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Procédé pour la préparation des éthers-sels et d'amides de l'acide ortho-phosphorique
La découverte présente concerne un procédé pour la préparation de combinaisons phosphoriques, en particulier de combinaisons organiques d'éthers-sels et d'amides de l'acide ortho-phosphorique qui contiennent des groupes oxy respective- ment amino, liés à un atome de carbone. Par ce procédé, les combinaisons oxy et amino sont transformées en éthers-sels ou amides de l'acide ortho-phosphorique, ce que l'on désigne dans la suite comme "phosphorylisation".
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Il est connu qu'on opère des phosphorylisations en faisant réagir du pentoxyde de phosphore ou de l'acide ortho- phosphorique ou ses halogénures ou sels sur des combinaisons oxy ou en faisant réagir de l'oxychlorure de phosphore sur des amines, si nécessaire en présence d'un condensateur, tel qu'un alcali ou la pyridine (voir Zentralblatt [1898] I, p.1263; Zentralblatt 1 [1899] p.813; Zentralblatt II [1900] p.431; Zentralblatt 1 [1906] p.1523; Zentralblatt II [1926] p.779, et les brevets anglais nos. 527'499, 534'150, 547'764).
Des phosphorylisations ont été exécutées en utilisant du m- phosphate d'éthyle 9Langheld, Berichte der Deutschen Chemi- schen Gesellschaft 43 [1857] ). On a aussi recouru au di- chlorure de l'acide phényl-phosphorique (Gulland et Hobday, Journal of the Chemical Society [1940] p.746) et au chlorure de l'acide diphényl phosphorique (Brigl et Muller, Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 72, p.2121); les radi- caux phényl ont été, de cette façon, éliminés par réduction catalytique ou hydrolyse.
Les dérivés mono- et dianilinés de l'oxchlorure de phosphore (Zetsche et Buttiker, Berichte der Deutschen Chemi- schen Gesellschaft 73, p.47) ont été employés comme phosphory- lisateurs, dans lesquels cas l'aniline a été séparée du produit de la réaction au moyen d'acide acétique. Certains phosphates ont été obtenus par cyclolyse de noyaux éthylène-oxy par du phosphate de sodium aqueux (Bailly, Compt.Rend. 161, p.679).
Zervas (Naturwissenschaften [1939] P.317) a décrit la préparation de phosphate de glucose par réaction de l'acéto- bromo-glucose avec du dibenzyl-phosphate argentique suivie d'une réduction qui permet d'éliminer les groupes benzyl.
Tous ces procédés ne sont que partiellement utilisables et les conditions différentes dans chaque cas.
Selon la présente découverte, on a trouvé que les halogénures de l'acide dibenzyl phosphorique sont des phosphory- lisants très appropriés. La seule mention faite jusqu'ici de telles combinaisons se trouve dans le travail de Zervas (loc. cit.) qui fait remarquer que le chlorure de l'acide dibenzyl
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phosphorique peut être obtenu par chloruration de l'acide dibenzyl phosphorique;
il ne donne toutefois aucun détail expérimental et l'on a constaté ensuite que le produit était si instable qu'il est très peu intéressant comme agent phos- phorylisant.-
On a maintenant trouvé que les halogénures de 1-'acide dibenzyl phosphorique sont des phosphorylisants très utiles, si on les utilise sous forme de solutions dans des solvants inertes, tels que le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le benzène et l'éther.
Selon le présent procédé pour la préparation d'éthers- sels et d'amides de l'acide ortho-phosphorique on traite, éventuellement en présence d'une base appropriée, une com- binaison organique contenant un groupe hydroxyle ou amino avec une solution d'un halogénure de l'acide dibenzyl phos- phorique dans un solvant inerte, tels que le tétrachlorure de carbone, le chloroforme, l'éther et le benzène. Si la substan- ce qu'on veut phosphoryliser est de nature phénolique, il est avantageux de traiter le sel alcalin du phénol avec l'halogé= nure de l'acide dibenzyl phosphorique. En général, on travaille en l'absence d'eau. Il se forme des éthers-sels ou des amides de l'acide dibenzyl phosphorique.
Les dérivés libres de l'acide phosphorique, respectivement leurs sels, peuvent être facilement obtenus par scission des groupes benzyl au moyen d'une réduction catalytique; cette dernière s'opère dans certains cas de préférence en présence d'une quantité suffisante de base tertiaire pour neutraliser les groupes acides mis en liberté.
Le procédé basé sur cette découverte et la préparation des halogénures de l'acide dibenzyl phosphorique sont illus- trés par les exemples suivants, sans être limités à ceux-ci.
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Exemple 1. a) Une solution de trichlorure de phosphore (147,5 g) dans du benzène (1500 ccm) est refroidie sur de la glace, puis additionnée, goutte à goutte et en agitant, dans l'espace de 21/2 heures d'un mélange d'alcool benzylique (216 g) et de di- métbylaniline (242 g). L'agitation est encore continuée pendant une nouvelle demi-heure, puis on ajoute encore une seconde portion d'alcool benzylique (108 g) dans l'espace de 3/4 d'heure. On laisse reposer le mélange pendant une nou- velle heure, puis on filtre. Le filtrat est tout d'abord lavé . l'eau, puis avec de l'ammoniaque dilué et de nouveau de l'eau. Apres séchage avec du sulfate de sodium, on élimine le benzène et le chlorure de benzyl formé, par distillation sous pression réduite.
