LU84931A1 - NEW PROCESS FOR THE PREPARATION OF ALPHA-HYDROXY 2-THIOPHENE ACETIC ACID DERIVATIVES - Google Patents
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Description
i BREVET D'INVENTION.i PATENT OF INVENTION.
Société Anonyme dite : ROUSSEL-UCLAF. ,Anonymous company known as: ROUSSEL-UCLAF. ,
Nouveau procédé de préparation de dérivés de l'acide C^-hydroxy 2-thiophène acétique.New process for the preparation of C ^ -hydroxy 2-thiophene acetic acid derivatives.
(Inventeurs : Jacques PROST-MARECHAL et Georges TOMASIK).(Inventors: Jacques PROST-MARECHAL and Georges TOMASIK).
Convention Internationale - Priorité d'une demande de brevet déposée en France le 28 avril 1983 sous le N° 83-07021.International Convention - Priority of a patent application filed in France on April 28, 1983 under N ° 83-07021.
La presente invention a pour objet un procédé de préparation de dérivés de l'acide α-hydroxy 2-tfciophèr.e acétique de formule (I) : R2 R3 /t?H (I)The present invention relates to a process for the preparation of derivatives of α-hydroxy 2-tfciophèr.e acetic acid of formula (I): R2 R3 / t? H (I)
1 R1 R
5 dans laquelle R représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R^, R2 et ^identiques ou .différents^ représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone.5 in which R represents an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms and R ^, R2 and ^ which are identical or different, each represents a hydrogen atom or an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms.
Ces produits sont des produits intermédiaires utilisa-10 blés pour la préparation de produits pharmaceutiques, en particulier anti-inflammatoires.These products are intermediate products used for the preparation of pharmaceutical products, in particular anti-inflammatory drugs.
A partir des produits de formule (I) on peut préparer selon le procédé décrit dans la publication F. CLEMENCE et al,From the products of formula (I) can be prepared according to the method described in the publication F. CLEMENCE et al,
Sur. J. Med. Chem. 1974 (9) 390 ou le brevet français 2167334 _ 15 des produits de formule(A): R2 R-zSure. J. Med. Chem. 1974 (9) 390 or French patent 2167334 _ 15 of the products of formula (A): R2 R-z
Yi (A) Λ1 I 2Yi (A) Λ1 I 2
RR
Ce procédé est caractérisé en ce que l'on utilise un réducteur métallique doux tel que le chlorure s-canneux en 2 milieu chlorhydrique.This process is characterized in that a soft metallic reducing agent such as s-canous chloride is used in 2 hydrochloric medium.
Ces produits de formule(A) peuvent ensuite être transformés en produits finals possédant des propriétés pharmacologiques. Une telle transformation est décrite par exemple 5 dans les brevets français 2068425 et 2167334 précité.These products of formula (A) can then be transformed into final products having pharmacological properties. Such a transformation is described for example 5 in the French patents 2068425 and 2167334 cited above.
Dans la référence'précitée Eur. J. Med. Chem. 1974 (9) 390 on a décrit une méthode de préparation des produits de formule (I). Ce procédé est le suivant : - Q OCOCO^ çy Q_ ^ 0 0In the aforementioned reference Eur. J. Med. Chem. 1974 (9) 390 a method of preparing the products of formula (I) has been described. This process is as follows: - Q OCOCO ^ çy Q_ ^ 0 0
^ CH3 Mg I^ CH3 Mg I
^sA>C0,H (I )^ sA> C0, H (I)
Ah 10 On a maintenant mis au point un nouveau procédé de pré paration des dérivés de formule (I) à partir d'un 2-halo thioohène et d'un acide de formule R-C-CQoH.Ah 10 We have now developed a new process for the preparation of derivatives of formula (I) from a 2-halo thioohene and an acid of formula R-C-CQoH.
IJIJ
Ces deux produits sont aisément accessibles et la réaction peut être effectuée sans isolement de produits intermé-15 diaires.These two products are easily accessible and the reaction can be carried out without isolation of intermediate products.
