FR2619378A1 - Procede pour la preparation de phenylethanolaminotetralines - Google Patents
Procede pour la preparation de phenylethanolaminotetralines Download PDFInfo
- Publication number
- FR2619378A1 FR2619378A1 FR8711497A FR8711497A FR2619378A1 FR 2619378 A1 FR2619378 A1 FR 2619378A1 FR 8711497 A FR8711497 A FR 8711497A FR 8711497 A FR8711497 A FR 8711497A FR 2619378 A1 FR2619378 A1 FR 2619378A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- hydroxy
- formula
- tetrahydronaphth
- aminotetralin
- mixture
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Procédé pour la préparation de phényléthanolaminotétralines de formule ; (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle X représente l'hydrogène, un halogène, un groupe trifluorométhyle ou un groupe alkyle inférieur et R représente l'hydrogène; un groupe alkyle inférieur non substitué ou substitué par un groupe cycloalkyle contenant 3 à 7 atomes de carbone, un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, carboxy ou carbalcoxy inférieur; un groupe cycloalkyle contenant 3 à 7 atomes de carbone ou un alcanoyle inférieur par réaction d'un acide mandélique avec une aminotétraline et par réduction du groupe carbonyle de l'amide en un groupe méthylène, éventuellement après séparation des stéréoisomères de l'amide intermédiaire. Les amides intermédiaires sont nouveaux.
Description
La présente invention concerr,e un procédé pour la préparation de phényléthanolaminotétralines, plus particulièrement par amidation d'un acide mandélique avec une aminotétraline et réduction, et des intermédiaires utilisés dans ce procédé.
Le brevet européen 211721 décrit des phényléthanolaminotétralines de formule
dans laquelle X représente l'hydrogène, un halogène, un groupe trifluorométhyle ou un groupe alkyle inférieur et R représente l'hydrogène; un groupe alkyle inférieur non substitué au substitué par un groupe cyclcalkyle contenant 3 2 7 atomes de carbone, un groupe hydroxy, alco.y inférieur, carboxy ou carbalcoxy inférieur; un groupe cycloalkyle contenant 3 à 7 atomes de carbone; ou un alcanoyle inférieur et leur sels pharmaceutiquement acceptables.
dans laquelle X représente l'hydrogène, un halogène, un groupe trifluorométhyle ou un groupe alkyle inférieur et R représente l'hydrogène; un groupe alkyle inférieur non substitué au substitué par un groupe cyclcalkyle contenant 3 2 7 atomes de carbone, un groupe hydroxy, alco.y inférieur, carboxy ou carbalcoxy inférieur; un groupe cycloalkyle contenant 3 à 7 atomes de carbone; ou un alcanoyle inférieur et leur sels pharmaceutiquement acceptables.
Dans La présente description
- le terme "alkyle inférieur", désigne un radical monovalent d'un hydrocarbure saturé contenant 1 à 4 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle ou n-butyle.
- le terme "alkyle inférieur", désigne un radical monovalent d'un hydrocarbure saturé contenant 1 à 4 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle ou n-butyle.
- les termes "alcoxy inférieur" et "carbalcoxy inférieur" désignent, respectivement, les groupes hydroxyles et carboxyle, respectivement éthérifié et estérifié avec un alkyle inférieur tel que défini ci-dessus.
- le terme "alcanoyle inférieur" désigne un groupe carbonyle substitué par un allyle inférieur tel que défini ci-dessus.
- Le terme "halogène" comprend les quatre halogènes fluor, chlore, brome, iode, Les trois premiers étant particulièrement préférés.
Les composés de formule I et leurs sels pharmaceutiquement acceptables ont une activité Lypolytique considérabLe et ils peuvent être utilisés pour
Le traitement de I'obésité.
Le traitement de I'obésité.
Selon le brevet européen ci-dessus, les produits de formule I sont préparés selon divers modes opératoires qui comportent toujours la réaction d'une 2-aminotétraline ou d'une 2-oxotétraline avec - une phényléthanolamine, - un époxyde de styrène, - un phénylglyoxal ou - une alpha-haloacétophénone.
Toujours selon le brevet européen ci-dessus, les produits de formule I peuvent être préparés sous forme de diastéréoisomères ou de stéréoisomères optiquement purs en utilisant un ou les deux réactifs de départ sous forme optiquement active. Toutefois, l'obtention de stéréoisomères optiquement actifs comporte des cristallisations successives au niveau du produit final qui diminuent les rendements et, surtout, entrainent des opérations assez laborieuses.
On a maintenant trouvé qu'en faisant réagir une 2-aminotétraline avec un acide mandélique on obtient un amide sous forme de mélange diastérêoisomèrique qui peut etre facilement séparé.
On a également trouvé que les amides ainsi obtenus peuvent être réduits pour obtenir les composés de formule I sans interférer avec la stéréochimie des produits.
On a enfin trouvé quten partant d'une aminotétraline racémique et d'un acide mandélique optiquement actif, ou vice-versa, on obtient un amide sous forme de diastéréoisomères qui, après séparation par chromatographie ou par cristallisation, donnent, par rèduction, les composés de formule I sous forme optiquement pure.