Le résidu consiste en dibenzyl-phos- phite qu'on obtient avec un bon rendement et qu'on peut ensuite purifier par distillation dans le vide poussé, de préférence par distillation moléculaire. On constate des signes de dé- composition au-dessus de 1800 C.
Le dibenzyl-phosphite peut être obtenu par introduction, goutte à goutte et en agitant, de trichlorure de phosphore (55 g) dans un mélange refroidi à la glace d'alcool benzylique (130 g), de pyridine (90 g) et d'éther sec (250 com). Le produit de la réaction est filtré et lavé comme décrit ci- dessus et l'éther et le chlorure de benzyl séparés par distilla- tion. Le résidu est distillé dans le vide poussé et on obtient alors du dibenzyl-phosphite, sous forme d'un liquide incolore bouillissant à 160-164 C/ 0,1 mm. Il se forme aussi par ce procédé un peu de tribenzylphosphite ayant un point d'ébulli- tion de 205-210 C/ 0,2 mm. b) 26,2 g de dibenzyl-phosphite sont dissous dans 450 com de tétrachlorure de carbone et refroidis dans un mélange réfrigérant.
On y introduit, goutte à goutte et en remuant, une solution standard de chlore dans du tétrachlorure de car- bone (210 ccm d'une solution normale) dans l'espace de 40 minutes à une température de -50 . =1- C. On fait passer pendant 11/2 heure un courant d'azote à travers la solution
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pour éliminer l'excès de chlore et l'halogénure d'hydrogène qui s'est formé pendant la réaction. Il se produit ainsi une solution de chlorure de l'acide dibenzyl phosphorique dans le tétrachlorure de carbone.
On obtient le bromure de l'acide dibenzyl phosphorique en utilisant 16 g de brome dans la solution de tétrachlorure de carbone à la place du chlore. On peut procéder de même en utilisant du chloroforme et du benzène comme solvant. Si l'on cherche 1 distiller ces combinaisons, il se produit une dé- composition.
Les combinaisons ainsi obtenues peuvent être caractéri- sées de la façon suivante par la préparation de l'amide de l'acide dibenzyl phosphorique:
Dans une solution de chlorure de l'acide dibenzyl phosphorique ou de bromure de l'acide dibenzyl phosphorique, obtenu de la façon précédente, on fait passer de l'ammoniaque sec, ce qui donne instantanément naissance à un précipité blanc. Celui-ci est séparé par filtration, lavé avec de l'eau et séché ; obtient l'amide de l'acide dibenzyl phosphorique désiré sous forme d'une substance solide blanche, ayant un point de fusion situé à 102-1030 0. Une nouvelle quantité peut être obtenue par évaporation du solvant. Le rendement de ce'produit brut est pratiquement quantitatif. Par re- cristallisation dans du tétrachlorure de carbone chaud, on obtient des aiguilles fondant à 103-104 0.
La même combinaison est aussi obtenue par agitation de la solution de l'acide dibenzyl phosphorique avec de l'ammoniaque concentré aqueux.
Exemple 2.
A une solution de chlorure de l'acide dibenzyl phos- phorique, on ajoute de l'aniline en excès et on laisse reposer le tout pendant la nuit à la température ambiante. Le mélange de la réaction est filtré, le filtrat lavé avec de l'acide chlor-
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hydrique dilué et puis avec de l'eau, séché sur du sulfate de sodium et le tétrachlorure de carbone éliminé par distillation sous pression réduite. Après refroidissement, le résidu est constitué par une masse cristalline d'amide de l'acide di- benzyl phosphorique. Le produit brut, qu'on obtient avec un rendement presque quantitatif, fond à 82-85 C. La recristalli- sation dans un mélange d'héxane et de chlorure d'éthylène augmente le point de fusion à 86-87 C
Exemple 3.
On ajoute 20 com d'alcool absolu et 50 com de pyridine à une solution de chlorure de l'acide dibenzyl phosphorique qui, comme décrit ci-dessus, a été préparée à partir de 6,55 g de dibenzyl-phosphite et 165 com d'une solution de chlore dans du tétrachlorure de carbone. Le mélange est laissé reposer pendant la nuit à la température ambiante, puis lavé avec de l'eau, avec un acide minéral dilué, puis de nouveau avec de l'eau. On chasse ensuite le solvant sous pression réduite et le dibenzyl- éthylphosphate reste sous forme d'un liquide huileux jaune.
L'éther-sel mono-éthyl phosphorique libre peut être obtenu en dissolvant 2,0 g de ce liquide huileux dans 50 ccm de méthanol aqueux et par réduction catalytique de la solution au moyen de charbon de palladium comme catalysateur et d'un peu d'hydrogène à une pression légèrement supérieure à celle de l'atmosphère. La solution formée est évaporée jusqu' un volume réduit et alcalinisée avec de la baryte aqueuse en se servant de phénolphthaléine comme indicateur. En continuant la concentration, le sel de barium du mono-éthylphosphate pré- cipite de cette solution sous forme d'une masse blanche cristal- line.
