CA1201442A - Procede de preparation de derives de l'acide 2- thiophene acetique - Google Patents
Procede de preparation de derives de l'acide 2- thiophene acetiqueInfo
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- CA1201442A CA1201442A CA000433422A CA433422A CA1201442A CA 1201442 A CA1201442 A CA 1201442A CA 000433422 A CA000433422 A CA 000433422A CA 433422 A CA433422 A CA 433422A CA 1201442 A CA1201442 A CA 1201442A
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/12—Radicals substituted by halogen atoms or nitro or nitroso radicals
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- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
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Abstract
L'invention a pour objet un procédé de préparation de dérivés de l'acide 2-thiophène acétique de formule: < IMG > (I) dans laquelle R = alkyle de 1 à 4 atomes de carbone R1, R2, R3 = H, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone ou halogène, à partir des produits de formule : < IMG > (II) Ce procédé selon l'invention ne comporte que trois étapes réactionnelles pour l'obtention des produits de formule I qui sont notamment utiles à titre d'intermédiaires dans la préparation de produits pharmaceutiques, en particulier anti-inflammatoires.
Description
:lZ~ 4~
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de dérivés de l'acide 2-thiophene acétique de formule (I):
dans laquelle R représente un radical alkyle ayant de 1 à
4 atomes de carbone et Rl, R2 et R3, identiques ou diffé-rents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un atome d'ha-logène.
Ces produits sont des produits intermédiaires utilisables pour la préparation de produits pharmaceuti-ques, en particulier anti-inflammatoires.
Des produits finals pouvant être préparés à
partir des produits obtenus par le présent procédé sont et particulier décrits dans le brevet français No. 2.068.425~
On connaissait déjà plusieurs procédés de prépa-ration des produits de formule (I).
Dans la référence M. BERÇOT-VATTERONI ET al.
Bull. Soc. Chim. France 1961 p 1820 est décrit le procédé
suivant:
/ ~ HCHO, HCl NaCN / ~ \
~S~ \ C 2Cl ~ CH2CN~
KOH// ~ \ KOH ~ ~ ICO2Et RI ~
-CH-C0 H- ~ ~ -CH-CN\ - S -C-CN ~ -- C2Et R = alkyle ~2~
Dans la référence F. CLEMENCE et al. Eur. J~
Med. Chem. 1974 (9) 390 on décrit le procédé suivant:
/ r \\ClCOC02Et ~ OH ~ ~
~ S~ ~S ~ ll 2~ ~ ~ -C-C02H
O 0~
¦ CH3 MgI
CEl3 ~ bEI
Dans la demande de brevet franc,ais publiée sous le No. 2.398.068 de la firme SAGAMI est décrit le procédé
suivant:
Rl~ ~ ha]ogénatio ~
R2 S ¦~ R S ¦¦ R -C-CHHal2 hydroxyde de \ métal alcalln R ~ f-Co H
Rl=H ou alkyl inférieur Hal = halogène R2-H, radical hvdrocarboné
ou h~logène Ces procédés comportent au moins 4 étapes à
partir du thiophène ou d'un thiophène substitué.
~2~ 2 ~ demanderessea maintenant mis au point un nouveau procédé de préparation des dérivés de formule (I) en trois étapes à partir d'un thiophène substitué ou du thiophène.
De plus, ce procédé se révèle plus avantageux à réaliser sur le plan industrlel.
Ce procédé est caractérisé en ce que l'on fait agir soit un aldéhyde de formule R-CH0 en présence d'un acide halohydrique de formule H-Hal, soit un dérivé de l'aldéhyde de formule R-CII0 sur un produit de formule (II):
R~ ~ R3 ~ (II) .
Rl S-dans laquelle Rl, R2 et R3 ont la signification précédente, pour obtenir un produit de formule (III):
R2 ' / R3 l/ ~ tIII) Rl S ~ CM-Hal dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, produit de formule (III) que l'on fait réagir avec un produit de :Eormule A-CN dans laquelle A représente un atome de métal alcalin, un équivalent de métal alcalino-terreux ou un atome d'hydrogène pour obtenir un produit de formule (IV):
R~2 3 ~ /
~ ~ ~ (IV) Rl-- S ~ CH-CN
R
~z~
produit de formule (IV) que l'on soumet à un agent d'hy-drolyse pour ob-tenir un produit de formule (I) attendu.
Parmi les valeurs que peuvent représenter les substituants R,Rl, R2 et R3, on peut citer les radicaux alkyles inférieurs à savoir méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, butyle secondaire ou tert-butyle. Les substituants Rl, R2 et R3 peuvent également représenter un atome d'halogène à savoir Eluor~ chlore, brome, iode.
L'aldéhyde que représente R-CH0 est l'aldéhyde correspondant à la valeur de R souhaitée.
Lorsque R représente un radical méthyle, on utilise de préférence le paraldéhyde qui est le trimère de l'acétaldéhyde. Parmi les autres aldéhydes on peut citer le propanal ou le butanal.
L'acide halohydrique que llon utile de préEérence est l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique. L'acide chlorhydrique est utilisé très préférentiellement.
