DE2441442A1

DE2441442A1 - Thiophenderivate und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE2441442A1
Application number: DE2441442A
Authority: DE
Inventors: Jacques Le Blay; De Fillain Paul De Cointet; Claude Grain; Charles Pigerol
Original assignee: Labaz SA
Current assignee: Labaz SA
Priority date: 1973-08-30
Filing date: 1974-08-29
Publication date: 1975-03-06
Also published as: DK459774A; FR2242392B1; ES429679A1; BE818306A; FR2242392A1; SU645577A3; JPS5050361A; SE415258B; DK144913B; DK144913C; CA1023368A; SE7410953L; NO142399C; CH592651A5; NO142399B; NO743097L; GB1460537A; NL7411194A; IT1020262B

Description

"Thiophenderivate und Verfahren zu deren Herstellung"

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Thiophenderivaten sowie auf die dabei hergestellten Derivate.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung von Thiophenderivaten der cJ-lgemeinen Formel:

worin R₁ eine AlVyI-, Alkylen-, gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl- odei Aralkylgruppe, Rp ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Alkylen-, gegebenen falls substituierte Cyclualkyx-, Alkenyl-, Cycloalkenyl- oder Aj. alkv3.gruppe oder R₁ und R₂ zusammen und gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cyclopolyme'thylengruppe bedeuten.

Bei der Definition der Formel I entspricht der Begriff "Alkylen¹' der Struktur -(CH₂)_n-, worin eine der freien Bindungen einen Substituenden aufweist, welcher - ebenso wie das Symbol n, das für eine ganze Zahl von 1 oder mehr steht - nicht näher definiert zu werden braucht, da diese Parameter keinerlei Einfluß auf die Art haben, in welcher das erfindungsgemäße Verfahren -durchgeführt wird.

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Sofern die Substituenten R^ und R₂ eine Alkyl-, Alkylen- oder Alkenylgruppe bedeuten sind diese vorzugsweise niedermolekular, das heisst: sie enthalten bevorzugt 1 bis 6, insbesondere 1 - 4 Kohlenstoffatome.'

Als Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppen werden solche mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bevorzugt. Die Aralkylgruppe L-i vorzugsweise ein mit einer Phenylgruppe substituierter niedermolekularer Alkylrest, insbesondere die Benzylgrupi>rf, Als Substituent der Cycloalkylgruppe wird eine Alkyl- oder Alkoxy gruppe mit etwa 1 bis 4 Kohxenstoff atomen bevor Z¹Jf₁ ⁺.

η bedeutet vorzugsweise eine ganze Zahl von etwa 1 bis 6.

Eine weitere Aufgabe der vorliegende Erfindung ist die Herstellung von Derivaten unter Amrendung des erfindungsgemäßen Verfphrens sowie die Schaffung von insbesondere Thiophe^derivatan allgemeinen Formel:

I I

-C-CN
ο Ia

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worin R₁ eine Cyclohexyl- oder Benzylgruppe und Rp ein Wasserstoffatom oder eine Cyclohexylgruppe bedeutet, wobei jedoch, wenn R₁ eine Benzylgruppe ist, R^ ein Wasserstoffatom bedeutet.

Wenn die Reste R₁ und Rp verschieden sind, dann liegen iie Verbindungen der Formel I in Form von optischen Isomeren oder razeinisehen Mischungen vor. Die vorliegende Erfindung bezieht sich ebenfalls auf die neuen Derivate der Fcrmel Ia, die in Form von entweder Razematen oder optischen Isomeren vorliegen. Als Nitrile der Formel Ia können insbesondere die folgenden genannt v/erden:

oc -(3-Thienyl)- od-cyclohexyl-acetonitril und Q^ -(3-Thienyl)- «^oc-dicyclohexyl-acetonitril,

welche die bevorzugten Verbindungen der vorliege*iden Erfindung s.ind.

Diese Nitrile, wenn sie in der oL-Stellung mono-substituiert sind, ermöglichen wiederum d"»o Herstellung der entsprechenden

-mono-substituierten (3-Thienyl)-essigsauren auf einfache Weise und in guter Ausbeute, da es lediglich notwendig ist* sie beispielsweise mit Hilfe einer hydroalkoholiS3e Lösung von Kaliumhydroxycl - zu hydrolisieren.DieseoC-möno-süDstituierten Nitrile können beispielsweise auch mit Wasserstoff peroxyd in einem alkalischen Medium hydrolysiert werden, um das entsprechende Amid zu erhalten, welches dann beispielsweise mittels einer Glykollösung von Kaliumhydroxyd hydrolysiert werden kann, um nach dem Ansäuern der auf diese Weise gebildeten Salze die entsprechenden Säuren zu erhalten.

