AT392785B - Verfahren zur herstellung von derivaten der 2-thiophenessigsaeure - Google Patents
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Description
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AT 392 785 B 10
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten der 2-Thiophenessigsäure der allgemeinen Formel
Γ \ \V worin R eine Alkylgruppe mit 1 · 4 C-Atomen und Rj, R2 und Rß, die gleich oder verschieden sein können, ein 15 Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 - 4 C-AtOmen oder ein Halogenatom bedeuten.
Dies Verbindungen sind Zwischenprodukte, die man zur Herstellung pharmazeutischer Produkte, insbesonders antientziindlich wirkender, verwenden kann.
Endverbindungen, die man aus erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen herstellen kann, sind insbesonders in der FR*PS 2 068 425 beschrieben. 20 Verschiedene Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I sind bereits bekannt.
In der Veröffentlichung von M. BERCOT-VATTERONI und Mitarbeiter in Bull. Soc. Chim. France 1961, S. 1820 ist folgendes Verfahren beschrieben: 25 30
HCKO, HCl η λ NaCN-» ^5>H2C1-> \
CH2CN jCO^Et 2
In der Veröffentlichung von F. CLEMENCE und Mitarbeiter Eur. J. Med. Chem. 1974 (9) 390 ist folgendes 45 Verfahren beschrieben: 50
CICOCO-Et -£.>
Mgl 55
ACOHSn CI - v/
OH
»H 60
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In der FR-PS 2 398 068 (SAGAMI) ist folgendes Verfahren beschrieben:
Alkalimetall hydroxid
R ^ * H oder niederes Alkyl Hai=Halogen R2 = H, KohlenwasserstofTgnippe oder Halogen
Diese Verfahren umfassen mindestens 4 Stufen, ausgehend von Tiophen oder einem substituierten Thiophen.
Nunmehr wurde ein neues Verfahren zur Herstellung von Derivaten der Formel I in drei Stufen gefunden, ausgehend von einem substituierten Thiophen oder von Thiophen. Darüberhinaus läßt sich dieses Verfahren vorteilhafter in industriellem Maßstab ausfühien.
Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man einem Aldehyd der Formel R-CHO, gegebenenfalls als Paraldehyd, wenn R Methyl bedeutet, in Gegenwart einer Halogenwasserstoffsäure der Formel H-Hal auf eine Verbindung der Formel
.0D worin Rj, R2 und R3 obige Bedeutung haben, einwirken läßt, damit man eine Verbindung der Formel
,(ΠΙ) worin Hai ein Halogenatom bedeutet, erhält, welche Verbindung der Formel III man mit einer Verbindung der Formel A-CN, worin A ein Alkalimetallatom, ein Äquivalent von einem Erdalkalimetall oder ein Wasserstoffatom bedeutet, umsetzt, damit man eine Verbindung der Formel -3- .(IV)
AT 392 785 B
R erhält, welche Verbindung der Formel IV man mit einem Hydrolysemittel behandelt, damit man die Verbindung der Formell erhält.
An dieser Stelle ist ergänzend zu erwähnen, daß aus der DEOS 1 919 381 ein bedingt ähnliches Herstellungsverfahren bekanntgeworden ist, das allerdings über eine Zwischenverbindung der Formel Π läuft, worin der dortige Substituent R4 · ganz unterschiedlich zum erfindungsgemäßen Verfahren · nicht Wasserstoff bedeuten darf. Darüberhinaus kommen gemäß dem dortigen Verfahren andere Säuren zum Einsatz als erfindungsgemäß. Ähnliches gilt für die GB-PS 2 008 570, die ein Verfahren erwähnt, das zu Produkten führt, welche in der α-Position zwingend keine Alkylierung aufweisen. Dort ist auch die Umsetzung selbst nach Prinzip und Mechanismus anders und weist praktisch mehr als 3 Stufen auf. Sie führt vom Nitril-Produkt über das COO-Produkt und dieses ist ein Ester, während nach dem neuen Verfahren die Säure direkt aus dem Nitril erhalten wird. Die dortige Reaktion ist die "Pinner"-Reaktion, welche intermediär über einen Iminoether läuft, was erfindungsgemäß nicht der Fall ist.
