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PROCEDE POUR LA PREPARATION DE DERIVES DE STILBOESTROL SOLUBLES. -
Le diéthylstilboestrol est pratiquement insoluble dans l'eau et à peine soluble dans la plupart des solvants. D'une manière générale, on utili- se pour l'administration parentérale du diéthylstilboestrol des solutions hui- leuses des esters d'acides gras, tels que, par exemple, le diropionate ou le dipalmitate. Le diéthylstilboestrol peut également être injecté sous forme d'une suspension aqueuse. Dans les deux cas, seules des injections intramuscu- laires sont praticables.
Si l'on veut obtenir au moyen d'injections intraveineuses, une ac- tion rapide et intense, il est nécessaire de posséder un composé bien soluble dans l'eau. Les sels d'esters du stilboestrol et d'acides inorganiques, comme l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique, sont connus (brevet français No 860 279 ; anglais No 577 666). Ils ne sont cependant pas introduits com- me médicaments.
Il a été établi vivant la présente invention, que l'acide sulfoacé- tique forme avec la diéthylstil-ioestrol un ester, dont les sels se dissolvent particulièrement bien aans @@eau.
Suivant l'invention, on obtient l'ester bis-sulfoacétique de diéthyl- stilboestrol par réaction du chlorure de sulfoacétyle (Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, Band 72,[1939], Seite 576) avec le diéthylstilboes- trol dans la pyridine à 80 - 90 .
On obtient de cette manière le sel dipyri- dinique du bis-sulfoacétate de diéthylstilboestrol selon le schéma de réaction ci-après:
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.-lie se? dipyridin qu ?orme dès: cristaux jaunâtres, fondant en se décomposant à 223 - 225 . bzz ... disodic:.16 de l'ester, que l'on obtient de préférence en¯ traitant le sel aipyridinique avec de la soude caustique ou
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de 1'colaè:ae sodium, forme des cristaux incolores, brillants et légère- ment hygroscoMques, qui fondent en se décomposant à 228 - 230 C. Sa solu- . tion aqueuse a un pH de 6,6.
Ces sels possèdent l'activité oestrogène intégrale du diéthylstil-
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boestrol et se distinguent par leur toxicité relativement faible et leur gran- de solubilité dans l'eau; ainsi, par exemple, le sel disodique du bis-sulfoa- cétate de diéthylstilboestrol permet de préparer des solutions aqueuses à plus de 20%, qui, en injections intraveineuses, même à dose élevée, sont supportées sans irritation et sans douleur.
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@ @ Exemple 1. dissout 12 parties en poids de diéthylstilboestrol dans 80 par= ties en poids-.de pyridine. A cette solution agitée, on ajoute en portions 19 parties-en poids de chlorure de sulfoacétyle. La dissolution est complète et
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la teéra1nonte d'elle-même à 80 - 90 G. On agite jusqu'à refroidissement à la.-em,,éra.re ambiante. Le sel dipyridinique du bissulfoacétate de diéthyls- tilboest,l,s,,e sépare sous forme de cristaux. On filtre ces derniers, on les lave avec.un¯peu de pyridine, puis on les sèche. On obtient 25 parties*en poids de sel dipyridinique brut. On purifie par recristallisation dans de l'acide
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acétique,,ai.al ou dans un mélange de méthanol et d'éther.
A l'état pur, ce sel forme des cristaux jaunâtres, fondant en se décomposant à 223 - 225 . Le sel dipyridinique se dissout dans l'eau à 1,5%; cette solution est faiblement acide (pH =4). Il se dissout également dans les acides et les alcalis, mais est rapidement saponifié par ces derniers.
Exemple 2.
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On dissout 44 parties en poids de sel dipyridinique du bis-sulfoaàé- tate de diéthylstilboestrol dans 1300 parties en poids de méthanol et on ajou- te unesolution de méthylate de sodium, préparée à partir de 3 parties en poids de sodium et ,de 200 parties en poids de méthanol. Par adjonction de 7000 par- ties en poids, d'éther, on précipite le sel disodique du bis-sulfoacétate de
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diéthylstilboestrol. On le sépare, on le lave avec de l'éther et on sèche. ' On obtient 26: parties en poids de sel disodique brut. On purifie le sel par recristallisation soit dans un mélange d'alcool et d'éther, soit dans un mé- lange d'eau, et d'acétone. On le sèche à 100 dans une étuve à vide jusqu'au' poids constant.
