DE3314028C2 - Verfahren zur Herstellung von 2-Thiophenessigsäurederivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 2-Thiophenessigsäurederivaten

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Her­ stellung von 2-Thiophenessigsäurederivaten der Formel I
worin R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R₁, R₂ und R₃, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlen­ stoffatomen oder ein Halogenatom darstellen.
Diese Produkte sind Zwischenprodukte, die für die Herstellung von pharmazeutischen Produkten, insbesondere von antiinflamma­ torischen Produkten, verwendbar sind.
Endprodukte, die ausgehend von den nach dem vorliegenden Ver­ fahren erhaltenen Produkten hergestellt werden können, sind insbesondere in der FR-PS 2 068 425 beschrieben.
Man kannte bereits nähere Verfahren zur Herstellung der Pro­ dukte der Formel I.
In der Literaturstelle M. BERCOT-VATTERONI et al. Bull. Soc. Chim. France 1961 S. 1820 wird das folgende Verfahren beschrieben:
In der Literaturstelle F. CLEMENCE et al. Eur. J. Med. Chem. 1974 (9) S. 390 wird das folgende Verfahren beschrieben:
In der französischen Patentanmeldung 23 98 068 der Firma. SAGAMI wird folgendes Verfahren beschrieben:
Diese Verfahren umfassen zumindest 4 Stufen, ausgehend von Thiophen oder von einem substituierten Thiophen.
In J. Org. Chem. 45, 1906-1908 (1980) ist eine Reaktionsglei­ chung (4) angegeben, die keinen Hinweis für die Stufen 2 und 3 des anspruchsgemäßen Verfahrens zu geben vermochte: Die in der dortigen Reaktionsgleichung angegebenen Reaktionen stehen in deutlichem Unterschied zu dem anspruchsgemäßen Verfahren; fer­ ner sind auch die dortigen Ausgangsverbindungen und Reaktanten unterschiedlich (insbesondere kein Einsatz eines Aldehyds, dagegen Verwendung eines Lithium-Derivats und eines sehr lang­ kettigen, 10 Kohlenstoffatome enthaltenden linearen Alkyl-Di­ halogenids).
Erfindungsgemäß wurde nun ein neues Verfahren zur Herstellung der Derivate der Formel I in drei Stufen, ausgehend von einem substituierten Thiophen oder von Thiophen entwickelt. Überdies erweist sich dieses Verfahren für die Durchführung im industriellen Bereich als vorteilhafter.
Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man entweder einen Aldehyd der Formel R-CHO in Gegenwart einer Halogen- Wasserstoffsäure der Formel H-Hal oder sein Derivat der Formel
worin Hal ein Halogenatom und Alk einen Alkylrest mit vorzugs­ weise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, in an sich bekannter Weise mit einem Produkt der Formel II
worin R₁, R₂ und R₃ die vorstehend angegebene Bedeutung be­ sitzen, umsetzt, um ein Produkt der Formel III
zu erhalten, worin Hal ein Halogenatom bedeutet, das Produkt der Formel III mit einem Produkt der Formel A-CN, worin A ein Alkalimetallatom, ein Äquivalent eines Erdalkalimetalls oder ein Wasserstoffatom bedeutet, umsetzt, um ein Produkt der Formel IV
zu erhalten, das man der Einwirkung eines Hydrolysemittels unterzieht, um ein erwartetes Produkt der Formel I zu erhalten.
Unter den Bedeutungen, die die Substituenten R, R₁, R₂ und R₃ annehmen können, kann man die Niederalkylreste, nämlich Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl oder tert.-Butyl nennen. Die Substituenten R₁, R₂ und R₃ können auch ein Halogenatom, nämlich Fluor, Chlor, Brom oder Jod darstellen.
Der Aldehyd, den R-CHO darstellt, ist der der gewünschten Be­ deutung von R entsprechende Aldehyd.
Bedeutet R einen Methylrest, verwendet man vorzugsweise den Paraldehyd, der das trimäre des Acetaldehyds ist. Unter den anderen Aldehyden kann man Propanal und Butanal nennen.
Die Halogenwasserstoffsäure, die man vorzugsweise verwendet, ist Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure. Die Chlor­ wasserstoffsäure wird sehr bevorzugt verwendet.