Ainsi, la présente invention concerne un procédé pour la préparation de composés de formule I ci-dessus, caractérisé en ce qu'on traite un dérivé fonctionnel d'un acide mandélique de formule
dans laquelle X est tel que défini ci-dessus, avec une aminotétraline de formule
dans laquelle R est tel que défini ci-dessus; on soumet ensuite le mandélamide ainsi obtenu de formule
dans laquelle X et R sont tels que définis ci-dessus, à une réduction du groupe carbonyle en un groupe méthylène; et on transforme éventuel le- ment le produit ainsi obtenu en L'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
dans laquelle X est tel que défini ci-dessus, avec une aminotétraline de formule
dans laquelle R est tel que défini ci-dessus; on soumet ensuite le mandélamide ainsi obtenu de formule
dans laquelle X et R sont tels que définis ci-dessus, à une réduction du groupe carbonyle en un groupe méthylène; et on transforme éventuel le- ment le produit ainsi obtenu en L'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les composés qui peuvent être préparés selon le procédé de la présente inver.tion, ceux de formule I dans laquelle X est tel que défini ci-dessus, R est l'hydrogène et le groupe OR est en position de la 2-aminotétraline sont les composés préférés.
Comme dérivé fonctionnel de l'acide mandélique on peut utiliser le chlorure, l'anhydride, un anhydride mixte un ester actif ou l'acide libre opportunement activé, par exemple, avec le dicyclohexylcarbodiimide ou avec l'hexafluorophosphate de benzotriazolyl-N-oxytris(diméthylamino)phosphonium (BOP). De préférence, on utilise corme composés de départ un acide mandélique activé avec un agent de condensation tel que le B0P.
La réaction dundérivé fonctionnel de l'acide mandélique avec l'aminotétraline de formule III ci-dessus est conduite dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène, de préférence en présence d'un accepteur de protons, tel que la triéthylamine.
De préférence, on utilise une quantité équimoléculaire d'acide mandélique, de BOP et d'amine.
On obtient ainsi le mandélamide correspondant de formule IV qui est isolé et, éventuellement, séparé en ses stéréoisomères. Cette séparation peut être effectuée par chromatographie ou par simple cristallisation et le.stéréoisomère ainsi séparé peut être utilisé pour l'étape suivante.
Ainsi, en partant d'un acide mandélique (Il) et d'une aminotétraline (III) racémiques, on obtient un mélange de diastéréoisomères qui, par séparation, donne le couple de diastéréoisomères RR,SS + RS,SR.
De même, en partant, par exemple, d'un acide mandélique opti- quement actif, on obtient un mandélamide de formule IV sous forme de couple de stéréoisomères (RR + RS) ou (SS + SR) qui, par séparation, donnent les énantiomères purs (RR) et (RS) ou (SS) et (SR).
Comme produit de départ avantageux on utilise un acide (R)mandélique, de préférence l'acide (R)-3-chloromandélique.
L'étape de réduction du mandélamide de formule IV est effectuée, par exemple, par action de l'hydrure de lithium et aluminium ou du diborane dans un solvant organique,tel que le tétrahydrofuranne et le composé de formule I est isolé selon les techniques connues.
La réaction de réduction respecte la stéréochimie du mandélamide
IV et les produits de formule I peuvent être ainsi obtenus sous forme de mélange racémique ou sous forme de diastéréoisoméres ou d'isomères optiquement purs à partir du mandélamide approprié.
IV et les produits de formule I peuvent être ainsi obtenus sous forme de mélange racémique ou sous forme de diastéréoisoméres ou d'isomères optiquement purs à partir du mandélamide approprié.
Les aminotétralines de formule III ci-dessus sont préparées à partir des méthoxytétralones correspondantes de formule
par réaction avec la benzylamine, réduction de La benzylimine obtenue par borohydrure de sodium, débenzylatior. par hydrogénation catalytique et déméthylation par l'acide bromhydrique à 48%.
par réaction avec la benzylamine, réduction de La benzylimine obtenue par borohydrure de sodium, débenzylatior. par hydrogénation catalytique et déméthylation par l'acide bromhydrique à 48%.
Les mandélamides de formule IV ci-dessus sont nouveaux et représentent les intermédiaires clé du procédé de la présente izver.- tion.
Ainsi, la présente invention a pour objet, selon un autre de ses aspects, les composés de formule IV > sous forme racémique ou sous forme de leurs stéréoisomères séparés.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
PREPABATION I
Bromhydrate de 2-amino-7-hydroxytétraline; SR 58518 A (a) On chauffe au reflux pendant 3 heures et sous courant d'azote
un mélange de 8 g de 7-méthoxy-2-tétralone, 4,8 g de benzylamine,
150 ml de toluène anhydre et 5-10 mg d'acide p.toluènesulfonique,
On évapore à sec l'huile résiduelle, on reprend par 100 ml de
méthanol et à la solution obtenue on ajoute, avec précaution et à
0-50C, 8,5 g de borohydrure de sodium. Cn laisse le mélange sous
agitation et à.la température ambiante pendant une nuit, puis on
y ajoute 50 ml d'eau, on laisse sous agitation pendant 30 minu
tes, on évapore le solvant, on reprend avec 30 ml d'eau et 10 ml
d'une solution concentrée d'hydroxyde d'ammonium.On extrait avec
200 ml d'acétate d'éthyle anhydre, on sèche la phase organique
sur du sulfate de sodium, filtre et évapore à sec. On obtient une
huile de couleur foncée qu'on purifie par flash chromatographie
en utilisant comme éluant le mélange acétate d'ethyle/méthanol 95/5.