Unter den Bedeutungen für diese oben aufscheinenden Substituenten R, Rj, R2 und R3 kann man die niederen
Alkyljgrappen wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.Butyl oder tert.Butyl nennen. Die Substituenten Rj,R2 und R3 können auch ein Halogenatom wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod darstellen.
Der Aldehyd, der R-CHO darstellt, ist der der Bedeutung von R entsprechende Aldehyd.
Falls R eine Methylgruppe ist, verwendet man vorzugsweise Paraldehyd, das Trimere von Acetaldehyd. Unter den anderen Aldehyden kann man Propanal oder Butanal erwähnen.
Die Halogenwasserstoffsäure, die man vorzugsweise verwendet, ist Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure. Die Chlorwasserstoffsäure wird besonders bevorzugt.
Die Reaktion gestattet die Umwandlung der Verbindung der Formel II in eine Verbindung der Formel ΠΙ, das heißt, die Haloalkylierung, vorzugsweise die Chloralkylierung und ganz besonders vorzugsweise die Chloräthylierung, kann mit oder ohne Zugabe eines organischen Lösungsmittels erfolgen. Unter den verwendbaren Lösungsmitteln kann man ein chloriertes Lösungsmittel, wie vorzugsweise Methylenchlorid nennen, aber man kann auch Tetrachlorkohlenstoff oder Chloroform, einen Äther wie Isopropyläther, Cyclohexan, Äthanol oder Methanol, verwenden. In bequemer Weise erfolgt die Synthese ausgehend von einer Verbindung der Formel ΠΙ in Lösung. Das Lösungsmittel kann dann auch ein Lösungsmittel für die Extraktion sein, das ident oder verschieden von jenem Lösungsmittel ist, das man bei der Reaktion verwendete. Man verwendet vorzugsweise ein Lösungsmittel für die Reaktion. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Methylenchlorid, das man auch für die Extraktion verwendet.
Außer mit der Halogenwasserstoffsäure, die direkt bei der Reaktion vorhanden ist, kann die Azidität des Milieus durch Zugabe einer anderen Säure wie Phosphorsäure oder Essigsäure modifiziert werden. Gleichfalls kann man eine Lewis-Säure wie die Chloride von Zink oder Aluminium verwenden.
Es sei vermerkt, daß die verschiedenen Reaktionsteilnehmer · Thiophen, Aldehyd und Säure - in verschiedener Reihenfolge je nach den verwendeten Arbeitsbedingungen eingebracht werden können.
Die Reaktionstemperatur kann variiert werden. Man arbeitet vorzugsweise bei einer Temperatur von -10 °C bis zu Raumtemperatur. Besonders bevorzugt arbeitet man bei etwa -5 °C.
Ein spezielles Beispiel einer derartigen Reaktion ist in Org. Synth. Vol. 38 S. 86 beschrieben.
Die Umwandlung von Verbindungen der Formel III in Verbindungen der Formel IV erfolgt vorzugsweise mit einem Alkali- oder Erdalkali-Cyanid wie die Cyanide von Natrium, Kalium, Lithium, Calcium. Man kann aber auch Cyanwasserstoffsäure verwenden. Bevorzugt verwendet man Natriumcyanid. Man arbeitet in An- oder Abwesenheit einer Base. Wenn man in Gegenwart einer Base arbeitet, dann bevorzugt man Natron- oder Kalilauge, insbesondere Natronlauge. Man arbeitet jedoch vorzugsweise ohne Base.