Die Umsetzung, die die Überführung des Produkts der Formel II in ein Produkt der Formel III ermöglicht, d. h. die Haloalkylie­ rung, vorzugsweise die Chloralkylierung und insbesondere die Chloräthylierung kann mit oder ohne Zugabe von organischem Lösungsmittel durchgeführt werden. Unter den Lösungsmitteln, die man verwenden kann, kann man ein chloriertes Lösungsmittel wie bevorzugt Methylenchlorid nennen, jedoch kann man auch Tetrachlorkohlenstoff oder Chloroform, einen Äther wie Iso­ propyläther, Cyclohexan, Äthanol oder Methanol verwenden. Bei einer einfachen Arbeitsweise wird die Synthesefolge ausgehend von einem Produkt der Formel III in Lösung durchgeführt. Das Lösungsmittel kann dann ein Extraktionslösungsmittel sein, das mit dem Reaktionslösungsmittel identisch oder von diesem ver­ schieden ist. Man verwendet vorzugsweise ein Reaktionslösungs­ mittel. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Methylenchlorid, das auch für die Extraktion verwendet wird.
Zusätzlich zu der Halogenwasserstoffsäure, die direkt an der Reaktion teilnimmt, kann die Azidität des Milieus durch Zugabe einer anderen Säure wie Phosphorsäure oder Essigsäure modifi­ ziert werden. Man kann auch eine Lewis-Säure wie die Zink- oder Aluminiumchloride verwenden.
Es versteht sich, daß die verschiedenen Reagentien: Thiophen, Aldehyd und Säure in verschiedener Reihenfolge entsprechend den verwendeten Arbeitsbedingungen eingebracht werden können.
Die Reaktionstemperatur kann ebenfalls variiert werden. Man bevorzugt es, bei einer Temperatur zwischen -10°C und der Raumtemperatur zu arbeiten. Besonders bevorzugt arbeitet man bei etwa -5°C.
Ein spezielles Beispiel für eine derartige Reaktion wird in Org. Synth. Band 38, S. 86 beschrieben.
Verwendet man ein reaktives Derivat des Aldehyds der Formel R-CHO, ist dieses Derivat vorzugsweise ein Produkt der Formel
worin Hal ein Halogenatom darstellt und
Alk einen Alkylrest mit vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet. Dieses Produkt der Formel
wird durch Umsetzung des Aldehyds R-CHO mit Halogenwasserstoffsäure der Formel H-Hal in einem alkoholischen Lösungsmittel der Formel Alk-OH hergestellt. Es versteht sich, daß das reaktive Derivat, das man vorzugsweise in diesem Fall verwendet, das Produkt der Formel
ist, das durch Umsetzung von Acetaldehyd CH₃-CHO mit Chlorwasserstoffsäure in einem Alkohol der Formel Alk-OH, vorzugsweise Methanol oder Äthanol erhalten wird.
Das Überführen der Produkte der Formel III in Produkte der Formel IV wird vorzugsweise mit einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcyanid wie die Natrium-, Kalium-, Lithium- oder Calciumcyanide durchgeführt. Man kann auch Cyanwasserstoff­ säure verwenden. Man bevorzugt das Natriumcyanid. Man arbeitet in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base. Arbeitet man in Ge­ genwart einer Base, sind Natronlauge oder Kalilauge, insbe­ sondere Natronlauge bevorzugt. Man arbeitet indessen vorzugs­ weise ohne Base.
Sehr bevorzugt wird die Reaktion der Überführung der Produkte der Formel III in Produkte der Formel IV mit Hilfe der soge­ nannten Phasen-Transfer-Reaktion durchgeführt. Man arbeitet dann in Gegenwart eines spezifischen Katalysators. Dieser Katalysator kann z. B. ein Tetraalkyl- oder -aralkylammonium-, -phosphonium- oder -arsoniumsalz oder ein Sulfoniumsalz sein. Unter den Katalysatoren dieses Typs kann man z. B. das Triäthyl­ benzylammoniumchlorid, die Tetrapropyl- und Tetrabutylammonium­ bromide, das Tetrabutylammoniumsulfat, das Tetrabutylammonium­ hydroxid, das Tetra-n-butylammoniumchlorid, das Tetramethyl­ phosphoniumjodid und das Tetra-n-butylphosphoniumbromid nennen. Diese Salze können an Ionenaustauscherharzen fixiert sein.