La réaction permettant de transformer le produit de formule (II) en produit de formule (III), c'est-à-dire d'haloalkylation, préEérentiellement de chloroalkylation et plus préférentiellement de chloroéthylation peut être effectuée avec ou sans adjonction de solvant organique.
Parmi les solvants que l'on peut utiliser, on peut citer un solvant chloré tel que le chlorure de méthylène de préférence, mais on peut aussi utiliser le tétrachlorure de carbone ou le chloroforme, un éther tel que l'éther isopropylique, le cyclohexane, l'éthanol ou le méthanol.
De manière commode, la suite de la synthèse est effectuée à partir d'un produit de formule (III) en solution. Le solvant peut alors être un solvant d'extraction identique ou diEférent du solvant de réaction. On utilise préféren-tiellement un solvant de réaction. Le solvant préféré est le chlorure de méthylène également utilisé pour l'extraction.
En plus de l'acide halohydrique qui intervient dlrectement dans la réaction, l'acidité du milieu peut être modifiée par l'adjonction d'un autre acide tel que l'acide phosphorique ou l'acide acétique. On peut égale-ment utiliser un acide de ~ewis tel que les chlorures dezinc ou d'aluminium.
Bien entendu, les différents réactiEs: thiophène, aldéhyde et acide peuvent être introduits dans un ordre diEférent selon les conditions opératoires utilisées.
J~a température de réaction peut etre variable également. On préfère opérer à une température comprise entre -]0C et la température ambiante~ Plus préféren-tiellement, on opère aux environs de -5C.
Un exemple particulier d'une telle réaction est décrit dans Org. Synth. Vol. 38 p. 86.
Lorsque l'on utilise un dérivé réactif de l'al-déhyde de formule R-CHO, ce dérivé réactif est de préfé-rence un produit / OAlK
de formule R-CH dans laquelle Hal représente un \ Hal atome d'halogène et Alk représente un radical alkyle ayant de préférence de 1 à 3 atomes de carbone. Ce produit de / OAlK
formule R-CH \ est préparé par action de l'aldéhyde Hal R-CHO avec l'acide halohydrique de formule H-Hal dans un solvant alcoolique de formule Alk OH. Bien entendu, le dérivé réactif que l'on utilise de préférence dans ce cas est le produit / OAlK
de formule CH -CH obtenu par action de l'acétal-déhyde CH3-CHO avec l'acide chlorhydrique dans un alcool de formule Alk-OH, de préférence le méthanol ou l'éthanol.
Le passage des produits de formule (III) aux produits de formule (IV) est effectué de préférence avec I
un cyanure de métal alcalin ou alcalino-terreux tel que les cyanures de sodium, potassium, lithium, calcium. On peut également utiliser l'acide cyanhydrique. On préfère le cyanure de sodium. On opère ou non en présence d'une base. Lorsqu'on opère en présence d'une base, la soude ou la potasse sont préférées, en particulier la soude.
On opère cependant de préférence sans base.
Très préférentiellement, la réaction de passage des produits de Eormule (III) aux produits de formule (IV) est effectuée par une réaction dite de transEert de phase.
On opère alors en présence d'un catalyseur spécifique. Ce catalyseur peut être par exemple un sel de tétraalkyle ou aralkyle ammonium, phosphonium ou arsonium, ou un sel de sulfonium. Parmi les catalyseurs de ce type, on peut citer par exemple le chlorure de triéthyl benzylammonium, les bromures de tétrapropyl et tétrabutylamrnonium, le sulfate de tétrabutyl ammonium, l'hydroxyde de tétrabutylammo-nium, le chlorure de tétra n-bu-tylammonium, l'iodure de tétraméthyl phosphonium, le bromure de tétra n-butyl phos-phonium. Ces sels peuvent être fixés sur résine échangeu-se d'ions.
On peut éga]ement utiliser un polyéther macro-cyclique appelé communément éther-couronne. De tels pro~
duits sont décrits par exemple dans Tétrahedron Letters ~ 18 (1972) p. 1793.
Parmi les produits utilisables, on peut citer le 1, ~, 7, 10, 13, 16-hexaoxacyclooctadécane. On peut enfin utiliser les agents -tensio-actifs formés en faisant réagir un alcool supérieur ou un acide gras par exemple avec l'oxyde d'éthylène.
Le catalyseur que l'on utilise de préférence est un halogénure d'ammonium, de préférence un chlorure ou un bromure de trialkyl benzyl ou tétraalkyl-ammonium.
Le produit préféré est le chlorure de triéthyl-benzyl ammonium.
lZ~
Dans un mode préféré d'exécution, comme indiqué
ci-dessus, le produit de formule (III) est utilisé en solution organique, de préférence chlorométllylénique ou dans le dichl.oroéthane. On peut également utiliser un solvant polaire tel que le diméthyl formamide ou le diméthyl sul:Eoxyde. Plus préférentiellement, on utilise le chlorure de méthylène.
La quantité de catalyseur de transfert de phase peut varier selon les réactions utilisées. Elle peut par exemple varier à 0,2 à 0,5 parties par rapport au produit de formule (III).
La température peut varier entre 0C et le re-f].ux du solvant. On opère de préférence à basse tempéra-ture de l'ordre de 0,+5C.