Exemple 4.
On prépare une solution de chlorure de l'acide dibenzyl phosphorique, comme décrit ci-dessus, à partir de 26,2 g de dibenzyl-phosphite. On ajoute 100 ccm de pyridine, puis on éli- mine le tétrachlorure de carbone par distillation sous pression réduite. Le reste de la solution est ajouté à une solution re-
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froidie à -5 C de mono-acétoneglucose (22 g) dans la pyridine (300 com). Après repos pendant la nuit, le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite, le précipité dissous dans de l'eau et alcalinisé avec une solution de soude caustique, en employant de la phénolphthaléine comme indicateur. Après évapora- tion, le résidu est évaporé plusieurs fois avec de l'alcool et finalement extrait avec du chloroforme.
Après évaporation du chloroforme, il reste l'éther-sel dibenzylique de l'acide mono-acétone-glucose-6 phosphorique.
Ce dernier est dissous dans de l'alcool éthylique (600 com), puis additionné de cyclohexylamine (24 g) et réduit en utilisant un catalysateur d'oxyde de platine. Après filtration du catalysateur, le filtrat est évaporé sous pression réduite et la solution est maintenue neutre par adjonction de solution de baryte et en utilisant de la phénolphthaléine comme indicateur.
Le sel de barium qui so forme est dissous dans l'alcool éthylique et isolé par précipitation avec de l'acétate d'éthyle. Le sel de barium de l'acide mono-acétone-glucose-6 phosphorique ainsi formé est optiquement actif [Ó] D= -5,35 . L'hydrolyse des groupes acétone s'effectue par ébullition avec H2S04 n/10 pendant 3 heures; l'acide glucose-6 phosphorique ainsi formé est isolé comme sel de barium [Ó] D= 12,2 .
Exemple 5.
A une solution de chlorure de l'acide dibenzyl phos- phorique, préparée avec 5,2 g de dibenzyl-phosphite, 100 ccm de tétrachlorure de carbone et 1,45 g de chlore, on ajoute, en agitant, 2,5 g de phénolate de soude pulvérisé et sec. Le mélange est agité pendant 2 heures à 0 0, puis laissé reposer pendant la nuit à la température ambiante. La solution, libérée par filtration des corps solides, est tout d'abord lavée avec de l'eau, puis séchée sur du sulfate de sodium. Le solvant est chassé sous pression réduite et le résidu chauffé à 130 C, sous une pression de 0,2 mm pour éliminer les corps volatiles. Il reste du dibenzyl-phénylphosphate en bon rendement qui forme, par re- froidissement, des cristaux, ayant un point de fusion à 38 C.
Les groupes benzyl sont éliminés par redissolution de la substance
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dans du méthanol aqueux et en la réduisant en présence d'un catalysateur de charbon au palladium. 2 mols. d'hydrogène sont rapidement adsorbés, le catalysateur est filtré et le filtrat évaporé jusqu'à siccité. On obtient de cette façon le mono- phénylphosphate comme masse blanche qui, après recristallisation dans le chloroforme, fond à 98-99 0 et qui ne donne pas de dépression du point de fusion lorsqu'on le mélange avec un peu de mono-phénylphosphate obtenu par hydrolyse du dichlorure de l'acide phényl phosphorique avec de l'eau chaude.
Exemple 6.
On obtient un solution de chlorure de l'acide dibenzyl phosphorique en faisant passer un courant de chlore gazeux (3,0 g) dans un mélange refroidi à -5 C de dibenzyl- phosphite (17,6 g), de pyridine (8,0 g) et d'éther (20 ccm).
Une solution de p-amino-benzéne-sulfonamide (6,o g) est ajouté à de la pyridine (10 ccm) et on laisse reposer le mélange pen- dant la nuit à la température ambiante. Elle est constituée par 2 couches séparées. En ajoutant de l'éther à la couche supérieure (qui est constituée en majeure partie par de l'éther et de la pyridine), il se forme un précipité qui, après filtra- tion et lavage avec de l'eau, fond à 170-172 C. La couche in- férieure est constituée principalement par du chlorhydrate de pyridine et d'autres substances hydrosolubles, ainsi que par une certaine quantité du précipité ayant un point de fusion de 170-1720 0: il est précipité sous forme d'une masse brun-claire par adjonction de 200 ccm d'eau.
Après recristallisation dans l'alcool, il fond à 175-176 0; l'analyse montre qu'on possède l'éther-sel dibenzylique du dérivé phosphorique de la sulfanil- amide. L'exactitude de la formule ci-dessous est confirmée par le fait que cette combinaison ne peut pas être diazotée.
EMI8.1
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Exemple 7.
