75 kg of tin protochloride is heated to 400C under nitrogen to which 125 l of glacial acetic acid have been added at once.
After dissolution, it is introduced regularly with stirring
EMI6.1
and nitrogen sweeping in 30-hydro- 0 li CD- minutesxy -2 acetic thophene. The temperature is maintained at 400 C while stirring for 1 h 30 with a nitrogen sweep. Then cooled to between 20 and 250C and poured in 15 minutes into a mixture of 150 l of demineralized water and 100 kg of crushed ice. The mixture is stirred again for 15 minutes after addition and the aqueous phase is extracted 6 times with 50 l of dichloroethane at 200C! 20C. The dichloroethane extracts are washed 4 times with 8.5 l of 22 Be hydrochloric acid in 42.5 1 of water and then 3 times with 50 1 of water.
The dichloroethane solution is concentrated under reduced pressure without exceeding 40 C. About 225 l are collected.
EMI6.2
of dichloroethane and obtains 45.3 kg CD of expected crude acid. C3 product is distilled under a pressure of 0.7 torr without exceeding 120 C. 39.45 kg of expected product is obtained.
EXAMPLE 2 Acid γ -methyl γ -hydroxy 2-thiophèmbe acétuque.
50 cm3 of a solution of 375 g of 2-bromo thiophene in 500 cm3 of tetrahydrofuran are introduced into a mixture of 59.3 g of magnesium in turn in 750 cm3 of tetrahydrofuran. Add an iodine crystal. After initiating the reaction, the rest of the bromothiophene solution is introduced with stirring at 350C in one hour. We continue
EMI6.3
further stirring, leaving for two hours after the end of the introduction, then a solution of 102 g of pyruvic acid in 500 cm 3 of tetrahydrofuran is added at 250 ° C. and in 45 minutes.
The mixture is stirred for 18 hours at 25 ° C. and then poured into 2.6 of a water-ice mixture containing 130 cm3 of 660Be sulfuric acid. The mixture is stirred for 10 minutes, the organic phase is decanted and re-extracted with 4 times 260 cm3 of ethyl acetate. The organic phases are washed with 2 times 260 cm3 of demineralized water and then reextracted with 520 cm3 then 3 times 260 cm3 of ice-cold 2N aqueous sodium hydroxide.
The soda liquors are washed with 4 times 260 cm3
<Desc / Clms Page number 7>
ethyl acetate and acidified to DH 1 by addition, in the presence of ice and with stirring, of 120 cm3 of hydrochloric acid 22 3e. Extraction is carried out with 520 cm 3 and 4 times 260 cm 3 of ethyl acetate. The organic phases are washed with twice 260 cm3 of demineralized water, dried over sodium sulphate and added with approximately 10 g of activated carbon. After spinning. the solvents are evaporated to dryness under reduced pressure. 145.5 g of expected product are obtained.