L'hydrolyse du produit de formule (IV) en pro-dui.t de Eormule (I) a pour but de transformer le nitrile d'abord en sel, de préférence de sodium ou de potassium, de l'acide cherché.
A ce stade, on peut purifier la phase aqueuse par un solvant organique. EnEin, on acidi.Eie la phase aqueuse et extrait le produit attendu.
La première phase est réalisée soit dans l'eau, soit dans un mélange eau-solvant miscible à l'eau. Comme solvant on utilise alors de préférence un alcool inférieur tel que l'éthanol ou l'isopropanol. Llagent alcalin, de préférence la soude ou la potasse, est mis en réaction de préférence à une température située entre 50C et la température de reElux. On opère de préférence au reflux dans l'eau pure. La durée de réaction peut être comprise entre deux heures et 15 heures.
Le solvant organique avec lequel on peut puri-fier la solution aqueuse de sel obtenue est de préférence choisi dans le groupe formé par le toluène, le dichloro-éthane ou le chlorure de méthylène, de préférence le chlorure de méthylène.
lZ~
L'acidification finale est réalisée de préfé-rence avec de llacide chlorhydrique concentré. La réac-tion est avantageusement conduite après adjonction d'un solvant choisi dans le groupe précédent. On opère à une température pouvant varier entre la température ambiante et le reflux du solvant.
L'hydrolyse du produit de formule (IV) en pro-duit de formule (I) peut également être effectuée en mi-lieu acide, de préférence en présence d'acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, sulfurique ou phosphorique.
La présente invention a particulièrement pour objet un procédé de préparation d'un produit de formule (I'): ~` 3 ~S IEl-CO2 Il (I') dans laquelle R a la signification indiquée ci-dessus, caractérisé en ce que l'on met en oeuvre le procédé tel que décrit ci-dessus au départ du thiophène.
Les produits de formule (I') correspondent aux produits de Eormule (I) dans laquelle R1, R2 et R3 repré-sentent chacun un atome d'hydrogène.
Plus particulièrement, la présente invention a pour objet un procédé de préparation de l'acide ~-méthyl
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de dérivés de l'acide 2-thiophene acétique de formule (I):
dans laquelle R représente un radical alkyle ayant de 1 à
4 atomes de carbone et Rl, R2 et R3, identiques ou diffé-rents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un atome d'ha-logène.
Ces produits sont des produits intermédiaires utilisables pour la préparation de produits pharmaceuti-ques, en particulier anti-inflammatoires.
Des produits finals pouvant être préparés à
partir des produits obtenus par le présent procédé sont et particulier décrits dans le brevet français No. 2.068.425~
On connaissait déjà plusieurs procédés de prépa-ration des produits de formule (I).
Dans la référence M. BERÇOT-VATTERONI ET al.
Bull. Soc. Chim. France 1961 p 1820 est décrit le procédé
suivant:
/ ~ HCHO, HCl NaCN / ~ \
~S~ \ C 2Cl ~ CH2CN~
KOH// ~ \ KOH ~ ~ ICO2Et RI ~
-CH-C0 H- ~ ~ -CH-CN\ - S -C-CN ~ -- C2Et R = alkyle ~2~
Dans la référence F. CLEMENCE et al. Eur. J~
Med. Chem. 1974 (9) 390 on décrit le procédé suivant:
/ r \\ClCOC02Et ~ OH ~ ~
~ S~ ~S ~ ll 2~ ~ ~ -C-C02H
O 0~
¦ CH3 MgI
CEl3 ~ bEI
Dans la demande de brevet franc,ais publiée sous le No. 2.398.068 de la firme SAGAMI est décrit le procédé
suivant:
Rl~ ~ ha]ogénatio ~
R2 S ¦~ R S ¦¦ R -C-CHHal2 hydroxyde de \ métal alcalln R ~ f-Co H
Rl=H ou alkyl inférieur Hal = halogène R2-H, radical hvdrocarboné
ou h~logène Ces procédés comportent au moins 4 étapes à
partir du thiophène ou d'un thiophène substitué.
~2~ 2 ~ demanderessea maintenant mis au point un nouveau procédé de préparation des dérivés de formule (I) en trois étapes à partir d'un thiophène substitué ou du thiophène.
De plus, ce procédé se révèle plus avantageux à réaliser sur le plan industrlel.
Ce procédé est caractérisé en ce que l'on fait agir soit un aldéhyde de formule R-CH0 en présence d'un acide halohydrique de formule H-Hal, soit un dérivé de l'aldéhyde de formule R-CII0 sur un produit de formule (II):
R~ ~ R3 ~ (II) .
Rl S-dans laquelle Rl, R2 et R3 ont la signification précédente, pour obtenir un produit de formule (III):
R2 ' / R3 l/ ~ tIII) Rl S ~ CM-Hal dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, produit de formule (III) que l'on fait réagir avec un produit de :Eormule A-CN dans laquelle A représente un atome de métal alcalin, un équivalent de métal alcalino-terreux ou un atome d'hydrogène pour obtenir un produit de formule (IV):
R~2 3 ~ /
~ ~ ~ (IV) Rl-- S ~ CH-CN
R
~z~
produit de formule (IV) que l'on soumet à un agent d'hy-drolyse pour ob-tenir un produit de formule (I) attendu.