Bromhydrate de 2-amino-7-hydroxytétraline; SR 58518 A (a) On chauffe au reflux pendant 3 heures et sous courant d'azote
un mélange de 8 g de 7-méthoxy-2-tétralone, 4,8 g de benzylamine,
150 ml de toluène anhydre et 5-10 mg d'acide p.toluènesulfonique,
On évapore à sec l'huile résiduelle, on reprend par 100 ml de
méthanol et à la solution obtenue on ajoute, avec précaution et à
0-50C, 8,5 g de borohydrure de sodium. Cn laisse le mélange sous
agitation et à.la température ambiante pendant une nuit, puis on
y ajoute 50 ml d'eau, on laisse sous agitation pendant 30 minu
tes, on évapore le solvant, on reprend avec 30 ml d'eau et 10 ml
d'une solution concentrée d'hydroxyde d'ammonium.On extrait avec
200 ml d'acétate d'éthyle anhydre, on sèche la phase organique
sur du sulfate de sodium, filtre et évapore à sec. On obtient une
huile de couleur foncée qu'on purifie par flash chromatographie
en utilisant comme éluant le mélange acétate d'ethyle/méthanol 95/5.
Ontransforme la base obtenue en son chlorhydrate par dissolution
dans 40 ml d'isopropanol et addition d'isopropanol saturé d'acide
chlorhydrique gazeux. On obtient ainsi 11,4 g de chlorhydrate de
7-méthoxy-2-benzylamino-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène; p.f.
dans 40 ml d'isopropanol et addition d'isopropanol saturé d'acide
chlorhydrique gazeux. On obtient ainsi 11,4 g de chlorhydrate de
7-méthoxy-2-benzylamino-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène; p.f.
265-267 C (déc.).
(b) On soumet le produit ci-dessus, dissous dans 200 ml de méthanol
et 100 ml d'eau, à hydrogénation en présence de 1,2 g de
palladium sur charbon à 10X, à la pression ambiante et à la
température de 45-50 C. Après 4 heures on filtre, évapore à sec,
reprend deux fois avec de méthanol absolu et l'on évapore à sec.
et 100 ml d'eau, à hydrogénation en présence de 1,2 g de
palladium sur charbon à 10X, à la pression ambiante et à la
température de 45-50 C. Après 4 heures on filtre, évapore à sec,
reprend deux fois avec de méthanol absolu et l'on évapore à sec.
On obtient un solide blanc qui est repris avec 70 ml
d'isopropanol à chaud. Par refroidissement, la suspension obtenue
précipite et donne 7,8 g de chlorhydrate de
2-amino-7-méthoxytétraline; p. f. 214-216 C.
d'isopropanol à chaud. Par refroidissement, la suspension obtenue
précipite et donne 7,8 g de chlorhydrate de
2-amino-7-méthoxytétraline; p. f. 214-216 C.
(c) On met en suspension 6,69 du produit ci-dessus dans 80 ml d'acide
bromhydrique à 48% et on chauffe le mélange au reflux pendant 2
heures. On évapore à sec la solution obtenue, on reprend par de
l'éthanol absolu et on évapore à sec deux fois. On obtient ainsi
une huile qu'on dissout dans 20 ml d'isopropanol à chaud. Par ad
dition de 30 ml d'éther éthylique à la solution on obtient 6,8 g
de bromhydrate de 2-amino-7-hydroxytétraline cristallin; p.f.
bromhydrique à 48% et on chauffe le mélange au reflux pendant 2
heures. On évapore à sec la solution obtenue, on reprend par de
l'éthanol absolu et on évapore à sec deux fois. On obtient ainsi
une huile qu'on dissout dans 20 ml d'isopropanol à chaud. Par ad
dition de 30 ml d'éther éthylique à la solution on obtient 6,8 g
de bromhydrate de 2-amino-7-hydroxytétraline cristallin; p.f.
171-1730C.
EXEMPLE 1 (a) N-(7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl)-3-chloromandélamide
SR 58534 (mélange de diastéréoisomêres).
SR 58534 (mélange de diastéréoisomêres).