Le procédé objet de la présente demande est caractérisé en ce que l'on fait agir un produit de formule (II) : dans laquelle X représente un atome d'halogène, sur un pro-20 duit de formule (III) : R-C-COoA (III)The process which is the subject of the present application is characterized in that a product of formula (II) is made to act: in which X represents a halogen atom, on a product of formula (III): RC-COoA (III)
Il 2 0 dans laquelle R a la signification précitée et A représente un atome d'hydrogène, un atome de métal alcalin ou un équivalent de magnésium d'un métal alcalino-terreux, dout obtenir après hydrolyse 25 du groupe magnésien, le produit de formule (I) cherché.Il 2 0 wherein R has the abovementioned meaning and A represents a hydrogen atom, an alkali metal atom or a magnesium equivalent of an alkaline earth metal, must obtain after hydrolysis of the magnesium group, the product of formula (I) searched.
Parmi les valeurs que peuvent représenter les substituants R, R,j, R£ st R , on peut citer les-radicaux alkyles 3 inférieurs à savoir méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, butyle secondaire ou tert-butyle.Among the values which the substituents R, R, j, R £ st R may represent, the lower alkyl radicals 3, namely methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, secondary butyl or tert-butyl.
X peut représenter un atome de chlore, d*iode ou de brome; on préfère la valeur brome.X can represent a chlorine, iodine or bromine atom; we prefer the bromine value.
5 En dehors de la valeur hydrogène, A peut représenter un atome de sodium, potassium ou lithium. On préfère les valeurs hydrogène ou lithium, plus particulièrement lithium. A peut également représenter un équivalent de magnésium ou de métal alcalino-terreux tel que calcium ou baryum. .5 Apart from the hydrogen value, A can represent a sodium, potassium or lithium atom. The hydrogen or lithium values, more particularly lithium, are preferred. A can also represent an equivalent of magnesium or of an alkaline earth metal such as calcium or barium. .
10 Le magnésien de formule (II) que l'on fait agir sur le produit de formule (III) est de préférence préparé extempo-ranément dans un solvant organique tel que le tétrahydrofuran-ne ou l’éther éthylique.10 The magnesium of formula (II) which is made to act on the product of formula (III) is preferably prepared extempo-rment in an organic solvent such as tetrahydrofuran-ne or ethyl ether.
Lorsqu’on utilise un sel de métal alcalin, de préférence 15 le sel de lithium comme produit de formule (III), ce sel peut également être préparé extemporanément dans un solvant organique tel que le toluène ou le tétrahydrofuranne. On peut également utiliser le benzène ou un éther tel que l’éther éthylique.When using an alkali metal salt, preferably the lithium salt as the product of formula (III), this salt can also be prepared extemporaneously in an organic solvent such as toluene or tetrahydrofuran. Benzene or an ether such as ethyl ether can also be used.
20 On effectue la réaction dans le solvant de préparation du magnésien ou le mélange, des solvants indiqués ci-dessus.The reaction is carried out in the solvent for preparing the magnesium or the mixture of the solvents indicated above.
L’hydrolyse du magnésien est effectuée en milieu aqueux acide , l’acide utilisé étant l’acide chlorhydrique, sulfurique ou acétique. On peut également opérer en présence de 25 chlorure d'ammonium.The hydrolysis of magnesium is carried out in an acidic aqueous medium, the acid used being hydrochloric, sulfuric or acetic acid. It is also possible to operate in the presence of ammonium chloride.
La présente invention a particulièrement pour objet un procédé de préparation d'un produit de formule (IT) : €M!C0,h (i,)·The present invention particularly relates to a process for the preparation of a product of formula (IT): € M! C0, h (i,) ·
RR
dans laquelle R a la signification indiquée ci-dessus, carac-30 térisé en ce que l’on met en oeuvre le procédé tel que décrit ci-dessus, au départ d'un halogénure de 2r-thiényl magnésium.wherein R has the meaning indicated above, charac-30 terized in that one implements the process as described above, starting from a halide of 2r-thienyl magnesium.