Parmi les valeurs que peuvent représenter les substituants R,Rl, R2 et R3, on peut citer les radicaux alkyles inférieurs à savoir méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, butyle secondaire ou tert-butyle. Les substituants Rl, R2 et R3 peuvent également représenter un atome d'halogène à savoir Eluor~ chlore, brome, iode.
L'aldéhyde que représente R-CH0 est l'aldéhyde correspondant à la valeur de R souhaitée.
Lorsque R représente un radical méthyle, on utilise de préférence le paraldéhyde qui est le trimère de l'acétaldéhyde. Parmi les autres aldéhydes on peut citer le propanal ou le butanal.
L'acide halohydrique que llon utile de préEérence est l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique. L'acide chlorhydrique est utilisé très préférentiellement.
La réaction permettant de transformer le produit de formule (II) en produit de formule (III), c'est-à-dire d'haloalkylation, préEérentiellement de chloroalkylation et plus préférentiellement de chloroéthylation peut être effectuée avec ou sans adjonction de solvant organique.
Parmi les solvants que l'on peut utiliser, on peut citer un solvant chloré tel que le chlorure de méthylène de préférence, mais on peut aussi utiliser le tétrachlorure de carbone ou le chloroforme, un éther tel que l'éther isopropylique, le cyclohexane, l'éthanol ou le méthanol.
De manière commode, la suite de la synthèse est effectuée à partir d'un produit de formule (III) en solution. Le solvant peut alors être un solvant d'extraction identique ou diEférent du solvant de réaction. On utilise préféren-tiellement un solvant de réaction. Le solvant préféré est le chlorure de méthylène également utilisé pour l'extraction.
En plus de l'acide halohydrique qui intervient dlrectement dans la réaction, l'acidité du milieu peut être modifiée par l'adjonction d'un autre acide tel que l'acide phosphorique ou l'acide acétique. On peut égale-ment utiliser un acide de ~ewis tel que les chlorures dezinc ou d'aluminium.
Bien entendu, les différents réactiEs: thiophène, aldéhyde et acide peuvent être introduits dans un ordre diEférent selon les conditions opératoires utilisées.
J~a température de réaction peut etre variable également. On préfère opérer à une température comprise entre -]0C et la température ambiante~ Plus préféren-tiellement, on opère aux environs de -5C.
Un exemple particulier d'une telle réaction est décrit dans Org. Synth. Vol. 38 p. 86.
Lorsque l'on utilise un dérivé réactif de l'al-déhyde de formule R-CHO, ce dérivé réactif est de préfé-rence un produit / OAlK
de formule R-CH dans laquelle Hal représente un \ Hal atome d'halogène et Alk représente un radical alkyle ayant de préférence de 1 à 3 atomes de carbone. Ce produit de / OAlK
formule R-CH \ est préparé par action de l'aldéhyde Hal R-CHO avec l'acide halohydrique de formule H-Hal dans un solvant alcoolique de formule Alk OH. Bien entendu, le dérivé réactif que l'on utilise de préférence dans ce cas est le produit / OAlK
de formule CH -CH obtenu par action de l'acétal-déhyde CH3-CHO avec l'acide chlorhydrique dans un alcool de formule Alk-OH, de préférence le méthanol ou l'éthanol.
Le passage des produits de formule (III) aux produits de formule (IV) est effectué de préférence avec I
un cyanure de métal alcalin ou alcalino-terreux tel que les cyanures de sodium, potassium, lithium, calcium. On peut également utiliser l'acide cyanhydrique. On préfère le cyanure de sodium. On opère ou non en présence d'une base. Lorsqu'on opère en présence d'une base, la soude ou la potasse sont préférées, en particulier la soude.
On opère cependant de préférence sans base.
Très préférentiellement, la réaction de passage des produits de Eormule (III) aux produits de formule (IV) est effectuée par une réaction dite de transEert de phase.
On opère alors en présence d'un catalyseur spécifique. Ce catalyseur peut être par exemple un sel de tétraalkyle ou aralkyle ammonium, phosphonium ou arsonium, ou un sel de sulfonium. Parmi les catalyseurs de ce type, on peut citer par exemple le chlorure de triéthyl benzylammonium, les bromures de tétrapropyl et tétrabutylamrnonium, le sulfate de tétrabutyl ammonium, l'hydroxyde de tétrabutylammo-nium, le chlorure de tétra n-bu-tylammonium, l'iodure de tétraméthyl phosphonium, le bromure de tétra n-butyl phos-phonium. Ces sels peuvent être fixés sur résine échangeu-se d'ions.
On peut éga]ement utiliser un polyéther macro-cyclique appelé communément éther-couronne. De tels pro~
duits sont décrits par exemple dans Tétrahedron Letters ~ 18 (1972) p. 1793.
Parmi les produits utilisables, on peut citer le 1, ~, 7, 10, 13, 16-hexaoxacyclooctadécane. On peut enfin utiliser les agents -tensio-actifs formés en faisant réagir un alcool supérieur ou un acide gras par exemple avec l'oxyde d'éthylène.