Man kann auch einen gewöhnlich als Kronenäther bezeichneten makrocyclischen Polyäther verwenden. Derartige Produkte sind z. B. in Tetrahedron Letters Nr. 18 (1972) S. 1793 beschrieben.
Unter den verwendbaren Produkten kann man das 1,4,7,10,13,16-He­ xaoxacyclooctadecan nennen. Man kann schließlich oberflächen­ aktive Mittel verwenden, die durch Umsetzung eines höheren Alkohols oder einer Fettsäure, z. B. mit Äthylenoxid herge­ stellt worden sind.
Der Katalysator, den man vorzugsweise verwendet, ist ein Ammoniumalogenid, vorzugsweise ein Trialkylbenzyl- oder Tetraalkylammoniumchlorid oder -bromid.
Das bevorzugte Produkt ist Triäthylbenzylammoniumchlorid.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird wie vorstehend angegeben, das Produkt der Formel III in organischer Lösung, vorzugsweise in Methylenchloridlösung oder in Dichloräthan verwendet. Man kann auch ein polares Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid verwenden. Bevorzugter verwendet man Methylenchlorid.
Die Menge des Phasen-Transfer-Katalysators kann man entsprechen­ den verwendeten Reaktionen variieren. Sie kann z. B. von 0,2 bis 0,5 Teilen, bezogen auf das Produkt der Formel III variieren.
Die Temperatur kann zwischen 0°C und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels variieren. Man arbeitet vorzugsweise bei niedriger Temperatur in der Größenordnung von 0, +5°C.
Die Hydrolyse des Produkts der Formel IV in ein Produkt der Formel I hat zum Zweck, das Nitril zunächst in ein Salz, vor­ zugsweise das Natrium- oder Kaliumsalz der gewünschten Säure zu überführen.
In diesem Stadium kann man die wäßrige Phase durch ein orga­ nisches Lösungsmittel reinigen. Schließlich säuert man die wäßrige Phase an und extrahiert das erwartete Produkt.
Die erste Phase wird entweder in Wasser oder in einem mit Wasser mischbaren Wasser-Lösungsmittel-Gemisch durchgeführt. Als Lösungsmittel verwendet man dann vorzugsweise einen niedri­ gen Alkohol wie Äthanol oder Isopropanol. Das alkalische Mittel, vorzugsweise Natronlauge oder Kalilauge, wird vor­ zugsweise bei einer Temperatur zwischen 50°C und der Rück­ flußtemperatur zur Reaktion gebracht. Man arbeitet vorzugs­ weise unter Rückfluß in reinem Wasser. Die Reaktionsdauer kann zwischen 2 Stunden und 15 Stunden variieren.
Das organische Lösungsmittel, mit dem man die erhaltene wäßrige Lösung des Salzes reinigen kann, wird vorzugsweise unter Toluol, Dichloräthan, Methylenchlorid, vorzugsweise Methylenchlorid, ausgewählt.
Die letztendliche Ansäuerung wird vorzugsweise mit konzen­ trierter Chlorwasserstoffsäure durchgeführt. Die Reaktion wird vorteilhaft nach Zugabe eines Lösungsmittels, ausgewählt unter der vorstehenden Gruppe durchgeführt. Man arbeitet bei einer Temperatur, die zwischen Raumtemperatur und der Rückfluß­ temperatur des Lösungsmittels variieren kann.
Die Hydrolyse des Produkts der Formel IV in ein Produkt der Formel I kann auch in saurem Milieu, vorzugsweise in Gegen­ wart einer Mineralsäure wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefel­ säure oder Phosphorsäure durchgeführt werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung eines Produkts der Formel I′
worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, das da­ durch gekennzeichnet ist, daß man das Verfahren wie vor­ stehend definiert, ausgehend von Thiophen durchführt.
Die Produkte der Formel I′ entsprechen den Produkten der Formel I, worin R₁, R₂ und R₃ jeweils ein Wasserstoffatom darstellen.
Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Her­ stellung der α-Methyl-2-thiophenessigsäure, das dadurch gekenn­ zeichnet ist, daß man das Verfahren wie vorstehend beschrieben, ausgehend von Thiophen und Acetaldehyd, durchführt.
Unter den bevorzugten Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens macht man von dem Verfahren Gebrauch, das dadurch gekennzeichnet ist, daß die Umsetzung des Produkts der Formel A-CN mit dem Produkt der Formel III mit Hilfe einer Phasen- Transfer-Reaktion durchgeführt wird.