A une solution de 3,4-diméthylribitylaminobenzène (5,0 g) dans 100 com de pyridine, on ajoute, goutte à goutte, en agitant et en refroidissant à la glace, une solution de 5,5 g de chlorure de l'acide dibenzyl phosphorique dans 85 com de tétrachlorure de carbone. Lorsqu'on a terminé cette adjonction goutte à goutte, le mélange est laissé reposer pendant la nuit à la température ambiante, puis le solvant est éliminé sous pression réduite. Le résidu est alcalinisé au moyen de soude caustique aqueuse en se servant de tournesol, puis l'eau et la pyridine sont de nouveau évaporées sous pression réduite.
Le résidu est repris dans 65 com de butanol, lavé avec de l'acide chlorhydrique dilué, de l'ammoniaque dilué et finalement avec de l'eau ; après évapora- tion du butanol sous pression réduite, le dérivé brut dibenzylique de l'acide 3,4-diméthylribitylaminobenzée phosphorique reste sous forme d'un liquide huileux jaune. Il possède probablement la constitution suivante:
EMI9.1
Ce corps est dissous dans l'éthanol et réduit en utilisant du charbon de palladium comme catalysateur. Lorsque la réduction est terminée, on sépare le catalysateur par filtration et on neutralise la solution avec une solution d'éthylate de sodium dans l'alcool. Le sel sodique précipité de l'acide 3,4-diméthyl- ribitylaminobenzène phosphorique est centrifugé et dissous dans de l'eau.
On ajoute une quantité de chlorure de barium équivalente à la teneur en sodium, la solution est filtrée et concentrée à un petit volume, ce qui fait alors précipiter le sel de barium du 3,4-diméthylribitylaminobenzène phosphorylisé sous forme d'une masse blanche.
Exemple 8.
Une solution de 29,2 g de chlorure de l'acide diphényl phosphorique dans 400 com de tétrachlorure de carbone est ajoutée à 8,83 g de sel disodique anhydre de 2-méthyl-1,4-naphthohydro-
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quinone (préparée à partir de 2-métgtyl-1,4-naphthohydroquuinone et de méthylate de sodium dans une solution d'alcool méthylique dans une atmosphère hydrogène et en chassant le méthanol par le vide). Le mélange est refroidi sur de la glace, agité pendant 1 heure dans une atmosphère inerte et laissé reposer à la température ambiante pendant la nuit. On lave ensuite la solution avec une solution de soude caustique diluée et avec de l'eau, on sèche sur du sulfate de sodium et on chasse le tétrachlorure de carbone dans le vide.
Le diphosphate de la tétrabenzyl-2-méthyl-1,4-naphtho- hydroquinone brut reste sous forme de liquide huileux rouge. On le dissout dans 120 ccm d'éthanol et on réduit en employant le charbon au palladium comme catalysateur. Lorsque la réduction est terminée, on sépare le catalysateur par filtration et on chasse le solvant sous pression réduite et l'acide 2-méthyl-l,4-naphtho- hydroquinone diphosphorique reste. Cet acide est purifié par dissolution dans 50 cem d'eau et extraction à deux reprises avec de l'éther. Les extraits éthérés sont rejetés et la couche aqueuse est extraité 4-fois de suite avec 30 ccm de butanol. Le butanol est chassé des extraits butanoliques réunis par distilla- tion sous pression réduite, puis le résidu est neutralisé avec de l'eau de baryte saturée.
La solution est décolorée par du charbon animal, filtrée et chauffée! l'ébullition et le sel dibarytique de l'acide 2-méthy1-1,4-naphthohydroquinone diphosphorique préci- pite sous forme d'une masse blanche qui, après filtration, est lavée avec de l'eau chaude et séchée.
Exemple 9.
0,6 g de sel disodique anhydre du 3,4-di-(p-oxyphényl)- héxane (hexoestrol) est ajouté a. une solution de 1,1 g de chlorure de l'acide dibenzyl phosphorique dans 25 com de tétrachlorure de carbone. Le mélange est agité pendant 1/2 heure, laissé reposer à la température ambiante pendant la nuit, puis lavé avec du bicar- bonate de soude en solution aqueuse et de l'eau. Le tétrachlorure de carbone est chassé par évaporation et on obtient un résidu soli- de qui, après recristallisation dans l'alcool, fond à 1100 C.
Il est constitué par l'éther-sel tétrabenzylique de l'acide hexoestrol- diphosphorique, ayant la formule suivante:
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EMI11.1
On peut facilement réduire cette combinaison en solution alcoolique, en employant du charbon animal au palladium comme catalysateur; après séparation du catalysateur par filtration et évaporation du solvant sous pression réduite, on obtient l'acide hexoestrol- diphosphorique sous forme d'une masse blanche, ayant la formule suivante :
EMI11.2
Exemple 10.
Une solution de 29,6 g de chlorure de l'acide dibenzyl phosphorique, préparée comme décrit ci-dessus, dans 200 ccm de chloroforme sec, est ajoutée à une solution de 18 g d'oc-d-glu- cose dans 300 com de pyridine pure. L'adjonction s'effectue au cours d'une heure et on maintient la température entre -5 C et -10 C. On laisse ensuite reposer le mélange pendant 2 heures à la température ambiante, on le refroidit et on ajoute 52 com d'anhydride acétique pur fractionné, en agitant, à une température entre -5 C et +3 C. On laisse reposer le tout pendant 12 heures à la température ambiante, puis on chasse la majeure partie du solvant par distillation dans le vide. On dissout alors le résidu sirupeux, jaune pâle dans du chloroforme et on extrait avec de l'acide chlorhydrique 0,5 n jusqu'à ce que toute la pyridine soit éliminée.