Le catalyseur que l'on utilise de préférence est un halogénure d'ammonium, de préférence un chlorure ou un bromure de trialkyl benzyl ou tétraalkyl-ammonium.
Le produit préféré est le chlorure de triéthyl-benzyl ammonium.
lZ~
Dans un mode préféré d'exécution, comme indiqué
ci-dessus, le produit de formule (III) est utilisé en solution organique, de préférence chlorométllylénique ou dans le dichl.oroéthane. On peut également utiliser un solvant polaire tel que le diméthyl formamide ou le diméthyl sul:Eoxyde. Plus préférentiellement, on utilise le chlorure de méthylène.
La quantité de catalyseur de transfert de phase peut varier selon les réactions utilisées. Elle peut par exemple varier à 0,2 à 0,5 parties par rapport au produit de formule (III).
La température peut varier entre 0C et le re-f].ux du solvant. On opère de préférence à basse tempéra-ture de l'ordre de 0,+5C.
L'hydrolyse du produit de formule (IV) en pro-dui.t de Eormule (I) a pour but de transformer le nitrile d'abord en sel, de préférence de sodium ou de potassium, de l'acide cherché.
A ce stade, on peut purifier la phase aqueuse par un solvant organique. EnEin, on acidi.Eie la phase aqueuse et extrait le produit attendu.
La première phase est réalisée soit dans l'eau, soit dans un mélange eau-solvant miscible à l'eau. Comme solvant on utilise alors de préférence un alcool inférieur tel que l'éthanol ou l'isopropanol. Llagent alcalin, de préférence la soude ou la potasse, est mis en réaction de préférence à une température située entre 50C et la température de reElux. On opère de préférence au reflux dans l'eau pure. La durée de réaction peut être comprise entre deux heures et 15 heures.
Le solvant organique avec lequel on peut puri-fier la solution aqueuse de sel obtenue est de préférence choisi dans le groupe formé par le toluène, le dichloro-éthane ou le chlorure de méthylène, de préférence le chlorure de méthylène.
lZ~
L'acidification finale est réalisée de préfé-rence avec de llacide chlorhydrique concentré. La réac-tion est avantageusement conduite après adjonction d'un solvant choisi dans le groupe précédent. On opère à une température pouvant varier entre la température ambiante et le reflux du solvant.
L'hydrolyse du produit de formule (IV) en pro-duit de formule (I) peut également être effectuée en mi-lieu acide, de préférence en présence d'acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, sulfurique ou phosphorique.
La présente invention a particulièrement pour objet un procédé de préparation d'un produit de formule (I'): ~` 3 ~S IEl-CO2 Il (I') dans laquelle R a la signification indiquée ci-dessus, caractérisé en ce que l'on met en oeuvre le procédé tel que décrit ci-dessus au départ du thiophène.
Les produits de formule (I') correspondent aux produits de Eormule (I) dans laquelle R1, R2 et R3 repré-sentent chacun un atome d'hydrogène.
Plus particulièrement, la présente invention a pour objet un procédé de préparation de l'acide ~-méthyl
2-thiophène acétique, caractérisé en ce que l'on met en oeuvre le procédé tel que décrit ci-dessus au départ du thiophène et de l'aldéhyde acétique.
Parmi les formes d'exécution préférées du procé-dé, objet de l'invention, on utilise le procédé caractérisé
en ce que l'action du produit de formule A-CN sur le pro-duit de formule (III) est réalisée par une réaction de transEert de phase.
Ce procédé est réalisé préEérentiellement en présence d'un catalyseur choisi dans le groupe formé par le chlorure de triéthyl ben~yl ammonium, le bromure de tétrapropyl ammonium, le bromure de tétrabutyl ammonium~
le sulfate de tétrabutyl ammonium et l'hydroxyde de tétra-butyl ammonium.
Dans un mode particulièrement avantageux d'exé-cution de ce proccdé, on verse le procluit de Eormule (III) en solution chlorométhylénique dans une solution aqueuse de cyanure de sodium et d'un catalyseur de transfert de phase. Le catalyseur de transfert de phase est, comme i.ndiqué précédemment, de préférence le chlorure de tri-éthyl benzyl ammonium.
Enin, on met en oeuvre le procédé, objet de la présente invention, dans les conditions préférentielles suivantes pour préparer l'acide a-méthyl 2-thiophène acé-tique : on fait agir l'acide chlorhydrique et le paral-déhyde sur le thiophène pour obtenir le 2-(1-chloro éthyl) thiophène que l'on soumet dans une réaction par transfert de phase à l'action du cyanure de sodium en présence de chlorure de triéthyl benzyl ammonium pour obtenir l'a-méthyl 2-thiophène acétonitrile que l'on soumet d'abord à l'action de la soude puis de l'acide chlorhydrique pour obtenir le p~oduit attendu.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
EXEMPLE 1 : acidea~méthyl 2-thiophene acétique.
Stade ~ : 2-(1-chloro éthyl) thiophène.
