Procédé de préparation d'un 1-p-nitrophényl-2-acylamido-propanediol-1, 3
Dans le brevet principal, on a décrit un procédé de préparation du DL-pseudo-l-p nitrophényl-2-acétamido-prop anediol-1, 3.
Le présent brevet a pour objet un procédé de préparation d'un autre l-p-nitrophényl-2- acylamido-propanediol-1,3, c'est-à-dire du DL rég.-l -p-nitrophényl-2 -acétamido-propanediol- 1,3 qui est une substance connue. Ce procédé est caractérisé en ce que l'on fait réagir une a-acétamido-p-nitro-propiophénone de formule
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dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe acyle d'un acide carboxylique, avec un borohydrure d'un métal alcalin dans un solvant hydroxylé, en ce que l'on hydrolyse le complexe de bore ainsi obtenu et en ce qu'on isole le DL-rég.-l-p-nitrophényl-2 acétamido-propanediol- t, 3 du mélange réactionnel.
Comme solvant hydroxylé pour la mise en oeuvre du procédé, on peut utiliser l'eau, les alcools aliphatiques inférieurs ou des solutions aqueuses d'alcools aliphatiques. Comme alcools aliphatiques pouvant convenir, on peut mentionner le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le méthanol aqueux, l'éthanol aqueux, l'isopropanol aqueux et des composés analogues.
Pendant la réaction, on maintient d'ordinaire la température au-dessous de 500. Lorsqu'on utilise un solvant aqueux, on obtient les meilleurs résultats en maintenant la température du milieu réactionnel au-dessous d'environ 150, afin de réduire au minimum la décomposition du borohydrure alcalin due à la réaction avec le solvant. Lorsqu'on utilise un solvant anhydre, cette difficulté ne se rencontre pas et on peut utiliser des températures beaucoup plus élevées avec une quantité donnée de l'agent réducteur. Par exemple, en utilisant comme solvant de l'éthanol anhydre, on peut opérer même à 25on400 avec une très faible destruction de l'agent réducteur due à la réaction avec le solvant.
La quantité de borohydrure alcalin (borohydrure de potàssium, borohydrure de sodium) utilisée est susceptible de varier beaucoup, car un excès de réducteur ne semble pas avoir beaucoup d'influence sur le rendement en produit final. En général, on peut utiliser de 1 à 10 équivalents de borohydrure, quoique, en pratique, on ait trouvé plus économique d'en utiliser de 1,5 à 3 équivalents par équivalent de la propiophénone de départ.
A ce sujet, il y a lieu de noter qu'il n'est pas nécessaire d'utiliser une plus grande quantité d'agent réducteur (borohydrure) lorsqu'on utilise un composé jB-acyloxy-propiophénone comme matière de départ, que celle qui est utilisée avec comme matière première le dérivé , B-hydroxy-propiophénonique. On ne connaît pas le mécanisme exact d'élimination du groupe acyloxy pendant l'opération, mais il se produit probablement une réaction d'échange d'esters avec le solvant plutôt qu'un enlèvement par réduction.
La nature de cette réaction d'échange d'esters supposée est probablement très complexe, car l'utilisation des S-acyloxy-propiophénones à titre de matières premières semble favoriser la formation de la forme diastéréoisomère régulière du l-p-nitrophényl-2- acylamido-propanedio1-1,3, presque à l'exclusion de l'isomère pseudo , tandis que l'utilisation du dérivé S-hydroxy- propiophénonique comme matière première donne un mélange en quantités plus ou moins égales des deux formes diastéréoisomères de l'acylamidodiol obtenu.
La réduction terminée, le produit de la réaction se trouve sous forme d'un complexe de bore qui doit être hydrolysé pour libérer le DL-rég.-l- p-nitrophényl-2- acétamido-pro- panediol-1,3. On peut effectuer cette hydrolyse en ajoutant de l'eau au mélange réactionnel et en chauffant dans le cas où on a utilisé un milieu anhydre. Evidemment, lorsqu'on a utilisé un milieu réactionnel aqueux, il suffit de chauffer le mélange réactionnel. Toutefois, la façon préférée d'hydrolyser le complexe consiste à utiliser un acide dilué plutôt qu'à chauffer. Comme acides que l'on peut utiliser dans ce but, on peut mentionner les acides minéraux, tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, et les acides organiques ordinaires, tels que l'acide acétique.