Es ist bereits bekannt, daß einige oi-mono-substituierte (3-Thienyl)-essigsauren außerordentlich wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Thiophenderivaten sind, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen.

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Die bisher bekannten Verfahren zur Herstellung von od-monosubstituierten (3-Thienyl)-essigsauren sind jedoch bei weitem nicht zufriedenstellend, insbesondere..wenn sie im industriellen .Maßstab angewendet werden.

Diese verfahren sind im allgemeinen relativ kompliziert und umfassen spezielle Reaktionen, welche unter Verwendung von Reaktionsteilnehmern, die sowohl kostspielig als auch im Handel schwierig zu erhalt°n sind, bei sehr niedrigen Temperaturen, gewöhnlich unter -50°C, durchgeführt werden müssen. Außerdem sind zur Herstellung des Endprodukts ziemlich viele Zwischenstufen erforderlich,wenn man von ^ em im Handel erhaltlichen Thiophen-Ausgangsprodukt ausgeht. . Überdies müssen in bestimmten Zwischenstufen Reaktionen durchgeführt werden, bei welchen metallorganische Derivate verwendet werden müssen, wobei es sich natürlich um sehr schwierige Reaktionen handelt, wenn sie im industriellen Maßstab durchgeführt werden sollen, p.a dabei die Verwendung von wasserfreien Äthern notwendig i."t, die im allgemeinen sehr leicht flüchtig sind. Diese Verfahren sind auch äußerst unrentabel, wenn man die für die Durchführung notwendigen Vorsichtsmaßnahmen und den Aufwand in Betracht zieht. In Anbetracht der aufgezählten Nachteile eignen sich die bisher bekannten Verfahren allenfalls, für den Labormaßstab und können nicht nutzbringend im industriellen Maßstab angewendet werden.

Da, wie oben bereits erwähnt, die nach dem erfindungsgemäß <->n Verfahren herstellten cf-mono-substituierten Nitrile leicht in die entsprechenden oi-mono-substituierten (3-Thienyl)-essigsauren umgewandelt werden können, ergibt sich daraus, daß wenn das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der genannten Nitrile Vorteile gegenüber den bisher bekannten Verfahren bietet - das gleiche Verfahren logischerweise auch eine verbesserte Möglichkeit zur Herstellung der U -mono-substituierten (3-Thienyl)-essigsauren darstellt. Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht die Herstellung der genannten Nitrile auf einfache und wesentlich verbesserte Weise, verglichen mit

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allen bekannten Verfahren. Außerdem kann man nach dem erfindungs gemäßen Verfahren auch *<* -di-substituierte Nitrile ebenso einfach erhalten wie solche Nitrile, die nur einen Substituenten in der oC-Stellung aufweisen.

Im Gegensatz zu den bisher bekannten Verfahren zur Herstellung von Nitrilen, die in der °i--Stellung substituiert sind, bietet das erfindungsgemäße Verfahren den außerordentlichen Vorteil, daß es leicht und mit guter Ausbeute im industriellen Maßstab angewendet werden kann.

Als Beispxel für eir» bekanntes Verfahren, das für die Anwendung im industriellen Maßstab schlecht geeignet ist, kann das in der U.S.-Patentschrift Nr. 2 685 589 beschriebene Verfahren genannt werden, das sich auf dio Herstellung von (2- und 3-Thienyl)-acetonitrilen, die in der Di-Stellung substituiert sind, bezieht. . .

ij diesem Verfahren werden die «-substituierten (2- und 3-Thienyl)-acetonitrile hergestellt, indem das (2- oder 3-'J'hienyl)-acetonitril bei einer Temperatur von -50°C in flüssigem Ammoniak, zu welchem Natrium gegeben worden ist, mit einem Alkylenhalogenid umgesetzt wird. ...