On refroidit sous agitation à -5C un mélange de 336 cm3 de chlorure de méthylène et 75 cm3 d'acide chlorhydrique aqueux puis introduit à cette température en cinq heures d'une part un mélange de 84 g de thiophène et 44 g de paraldéhyde et d'autre part 36,5 g d'acide chlorhydrique gazeux. On agite et ajoute en trente minu-tes 3,5 g d'acide chlorhydrique. On agite trois heures à -5C, porte à 0C et introduit 50 g de glace. On agite à 0,+5C pendant 15 minutes, décante la phase orga-nique, extrait la phase aqueuse à 0r~5C par 42 cm3 de g :
~z~
méthylène et réunit les deux phases organiques.
Stade B : a-méthyl 2-thiophène acétonitrile.
On ajoute 8,~ g de chlorure de triéthyl benzyl ammonium à une solution reEroidie à 0,+5C de 88,5 g de cyanure de sodium dans 168 cm3 d'eau déminéralisée. La solution chlorométhylénique de 2-(1-chloro éthyl) thio-phène obtenue précédemment est versée en une minute dans le milieu maintenu sous agitation. On maintlent sous violente agitation pendant 18 heures à 0,-~5C puis ajoute 252 cm3 d'eau déminéralisée. On agite dix minutes, décan-te la phase oxganique et extrait la phase aqueuse par 84 cm3 de chlorure de méthylène puis deux Eois 42 cm3 du même solvant. On réunit les phases organiques, les lave par de l'eau déminéralisée pUi5 par de l'eau à 1 % d'acide chlorhydrique pur puis de nouveau par de l'eau déminéra]i-see.
La phase organique est concentrée 50US pression réduite pendan-t 2 heures. On obtient 105 g de produit attendu.
Stade C : acide ~-méthyl 2-thiophène acétique.
On porte au reflux pendant deux heures trente un mélange de 105 g de produit obtenu précédemment, 500 cm d'eau déminéralisée et 63,2 g de soude. On refroidit à 20C et ajoute 168 cm3 de chlorure de méthylène. On agite dix minutes et décante la phase chlorométhylénique.
On répète deux fois la même opération~. A la phase aqueuse, on ajoute 168 cm3 de toluène puis 168 cm3 d'acide chlorhydrique 22 Be. On porte au reflux une heure;
refroidit à 20C, agite 15 minutes, décante la phase aqueuse et lave quatre fois avec à chaque fois 42 cm3 d'eau déminéralisée. On concentre la phase organique sous pression réduite. On obtient 71 à 74 g de produit attendu.
EXEMPLE 2 : Les stades A à C ci-dessus peuvent être modifiés de la manière suivante :
Stade Al : 2~ chloro éthyl) thiophène.
On fai-t barbotter jusqu'à saturation pendant 25 minutes de l'acide chlorhydrique gazeux dans un mélange de 84 g de thiophène, 44 g de paraldéhyde et 75 cm3 d'acide chlorhydrique 22 Be en maintenant la température à 10-13C.
On verse dans 75 cm3 d'eau glacée, décante, extrait la phase aqueuse avec 168 cm3 de chlorure de méthylène et lave trois fois la phase organique par 50 cm3 d'eau glacée.
Stade A2 : On introduit à + 10C de l'acide chlorhydrique gazeux jusqu'à saturation dans un mélange de 46 g d'éthanol et 44 g de paraldéhyde. Ce réactif est ajouté en 10 minu-tesà-~10C sous agitation sur 8~ y de thiophène. On pro-cède ensuite comme indiqué ci-dessus en Al.
Stade A3 : On agite à 10-13C un mélange de 84 g de thiophène, 44 g de paraldéhyde, 168 cm3 de chlorure de méthylène et 75 cm3 d'acide chlorhydrique 22 Be. On sature par 40 g d'acide chlorhydrique gazeux puis refroi-dit à 0C. On ajoute 50 g de glace, décante, extrait la phase aqueuse par 42 cm3 de chlorure de méthylène et lave l'ensemble des phases organiques par deux fois 63 cm3 d'eau glacée.
Stade Bl : Le chlorure de triéthyl benzyl ammonium est remplacé par les réactifs suivants :
- bromure de tétrapropyl ammonium, - bromure de tétrabutyl ammonium, - sulfate de tétrabutyl ammonium, - l'hydroxyde de tétrabutyl ammonium.
Stade Cl : Le dichloro éthane a été substitué au chlorure de mé-thylène comme solvant d'extraction.
Parmi les formes d'exécution préférées du procé-dé, objet de l'invention, on utilise le procédé caractérisé
en ce que l'action du produit de formule A-CN sur le pro-duit de formule (III) est réalisée par une réaction de transEert de phase.
Ce procédé est réalisé préEérentiellement en présence d'un catalyseur choisi dans le groupe formé par le chlorure de triéthyl ben~yl ammonium, le bromure de tétrapropyl ammonium, le bromure de tétrabutyl ammonium~
le sulfate de tétrabutyl ammonium et l'hydroxyde de tétra-butyl ammonium.