A une suspension de 6,5 g bromohydrate de 2-amino-7-hydroxy
tétraline (PREPARATION I), 4,98 g d'acide 3-chloromandélique et
de 10,69 g de hexafluorophosphate de benzotriazolyl-N-oxytris
(diméthylamino)phosphonium (BOP) dans 120 ml de chlorure de
méthylène, on ajoute lentement 7,44 ml de triéthylamine et on
laisse réagir à la température ambiante sous agitation. Après
trois heures, on ajoute 100 ml d'une solution saturée de chlorure
de sodium et on laisse le mélange sous agitation pendant 30 minu
tes à la températture ambiante. On ajoute 200 ml d'acétate
d'éthyle et on sépare les deux phases. On lave la phase organique
avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et ensuite
avec une solution saturée de chlorure de sodium.On sèche la
phase organique sur sulfate de sodium, on concentre sous vide et
on obtient 12 g d'une huile marron impure détectée par
chromatographie couche mince (CCDI). On purifie 1' huile par flash
chromatographie en utilisant comme éluant Le mélange acétate
d'éthyle/cyclohexane 6/4. On récupère 7,5 g (84%) d'une huile
jaune pâle pure en CCM qu'on solidifie à la pompe et égrène dans l'éther.
tétraline (PREPARATION I), 4,98 g d'acide 3-chloromandélique et
de 10,69 g de hexafluorophosphate de benzotriazolyl-N-oxytris
(diméthylamino)phosphonium (BOP) dans 120 ml de chlorure de
méthylène, on ajoute lentement 7,44 ml de triéthylamine et on
laisse réagir à la température ambiante sous agitation. Après
trois heures, on ajoute 100 ml d'une solution saturée de chlorure
de sodium et on laisse le mélange sous agitation pendant 30 minu
tes à la températture ambiante. On ajoute 200 ml d'acétate
d'éthyle et on sépare les deux phases. On lave la phase organique
avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et ensuite
avec une solution saturée de chlorure de sodium.On sèche la
phase organique sur sulfate de sodium, on concentre sous vide et
on obtient 12 g d'une huile marron impure détectée par
chromatographie couche mince (CCDI). On purifie 1' huile par flash
chromatographie en utilisant comme éluant Le mélange acétate
d'éthyle/cyclohexane 6/4. On récupère 7,5 g (84%) d'une huile
jaune pâle pure en CCM qu'on solidifie à la pompe et égrène dans l'éther.
(b) (RS,SR)-N-(7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl)-3-chloro-
mandélamide; SR 58535 (isomère moins polaire).
mandélamide; SR 58535 (isomère moins polaire).
On dissout à chaud 6 g du mélange SR 58534 obtenu comme décrit
cidessus dans 80 ml d'éther éthylique. Après une nuit dans le
réfrigérateur, on obtient un précipité qu'on filtre. On obtient
1,4 g d'un solide blanc qui en CCM (éluant acétate
d'éthyle/cyclohexace 1/1) correspond à la tache moins polaire des
deux taches du mélange SR 58534. On sèche les eaux mères, les
soumet à la flash chromatographie en éluant avec un mélange
acétate d'éthyle/cyclohexane 1/1. On obtient 1,2 g d'un produit
solide correspondant à la première tache, 1,8 g de mélange et 1,9
g du produit correspondant à la deuxième tache, correspondant à
l'isomère plus polaire.On cristallise 2,6 g de produit corres
pondant à l'isomère moins polaire dans 60 ml d'acétate d'éthyle
et l'on obtient 2,1 g du premier isomère pur; p.f. 172-1740C.
cidessus dans 80 ml d'éther éthylique. Après une nuit dans le
réfrigérateur, on obtient un précipité qu'on filtre. On obtient
1,4 g d'un solide blanc qui en CCM (éluant acétate
d'éthyle/cyclohexace 1/1) correspond à la tache moins polaire des
deux taches du mélange SR 58534. On sèche les eaux mères, les
soumet à la flash chromatographie en éluant avec un mélange
acétate d'éthyle/cyclohexane 1/1. On obtient 1,2 g d'un produit
solide correspondant à la première tache, 1,8 g de mélange et 1,9
g du produit correspondant à la deuxième tache, correspondant à
l'isomère plus polaire.On cristallise 2,6 g de produit corres
pondant à l'isomère moins polaire dans 60 ml d'acétate d'éthyle
et l'on obtient 2,1 g du premier isomère pur; p.f. 172-1740C.
(c) (RR > SS)-N-(7-hydroxy-1 ,2 > 3 ,4-tétrahydronapht-2-yl)-3-chloro-
mandélamide; SR 58536 (isomère plus polaire).
mandélamide; SR 58536 (isomère plus polaire).
On cristallise et soumet à la chromatographie 6 g du mélange des
deux diastéréoisomères SR 58534, obtenu comme décrit ci-dessus
(Ex. 1 (a)) et l'on obtient 1,9 g de l'isomère plus polaire sous
forme d'une huile blanche, SR 58 536 qui, en CCM, présente le
même déplacement que l'isomère (RR), SR 58533 décrit ci-dessous à
l'Exemple 4.
deux diastéréoisomères SR 58534, obtenu comme décrit ci-dessus
(Ex. 1 (a)) et l'on obtient 1,9 g de l'isomère plus polaire sous
forme d'une huile blanche, SR 58 536 qui, en CCM, présente le
même déplacement que l'isomère (RR), SR 58533 décrit ci-dessous à
l'Exemple 4.
EXEMPLE 2 N-(7-hydroxy-1 > 2 > 3 > 4-tétrahydronapht-2-yl)-4-chloromandélamide.