Die Anwendung dieses Verfahrens im industriellen Maßstab bietet mehrere Nachteile, deren schwerwiegendste die folgenden sind:

a) Die Vervendung von flüssigem Ammoniak wirft in der Praxis Probleme auf, da es notwendig ist, im industriellen Maßstab, bei sehr niedrigen Temperaturen (gewöhnlich etwa -50⁰C) zu arbeiten. Die Verwendung diese© Substanz macht daher spezielle Kühlvorrichtungen sowie Vorrichtungen zur Rückführung des durch Verdampfung verlorengegangenen Ammoniaks notwendig, was einen beträchtlichen finanziellen Aufwand bedeutet. . , - '

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b) Die Verwendung von flüssigem Ammoniak und Natrium zur Herstellung des oi -Natriumderivats von (2- oder 3-Thienyl)-acetonitril entspricht der Verwendung von Natriumamid als Natriutnquelle, das nach der Entfernung des Ammoniaks in der Handhabung gefährlich sein kann, da das Natriumamid in Pulverform erhalten wird. Die Handhabung dieses pulvjrförmigen Natriumamids bringt oft Probleme hinsichtlich der Sicherheit mit sich, da es in festem Zustand häufig heftige Explosionen verursacht.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren dagegen werden diese NacL · teile beseitigt.

Es wurde gefunden, daß für die Substitution eines Alkalimetalls in der cc-Stellung von (3-Thienyl)-acetonitril durch ein Halogenid eine Temperatur von -5O⁰C gar nicht notwendig ist, sondern daß diese Reaktion bei Temperaturen über -50⁰C durchgeführt werden kann, \^\s die icägenden Vorteil« biotet:

I) Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Temperaturen von etwa -20⁰C bis +8O⁰C sind leichte¹" anzuwenden als eine Temperatur von -50⁰C, wodurch die Anwendung des Verfahrens im industriellen Maßstab erleichtert wird (beispielsweise entfällt die Notwendigkeit einer Kühlkammer).

II) Es ist möglich, ohne flüssiges Arnmoniak zu arbeiten, welches durch Lösungsmittel ersetzt werden kann, die leicht erhältlich und gebräuchlicher sind.Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens reicht es aus, ein inertes Medium zu verwenden, das bei den verwendeten Reaktionstemperaturen, z.B. von -20⁰C bis +80⁰C, flüssig ist, was bei einer großen Anzahl von Lösungsmitteln zutrifft.

509810/1148.

III) Die Mittel, die erfindungsgemäß als Quelle für das Alkalimetall zur Herstellung des Metallderivats von (3-Thienyl)-acetonitril verwendet werden und zu welchen auch Natriumamid zählt, werden in einer solchen Weis? verwendet, daß keine Explosionsgefahr besteht.

In Anbetracht der oben beschriebenen Vorteile ist das erfindungsgemäße Verfahren vorteilhafter als das in der U.S.-Patentschrift Mr. 2 685 589 beschriebene Verfahren, da es mit weniger Schwierigkeiten verbunden 1st. Durch das erfinduripsgemäße Verfahren ist es möglich, die Nitrilb der Formel I auf einfache Weise und in guter Aasbeute zu erhalten, und zwar unabhängig davon, ob diese Nitrile in der o£-Stellung mono- oder disubstituiert sind.

Erfindungsgemäß v/erden die Verbindungen der Formel I hergestellt, indem ein Reaktionsmedium, das ein Lösungsmittel, wie ^.B. Dimethylfoi-iLamrLi, Benzol, Toluol, Xylol. Dimethylsulfoxyd od^ori Hexainethylphosphotriamid, und eine Verbindung der allgemeinen Formel:

h
.-C-CN -

worin FU ern Alkalimetallatom, vorzuesweisa Natrium, oder eine Alkyl-, Alkylen-, gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl- oder Aralkylgruppe und R^ ein Wasserstoff- oder Alkalimetallatom bedeutet, wobei jedoch, wenn R^ Wasserstoff ist, R, ein Alkalimetallatom bedeutet,

umfaßt, bei einer Temperatur von etwa -20⁰C bis +8O⁰C mit der geeigneten Menge eines Halogenids der allgemeinen Formel:

R₅X III

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worin X ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom und R,-eine Alkyl-, Alkylen-, gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl- oder Aralkylgruppe oder die Gruppe -CHg-(CHg)_nX* worin η für eine ganze Zahl von 1 oder mehr steht und X die oben angegebene Bedeutung hat, bedeutet,

behandelt wird.

Die Behandlung wird vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa -20⁰C bis +2

teilnehmers.