Non seulement le complexe de bore est hydrolysé, mais l'excès de borohydrure alcalin qui peut se trouver dans le mélange réactionnel, est également décomposé par le traitement hydrolysant.
Le produit obtenu par le présent procédé est utilisable comme intermédiaire dans la préparation de composés organiques possédant une activité antibiotique.
Les exemples suivants illustrent le procédé selon l'invention:
Exemple 1 :
On ajoute 0,4 g de borohydrure de sodium en solution dans 25 cm3 d'éthanol absolu, à une solution de 2,52 g d'a-acétamido-iB- hydroxy-p-nitro-propiophénone dans 25 cm3 d'éthanol absolu et on laisse reposer le mélange réactionnel limpide et jaune, à la température ambiante, pendant une heure. On acidifie le mélange réactionnel contenant un complexe de bore par addition d'acide chlorhydrique 5 N et on enlève par filtration les sels de bore insolubles. On fait évaporer la solution jaune foncé jusqu'à obtenir un sirop et on agite le résidu avec de l'éther de pétrole pour obtenir 2 g d'un produit solide fondant à 162-1800 C.
Ce produit est un mélange de
DL- rég.-l- p-nitrophényl-2-acétamido-propane- diol- 1,3 et de DL-pseudo- 1 -p-nitrophényl-2- acétamido-propanedio1-1,3 ; on sépare ce mélange en ses constituants par recristallisation à partir d'acétate d'éthyle et/ou d'éthanol. Le rendement en DL- pseudo- 1 - p-nitrophényl-2- acétamido-propanediol-1,3 (point de fusion: 1650 C) est de 0,64 g (25 O/o) et celui de l'isomètre régulier correspondant recherché (point de fusion: 1950 1960 C) est de 1,2 g (47 /o).
Exemple 2:
On ajoute, par portions, 29,4 g d'a-acéta mido-fi-acétoxy-p-nitro-propiophénone, en agitant, en 10 minutes, à une solution de 3,78 g de borohydrure de sodium dans 300 cm3 d'éthanol absolu. On agite la solution jaune orangé pendant environ deux heures pendant la plus grande partie desquelles la température reste à 400. On refroidit la solution à 100 et on la rend légèrement acide au moyen d'acide chlorhydrique. On concentre la solution acide jusqu'à un volume d'environ 50 cm3, on refroidit dans un bain de glace et on recueille la matière solide qui précipite.
Cette matière (12 g ou 47,6 /o) est du DL rég.-l-p-nitrophényl-2-acétamido-propanediol- 1,3 qui fond à 1850- 1900. La recristallisation du produit à partir d'acétate éthylique et d'alcool porte le point de fusion à 1950 - 1960.
Process for preparing a 1-p-nitrophenyl-2-acylamido-propanediol-1, 3
In the main patent, a process for preparing DL-pseudo-1-p nitrophenyl-2-acetamido-prop anediol-1, 3 has been described.
The present patent relates to a process for the preparation of another lp-nitrophenyl-2-acylamido-propanediol-1,3, that is to say of DL reg.-1 -p-nitrophenyl-2 -acetamido- propanediol- 1,3 which is a known substance. This process is characterized in that an α-acetamido-p-nitro-propiophenone of formula is reacted
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wherein R is a hydrogen atom or an acyl group of a carboxylic acid, with a borohydride of an alkali metal in a hydroxylated solvent, in that the boron complex thus obtained is hydrolyzed and in that DL-reg.-1p-nitrophenyl-2 acetamido-propanediol-t, 3 is isolated from the reaction mixture.
As the hydroxylated solvent for carrying out the process, water, lower aliphatic alcohols or aqueous solutions of aliphatic alcohols can be used. As suitable aliphatic alcohols, there may be mentioned methanol, ethanol, isopropanol, aqueous methanol, aqueous ethanol, aqueous isopropanol and the like.