A un mélange de 3,2 g de bromhydrate de 7-hydroxy-2-aminotétraline > 2,4 g d'acide 4-chloromandélique, 5,2 g de hexafluorophosphate de benzotriazolyl-N-oxytris-(diméthylamino)phosphonium, dans 50 ml de chlorure de méthylène on ajoute 3,6 ml de triéthylamine. On laisse la solution obtenue sous agitation à la température ambiante pendant 3 heures, on ajoute une solution saturée de chlorure de sodium et on agite pendant 30 minutes, On évapore à sec la phase organique qui se sépare et on obtient une huile qu'on dissout dans 200 ml d'acétate d'éthyle. On lave la solution obtenue deux fois avec 40 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 2N, deux fois avec une solution saturée de bicarbonate de sodiun et avec une solution saturée de chlorure de sodium.On la rend anhydre avec du sulfate de sodium, on filtre, on évapore à sec et on chromatographie l'huile obtenue en utilisant comme éluant un mélange acétate d'éthyle/cyclohexane 1/1. On obtient 2,7 g (63Z) de
N-(7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl)-4-chloromandélamide, comme mélange diastéréoisomèrique; p.f. 1700C environ (large interval de fusion), suffisamment pur pour la réaction suivante.
N-(7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl)-4-chloromandélamide, comme mélange diastéréoisomèrique; p.f. 1700C environ (large interval de fusion), suffisamment pur pour la réaction suivante.
EXEMPLE 3 (a) (RR,RS)-N-(7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl)mandélamide;
SR 58542 (mélange de diastéréoisomères).
SR 58542 (mélange de diastéréoisomères).
A une solution de 10 g de bromhydrate de
2-amino-7-hydroxytétraline, 6,3 g d'acide (R)-mandélique, 16 g de
BOP dans 200 ml de chlorure de méthylène anhydre, on ajoute len
tement 8,1 g de triéthylamine et on laisse sous agitation pendant
3 heures à la température ambiante la solution ainsi obtenue. On
ajoute 100 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on
agite à la température ambiante pendant 30 minutes, on ajoute 400
ml d'acétate d'éthyle, on sépare les phases et on élimine la
phase aqueuse. On lave la phase organique deux fois avec 50 ml
d'acide chlorhydrique 2N, deux fois avec une solution saturée de
bicarbonate de sodium et, ensuite, on-la sèche sur du sulfate de
sodium, on la filtre et on l'évapore à sec.On purifie 1' huile
obtenue par flash chromatographie en utilisant comme éluant le mélange
acétate d'éthyle/cyclohexane 6/4. On obtient 10,5 g (rendement
88%) de l'amide SR 58542 sous forme d'une huile épaisse qui, en
CCM, se montre constituée par les deux diastéréoisomères dont le
pourcentage n'a pas été déterminé.
2-amino-7-hydroxytétraline, 6,3 g d'acide (R)-mandélique, 16 g de
BOP dans 200 ml de chlorure de méthylène anhydre, on ajoute len
tement 8,1 g de triéthylamine et on laisse sous agitation pendant
3 heures à la température ambiante la solution ainsi obtenue. On
ajoute 100 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on
agite à la température ambiante pendant 30 minutes, on ajoute 400
ml d'acétate d'éthyle, on sépare les phases et on élimine la
phase aqueuse. On lave la phase organique deux fois avec 50 ml
d'acide chlorhydrique 2N, deux fois avec une solution saturée de
bicarbonate de sodium et, ensuite, on-la sèche sur du sulfate de
sodium, on la filtre et on l'évapore à sec.On purifie 1' huile
obtenue par flash chromatographie en utilisant comme éluant le mélange
acétate d'éthyle/cyclohexane 6/4. On obtient 10,5 g (rendement
88%) de l'amide SR 58542 sous forme d'une huile épaisse qui, en
CCM, se montre constituée par les deux diastéréoisomères dont le
pourcentage n'a pas été déterminé.
(b) (R,R ou S)-N-(7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl)mandélamide;
SR 58543 (isomère moins polaire)
On subdivise 10,5 g du mélange de diastéréoisomère SR 58542, ob
tenu comme décrit ci-dessus, en trois portions de 3 g environ, on
les soumet à la flash chromatographie en éluant avec un mélange
acétate d'éthyle/cyclohexane 1/1. Cn obtient 3,1 g d'une huile
correspondant à la tache moins polaire, 3 > 2 g d'un solide corres
pondant à la tache plus polaire et 2 g d'un mélange des deux pro
duits.On traite les 3,1 g de l'isomère moins polaire la pcmpe
mécanique et on obtient un solide vitreux ayant un point de fu
sion indéfini [α]D20, -1070C (méthanol, c = 0,5 %). Rendement de
D
la séparation du mélange: 30Z.