-20⁰C bis +5?°C durchgeführt, je nach den verwendeten Reaktions-

Wenn die 06^06-Stellungen der Verbindungen der Formel II mit zwei gleichen Su>,°tituenten substituiert werden sollen, wird die Verbindung der Formel II gemäß bekannten chemischen Verfahren in der Weise behandelt, daß wenigstens 2. Moläquivalente des Halogenids der Formex III, vorzugsweise ein überschuh, mit 1 Moläquivalent der Verbindung der Formel II umgesetzt werden. Wenn die<& -Stellung der Verbindungen der Formel II nur mit einem einzigen Substituenten substituiert werden soll, wird die Verbindung der Formel II in der Weise behandelt, daß 1 Moläquivalent des Halogenids der Formel III mit 1 Moläquivalent der Verbindung der Formel II umgesetzt wird. Das letztgenannte Verhältnis wird auch dann eingehalten, wenn gewünscht wird, daß eine Cyclopolymethylengruppe in. den.^ ^'"Stellungen der Verbindung der Formel II gebunden wird.

Die Verbindungen der Formel II können erhalten werden, indem ein Nitril der allgemeinen Formel:

CIIrN

I ■ iv

^R6

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worin Rg ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Alkylen-, gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl- oder Aralkylgruppe bedeutet,

bei Zimmertemperatur oder durch Erhitzen in einem geeigneten Medium, wie z.B. Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylsulfoxyd oder Hexamethylphosphctriamid, mit der geeigneten Menge eines Mittels, d_&s ein Alkalimetallatom, liefern fer„:, wobei das Mittel im folgenden mit dem Symbol M bezeichnet wird, das xür Natrium, Taliuin oder Lithium oder das Amid oder Hydrid dieser Alkalimetalle steht, umgesetzt wird, um das entsprechende Derivat der Formel II zu erhalten, das in dercC/-Stellung mit einem Alkalimetall mono- oder di-substituier⁺ ist.

Gemäß bekannten chemischen Verfahren wird die Menge des Mittels M so berechnet, daß 1 oder 2 Moläquivalente von M mit 1 Moläquivalent der Verbindung der Formel IV umgesetzt werden.

Die Verbindungen der Formel IV, vorin Rg eine Alkyl-, Alkylen-, gegebenemalls substituierte Cycloalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl·- oder Aralkylgruppe bedeutet, entsprechen den^nigCiii Verbindungen der Formel I, worin Rp Wasserstoff ist uad R* die ooen für Rg angegebene Bedeutung hat.

Dps Nitril der Formel IV, worin Rg Wasserstoff bedeutet, d.h. (3-Thienyl)-acetonitril, ist eine bekannte Verbindung.

Das oben beschriebene Verfahren zur Herstellung von (3-Thienyl)-acetonitrilen, die in der Stellungen substituiert sind, kann auf mehrere verschiedene Arten durchgeführt werden. Diese verschiedenen Verfahrensweisen stellen jedoch nur einfache Abweichungen voneinander dar, die in keiner Weise außerhalb des Bereichs der vorliegenden Erfindung liegen, und der Fachmann kann jeweils seine bevorzugte Arbeitsweise auswählen. Diese Variationen bestehen im wesentlichen im folgenden:

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- BAD ORIGINAL

I) Zuerst wird das Alkalimetall in der <?C-Stellung der Verbindung der Formel IV gebunden, indem es mit der geeigneten Menge des Mittels M umgesetzt wird; danach wird zu der auf diese Weise erhaltenen Verbindung der Formel II ü±e geeignete Menge des Halogenids der Formel III gegeben.

II) Eine geeignete molekulare Mischung eines Halogenide der Formel III und eines Nitrils der Formel IV werden direkt zu einer Susper-jiov* von beispielsweise Natrium oder Natriumhydrid in dem Lösungsmittel, dar. die Durchführung der gewünschten Reaktion sicherstellt., gegeben.

III) Eine Suspension von bei^pielsweiiro Natriumamid, und zwar ebenfalls in dem Lösungsmittel, das die Durchführung der gewünschten Reaktion sichersten L, wird zu einer geeigneten molekularen Mischung eines Nitrils der Formel IV und eines Halogenids der Formel III gegeben.

Bei den zwei letzten Abwandlungen findet die Bildung der entsprechenden Verbindung der Forme"¹- II in Anwesenheit des Haloprenidj der Formel III äl6 "Zwischenprodukt statt.