Besonders vorzugsweise erfolgt die Umwandlungsreaktion von Verbindungen der Formel ΙΠ in Verbindungen der Formel IV durch eine sogenannte Phasentransfer-Reaktion. Man arbeitet dann in Gegenwart eines spezifischen Katalysators. Dieser Katalysator kann z. B. ein Salz von Tetraalkyl· oder Aralkylammonium, -phosphomum oder -arsonium sein, oder ein Sulfoniumsalz. Unter den Katalysatoren dieses Typs kann man z. B. Triäthylbenzylammoniumchlorid, die Bromide von Tetrapropyl· und Tetrabutylammonium, -4-
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Teirabutylammoniumsulfat, Tetrabutylammoniumhydroxid, Tetra ji-butylammoniumchlorid, Tetramethylphosphoniumjodid und Tetra Ji-butylphosphoniumbromid nennen. Diese Salze können an Ionenaustauschharze gebunden sein.
Gleichfalls verwenden kann man einen makrocyclischen Polyäther, den man gewöhnlich als Kronenäther bezeichnet Derartige Verbindungen sind z. B. in Tetrahedron Leiters Nr. 18 (1972) S. 1793 beschrieben.
Unter den verwendbaren Verbindungen kann man das 1,4,7,10,13,16-Hexaoxacyclooctadecan nennen. Schließlich kann man oberflächenakive Mittel verwenden, gebildet durch Umsetzung eines höheren Alkohols oder einer Fettsäure z. B. mit Äthylenoxid.
Der vorzugsweise verwendete Katalysator ist ein Ammoniumhalogenid, vorzugsweise ein Chlorid oder ein Bromid von Trialkylbenzyl- oder Tetraalkylammonium.
Die bevorzugte Verbindung ist Triäthylbenzylammoniumchlorid.
Bei einer wie oben angegebenen bevorzugten Ausftihrungsform wird die Verbindung der Formel ΙΠ in organischer Lösung, vorzugsweise in chlormethylenischer, oder in Dichloräthan eingesetzt Gleichfalls verwenden kann man ein polares Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Besonders vorzugsweise verwendet man Methylenchlorid.
Die Menge des Katalysators für den Phasentransfer kann je nach den benützten Reaktionen variieren. Sie kann z. B. von 0,2 bis 0,5 Teüe bezogen auf die Verbindung der Formel ΠΙ variieren.
Die Temperatur kann zwischen 0 °C und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels variieren. Man arbeitet vorzugsweise bei niedriger Temperatur der Größenordnung 0,+5 °C.
Die Hydrolyse der Verbindung der Formel IV zur Verbindung der Formel I hat die Aufgabe, zuerst das Niuil in ein Salz, vorzugsweise von Natrium oder Kalium, der gesuchten Säure überzuführen.
In dieser Stufe kann man die wässerige Phase mit einem organischen Lösungsmittel reinigen. Schließlich säuert man die wässerige Phase an und extrahiert die gesuchte Verbindung.
Die erste Phase wird entweder in Wasser oder in einer Mischung aus Wasser und wassermischbarem Lösungsmittel verwirklicht. Als Lösungsmittel verwendet man vorzugsweise einen niedrigen Alkohol wie Äthanol oder Isopropanol. Das alkalische Mittel, vorzugsweise Natron- oder Kalilauge, wird bei der Reaktion bei einer Temperatur von vorzugsweise 50 eC bis zur Rückflußtemperatur eingesetzt. Vorzugsweise arbeitet man bei der Rückflußtemperatur des reinen Wassers. Die Reaktionsdauer liegt zwischen 2 -15 h.
Das organische Lösungsmittel, mit dem man die wässerige Lösung des erhaltenen Salzes reinigen kann, wird vorzugsweise aus der Gruppe ausgewählt, gebildet aus Toluol, Dichloräthan oder Methylenchlorid, vorzugsweise Methylenchlorid.