SR 58543 (isomère moins polaire)
On subdivise 10,5 g du mélange de diastéréoisomère SR 58542, ob
tenu comme décrit ci-dessus, en trois portions de 3 g environ, on
les soumet à la flash chromatographie en éluant avec un mélange
acétate d'éthyle/cyclohexane 1/1. Cn obtient 3,1 g d'une huile
correspondant à la tache moins polaire, 3 > 2 g d'un solide corres
pondant à la tache plus polaire et 2 g d'un mélange des deux pro
duits.On traite les 3,1 g de l'isomère moins polaire la pcmpe
mécanique et on obtient un solide vitreux ayant un point de fu
sion indéfini [α]D20, -1070C (méthanol, c = 0,5 %). Rendement de
D
la séparation du mélange: 30Z.
(c) (R,S ou R)-N-(7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl)mandélamide;
SR 58544 (isomère plus polaire)
On cristallise dans 20 ml d'acétate d'éthyle les 3,2 g du solide
blanc correspondant à l'isomère plus polaire obtenu comme décrit
ci-dessus par flash chromatographie. On obtient 2,8 g d'un pro 20
duit ayant comme point de fusion 145-147 C, tai = + 26 C
(méthanol, c = 1%).
SR 58544 (isomère plus polaire)
On cristallise dans 20 ml d'acétate d'éthyle les 3,2 g du solide
blanc correspondant à l'isomère plus polaire obtenu comme décrit
ci-dessus par flash chromatographie. On obtient 2,8 g d'un pro 20
duit ayant comme point de fusion 145-147 C, tai = + 26 C
(méthanol, c = 1%).
EXEMPLE 4 (R,R)-N-(7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl)-3-chloromandélamide;
SR 58533.
SR 58533.
A une suspension de 2,6 g de chlorhydrate de (R)-2-amino-7-hydroxytétraline (Molecular Pharmacology 1982, 22, 281) > 2,4 g d'acide (R)-3-chloromandélique (J. Am. Chem. Soc., 1931, 53 > 2341; Bull. Soc.
Chie. Fr., 1973, 3330; Brevet européen 28105), 5,2 g de BOP dans 60 ml de chlorure de méthylène anhydre on ajoute lentement 3,6 ml de triéthylamine, on laisse la solution obtenue sous agitation à la température ambiante pendant 3 heures. On ajoute 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on laisse sous agitation pendant 30 minutes à la température ambiante, on ajoute 200 ml d'acétate d'éthyle et on sépare les phases. On lave la phase organique deux fois avec 30 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 2N, deux fois avec 30 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On rend anhydre le mélange par du sulfate de sodium, on filtre et on évapore à sec.On purifie l'huile obtenue par flash chromatographie en utilisant comme solvant le mélange acétate d'éthylelcyclohexane 55/45. On obtient un solide pâteux qu'on reprend avec 20 ml d'éther éthylique dans lequel le produit cristallise. On ajoute 10 ml de cyclohexane, on filtre, on lave avec un mélange cyclohexane/éther éthylique 2/1, on sèche sous vide à 50"C. On obtient 2,4 g (55k) d'un diastéréoisomêre pur selon
20 la RMN 13C à 50 MHz; p.f. 132-1340C, à3 D = + 24,90C (méthanol, c " 1%).Ce produit présente le même déplacement en CCM que le SR 58536 (RR,SS) et aucune impurêté correspondant au Rf du SR 58535 (RS,SR) (éluant acétate d' éthyle/cyclohexane 1/1).
20 la RMN 13C à 50 MHz; p.f. 132-1340C, à3 D = + 24,90C (méthanol, c " 1%).Ce produit présente le même déplacement en CCM que le SR 58536 (RR,SS) et aucune impurêté correspondant au Rf du SR 58535 (RS,SR) (éluant acétate d' éthyle/cyclohexane 1/1).
EXEMPLE 5 2-t(7-hydroxy-1 ,2 ,3 ,4-tétrahydronapht-2-yl) amino-1-(3-chlorophényl) éthanol; SR 58339 (mélange de diastéréoisomères).
A une suspension de 0,9 g de hydrure de lithium-aluminium dans 20 ml de tétrahydrofuranne anhydre on ajoute lentement une solution de 1,8 g de N-(7-hydroxy-1,2,3, 4-tétrahydronapht-2-yl) -3-chloromandéla.leide , (SR 58534, décrit à l'Exemple 1 (a)), dans 30 ml de tétrahydrofuranne et on laisse au reflux pendant 4 heures. On refroidit par un bain d'eau glacée, on ajoute lentement 2 ml d'eau, 2 ml d'une solution concentrée d'hydrate de sodium, 10 ml d'eau, agite à la température ambiante pendant 20 minutes, on ajoute 50 ml d'acétate d'éthyle, on filtre sur CELITE (Marque enrégistrée) pour casser l'émulsion.On sèche sur du sulfate de sodium la phase organique qui se sépare; on filtre et évapore à sec. On obtient 1,2 g d'une huile qui est purifiée par flash chromatographie en utilisant comme éluant un mélange chlorure de méthylène/méthanol 9/1. On dissout la base purifiée dans 10 ml d'acétate d'éthyle et par refroidissement on ob tient 0,35 g de SR 58339 base; p.f. 133-138 C; pourcentage des diastéréoisomères non défini.
Son chlorhydrate SR 58339 A, dont le p.f. est 113-115"C, est identique au produit de l'Exemple 8 du brevet européen 211721.