Wie oben bereits erwähnt, können durch das erfindungsgemäße Verfahren nicht nur die Nachceile der bisher bekannten Verfahren vermieden werden, sondern es bietet auch bestimmte wertvolle Vorteile für d.ifi Praxis.

Für das erfindungsgemäße Verfahren können Reaktionsteilnehmer verwendet werden, die im Handel leicht erhältlich oder relativ einfach herzustellen sind, oft zu mäßigen Preisen, wie die Halogenide der Formel III und das Reaktionsmittel M, das das Alkalimetall liefert.

Außerdem ist es bei dem erfindungsgemäßen Verfahren nicht notwendig, die Reaktionen bei sehr niedrigen Temperaturen durchzuführen, was eine Reihe von Problemen, die mit dieser Verfahrensart verbunden sind, ausschaltet, und es ist auch nicht notwendig, gefährliche Lösungsmittel, wie die Äther, zu verwenden.

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BAD ORIGINAL

Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der vorliegenden Erfindung, ohne diese jedoch zu beschränken:

Beispiel 1

Herstellung von & -(3-Thienyl)- a-cyclohexyl-acetonitril

In einen 100-ml-Kolben, der mit einer mechanischen Rührvorrichtung, eirem Steigkühl^r, der durch einen Kalziumchloridverschloss gesenützt war, einem Tropftrichter und einer Stickstoffquellu ausgestattet war, wurden 30 ml Hexaraethylenphosphot^iamid und 2,3 g (0,1 Mol) fein geschnittener Natriuradraht gegeben. Dann vn^i>ode bei einer Temperatur von 20⁰C eine Mischung von 12-3 g (0,1 "Jl) (3-Thienyl)-acetonitril und 16,3 g (0,1 Mol) Cyclohcxylbromid rasch zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde dann unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten und 12 Stunden Ιεηβ bei Zimmertemperatur gerührt. Der Natriuaaüberschuß wurde beseitigt, indem 5 ml Äthpnol zugegeben wurden, und die organische Lösung wurde langsam in 1OJ ml txner eisgekühlten 1n-Chlorwasrerstoffsäurelösung gegossen. Die Lösung vairde zweimal mit 100 ml Äther extrahiert. Die ätherischen Phasen wurdci gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde dann durch Chromatographie an einer Siliziumoxydsäule (150 g Sili^vurnoxyd) gereinigt, wobei eine Benzol/Cyclohexan-Mischung im Verhältnis 1 : 1 als Eluierungsmittel verwendet wurde. Das erhaltene Produkt wurde dann durch Destillation rektifiziert.

Man erhielt 3,4 g oc-(3-Thienyl)- «-cyclohexyl-acetonitril, was einer Ausbeute von 16 % entspricht.

Siedepunkt: 130⁰C unter 3 mm Hg.

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1 t—

Beispiel 2 Herstellung von <X-(3-Thienyl)- oc-cyclohexyl-acetonitril

In ein.en Kolben, der wie in Beispiel 1 ausgestattet war, wurden 350 ml wasserfreies Benzol, 86 g (0,7 Mol) (3-Thienyl)-acetonitril und 114 g (0,7 Mol) Cyclohexylbromid gegeben. Unter einer Stickstoff atmosphäre wurde eine Suspension von 27 g Natriumaiaid in 250 ml wasserfreiem Benzol ^u der Mischung gegeben. Die Reaktion war exotherm, und aus diesem Grund wurde dem ReaktionsmediuiQ das 1\L criumainid so langsam zugegeben, dass die Temperatur zwischen 20 und 25⁰C gehalten wurde. Nach diesem Vorgang wurde das Reaktionsm^dium 3 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Danach Mirden 50 ml Äthanol zugegeben, und die Lösung wurde longsam in 1 Liter einer In-Chlorwasserstoffsäurelösung gegosi.en. Die Benzolphase wurde abdekantiert, und die wässrige Phase wurde mit 500 ml Äther extrahiert. Die organischen Phasen wurden gesammelt, mit Wasser g<2>iraschen, getrocknet uad unter vermindertem Druck konzentriert. Daβ rohe Produkt wurde dann durch Chromatographie an einer Siliziunoxydsäule (800 g Siliziumoxyd) ger°inigt, wobei eine Benzol-Cyclohexan-Mischung im Verhältnis 1 : 1 als Eluierungsmittel verwendet wurde.