Le procédé de la présente invention a plus particulièrement pour objet la préparation d’un produit de formule (I') dans laquelle R représente un radical méthyle ou éthyle, 35 caractérisé en ce que l’on utilise dans le procédé décrit ci-dessus, un produit de formule (III) dans laquelle R représente un radical méthyle ou éthyle.A more particular subject of the process of the present invention is the preparation of a product of formula (I ′) in which R represents a methyl or ethyl radical, characterized in that one uses in the process described above, a product of formula (III) in which R represents a methyl or ethyl radical.
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Plus particulièrement encore, le procédé objet de la présente demande concerne la préparation de l'acide oc-méthyl a-hydroxy 2-thiophène acétique,caractérisé en ce que l'on utilise dans le procédé décrit ci-dessusy un produit de for-5 mule (ΙΓ) dans laquelle R^ , R£ et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène et un produit de formule (III) dans laquelle R représente un radical méthyle.More particularly still, the process which is the subject of the present application relates to the preparation of oc-methyl a-hydroxy 2-thiophene acetic acid, characterized in that a product of for-5 is used in the process described above mule (ΙΓ) in which R ^, R £ and R ^ each represent a hydrogen atom and a product of formula (III) in which R represents a methyl radical.
Comme produit de départ pour le procédé de la présente demandeyon utilise de préférence un produit de formule (II) 10 dans laquelle X représente un atome de brome et un produit de formule (III) dans laquelle A représente un atome d'hydrogène ou de lithium.As starting material for the process of the present application, preferably a product of formula (II) is used in which X represents a bromine atom and a product of formula (III) in which A represents a hydrogen or lithium atom .
L'hydrolyse du groupe magnésien obtenu- est effectuée en milieu aqueux acide.The hydrolysis of the magnesium group obtained is carried out in an acidic aqueous medium.
15 Enfin, l'objet de la présente demande concerne particu lièrement un mode de préparation de l'acide cc-méthyl cc-hydroxy 2-thiophène acétique caractérisé en ce que l'on fait agir le bromure de 2-thiényl magnésium sur le pyruvate de lithium et hydrolyse le produit obtenu à l'aide d'une solu-20 tion aqueuse d'acide chlorhydrique.Finally, the subject of the present application relates particularly to a method of preparing cc-methyl cc-hydroxy 2-thiophene acetic acid, characterized in that the 2-thienyl magnesium bromide is made to act on the pyruvate of lithium and hydrolyzes the product obtained using an aqueous solution of hydrochloric acid.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.The following examples illustrate the invention without, however, limiting it.
EXEMPLE 1 : Acide oc-méthyl α-hydroxy 2-thiophène acétique.EXAMPLE 1 Oc-methyl α-hydroxy 2-thiophene acetic acid.
25 On chauffe à ébullition une suspension de 7,96 kg de carbonate de lithium dans 210 1 de toluène et introduit en 2 à 3 heures sous agitation, en maintenant la température intérieure entre 105 et 108°C et en décantant l'eau formée, 24,6 kg d’acide pyruvique. On maintient à reflux pendant 30 1 h 30 en décantant 4 1 d'un mélange d'eau formée et d'acide pyruvique.25 A suspension of 7.96 kg of lithium carbonate in 210 l of toluene is heated to boiling point and introduced over 2 to 3 hours with stirring, maintaining the internal temperature between 105 and 108 ° C. and decanting the water formed, 24.6 kg of pyruvic acid. The mixture is maintained at reflux for 1 hour 30 minutes by decanting 4 1 from a mixture of water formed and pyruvic acid.
On distille à pression normale en 30 minutes environ pour éliminer les dernières traces d'eau et d'acide. On recueille ainsi 35 1 d'un mélange toluène-acide-eau.It is distilled at normal pressure in about 30 minutes to remove the last traces of water and acid. 35 l of a toluene-acid-water mixture are thus collected.