EXEMPLE 6 (RS,SR)-2-[(7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl) amino7-1- (3-chlorophényl)éthanol; SR 58523.
Suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 5 et en utilisant comme produit de départ le SR 58535, obtenu comme indiqué à l'Exemple 1 (b), on obtient le SR 58523 ci-dessus; p.f. 1800C.
EXEMPLE 7 (RR,SS)-2-[(7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl)amino]-1- (3-chlorophényl)éthanol; SR 58524.
Suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 5 et en utilisant comme produit de départ le SR 58536, obtenu comme indiqué à l'Exemple 1 (c), on obtient le SR 58524 ci-dessus; p.f. 1380C.
EXEMPLE 8 2-[(7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl)amino]-1-(4-chlorophényl) - éthanol; SR 58521.
A une suspension de 0,9 g de hydrure de lithium et aluminium dans 20 ml de tétrahydrofuranne anhydre or. ajoute, pendant 10 minutes sous courant d'azote, une solution de 2,2 g de N-(7-hydroxy-1,2,3,4- tétrahydronapht-2-yl)-4-chloromandélamide, obtenu à l'Exemple 2, dans 30 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On chauffe au reflux pendant 3 heures, on ajoute 0,45' g d'hydrure de lithium et aluminium et on chauffe au reflux pendant 90 minutes. On refroidit à 5"C, on ajoute 50 ml d'éther éthylique, puis, goutte à goutte, 20 ml d'eau. On extrait avec 100 ml d'acétate d'éthyle qui est séparé et seché sur du sulfate de sodium, on filtre et on évapore à sec. On obtient une huile qui est purifiée par flash chromatographie en utilisant comme éluant un mélange chlorure de méthylène/méthanol 85/15. On obtient un produit solide qu'on cristallise dans 20 ml d'acétate d'éthyle et on obtient 0,7 g du produit susdit; p.f. 152-156eC (rendement 33Z).
Claims (11)
1. Procédé pour la préparation de composé de formule
dans laquelle X représente l'hydrogène, un halogène, un groupe trifluorométhyle ou un groupe alkyle inférieur et R représente l'hydrogène; un groupe alkyle inférieur non substitué ou substitué par un groupe cycloalkyle contenant 3 à 7 atomes de carbone, un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, carboxy ou carbalcoxy inférieur; un groupe cycloalkyle contenant 3 à 7 atomes de carbone ou un alcanoyle inférieur; et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on traite un dérivé fonctionnel d'un acide mandélique de formule
dans laquelle X est tel que défini ci-dessus, avec une aminotétraline de formule
dans laquelle R est tel que défini ci-dessus, et on soumet ensuite le mandélamide ainsi obtenu de formule
pharmaceutiquement acceptables.
forme éventuellement le produit ainsi obtenu en L'un de ses sels
réduction du groupe carbonyle en groupe méthylène et on trans
dans laquelle X et R sont tels que définis ci-dessus, à une
2. procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que comme
roduit de départ on utilise un acide mandélique dans sa configu
ration (R).
3. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2,
caractérisé en ce que comme acide mandélique de départ on utilise
l'acide (R)-3-chloromandélique.
4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3,
caractérisé en ce que comme dérivé fonctionnel de l'acide
mandélique de départ on utilise l'acide libre, activé par
1 'hexafluorophosphate de benzotriazolyl-N oxytris(diméthylamir,o)phosphonium.
5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4}
caractérisé en ce que comme aminotétraline de départ on utilise
une aminotétraline racémique.
6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5,
caractérisé en ce que comme aminotétraline de départ on utilise
le 2-amino-/-hvdroxy-1,2,3,4-tétrahvdrolraphtalène.
8. N- (7-hydroxy-1,2,3, 4-tétrahydronapht-2-yl) -3-chloromandélamide .
9. (RS ,SR)-N-(7-hydroxy-1 ,2 ,3 ,4-tétrahydronapht-2-yl)-3-chloromandélamide.
10. (RR,SS)-N-(7-hydroxy-1 ,2 ,3 ,4-tétrahydronapht-2-yl)-3-chloromandélamide.
11. (R,R)-N-(7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl)-3-chloromandélamide.