La solution chloroformique est lavée avec de l'eau distillée, séchée sur du sulfate de soude sec et évaporée dans le vide. Le résidu qui contient le phosphate de dibenzyl-glucose-6 est dissous dans de l'alcool, évaporé dans le vide pour éliminer les traces de chloroforme, puis porté à un volume de 260 ccm avec de l'alcool.
52 ccm de cette solution sont dilués à 500 ccm avec
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une nouvelle quantité d'alcool, puis on réduit à une pression de 130 atmosphères et à la température ambiante, en utilisant du nickel Raney comme catalysateur. Le produit de la réaction est ensuite neutralisé avec de la baryte en utilisant la phénolphthalé- ine comme indicateur, évaporé sous pression réduite, puis dissous dans de l'eau. Les sels insolubles sont séparés par filtration au moyen d'un filtre approprié et la majeure partie de la solution obtenue est portée à 150 ccm.
Pour l'élimination quantitative du barium, 120 ccm de cette solution sont titrés avec de l'acide sulfurique en utilisant l'acide rhodizonique comme indicateur (dans lequel cas, on employera environ 25 ccm d'acide sulfurique n). Le sulfate de barium précipité est filtré sur un filtre spécial et on ajoute alors au filtrat une solution de.11,9 g d'hydrate de brucine dans 20 ccm de méthanol. Cette solution est traitée avec du charbon animal, évaporée plusieurs fois avec de l'alcool sous pression réduite, ce qui permet de séparer le sel brut de dibrucine de l'acide glucose-6 phosphorique. Après recristalisation dans le méthanol, on obtient des microcristaux hygroscopiques de [Ó] 21 = -19,6 ( 0,4 ).
Revendications.
1, Procédé pour la préparation des éthers-sel et d'amides de l'acide ortho-phosphorique, consistant à traiter une combinaison organique contenant un groupe bydroxyl ou amino avec une solution d'un halogénure de l'acide dibenzyl phosphorique dans un solvant inerte.
2. Procédé pour la préparation des éthers-sels et d'ami- des de l'acide ortho-phosphorique, consistant à traiter une com- binaison organique contenant un groupe hydroxyl ou amino avec une solution d'un halogénure de l'acide dibenzyl phosphorique dans un solvant inerte en l'absence d'eau.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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Process for the preparation of ethers-salts and amides of ortho-phosphoric acid
The present discovery relates to a process for the preparation of phosphoric combinations, in particular organic combinations of ethers-salts and amides of ortho-phosphoric acid which contain oxy-amino groups, respectively, attached to a carbon atom. . By this process, the oxy and amino combinations are converted into ethers-salts or amides of ortho-phosphoric acid, which is referred to hereinafter as "phosphorylization".
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It is known that phosphorylizations are carried out by reacting phosphorus pentoxide or orthophosphoric acid or its halides or salts with oxy combinations or by reacting phosphorus oxychloride with amines, if necessary in presence of a capacitor, such as an alkali or pyridine (see Zentralblatt [1898] I, p.1263; Zentralblatt 1 [1899] p.813; Zentralblatt II [1900] p.431; Zentralblatt 1 [1906] p 1523; Zentralblatt II [1926] p.779, and UK Patents Nos. 527,499, 534,150, 547,764).
Phosphorylizations were performed using 9Langheld ethyl m-phosphate, Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 43 (1857]). Phenyl-phosphoric acid dichloride (Gulland and Hobday, Journal of the Chemical Society [1940] p.746) and diphenyl phosphoric acid chloride (Brigl and Muller, Berichte der Deutschen Chemischen) have also been used. Gesellschaft 72, p.2121); the phenyl radicals were in this way removed by catalytic reduction or hydrolysis.
The mono- and dianiline derivatives of phosphorus oxchloride (Zetsche and Buttiker, Berichte der Deutschen Chemi- schen Gesellschaft 73, p.47) have been employed as phosphorylizers, in which case the aniline has been separated from the product of reaction with acetic acid. Certain phosphates have been obtained by cyclolysis of ethylene-oxy rings with aqueous sodium phosphate (Bailly, Compt.Rend. 161, p.679).
Zervas (Naturwissenschaften [1939] P.317) described the preparation of glucose phosphate by reacting acetobromo-glucose with silver dibenzylphosphate followed by reduction which makes it possible to remove the benzyl groups.
All these methods are only partially usable and the conditions different in each case.
According to the present finding, it has been found that the halides of dibenzyl phosphoric acid are very suitable phosphorylizers. The only mention hitherto made of such combinations is in the work of Zervas (loc. Cit.) Who points out that the chloride of dibenzyl acid
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phosphoric acid can be obtained by chlorination of dibenzyl phosphoric acid;
however, no experimental details are given and it was subsequently found that the product was so unstable that it was of little interest as a phosphorylating agent.
It has now been found that dibenzyl phosphoric acid halides are very useful phosphorylizers, if used as solutions in inert solvents, such as chloroform, carbon tetrachloride, benzene and ether.