Dans un mode particulièrement avantageux d'exé-cution de ce proccdé, on verse le procluit de Eormule (III) en solution chlorométhylénique dans une solution aqueuse de cyanure de sodium et d'un catalyseur de transfert de phase. Le catalyseur de transfert de phase est, comme i.ndiqué précédemment, de préférence le chlorure de tri-éthyl benzyl ammonium.
Enin, on met en oeuvre le procédé, objet de la présente invention, dans les conditions préférentielles suivantes pour préparer l'acide a-méthyl 2-thiophène acé-tique : on fait agir l'acide chlorhydrique et le paral-déhyde sur le thiophène pour obtenir le 2-(1-chloro éthyl) thiophène que l'on soumet dans une réaction par transfert de phase à l'action du cyanure de sodium en présence de chlorure de triéthyl benzyl ammonium pour obtenir l'a-méthyl 2-thiophène acétonitrile que l'on soumet d'abord à l'action de la soude puis de l'acide chlorhydrique pour obtenir le p~oduit attendu.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
EXEMPLE 1 : acidea~méthyl 2-thiophene acétique.
Stade ~ : 2-(1-chloro éthyl) thiophène.
On refroidit sous agitation à -5C un mélange de 336 cm3 de chlorure de méthylène et 75 cm3 d'acide chlorhydrique aqueux puis introduit à cette température en cinq heures d'une part un mélange de 84 g de thiophène et 44 g de paraldéhyde et d'autre part 36,5 g d'acide chlorhydrique gazeux. On agite et ajoute en trente minu-tes 3,5 g d'acide chlorhydrique. On agite trois heures à -5C, porte à 0C et introduit 50 g de glace. On agite à 0,+5C pendant 15 minutes, décante la phase orga-nique, extrait la phase aqueuse à 0r~5C par 42 cm3 de g :
~z~
méthylène et réunit les deux phases organiques.
Stade B : a-méthyl 2-thiophène acétonitrile.
On ajoute 8,~ g de chlorure de triéthyl benzyl ammonium à une solution reEroidie à 0,+5C de 88,5 g de cyanure de sodium dans 168 cm3 d'eau déminéralisée. La solution chlorométhylénique de 2-(1-chloro éthyl) thio-phène obtenue précédemment est versée en une minute dans le milieu maintenu sous agitation. On maintlent sous violente agitation pendant 18 heures à 0,-~5C puis ajoute 252 cm3 d'eau déminéralisée. On agite dix minutes, décan-te la phase oxganique et extrait la phase aqueuse par 84 cm3 de chlorure de méthylène puis deux Eois 42 cm3 du même solvant. On réunit les phases organiques, les lave par de l'eau déminéralisée pUi5 par de l'eau à 1 % d'acide chlorhydrique pur puis de nouveau par de l'eau déminéra]i-see.
La phase organique est concentrée 50US pression réduite pendan-t 2 heures. On obtient 105 g de produit attendu.
Stade C : acide ~-méthyl 2-thiophène acétique.
On porte au reflux pendant deux heures trente un mélange de 105 g de produit obtenu précédemment, 500 cm d'eau déminéralisée et 63,2 g de soude. On refroidit à 20C et ajoute 168 cm3 de chlorure de méthylène. On agite dix minutes et décante la phase chlorométhylénique.
On répète deux fois la même opération~. A la phase aqueuse, on ajoute 168 cm3 de toluène puis 168 cm3 d'acide chlorhydrique 22 Be. On porte au reflux une heure;
refroidit à 20C, agite 15 minutes, décante la phase aqueuse et lave quatre fois avec à chaque fois 42 cm3 d'eau déminéralisée. On concentre la phase organique sous pression réduite. On obtient 71 à 74 g de produit attendu.
EXEMPLE 2 : Les stades A à C ci-dessus peuvent être modifiés de la manière suivante :
Stade Al : 2~ chloro éthyl) thiophène.
On fai-t barbotter jusqu'à saturation pendant 25 minutes de l'acide chlorhydrique gazeux dans un mélange de 84 g de thiophène, 44 g de paraldéhyde et 75 cm3 d'acide chlorhydrique 22 Be en maintenant la température à 10-13C.
On verse dans 75 cm3 d'eau glacée, décante, extrait la phase aqueuse avec 168 cm3 de chlorure de méthylène et lave trois fois la phase organique par 50 cm3 d'eau glacée.
Stade A2 : On introduit à + 10C de l'acide chlorhydrique gazeux jusqu'à saturation dans un mélange de 46 g d'éthanol et 44 g de paraldéhyde. Ce réactif est ajouté en 10 minu-tesà-~10C sous agitation sur 8~ y de thiophène. On pro-cède ensuite comme indiqué ci-dessus en Al.
Stade A3 : On agite à 10-13C un mélange de 84 g de thiophène, 44 g de paraldéhyde, 168 cm3 de chlorure de méthylène et 75 cm3 d'acide chlorhydrique 22 Be. On sature par 40 g d'acide chlorhydrique gazeux puis refroi-dit à 0C. On ajoute 50 g de glace, décante, extrait la phase aqueuse par 42 cm3 de chlorure de méthylène et lave l'ensemble des phases organiques par deux fois 63 cm3 d'eau glacée.