Man erhielt 75 g «.-(3-Thienyl)- α-cyclohexyl-acetonitril, was einer Ausbeute von 52 % entspricht.

nJ5° = 1.5390.

Beispiel 3 Herstellung von «-(3-Thienyl)- oc-cyclohexyl-acetonitril

In einen 100-ml-Kolben, der wie in Beispiel 1 ausgestattet war, wurden 45 ml Dimethylformamid und 4 g (0,165 Mol) einer Suspension von Natriumhydrid in öl gegeben. Die Reaktionsmischung wurde mit Hilfe eines Bades, das Aceton und Trockeneis umfaßte, auf -20°C abgekühlt, danach wurde eine Mischung

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BAD ORIGINAL

von 27 g (0,165 Mol) Cyclohexylbromid und 20 g (0,15 Mol) (3-Thienyl)-acetonitril langsam unter einer StickstoffatmoSphäre zugegeben.

Die Reaktion war stark exotherm, und das Medium wurde puf einer Temperatur von -20⁰C gehalten. Es wurde 2 Stunden lang Dei -20⁰C gerührt, wonach man die Temperatur langsam auf Zimmertemperatur ansteigen ließ, während die Mischung die ganze Zeit über gerühmt und unter einer St ickstox.f atmo Sphäre gehalten wurde.

Man ließ die Reaktion 12 Stunden lang bei -ι-10⁰C stattfinden, danach wurde die Mischung in 150 ml einer eisgekühlten InChlorwasserstoff säurelösung gegossen. Die wässrige Lösung wurc'a zweimal mit 100 ml Äther extrahiert, die ätherischen PhcSen wurden gesammelt, mit Wasser gewascher, getrocknet und unttj." vermindertem Druck konzentriert. Das erhaltene rohe Produkt wurde dann destilliert.

Mjn erhielt 16 g &-(3-Thienyl)-#-uyclohexyl-acetonitril, was einer Ausbeute von 50 % entspricht.

Siedepunkt: 130 - 135°C untb.· 3 mm Hg.

Nach dem gleichen Verfahren., jedoch unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsprodukte, wurde die folgende Verbindung hergestellt:

Verbindung Schmelzpunkt in ⁰C

öl -(3-Thienyl)- ca-benzyl-acetonitril 63 - 64

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- 14 Beispiel 4 Herstellung von Qi--(3-Thienvl)-<xot-dicyclohexyl-acetonitril·

In einen 100-ml-Kolben, der wie in Beispiel 1 ausgestattet war, wurden 8 ml wasserfreies Benzol, 5 g (0,0?5 Mol) ft-(3-Thienyl)- <x-cyclohexyl-acetonitril und 4 g (0,025 Mol) Cyclohexylbromid gegeben. Unter Rühren und unter einer Stickstoffatmosphäre wurde dann langsam 1 g (0,026 Mol) Natriumamid in Form einer Suspension in 12 ml nasser JTreiem Benzol zugegeben, wobei darauf geachtet wurde, daß die Temperatur nicht auf mehr als 20⁰C anstieg. Tüs wurde noch 12 Stur.Jen bei Zimmertemperatur gerührt. Nach diesem Vorgang wurden 3 ml Äthanol zu dem Reaktionsmedium gegeben, das dann in 50 ml eLuer eisgekühlten In-Chlorwasserstoffsäurelösung gegossen v.-irde Di j wässrige Phase wurde mit 50 ml Äther extrahiert, una die organische Phase wurde abdekantiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert.

Die erhaltene Mischung wurde durch Chromatographie an ei^er Siliziumoxydsäule (100 g) geieinxgt, wobei eine Benzol-Cyclohexaii-Miscixung im Verhältnis 1:1 als Eluierungsmittel verwendet wurde.

Man erhielt 2,7 g ^-(3-Thienyl)- ««-dicyclohexyl-acetonitril, was einer Ausbeute von 37 % entspricht.

Schmelzpunkt: 11O⁰C.