Die abschließende Ansäuerung wird vorzugsweise mit konzentrierter Salzsäure vollzogen. Die Reaktion wird vorteilhaft ausgeführt nach Zusatz eines aus der vorstehend genannten Gruppe ausgewählten Lösungsmittels. Man arbeitet bei einer Temperatur, die von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels reicht.
Die Hydrolyse der Verbindung der Formel IV zur Verbindung der Formel I kann ebenfalls in saurem Milieu erfolgen, vorzugsweise in Anwesenheit einer anorganischen Säure wie Salz-, Schwefel- oder Phosphorsäure.
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesonders ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
worin R die obige Bedeutung hat, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man das vorstehend beschriebene Verfahren ausführt und dabei von Thiophen ausgeht.
Die Verbindungen der Formel Γ entsprechen Verbindungen der Formel I, worin Rj, Rj und Rj je ein Wasserstoffatom darstellen.
Insbesonders betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der α-Methyl 2-thiophenessigsäure, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man das vorstehend beschriebene Verfahren ausfuhrt und dabei von Thiophen und Acetaldehyd ausgeht.
Unter den bevorzugten Ausfuhrungsformen des erfmdungsgemäßen Verfahrens verwendet man dasjenige Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß die Einwirkung der Verbindung der Formel A-CN auf die Verbindung der Formel ΙΠ durch eine Phasentransferreaktion vollzogen wird. -5-
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Dieses Verfahren wird vorzugsweise verwirklicht in Gegenwart eines Katalysators aus der Gruppe Triäthylbenzylammoniumchlorid, Tetrapropylammoniumbromid, Tetrabutylammoniumbromid, Tetrabutylammoniumsulfat und Tetrabutylammoniumhydroxid.
Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens gießt man die Verbindung der Formel ΙΠ in 5 chlormethylenischer Lösung in eine wässerige Lösung von Natriumcyanid und einen Phasentransferkatalysator. Der Phasentransferkatalysator ist wie oben angegeben, vorzugsweise Triäthylbenzylammoniumchlorid.
Schließlich vollzieht man das erfindungsgemäße Verfahren unter folgenden bevorzugten Bedingungen zur Herstellung der a-Methyl-2-thiophenessigsäure: man läßt Chlorwasserstoffsäure und Paraldehyd auf Thiophen einwirken, damit man das 2-(l-Chloräthyl)-thiophen erhält, das man einer Phasentransferreaktion unterwirft, 10 indem man Natriumcyanid in Anwesenheit von Triäthylbenzylammoniumchlorid einwirken läßt, damit man das a-Methyl-2-thiophenacetonitril erhält, welches man zuerst der Einwirkung von Natronlauge und dann der Einwirkung von Chlorwasserstoffsäure unterwirft, damit man die erwartete Verbindung erhält.
Die folgenden, nichteinschränkenden Beispiele dienen der Erfindungserläuterung. IS Beispiel 1: α-Methvl 2-thiophenessigsäure Stufe A: 2-(l-Chloräthyl)thiophen
Man kühlt unter Rühren auf -5 °C eine Mischung von 336 cm^ Methylenchlorid und 75 cm^ wässerige Salzsäure und führt bei dieser Temperatur in 5 h einerseits eine Mischung von 84 g Thiophen und 44 g Paraldehyd und anderseits 36,5 g gasförmige Chlorwasserstoffsäure zu. Man rührt und fügt in 30 min 3,5 g 20 Chlorwasserstoffsäure zu. Man rührt 3 h bei -5 °C, bringt auf 0 °C und setzt 50 g Eis zu. Man rührt bei 0,+5 °C während 15 min, dekantiert die organische Phase, extrahiert die wässerige Phase bei 0,+5 °C mittels 42 cm^ Methylenchlorid und vereinigt die zwei organischen Phasen.