Dieses Verfahren wird bevorzugt in Gegenwart eines Katalysa­ tors, ausgewählt unter Triäthylbenzylammoniumchlorid, Tetra­ propylammoniumbromid, Tetrabutylammoniumbromid, Tetrabutyl­ ammoniumsulfat und Tetrabutylammoniumhydroxid durchgeführt.
Bei einer besonders vorteilhaften Ausführungsform dieses Ver­ fahrens gießt man das Produkt der Formel III in Methylenchlo­ ridlösung in eine wäßrige Lösung von Natriumcyanid und einem Phasen-Transfer-Katalysator. Der Phasen-Transfer-Katalysator ist wie vorstehend angegeben vorzugsweise Triäthylbenzyl­ ammoniumchlorid.
Schließlich führt man das erfindungsgemäße Verfahren unter den folgenden bevorzugten Bedingungen durch, um die α-Methyl-2- thiophenessigsäure herzustellen: Man setzt Chlorwasserstoff­ säure und Paraldehyd mit Thiophen um, um 2-(1-Chloräthyl)- thiophen zu erhalten, das man in einer Phasen-Transfer-Reaktion der Einwirkung von Natriumcyanid in Gegenwart von Triäthyl­ benzylammoniumchlorid unterzieht, um α-Methyl-2-thiophen­ acetonitril zu erhalten, das man zunächst der Einwirkung von Natronlauge, danach von Chlorwasserstoffsäure unterzieht, um das erwartete Produkt zu erhalten.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1: α-Methyl-2-thiophenessigsäure Stufe A: 2-(1-Chloräthyl)-thiophen
Man kühlt unter Rühren auf -5°C ein Gemisch von 336 cm³ Me­ thylenchlorid und 75 cm³ wäßriger Chlorwasserstoffsäure und bringt danach bei dieser Temperatur während 5 Stunden eines­ teils ein Gemisch von 84 g Thiophen und 44 g Paraldehyd und anderenteils 36,5 g gasförmige Chlorwasserstoffsäure ein. Man rührt und gibt während 30 Minuten 3,5 g Chlorwasserstoffsäure zu. Man rührt 3 Stunden bei -5°C, bringt auf 0°C und bringt 50 g Eis ein. Man rührt bei 0, +5°C 15 Minuten, dekantiert die organische Phase, extrahiert die wäßrige Phase bei 0, +5°C mit 42 cm³ Methylenchlorid und vereinigt die beiden organischen Phasen.
Stufe B: α-Methyl-2-thiophenacetonitril
Man gibt 8,4 g Triäthylbenzylammoniumchlorid zu einer auf 0, +5°C abgekühlten Lösung von 88,5 g Natriumcyanid in 168 cm³ entmineralisiertem Wasser. Die vorstehend erhaltene Methylenchloridlösung von 2-(1-Chloräthyl)-thiophen wird während einer Minute in das unter Rühren gehaltene Milieu gegossen. Man beläßt unter heftigem Rühren während 18 Stunden bei 0, +5°C und gibt dann 252 cm³ entmineralisiertes Wasser zu. Man rührt 10 Minuten, dekantiert die organische Phase und extrahiert die wäßrige Phase mit 84 cm³ Methylenchlorid, danach zweimal mit 42 cm³ des gleichen Lösungsmittels. Man vereinigt die organischen Phasen, wäscht sie mit entminerali­ siertem Wasser, danach mit 1% reine Chlorwasserstoffsäure enthaltendem Wasser und schließlich erneut mit entminerali­ siertem Wasser.
Die organische Phase wird unter vermindertem Druck 2 Stunden eingeengt. Man erhält 105 g erwartetes Produkt.
Stufe C: α-Methyl-2-thiophenessigsäure
Man bringt während 2 Stunden 30 Minuten ein Gemisch von 105 g des vorstehend erhaltenen Produkts, 500 cm³ entmineralisiertem Wasser und 63,2 g Natronlauge zum Rückfluß. Man kühlt auf 20°C ab und gibt 168 cm³ Methylenchlorid zu. Man rührt 10 Minuten und dekantiert die Methylenchloridphase. Man wiederholt zweimal das gleiche Verfahren. Zu der wäßrigen Phase gibt man 168 cm³ Toluol, dann 168 cm³ Chlor­ wasserstoffsäure von 220 Be. Man bringt eine Stunde zum Rückfluß, kühlt auf 20°C ab, rührt 15 Minuten, dekantiert die wäßrige Phase und wäscht viermal mit jeweils 42 cm³ entmineralisiertem Wasser. Man engt die organische Phase unter vermindertem Druck ein. Man erhält 71 bis 74 g an erwartetem Produkt.