35 b) Préparation du bromure_de thiényl magnésiumB) Preparation of thienyl magnesium bromide
On introduit sous argon 5,74 kg de magnésium en tournures dans 81,5 1 de tétrahydrofuranne puis environ 2,5 g d'iode sublimé. On agite pendant 10 minutes entre +20 et +25°C et introduit environ 5 1 d'une solution de 35 kg de 2-bromothio-40 phène dans 60 1 de tétrahydrofuranne. Après amorçage, on 5 laisse la température s'élever jusqu'à 35°C, lorsqu'elle se stabilise, on introduit régulièrement en 1 h 30 et en maintenant la température, le reste de la solution de 2-bromothio-phène préparée ci-dessus. L'introduction terminée, on agite 5 pendant 2 heures sous argon en maintenant la température entre 30 et 35°C.5.74 kg of magnesium are introduced under argon in turnings into 81.5 1 of tetrahydrofuran and then approximately 2.5 g of sublimed iodine. Stirred for 10 minutes between +20 and + 25 ° C and introduced about 5 1 of a solution of 35 kg of 2-bromothio-40 phene in 60 1 of tetrahydrofuran. After priming, the temperature is allowed to rise to 35 ° C., when it stabilizes, the remainder of the 2-bromothiophene solution prepared below is introduced regularly over 1 hour 30 minutes. -above. When the introduction is complete, the mixture is stirred for 2 hours under argon while maintaining the temperature between 30 and 35 ° C.
c) Condensationc) Condensation
On refroidit sous agitation à -15°C la suspension de py-ruvate de lithium obtenue en a) ci-dessus et introduit régu-10 lièrement en 5 minutes environ^n la transvasant par pression d'azote,,la solution de magnésien préparée en b) ci-dessus,tout en refroidissant la suspension à l'aide d'une circulation extérieure'de saumure à une température de -15 à -20°C. La temprérature s'élève jusqu'à 45°C environ. Au cours de l'in-15 troduction la solution de magnésien est dispersée par agitation rapide. On rince à l'aide de 35 1 de tétrahydrofuranne puis abaisse régulièrement, en 30 minutes environ,la température intérieure à 20-25°C et agite pendant environ 16 heures sous azcte à cette température.The suspension of lithium py-ruvate obtained in a) above is cooled with stirring to -15 ° C. and introduced regularly over about 5 minutes, transferring it by nitrogen pressure, the magnesium solution prepared in b) above, while cooling the suspension using an external circulation of brine at a temperature of -15 to -20 ° C. The temperature rises to around 45 ° C. During introduction, the magnesium solution is dispersed by rapid stirring. Rinsed with 35 l of tetrahydrofuran and then regularly lowered, in about 30 minutes, the internal temperature to 20-25 ° C and stirred for about 16 hours under azcte at this temperature.
20 On verse la suspension en 15 minutes environ dans un ' mélange de 140 kg de glace broyée et de 47 1 d'acide chlorhydrique. On maintient la température intérieure à 25°C par addition de glace si nécessaire. On rince l'appareillage avec 50 1 d'eau et ajuste le pH à 1 par de l'acide chlorhydrique.The suspension is poured in about 15 minutes into a mixture of 140 kg of crushed ice and 47 l of hydrochloric acid. The interior temperature is maintained at 25 ° C by adding ice if necessary. The apparatus is rinsed with 50 l of water and the pH is adjusted to 1 with hydrochloric acid.