According to the present process for the preparation of ethers-salts and amides of ortho-phosphoric acid, an organic combination containing a hydroxyl or amino group is treated, optionally in the presence of a suitable base, with a solution of a halide of dibenzyl phosphoric acid in an inert solvent, such as carbon tetrachloride, chloroform, ether and benzene. If the substance to be phosphorylized is phenolic in nature, it is advantageous to treat the alkali salt of phenol with the halogenide of dibenzyl phosphoric acid. In general, we work in the absence of water. It forms ethers-salts or amides of dibenzyl phosphoric acid.
The free derivatives of phosphoric acid, respectively their salts, can be easily obtained by scission of the benzyl groups by means of catalytic reduction; the latter is carried out in certain cases preferably in the presence of a sufficient quantity of tertiary base to neutralize the released acid groups.
The process based on this finding and the preparation of dibenzyl phosphoric acid halides are illustrated by the following examples, without being limited thereto.
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Example 1. a) A solution of phosphorus trichloride (147.5 g) in benzene (1500 ccm) is cooled on ice, then added, dropwise and with stirring, over 21/2 hours of a mixture of benzyl alcohol (216 g) and dimetbylaniline (242 g). Stirring is continued for a further half hour, then a further second portion of benzyl alcohol (108 g) is added over the course of 3/4 of an hour. The mixture is allowed to stand for a further hour, then filtered. The filtrate is first washed. water, then with diluted ammonia and again water. After drying with sodium sulfate, the benzene and the benzyl chloride formed are removed by distillation under reduced pressure.
The residue is dibenzyl phosphite which is obtained in good yield and which can then be purified by high vacuum distillation, preferably by molecular distillation. There are signs of decay above 1800 C.
Dibenzyl-phosphite can be obtained by introducing, dropwise and with stirring, phosphorus trichloride (55 g) in an ice-cooled mixture of benzyl alcohol (130 g), pyridine (90 g) and dry ether (250 com). The reaction product is filtered and washed as described above and the ether and benzyl chloride separated by distillation. The residue is distilled off in a high vacuum and dibenzyl-phosphite is then obtained in the form of a colorless liquid boiling at 160-164 C / 0.1 mm. Some tribenzylphosphite having a boiling point of 205-210 C / 0.2 mm is also formed by this process. b) 26.2 g of dibenzyl-phosphite are dissolved in 450 com of carbon tetrachloride and cooled in a cooling mixture.
A standard solution of chlorine in carbon tetrachloride (210 ccm of a normal solution) is added dropwise with stirring over 40 minutes at a temperature of -50. = 1- C. A stream of nitrogen is passed through the solution for 11/2 hours.
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to remove excess chlorine and hydrogen halide which formed during the reaction. There is thus produced a solution of dibenzyl phosphoric acid chloride in carbon tetrachloride.
Dibenzyl phosphoric acid bromide is obtained by using 16 g of bromine in the carbon tetrachloride solution in place of chlorine. The same can be done using chloroform and benzene as a solvent. If one seeks to distill these combinations, decomposition occurs.
The combinations thus obtained can be characterized as follows by the preparation of the amide of dibenzyl phosphoric acid:
Dry ammonia is passed through a solution of dibenzyl phosphoric acid chloride or of dibenzyl phosphoric acid bromide, obtained in the above manner, which instantly gives rise to a white precipitate. This is separated by filtration, washed with water and dried; obtains the amide of the desired dibenzyl phosphoric acid in the form of a white solid, having a melting point of 102-1030 0. A further quantity can be obtained by evaporation of the solvent. The yield of this raw product is practically quantitative. On recrystallization from hot carbon tetrachloride, needles melting at 103-1040 are obtained.
The same combination is also obtained by stirring the solution of dibenzyl phosphoric acid with concentrated aqueous ammonia.
Example 2.
To a chloride solution of dibenzyl phosphoric acid, excess aniline is added and the whole is left to stand overnight at room temperature. The reaction mixture is filtered, the filtrate washed with chlorinated acid.
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dilute water and then with water, dried over sodium sulfate and carbon tetrachloride removed by distillation under reduced pressure. After cooling, the residue consists of a crystalline mass of di-benzyl phosphoric acid amide. The crude product, which is obtained in almost quantitative yield, melts at 82-85 ° C. Recrystallization from a mixture of hexane and ethylene chloride increases the melting point to 86-87 ° C.
Example 3.
20 com of absolute alcohol and 50 com of pyridine are added to a solution of dibenzyl phosphoric acid chloride which, as described above, was prepared from 6.55 g of dibenzyl phosphite and 165 com d a solution of chlorine in carbon tetrachloride. The mixture is left to stand overnight at room temperature, then washed with water, with dilute mineral acid, and then again with water. The solvent is then removed under reduced pressure and the dibenzylethylphosphate remains in the form of a yellow oily liquid.