Stufe B: α-Methyl 2-Thiophenacetonitril 25 Man fügt 8,4 g Triäthylbenzylammoniumchlorid zu einer auf 0,+5 °C gekühlten Lösung von 88,5 g
Natriumcyanid in 168 cm^ entmineralisiertem Wasser. Die zuvor erhaltene chlormethylenische Lösung von 2-(l-Chloräthyl)thiophen wird in 1 min in das unter Rühren gehaltene Medium gegossen. Man rührt lebhaft während 18 h bei 0,+5 °C und fügt dann 252 cm^ entmineralisiertes Wasser zu. Man rührt 10 min, dekantiert die organische Phase und extrahiert die wässerige Phase mit 84 cm^ desselben Lösungsmittels. Man vereinigt die 30 organischen Phasen, wäscht sie mit entmineralisiertem Wasser und dann mit 1 % reine Salzsäure enthaltendem Wasser und dann neuerlich mit entmineralisiertem Wasser.
Die organische Phase wird während 2 h im Vakuum konzentriert. So erhält man 105 g der erwarteten Verbindung. 35 Stufe C: α-Methyl 2-thiophenessigsäure.
Man erwärmt während 2 1/2 h eine Mischung aus 105 g des vorstehend erhaltenen Produktes, 500 cm^ entmineralisiertes Wasser und 63,2 g Natriumhydroxid am Rückfluß. Man kühlt dann auf 20 °C und fügt 168 cm·* Methylenchlorid zu. Man rührt 10 min und dekantiert dann die chlormethylenische Phase. Man wiederholt die gleiche Operation zweimal. Zur wässerigen Phase fügt man 168 cm·* Toluol und dann 168 cnr* 40 Salzsäure von 22° Be. Man erhitzt 1 h am Rückfluß, kühlt auf 20 °C, rührt 15 min, dekantiert die wässerige
Phase und wäscht viermal mit je 42 cnP entmineralisiertem Wasser. Man konzentriert die organische Phase im Vakuum. So erhält man 71 - 74 g der erwarteten Verbindung.
Beispiel 2: Die Stufen A - C können folgendermaßen modifiziert werden: 45 Stufe A1:2-(l-Chloräthyl)thiophen
Man läßt bis zur Sättigung während 25 min gasförmige Salzsäure durch eine Mischung perlen, bestehend aus 84 g Thiophen, 44 g Paraldehyd und 75 cm^ Salzsäure von 22° Be, wobei die Temperatur bei 10 · 13 °C gehalten wird.
Man gießt dann in 75 cnr Eiswasser, dekantiert, extrahiert die wässerige Phase mit 168 cm*1 Methylenchlorid 50 und wäscht die organische Phase dreimal mit 50 cm^ Eiswasser.
Stufe A^: Man fügt bei +10 °C gasförmige Salzsäure bis zur Sättigung zu einer Mischung aus 46 g Äthanol und 44 g Paraldehyd. Dieses Reaktionsmittel wird in 10 min bei +10 °C unter Rühren zu 84 g Thiophen gefügt
Sodann arbeitet man weiter wie bei A1 angegeben.