During the reaction, the temperature is usually maintained below 500. When an aqueous solvent is used, best results are obtained by keeping the temperature of the reaction medium below about 150 in order to minimize the decomposition of the alkali borohydride due to the reaction with the solvent. When using an anhydrous solvent, this difficulty is not encountered and much higher temperatures can be used with a given amount of the reducing agent. For example, using anhydrous ethanol as the solvent, even at 25on400 can be operated with very little destruction of the reducing agent due to reaction with the solvent.
The amount of alkali borohydride (potassium borohydride, sodium borohydride) used is likely to vary greatly, since an excess of reducing agent does not seem to have much influence on the yield of the final product. In general, from 1 to 10 equivalents of borohydride can be used, although in practice it has been found more economical to use 1.5 to 3 equivalents per equivalent of the starting propiophenone.
In this connection, it should be noted that it is not necessary to use a larger amount of reducing agent (borohydride) when using a 2B-acyloxy-propiophenone compound as a starting material, than that which is used with as raw material the derivative, B-hydroxy-propiophenonic. The exact mechanism for removing the acyloxy group during operation is not known, but an ester exchange reaction with the solvent is likely to occur rather than a reduction by reduction.
The nature of this putative ester exchange reaction is probably very complex, as the use of S-acyloxy-propiophenones as raw materials appears to promote the formation of the regular diastereomeric form of lp-nitrophenyl-2-acylamido- propanedio1-1.3, almost to the exclusion of the pseudo isomer, while the use of the S-hydroxy-propiophenonic derivative as raw material gives a mixture in more or less equal quantities of the two diastereomeric forms of the acylamidodiol obtained .
On completion of the reduction, the reaction product is in the form of a boron complex which must be hydrolyzed to liberate DL-reg.-1-p-nitrophenyl-2-acetamido-pro-panediol-1,3. This hydrolysis can be carried out by adding water to the reaction mixture and heating in case an anhydrous medium has been used. Obviously, when an aqueous reaction medium has been used, it suffices to heat the reaction mixture. However, the preferred way to hydrolyze the complex is to use dilute acid rather than heating. As the acids which can be used for this purpose, there can be mentioned mineral acids, such as hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, and ordinary organic acids, such as acetic acid.
Not only is the boron complex hydrolyzed, but the excess alkali borohydride which may be in the reaction mixture is also decomposed by the hydrolysing treatment.
The product obtained by the present process can be used as an intermediate in the preparation of organic compounds having antibiotic activity.
The following examples illustrate the process according to the invention:
Example 1:
0.4 g of sodium borohydride dissolved in 25 cm3 of absolute ethanol is added to a solution of 2.52 g of α-acetamido-iB-hydroxy-p-nitro-propiophenone in 25 cm3 of absolute ethanol and the clear, yellow reaction mixture is allowed to stand at room temperature for one hour. The reaction mixture containing a boron complex is acidified by the addition of 5 N hydrochloric acid and the insoluble boron salts are removed by filtration. The dark yellow solution is evaporated until a syrup is obtained and the residue is stirred with petroleum ether to obtain 2 g of a solid product, melting at 162-1800 C.
This product is a mixture of
DL-reg -1-p-nitrophenyl-2-acetamido-propanediol-1,3 and DL-pseudo-1 -p-nitrophenyl-2-acetamido-propanedio1-1.3; this mixture is separated into its constituents by recrystallization from ethyl acetate and / or ethanol. The yield of DL- pseudo- 1 - p-nitrophenyl-2-acetamido-propanediol-1,3 (melting point: 1650 C) is 0.64 g (25 O / o) and that of the corresponding regular isometer desired (melting point: 1950 1960 C) is 1.2 g (47 / o).
Example 2:
29.4 g of α-aceta mido-fi-acetoxy-p-nitro-propiophenone are added in portions, with stirring, over 10 minutes, to a solution of 3.78 g of sodium borohydride in 300 cm3 of absolute ethanol. The orange-yellow solution is stirred for about two hours, most of which the temperature remains at 400. The solution is cooled to 100 and made slightly acidic with hydrochloric acid. The acidic solution is concentrated to a volume of about 50 cm 3, cooled in an ice bath and the solid material which precipitates is collected.
This material (12 g or 47.6 / o) is LD reg.-lp-nitrophenyl-2-acetamido-propanediol-1,3 which melts at 1850-1900. Recrystallization of the product from ethyl acetate and d alcohol brings the melting point to 1950 - 1960.