The free mono-ethyl phosphoric ether-salt can be obtained by dissolving 2.0 g of this oily liquid in 50 cc of aqueous methanol and catalytically reducing the solution using palladium charcoal as a catalyst and a little hydrogen at a pressure slightly higher than that of the atmosphere. The resulting solution is evaporated to a reduced volume and basified with aqueous barite using phenolphthalein as an indicator. With continued concentration, the barium salt of mono-ethylphosphate precipitates from this solution as a crystalline white mass.
Example 4.
A solution of dibenzyl phosphoric acid chloride is prepared as described above from 26.2 g of dibenzyl phosphite. 100 cc of pyridine are added, followed by distillation of the carbon tetrachloride under reduced pressure. The remainder of the solution is added to a re- solution
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mono-acetoneglucose (22 g) cooled to -5 C in pyridine (300 com). After standing overnight, the solvent is removed by distillation under reduced pressure, the precipitate dissolved in water and made alkaline with a solution of caustic soda, using phenolphthalein as an indicator. After evaporation, the residue is evaporated several times with alcohol and finally extracted with chloroform.
After evaporation of the chloroform, there remains the ether-dibenzyl salt of mono-acetone-glucose-6 phosphoric acid.
The latter is dissolved in ethyl alcohol (600 com), then added with cyclohexylamine (24 g) and reduced using a platinum oxide catalyst. After filtration of the catalyst, the filtrate is evaporated under reduced pressure and the solution is kept neutral by adding barite solution and using phenolphthalein as indicator.
The barium salt which forms is dissolved in ethyl alcohol and isolated by precipitation with ethyl acetate. The mono-acetone-glucose-6 phosphoric acid barium salt thus formed is optically active [Ó] D = -5.35. Hydrolysis of the acetone groups is carried out by boiling with n / 10 H2SO4 for 3 hours; the glucose-6 phosphoric acid thus formed is isolated as barium salt [Ó] D = 12.2.
Example 5.
To a chloride solution of dibenzyl phosphoric acid, prepared with 5.2 g of dibenzyl phosphite, 100 ccm of carbon tetrachloride and 1.45 g of chlorine, is added, with stirring, 2.5 g of powdered and dry sodium phenolate. The mixture is stirred for 2 hours at 0 0, then left to stand overnight at room temperature. The solution, released by filtration of the solids, is first washed with water and then dried over sodium sulfate. The solvent is removed under reduced pressure and the residue heated to 130 ° C., under a pressure of 0.2 mm to remove the volatiles. There remains dibenzyl-phenylphosphate in good yield which, on cooling, forms crystals, having a melting point of 38 C.
Benzyl groups are removed by redissolution of the substance
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in aqueous methanol and reducing it in the presence of a palladium carbon catalyst. 2 mols. of hydrogen are quickly adsorbed, the catalyst is filtered and the filtrate evaporated to dryness. In this way, the monophenylphosphate is obtained as a white mass which, after recrystallization from chloroform, melts at 98-99 0 and which does not give a depression of the melting point when mixed with a little mono-phenylphosphate obtained. by hydrolysis of phenyl phosphoric acid dichloride with hot water.
Example 6.
A solution of dibenzyl phosphoric acid chloride is obtained by passing a stream of gaseous chlorine (3.0 g) through a mixture cooled to -5 C of dibenzyl phosphite (17.6 g), of pyridine (8, 0 g) and ether (20 ccm).
A solution of p-amino-benzenesulfonamide (6.0 g) is added to pyridine (10 ccm) and the mixture is left to stand overnight at room temperature. It is made up of 2 separate layers. On adding ether to the top layer (which is mostly ether and pyridine) a precipitate forms which, after filtration and washing with water, melts at 170 -172 C. The lower layer consists mainly of pyridine hydrochloride and other water-soluble substances, as well as a certain amount of the precipitate having a melting point of 170-1720 0: it is precipitated in the form of a light brown mass by adding 200 ccm of water.
After recrystallization from alcohol, it melts at 175-176 0; analysis shows that the dibenzyl ether-salt of the phosphoric derivative of sulfanilamide is available. The correctness of the formula below is confirmed by the fact that this combination cannot be diazotized.
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Example 7.
To a solution of 3,4-dimethylribitylaminobenzene (5.0 g) in 100 com of pyridine is added dropwise, with stirring and ice-cooling, a solution of 5.5 g of acid chloride. dibenzyl phosphoric acid in carbon tetrachloride 85 com. When this dropwise addition has been completed, the mixture is left to stand overnight at room temperature, then the solvent is removed under reduced pressure. The residue is basified with aqueous caustic soda using sunflower, then the water and the pyridine are again evaporated off under reduced pressure.
The residue is taken up in 65 com of butanol, washed with dilute hydrochloric acid, dilute ammonia and finally with water; after evaporation of the butanol under reduced pressure, the crude dibenzyl derivative of 3,4-dimethylribitylaminobenzated phosphoric acid remains in the form of a yellow oily liquid. It probably has the following constitution:
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This body is dissolved in ethanol and reduced using palladium charcoal as a catalyst. When the reduction is complete, the catalyst is separated by filtration and the solution is neutralized with a solution of sodium ethoxide in alcohol. The precipitated sodium salt of 3,4-dimethyl-ribitylaminobenzene phosphoric acid is centrifuged and dissolved in water.