Stade Bl : Le chlorure de triéthyl benzyl ammonium est remplacé par les réactifs suivants :
- bromure de tétrapropyl ammonium, - bromure de tétrabutyl ammonium, - sulfate de tétrabutyl ammonium, - l'hydroxyde de tétrabutyl ammonium.
Stade Cl : Le dichloro éthane a été substitué au chlorure de mé-thylène comme solvant d'extraction.
Claims (7)
1. Procédé de préparation de dérivés de l'acide 2-thiophène acétique de formule (I):
(I) dans laquelle R représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R1, R2 et R3,identiques ou dif-férents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un atome d'halogène, caractérisé en ce que l'on fait agir soit un aldéhyde de formule R-CHO en présence d'un acide halo-hydrique de formule H-Hal, soit un dérivé de l'aldéhyde de formule R-CHO,R ayant la signification précédente, sur un produit de formule (II):
(II) dans laquelle R1, R2 et R3 ont la signification précédente, pour obtenir un produit de formule (III):
(III) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, produit de formule (III) que l'on fait réagir avec un produit de formule A-CN dans laquelle A représente un atome de métal alcalin, un équivalent de métal alcalino-terreux ou un atome d'hydrogène pour obtenir un produit de formule (IV):
(IV) produit de formule (IV) que l'on soumet à un agent d'hy-drolyse pour obtenir le produit de formule (I) attendu.
(I) dans laquelle R représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R1, R2 et R3,identiques ou dif-férents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un atome d'halogène, caractérisé en ce que l'on fait agir soit un aldéhyde de formule R-CHO en présence d'un acide halo-hydrique de formule H-Hal, soit un dérivé de l'aldéhyde de formule R-CHO,R ayant la signification précédente, sur un produit de formule (II):
(II) dans laquelle R1, R2 et R3 ont la signification précédente, pour obtenir un produit de formule (III):
(III) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, produit de formule (III) que l'on fait réagir avec un produit de formule A-CN dans laquelle A représente un atome de métal alcalin, un équivalent de métal alcalino-terreux ou un atome d'hydrogène pour obtenir un produit de formule (IV):
(IV) produit de formule (IV) que l'on soumet à un agent d'hy-drolyse pour obtenir le produit de formule (I) attendu.
2. Procédé selon la revendication 1, pour la préparation d'un produit de formule (I'):
(II') dans laquelle R représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce que au départ, l'on fait agir soit un aldéhyde de formule R-CHO en pré-sence d'un acide halohydrique de formule H-Hal, soit un dérivé de l'aldéhyde de formule R-CHO, R ayant la signi-fication précédente, sur le thiophène.
(II') dans laquelle R représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce que au départ, l'on fait agir soit un aldéhyde de formule R-CHO en pré-sence d'un acide halohydrique de formule H-Hal, soit un dérivé de l'aldéhyde de formule R-CHO, R ayant la signi-fication précédente, sur le thiophène.
3. Procédé selon la revendication 1, pour la préparation de l'acide ?-méthyl 2-thiophène acétique, caractérisé en ce que au départ,l'on fait réagir soit l'aldéhyde acétique en présence d'un acide halohydrique de formule H-Hal, soit un dérivé de l'aldéhyde acétique, sur le thiophène.
4. Procédé selon la revendication 1, caracté-risé en ce que l'action du produit de formule A-CN sur le produit de formule (III) est réalisée par une réac-tion de transfert de phase.
5. Procédé selon la revendication 1, caracté-risé en ce que l'action du produit de formule A-CN sur le produit de formule (III) est réalisée par une réac-tion de transfert de phase en présence d'un catalyseur choisi dans le groupe comprenant le chlorure de triéthyl benzyl ammonium, le bromure de tétrapropyl ammonium, le bromure de tétrabutyl ammonium, le sulfate de tétrabutyl ammonium et l'hydroxyde de tétrabutyl ammonium.
6. Procédé selon la revendication 4 ou 5, caractérisé en ce que, lors de la réaction de transfert de phase, l'on verse le produit de formule (III) en solu-tion chlorométhylénique dans une solution aqueuse de cyanure de sodium et d'un catalyseur de transfert de phase.
7. Procédé selon la revendication 1, pour la préparation de l'acide ?-méthyl 2-thiophène acétique, caractérisé en ce que l'on fait agir l'acide chlorhydri-que et le paraldéhyde sur le thiophène pour obtenir le 2-(1-chloroéthyl) thiophène que l'on soumet dans une réaction par transfert de phase à l'action de cyanure de sodium en présence de chlorure de triéthyl benzyl ammonium pour obtenir l'.alpha.-méthyl 2-thiophène acétoni-trile que l'on soumet d'abord à l'action de la soude puis de l'acide chlorhydrique pour obtenir le produit attendu.
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| FR82-20272 | 1982-12-03 | ||
| FR8220272A FR2537138A1 (fr) | 1982-12-03 | 1982-12-03 | Procede de preparation de derives de l'acide 2-thiophene acetique |
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| US5650522A (en) * | 1995-06-16 | 1997-07-22 | Erregierre S.P.A. | Process for the preparation of α-methyl-2-thiopheneacetic acid derivatives |
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