25 On agite entre 20 et 25°C jusqu'à dissolution totale, sépare la phase organique et extrait la phase aqueuse à trois reprises avec, à chaque fois, 20 1 de toluène. On joint les phases organiques et ajoute 12 1 d'eau. On introduit ensuite lentement jusqu'à pH 4 1,5 1 environ d'ammoniaque. On décante et 30 effectue un second lavage avec 12 1 d'eau déminéralisée puis rajoute un peu d'ammoniaque jusqu'à pH 4. On sépare la phase organique et la concentre sous pression réduite jusqu'à un volume de 122 1 en maintenant la température intérieure en dessous de 40°C. On recueille ainsi environ 175 1 de toluène 35 contenant du tétrahydrofuranne et de l'eau. On effectue trois entraînements successifs en distillant dans les mêmes conditions,- avec à chaque fois 70 1 de toluène. On refroidit à 0°C et agite pendant 2 heures à cette température. On essore le produit obtenu et lave à deux reprises avec 35 1 de toluène 40 à 0°C, le sèche en étuve et obtient 27,35 kg de produit 6 attendu F=115°C.25 Agitation is carried out at 20 to 25 ° C. until complete dissolution, the organic phase is separated and the aqueous phase is extracted three times with 20 l of toluene each time. The organic phases are joined and 12 l of water are added. Then introduced slowly to pH 4 about 1.5 1 of ammonia. It is decanted and a second washing is carried out with 12 l of demineralized water, then a little ammonia is added until pH 4. The organic phase is separated and concentrated under reduced pressure to a volume of 122 1 while maintaining the indoor temperature below 40 ° C. Approximately 175 l of toluene is thus collected, containing tetrahydrofuran and water. Three successive drives are carried out while distilling under the same conditions, - each time with 70 l of toluene. Cool to 0 ° C and stir for 2 hours at this temperature. The product obtained is filtered off and washed twice with 35 l of toluene 40 at 0 ° C., dried in an oven and 27.35 kg of expected product 6 are obtained, F = 115 ° C.
Application : Acide a-méthyl 2-thioohène acétique.Application: α-methyl 2-thioohene acetic acid.
On.chauffe à 40°C sous azote un mélange de 75 1 d'acide chlorhydrique 22°Be et 75 kg de protochlorure d'étain auquel . 5 oh a ajouté en une fois 125 1 d'acide acétique cristallisable.A mixture of 75 l of 22 ° Be hydrochloric acid and 75 kg of tin protochloride is heated to 40 ° C. under nitrogen. 5 oh added 125 l of glacial acetic acid at once.
Après dissolution, on introduit régulièrement sous agitation et balayage d'azote en 30 minutes^50 kg d’acide α-méthyl crf-hydro-xy-2-thiophène acétique. . On maintient la température à 40°C tout en agitant pendant 1 h 30 avec un balayage d'azote. On 10 refroidit ensuite entre 20 et 25°C et verse en 15 minutes dans un mélange de 150 1 d'eau déminéralisée et 100 kg de glace broyée. On agite encore 15 minutes après addition et extrait la phase aqueuse à 6 reprises par 50 1 de dichloroéthane à 20°c +2ttc.0n lave les extraits dichloroéthaniques à 4 reprises 15 par 8,5 1 d’acide chlorhydrique 22°3e dans 42,5 1 d'eau puis à 3 reprises par 50 1 d’eau.After dissolution, regularly introduced with stirring and flushing with nitrogen in 30 minutes ^ 50 kg of α-methyl crf-hydro-xy-2-thiophene acetic acid. . The temperature is maintained at 40 ° C while stirring for 1 h 30 with a nitrogen sweep. It is then cooled to between 20 and 25 ° C. and poured over 15 minutes into a mixture of 150 l of demineralized water and 100 kg of crushed ice. The mixture is stirred again for 15 minutes after addition and the aqueous phase is extracted 6 times with 50 l of dichloroethane at 20 ° c + 2ttc.0n the dichloroethane extracts are washed 4 times with 8.5 l of hydrochloric acid 22 ° 3e in 42 , 5 1 of water then 3 times with 50 1 of water.
On concentre la solution dichloroéthanique sous pression réduite sans dépasser 40°C. On recueille environ 225 1 de dichloroéthane et obtient 45,3 kg d’acide attendu brut.The dichloroethane solution is concentrated under reduced pressure without exceeding 40 ° C. About 225 l of dichloroethane are collected and 45.3 kg of crude expected acid are obtained.