Stufe A^: Man rührt bei 10 - 13 °C eine Mischung aus 84 g Thiophen, 44 g Paraldehyd, 168 cm·* Methylenchlorid und 75 cm^ Salzsäure von 22° Be. Man sättigt mit 40 g gasförmiger Salzsäure und kühlt dann -6- 55
Claims (7)
- AT 392 785 B auf 0 °C. Man fügt 50 g Eis hinzu, dekantiert, extrahiert die wässerige Phase mit 42 cm^ Methylenchlorid und wäscht die Gesamtheit der organischen Phasen zweimal mit 63 cm Eiswasser. Stufe B Das Triäthylbenzyiammoniumchlorid wird durch folgende Reaktanten ersetzt: - Tetrapropylammoniumbromid, - Tetrabutylammoniumbiomid, - Tetrabutylammoniumsulfat, - Tetrabutylammoniumhydroxid. Stufe C1: Dichloräthan wurde an Stelle von Methylenchlorid als Lösungsmittel bei der Extraktion verwendet. Beispiel 2: Die Stufe A (des Beispiels 1) kann folgendermaßen modifiziert werden: Unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von höchstens 15 °C werden unter Rühren zu 400 ml Methyienchlorid innerhalb von 2,5 h einerseits ein Gemisch von 84 g Thiophen und 44 g Paraldehyd und anderseits Bromwasserstoffsäure in einer 90 g HBr entsprechenden Menge zugetropft. Es wird bei der genannten Temperatur noch 3 h weitergerührt. Danach wird auf 5 °C abgekühlt und es werden 50 ml Wasser mit 5 °C eingebracht, dann wird die organische Schicht abgetrennt und die wässerige Phase wird mit insgesamt 50 ml Methylenchlorid extrahiert, wonach die beiden organischen Phasen vereinigt werden. Die weitere Umsetzung erfolgte analog zu den schon für die Stufen B und C in Beispiel 1 beschriebenen Reaktionen und deren Modifikationen. PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Derivaten der 2-Thiophenessigsäure der allgemeinen Formel,0) worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen und Rj, R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder ein Halogenatom bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder einen Aldehyd der Formel R-CHO gegebenenfalls als Paraldehyd, wenn R Methyl bedeutet, in Gegenwart einer Halogenwasserstoffsäure der Formel H-Hal, auf eine Verbindung der Formel-7- 5 AT 392 785 B worin Rj, Rj und Rj obige Bedeutung haben, einwirken läßt, womit man eine Verbindung der Formel 10.(HD 15 worin Hai ein Halogenatom bedeutet, erhalt, welche Verbindung der Formel m man mit einer Verbindung der Formel A-CN, worin A ein Alkalimetallatom, ein Äquivalent von einem Erdalkalimetall oder ein Wasseistoffatom bedeutet, umsetzt, damit man eine Verbindung der FormelR 30 erhalt, welche Verbindung der Formel IV man mit einem Hydrolysemittel behandelt, damit man die Verbindung der Formel IV erhält.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel 35R 45 worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet, daß man das im Anspruch 1 angegebene Verfahren ausführt und dabei van Thiophen ausgehL
- 3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2 zur Herstellung der a-Methyl 2-thiophenessigsäure, dadurch 50 gekennzeichnet, daß man das in Anspruch 1 angegebene Verfahren ausführt und dabei von Thiophen und Acetaldehyd ausgehL
- 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Einwirkung der Verbindung der Formel A*CN auf die Verbindung dar Formel ΙΠ durch eine Phasentransferreaktion verwirklicht 55 wird.
- 5. Verfahren nach einem der Ansprache 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Einwirkung der Verbindung der Formel A-CN auf die Verbindung der Formel ΙΠ durch eine Phasentransferreaktion in Gegenwart eines Katalysators ausgeführt wird, der aus der Gruppe gebildet durch Triäthylbenzylammoniumchlorid, 60 Tetrapropylammoniumbromid, Tetrabutylammoniumbromid, Tetrabutylammoniumsulfat und Tetrabutylammoniumhydroxid, ausgewählt wird. -8- AT 392 785 B
- 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man bei der Phasentransferreaktion die Verbindung der Formel III in chlormethylenischer Lösung in eine wässerige Lösung von Natriumcyanid und einem Phasentransferkatalysator gegossen wird.
- 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, zur Herstellung von α-Methyl 2-thiophenessigsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man Salzsäure und Paraldehyd auf Thiophen einwirken läßt, damit man 2-(l-Chloräthyl)thiophen erhält, das man mit einer Phasentransferreaktion der Einwirkung von Natriumcyanid in Gegenwart von Triäthylbenzylammoniumchlorid unterzieht, damit man das a-Methyl 2-thiophenacetonitril erhält, das man zuerst der Einwirkung von Natronlauge und dann der Einwirkung von Salzsäure unterzieht, damit 10 man die erwartete Verbindung erhält. -9-
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