Priority Applications (9)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8711497A FR2619378B1 (fr) | 1987-08-12 | 1987-08-12 | Procede pour la preparation de phenylethanolaminotetralines |
DE19883872100 DE3872100T2 (de) | 1987-08-12 | 1988-08-11 | Verfahren zur herstellung von phenylaethanolaminotetralinen. |
AT88402094T ATE77364T1 (de) | 1987-08-12 | 1988-08-11 | Verfahren zur herstellung von phenylaethanolaminotetralinen. |
ES88402094T ES2045164T3 (es) | 1987-08-12 | 1988-08-11 | Procedimiento para la preparacion de feniletanolaminotetralinas. |
EP19880402094 EP0303545B1 (fr) | 1987-08-12 | 1988-08-11 | Procédé pour la préparation de phényléthanolaminotétralines |
JP63202622A JP2731913B2 (ja) | 1987-08-12 | 1988-08-12 | フェニルエタノールアミノテトラリン類の製造方法 |
US07/603,247 US5198586A (en) | 1987-08-12 | 1990-10-25 | Process for the preparation of phenylethanolaminotetralins |
GR920402049T GR3005726T3 (fr) | 1987-08-12 | 1992-09-17 | |
US07/990,762 US5235103A (en) | 1987-08-12 | 1992-12-15 | Process for the preparation of phenylethanolaminotetralins |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8711497A FR2619378B1 (fr) | 1987-08-12 | 1987-08-12 | Procede pour la preparation de phenylethanolaminotetralines |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FR2619378A1 true FR2619378A1 (fr) | 1989-02-17 |
FR2619378B1 FR2619378B1 (fr) | 1989-12-15 |
Family
ID=9354142
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FR8711497A Expired FR2619378B1 (fr) | 1987-08-12 | 1987-08-12 | Procede pour la preparation de phenylethanolaminotetralines |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
FR (1) | FR2619378B1 (fr) |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2803582A1 (de) * | 1978-01-27 | 1979-08-02 | Sandoz Ag | Neue tetralinderivate, ihre herstellung und verwendung |
EP0211721A1 (fr) * | 1985-07-10 | 1987-02-25 | Sanofi S.A. | Phényléthanolaminotétralines, un procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant |
EP0253257A2 (fr) * | 1986-07-16 | 1988-01-20 | Bayer Ag | Acides amino-5,6,7,8-tétrahydronaphtyl-oxyacétiques substitués, procédé pour leur fabrication et leur utilisation comme médicaments |
-
1987
- 1987-08-12 FR FR8711497A patent/FR2619378B1/fr not_active Expired
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2803582A1 (de) * | 1978-01-27 | 1979-08-02 | Sandoz Ag | Neue tetralinderivate, ihre herstellung und verwendung |
EP0211721A1 (fr) * | 1985-07-10 | 1987-02-25 | Sanofi S.A. | Phényléthanolaminotétralines, un procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant |
EP0253257A2 (fr) * | 1986-07-16 | 1988-01-20 | Bayer Ag | Acides amino-5,6,7,8-tétrahydronaphtyl-oxyacétiques substitués, procédé pour leur fabrication et leur utilisation comme médicaments |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2619378B1 (fr) | 1989-12-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0477049A1 (fr) | Dérivés d'amido-3 pyrazole, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
EP0474561A1 (fr) | Arylalkylamines, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
FR2619109A1 (fr) | Acides sulfonamidothienylcarboxyliques a action therapeutique | |
EP0515541B1 (fr) | PROCEDE DE PREPARATION DE L'ACIDE CIS-$g(b)-PHENYLGLYCIDIQUE-(2R,3R) | |
EP0303546B1 (fr) | Procédé pour la O-alkylation de N-(hydroxy)aralkylphényléthanolamines | |
EP0021940B1 (fr) | Nouveaux dérivés aminés du benzothiazole, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
EP0309324A1 (fr) | Procédé de synthèse d'alpha amino N alkyles et de leurs esters. Application à la synthèse de carboxyalkyl dipeptides | |
EP0634396B1 (fr) | Dérivés d'amino-acides et leur utilisation comme inhibiteurs de l'enképhalinase | |
EP0303545B1 (fr) | Procédé pour la préparation de phényléthanolaminotétralines | |
FR2549059A1 (fr) | Procede de preparation de 1-pyridyl-alkyl-4-aryl-piperazines, leur separation en les antipodes optiques (enantiomorphes) respectifs et les stereo-isomeres ainsi obtenus | |
EP0842148B1 (fr) | Derives de benzenesulfonamide, leur preparation et leurs applications en therapeutique | |
FR2483916A1 (fr) | Nouveaux n-cycloalkylaminoacides utiles notamment inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine i | |
CH619935A5 (fr) | ||
EP0998470B1 (fr) | Procede de preparation de derives amines d'alkyloxyfuranone, composes issus de ce procede et utilisation de ces composes | |
EP0486385A1 (fr) | Dérivés d'imidazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
FR2619378A1 (fr) | Procede pour la preparation de phenylethanolaminotetralines | |
EP0433267B1 (fr) | Préparation de l'acide éicosatétraynoique | |
BE890948A (fr) | Derives de l'acide anthranilique | |
EP0103500B1 (fr) | Dérivés de phénéthyl-1alpha-phényl-pipéridine-3-propanenitrile, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
FR2629453A1 (fr) | Procede pour la preparation de phenylethanolaminotetralines | |
EP0347313B1 (fr) | Ethers de la 2-amino-7-hydroxytétraline | |
FR2777566A1 (fr) | Derives d'azacycloalcanes, leur preparation et leur application en therapeutique | |
FR2565584A1 (fr) | Derives d'acide heptanoique, leur procede de preparation ainsi que leur utilisation | |
CA2261843A1 (fr) | Derives du thienylcyclohexane pour la synthese de thienylcyclohexyles | |
FR2632636A1 (fr) | Procede pour la preparation de phenylethanolaminotetralines |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
TP | Transmission of property | ||
ST | Notification of lapse |