An amount of barium chloride equivalent to the sodium content is added, the solution is filtered and concentrated to a small volume, which then precipitates the barium salt of the phosphorylized 3,4-dimethylribitylaminobenzene as a white mass.
Example 8.
A solution of 29.2 g of diphenyl phosphoric acid chloride in 400 com of carbon tetrachloride is added to 8.83 g of anhydrous disodium salt of 2-methyl-1,4-naphthohydro-
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quinone (prepared from 2-methyl-1,4-naphthohydroquuinone and sodium methoxide in a solution of methyl alcohol in a hydrogen atmosphere and removing methanol by vacuum). The mixture is cooled on ice, stirred for 1 hour in an inert atmosphere and allowed to stand at room temperature overnight. The solution is then washed with dilute sodium hydroxide solution and with water, dried over sodium sulfate and the carbon tetrachloride removed in vacuo.
The crude tetrabenzyl-2-methyl-1,4-naphthohydroquinone diphosphate remains as a red oily liquid. It is dissolved in 120 cc of ethanol and reduced using charcoal with palladium as a catalyst. When the reduction is complete, the catalyst is filtered off and the solvent is removed under reduced pressure and 2-methyl-1,4-naphthohydroquinone diphosphoric acid remains. This acid is purified by dissolving it in 50 cem of water and extracting twice with ether. The ethereal extracts are discarded and the aqueous layer is extracted 4 times in a row with 30 tsp of butanol. The butanol is removed from the combined butanol extracts by distillation under reduced pressure, then the residue is neutralized with saturated barite water.
The solution is decolorized with animal charcoal, filtered and heated! the boiling and the dibarytic salt of 2-methyl-1,4-naphthohydroquinone diphosphoric acid precipitates as a white mass which, after filtration, is washed with hot water and dried.
Example 9.
0.6 g of anhydrous disodium salt of 3,4-di- (p-oxyphenyl) - hexane (hexoestrol) is added to. a solution of 1.1 g of dibenzyl phosphoric acid chloride in 25 cm of carbon tetrachloride. The mixture is stirred for 1/2 hour, left to stand at room temperature overnight, then washed with aqueous sodium bicarbonate solution and water. The carbon tetrachloride is evaporated off and a solid residue is obtained which, after recrystallization from alcohol, melts at 1100 ° C.
It consists of the tetrabenzyl ether-salt of hexoestrol-diphosphoric acid, having the following formula:
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This combination can easily be reduced to an alcoholic solution, using animal charcoal with palladium as a catalyst; after separation of the catalyst by filtration and evaporation of the solvent under reduced pressure, the hexoestrol-diphosphoric acid is obtained in the form of a white mass, having the following formula:
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Example 10.
A solution of 29.6 g of dibenzyl phosphoric acid chloride, prepared as described above, in 200 ccm of dry chloroform is added to a solution of 18 g of α-d-glucose in 300 com of pure pyridine. The addition is carried out over the course of one hour and the temperature is maintained between -5 C and -10 C. The mixture is then left to stand for 2 hours at room temperature, it is cooled and 52 com of Pure acetic anhydride fractionated, with stirring, at a temperature between -5 ° C. and +3 C. The whole is left to stand for 12 hours at room temperature, then most of the solvent is removed by distillation in a vacuum. The syrupy, pale yellow residue was then dissolved in chloroform and extracted with 0.5 n hydrochloric acid until all the pyridine was removed.
The chloroform solution is washed with distilled water, dried over dry sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue which contains dibenzyl-glucose-6 phosphate is dissolved in alcohol, evaporated in vacuo to remove traces of chloroform, then brought to a volume of 260 ccm with alcohol.
52 ccm of this solution are diluted to 500 ccm with
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a further quantity of alcohol, then reduced to a pressure of 130 atmospheres and at room temperature, using Raney nickel as a catalyst. The reaction product is then neutralized with barite using phenolphthalene as an indicator, evaporated under reduced pressure, and then dissolved in water. The insoluble salts are separated by filtration using a suitable filter and the major part of the solution obtained is brought to 150 ccm.
For the quantitative elimination of barium, 120 ccm of this solution are titrated with sulfuric acid using rhodizonic acid as an indicator (in which case, approximately 25 ccm of n sulfuric acid will be used). The precipitated barium sulfate is filtered through a special filter and a solution of 11.9 g of brucine hydrate in 20 ccm of methanol is then added to the filtrate. This solution is treated with animal charcoal, evaporated several times with alcohol under reduced pressure, which makes it possible to separate the crude salt of dibrucin from the glucose-6 phosphoric acid. After recrystallization from methanol, hygroscopic microcrystals of [Ó] 21 = -19.6 (0.4) are obtained.
Claims.
1, A process for the preparation of ethersalts and amides of ortho-phosphoric acid, comprising treating an organic combination containing a bydroxyl or amino group with a solution of a halide of dibenzyl phosphoric acid in a solvent inert.
2. Process for the preparation of ethers-salts and amides of ortho-phosphoric acid, comprising treating an organic combination containing a hydroxyl or amino group with a solution of a halide of dibenzyl acid. phosphoric acid in an inert solvent in the absence of water.
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