: 20 Ce produit est distillé sous une pression de 0,7 torr sans dépasser 120°C. on obtient 39,45 kg de produit attendu, EXEMPLE 2 : Acide α-méthvl cc-hvdroxv 2-thiophène acétique.: 20 This product is distilled under a pressure of 0.7 torr without exceeding 120 ° C. 39.45 kg of expected product are obtained, EXAMPLE 2: α-methvl cc-hvdroxv 2-thiophene acetic acid.
On introduit 50 cm3 d'une solution de 375 g de 2-bromo 25 thiophène dans 500 cm3 de tétrahydrofuranne dans un mélange de 59,3 g de magnésium en tournure dans 750 cm3 de tétrahydrofuranne. On ajoute un cristal d'iode. Après amorçage de la réaction, le reste de la solution de bromothiophène est introduit sous agitation à 35°C en une heure. On continue 30 encore l'agitation deux heures après la fin de l'introduction en laissant retomber la température à 25eC.50 cm3 of a solution of 375 g of 2-bromo thiophene in 500 cm3 of tetrahydrofuran are introduced into a mixture of 59.3 g of magnesium in turn in 750 cm3 of tetrahydrofuran. Add an iodine crystal. After initiating the reaction, the rest of the bromothiophene solution is introduced with stirring at 35 ° C in one hour. Stirring is continued for two hours after the end of the introduction, allowing the temperature to drop to 25 ° C.
On ajoute ensuite à 25°C et en 45 minutes, une solution de 102 g d'acide pyruvique dans 500 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite 18 heures à 25°C puis verse dans 2,6 1 d’un mélange 35 eau-glace renfermant 130 cm3 d'acide sulfurique 66°Be. On agite 10 minutes, décante la phase organique et réextrait par 4 fois 260 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées par 2 fois 260 cm3 d'eau déminéralisée puis réextraites avec 520 cm3 puis 3 fois 260 cm3 de soude aqueuse 2N 40 glacée. Les liqueurs sodées sont lavées avec 4 fois 260 cm3 7 d’acétate d'éthyle et acidifiées à pH 1 par addition, en présence de glace et sous agitation,de 120 cm3 d’acide chlo-„ rhydrique 22°Be. On extrait avec 520 cm3 et 4 fois 260 cm3 d’acétate d’éthyle. Les phases organiques sont lavées par 5 2 fois 260 cm3 d’eau déminéralisée, séchées sur sulfate de soude et additionnées d’environ 10 g de charbon actif. Après essorageyles solvants sont évaporés à sec sous pression réduite. On obtient 145,5 g de produit attendu.Then a solution of 102 g of pyruvic acid in 500 cm3 of tetrahydrofuran is added at 25 ° C. and over 45 minutes. The mixture is stirred for 18 hours at 25 ° C. and then poured into 2.6 l of a water-ice mixture containing 130 cm 3 of 66 ° Be sulfuric acid. The mixture is stirred for 10 minutes, the organic phase is decanted and re-extracted with 4 times 260 cm3 of ethyl acetate. The organic phases are washed with 2 times 260 cm3 of demineralized water and then reextracted with 520 cm3 then 3 times 260 cm3 of ice-cold 2N 40 aqueous sodium hydroxide. The soda liquors are washed with 4 times 260 cm 3 of ethyl acetate and acidified to pH 1 by addition, in the presence of ice and with stirring, of 120 cm 3 of hydrochloric acid 22 ° Be. Extracted with 520 cm3 and 4 times 260 cm3 of ethyl acetate. The organic phases are washed with 2 x 260 cm3 of demineralized water, dried over sodium sulphate and added with approximately 10 g of activated carbon. After spinning the solvents are evaporated to dryness under reduced pressure. 145.5 g of expected product are obtained.
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