Beispiel 2
Die vorstehenden Stufen A bis C können in folgender Weise modifiziert werden.
Stufe A¹: 2-(1-Chloräthyl)-thiophen
Man läßt bis zur Sättigung während 25 Minuten gasförmige Chlorwasserstoffsäure in ein Gemisch von 84 g Thiophen, 44 g Paraldehyd und 75 cm³ Chlorwasserstoffsäure von 220 Be unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von 10 bis 13°C ein­ strömen.
Man gießt in 75 cm³ Eiswasser, dekantiert, extrahiert die wäßrige Phase mit 168 cm³ Methylenchlorid und wäscht die or­ ganische Phase dreimal mit 50 cm³ Eiswasser.
Stufe A²
Man bringt bei +10°C gasförmige Chlorwasserstoffsäure bis zur Sättigung in ein Gemisch von 46 g Äthanol und 44 g Paraldehyd. Dieses Reagens wird während 10 Minuten bei +10°C unter Rühren auf 84 g Thiophen gegeben. Man geht darauf wie vorstehend un­ ter A¹ angegeben vor.
Stufe A³
Man rührt bei 10 bis 13°C ein Gemisch von 84 g Thiophen, 44 g Paraldehyd, 168 cm³ Methylenchlorid und 75 cm³ Chlor­ wasserstoffsäure von 220 Be. Man sättigt mit 40 g gasförmiger Chlorwasserstoffsäure und kühlt dann auf 0°C ab. Man gibt 50 g Eis zu, dekantiert, extrahiert die wäßrige Phase mit 42 cm³ Methylenchlorid und wäscht die Gesamtheit der organi­ schen Phasen mit zweimal 63 cm³ Eiswasser.
Stufe B¹
Das Triäthylbenzylammoniumchlorid wird durch die folgenden Reagentien ersetzt:
Tetrapropylammoniumbromid,
Tetrabutylammoniumbromid,
Tetrabutylammoniumsulfat,
Tetrabutylammoniumhydroxid.
Stufe C¹
Das Dichloräthan wurde durch Methylenchlorid als Extraktions­ lösungsmittel ersetzt.

Claims (4)

1. Verfahren zur Herstellung von 2-Thiophenessigsäurederivaten der Formel I worin R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen be­ deutet und R₁, R₂ und R₃, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder einen Aldehyd der Formel R-CHO in Gegenwart einer Halogenwasserstoffsäure der Formel H-Hal oder sein Derivat der Formel worin Hal ein Halogenatom und Alk einen Alkylrest mit vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
in an sich bekannter Weise mit einem Produkt der Formel II worin R₁, R₂ und R₃ die vorstehend angegebene Bedeutung be­ sitzen, umsetzt, das erhaltene Produkt der Formel III worin Hal ein Halogenatom bedeutet,
mit einem Produkt der Formel A-CN, worin A ein Alkalimetall­ atom, ein Äquivalent eines Erdalkalimetalls oder ein Wasser­ stoffatom bedeutet, umsetzt, und das erhaltene Produkt der Formel IV der Einwirkung eines Hydrolysemittels unterzieht.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung des Produkts der Formel A-CN mit dem Produkt der Formel III durch Phasen-Transfer-Reaktion durchgeführt wird.
3. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch ge­ kennzeichnet, daß die Umsetzung des Produkts der Formel A-CN mit dem Produkt der Formel III durch Phasen-Transfer-Reaktion in Gegenwart eines Katalysators, ausgewählt unter Triäthyl­ benzylammoniumchlorid, Tetrapropylammoniumbromid, Tetra­ butylammoniumbromid, Tetrabutylammoniumsulfat und Tetra­ butylammoniumhydroxid durchgeführt wird.
4. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekenn­ zeichnet, daß man während der Phasen-Transfer-Reaktion das Produkt der Formel III in Methylenchlorid-Lösung in eine wäßrige Lösung von Natriumcyanid und einem Phasen-Transfer- Katalysator gießt.
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