A l'état pur, le sel disodique forme des cristaux incolores, brillants, qui sont légèrement hygroscopiques. Il se dissout très facilement dans l'eau en:, formant des solutions limpides, pratiquement neutres (pH = 6,6), en concentration allant jusqu'à 20%. On peut également obtenir le sel disodi- que, en agitait 67 parties en poids du sel dipyridinique du bis-sulfoacétate de diéthylstilboestrol dans 670 parties en poids d'eau et en ajoutant goutte à goutte une solution de 8 parties en poids d'hydroxyde de sodium dans 60 par- ties en poids-d'eau, en prenant soin que le pH de la solution ne dépasse ja- mais 6. On ajoute alors 10 parties en poids de noir animal et on continue de remuer pendant 1/2 heure. On sépare la solution et on la concentre à siccité dans le vide, à environ 50 C.
Le sel disodique résiduel est purifié confie indiqué ci-dessus, par recristallisation.
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PROCESS FOR THE PREPARATION OF SOLUBLE STILBOESTROL DERIVATIVES. -
Diethylstilboestrol is practically insoluble in water and barely soluble in most solvents. In general, for the parenteral administration of diethylstilboestrol oily solutions of fatty acid esters, such as, for example, diropionate or dipalmitate are used. Diethylstilboestrol can also be injected as an aqueous suspension. In both cases, only intramuscular injections are possible.
If a rapid and intense action is to be obtained by means of intravenous injections, it is necessary to possess a compound which is well soluble in water. The salts of esters of stilboestrol and of inorganic acids, such as sulfuric acid or phosphoric acid, are known (French patent No 860 279; English No 577 666). However, they are not introduced as drugs.
It has been found alive in the present invention that sulfoacetic acid forms with diethylstil-ioestrol an ester, the salts of which dissolve particularly well in water.
According to the invention, the bis-sulfoacetic ester of diethylstilboestrol is obtained by reacting sulfoacetyl chloride (Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, Band 72, [1939], Seite 576) with diethylstilboestrol in pyridine at 80 - 90.
In this way the dipyridine salt of diethylstilboestrol bis-sulfoacetate is obtained according to the reaction scheme below:
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.-lie? dipyridin qu? elm from: yellowish crystals, melting on decomposition at 223 - 225. bzz ... disodic: .16 ester, which is preferably obtained by treating the aipyridine salt with caustic soda or
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cola: sodium, forms colorless, shiny and slightly hygroscopic crystals, which melt and decompose at 228 - 230 C. Its solu-. aqueous solution has a pH of 6.6.
These salts possess the integral estrogenic activity of diethylstil-
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boestrol and are distinguished by their relatively low toxicity and high solubility in water; thus, for example, the disodium salt of diethylstilboestrol bis-sulfoacetate makes it possible to prepare aqueous solutions of more than 20%, which, in intravenous injections, even at high doses, are tolerated without irritation and without pain.
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@ @ Example 1. Dissolves 12 parts by weight of diethylstilboestrol in 80 parts by weight of pyridine. To this stirred solution was added in portions 19 parts by weight of sulfoacetyl chloride. The dissolution is complete and
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temperature itself to 80 - 90 G. Stir until cooling in ambient air. The dipyridine salt of diethylstilboest, l, s, e bisulfoacetate separates out as crystals. The latter are filtered, washed with a little pyridine, then dried. 25 parts * by weight of crude dipyridine salt are obtained. Purified by recrystallization from acid
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acetic, ai.al or in a mixture of methanol and ether.
In its pure state, this salt forms yellowish crystals, melting on decomposition at 223 - 225. The dipyridine salt dissolves in water at 1.5%; this solution is weakly acidic (pH = 4). It also dissolves in acids and alkalis, but is rapidly saponified by the latter.
Example 2.
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44 parts by weight of the dipyridine salt of diethylstilboestrol bis-sulfoatetate are dissolved in 1300 parts by weight of methanol and a solution of sodium methoxide, prepared from 3 parts by weight of sodium and 200 parts, is added. by weight of methanol. By adding 7000 parts by weight of ether, the disodium salt of bis-sulfoacetate is precipitated.
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diethylstilboestrol. It is separated, washed with ether and dried. 26: parts by weight of crude disodium salt are obtained. The salt is purified by recrystallization either from a mixture of alcohol and ether or from a mixture of water and acetone. It is dried at 100 in a vacuum oven to constant weight.
In its pure state, disodium salt forms colorless, shiny crystals which are slightly hygroscopic. It dissolves very easily in water, forming clear, practically neutral solutions (pH = 6.6), in a concentration of up to 20%. The disodium salt can also be obtained by stirring 67 parts by weight of the dipyridine salt of diethylstilboestrol bis-sulfoacetate in 670 parts by weight of water and adding a solution of 8 parts by weight of sodium hydroxide dropwise. sodium in 60 parts by weight of water, taking care that the pH of the solution never exceeds 6. 10 parts by weight of animal charcoal are then added and stirring is continued for 1/2 hour. The solution is separated and concentrated to dryness in vacuo at about 50 ° C.
The residual disodium salt is purified as indicated above, by recrystallization.