Beispiel 5 Herstellung von <* -(3-Thienyl) - <x«-dicyclohexyl-acetonitril

In einen 100-ml-Kolben, der wie in Beispiel 1 ausgestattet war, wurden 25 ml Dimethylformamid, 0,575 g (0,025 Mol) einer Öl-Suspension von Natriumhydrid, 5 g (0,025 Mol) α-(3-Thienyl)- α-cyclohexyl-acetcnitril und 4 g (0,025 Mol)

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Cyclohexylbromid gegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 8 Stunden unter Rühren und unter einer Stickstoffatmosphäre auf 70⁰C erhitzt. Danach wurden 3 ml Äthanol zugegeben, und die Mischung ™urde in 50 ml einer eisgekühlten In-Chlorwasserstoffsäurelösung gegossen. Die wässrige Phase wurde mit 50 ml Äther extrahiert, und die organische Phase wurde abdeksuvfciert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Die erhaltene Mischung wurde durch Chromatographie an eirer Siliziurnoxydsäule (100 g) gereinigt, wobei eine Benzol-Cyclohexan-Mischung im Verhältnis 1:1 als EluieruKfsmittel verwendet wurde.

Man erhielt 0,4 g cl-(3-Thienyl)- &<x-dicyclohexyl-acetonitril, was einer Ausbeute von etwa 5 % entspricht.

Schmelzpunkt: 110⁰C.

Beispiel 6

Herstellung von «-(3-Thienyl)- fl-fl-dicvelohexyi-acetonitril

In einen 100-ml-Kolben, der ™ie in Beispiel: 1 ausgestattet war, wurden 20 ml wasserfreies Benzol, 12,3 g (0,1 Mol) (3-Thienyl)-acetonitril und 32,6 g (0,2 Mol) Cyclohexylbromid gegeben. Zu dieser Mischung wurde langsam eine Suspension von 7,8 g (0,2 Mol) Natriumamid in 20 ml wasserfreiem Benzol gegeben, wobei darauf geachtet wurde, daß die Tenmervtur 20⁰C nicht überstieg. Die Reaktionsmischung wurde dann unter Rühren 12 Stunden lang · bei Zimmertemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten. Danach wurden 3 ml Äthanol zugegeben, ui.d die Mischung wurde in 50 ml einer eisgekühlten 1n-Chlorwasserstoffsäurelösung gegossen. Die wässrige Phase wurde mit 50 ml Äther extrahiert. Die organische Phase wurde abdekantiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Die erhaltene Mischung wurde durch Chromatographie an einer Siliziumoxydsäule (750 g Siliziumoxyd) gereinigt, wobei eine Benzol-Cyclohexan-Mischung im Verhältnis 1:1 als Eluierungsmittel verwendet wurde.

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Man erhielt 7,2 g <£-(3-Thienyl)- aot-dicyclohexyl-acetonitril, was einer Ausbeute von 25 % entspricht.

Schmelzpunkt: 11O⁰C.

Herstell lung von cd-(^-Thienyl)- c^c^-cyclopentamethylen-giceto-· nitril

In einen 100-ml-KoI¹;.^n, der wie in Beispiel 1 ausgestattet war, wurden 50 ml Dimethylformamid and eine öl-Suspension von 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid gegeben. Die Reaktionsmiscbung wurde auf -10 C abgekühlt, und iann wurde eine Mischung von 6,1 g (0,05 Mol) (3-ThienyT)-acetonitril und 12 g (0,054 Mol) 1,5-Dibrompentan tropfenweise zugegeben. Der Vorgang nahm 1 Stunde in Anspruch, und während dieser Zeit wurle darauf geachtet, daß die Temperatur der Mischung nicht hö'ier als -10⁰C war.

Danach l?.?ß man das Reaktionsmedlum sich wieder auf Zimmertemperatur erwärmen, und es wurde 12 Stunden lang gerührt. Dann wurde die Lösung langsam in 60 ml einer eisgekühlten 1n-Chlorwar^erstoffsäurelöpung gegotsen.

Die Mischung wurde zweimal mit 100 ml Äther extrahiert. Die ätherischen Phasen wurden gesammelt, getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das erhaltene Öl wurde dann destilliert.

Man erhielt 3,1 g oc -(3-Thienyl) -ococ - cyclop ent am ethyl enacetonitril, was einer Ausbeute von 35 % entspricht.

Siedepunkt: 140 - 142⁰C unter 3 mm Hg.

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- 17 Beispiel 8

Herstellung von ct-(3-Thienyl)- otoc-cyclotetrainethylen-acetonitril

In einta 250-ml-Kolben, der wie in Beispiel 1 ausgestattet war, wurden 4,5 g (0,2 Mol) Natriumhydrid und 70 ml (0,2 Mol) Dimethylformamid gegeben. Das Reakticnsmedium wurde auf -15⁰C abgekühlt, und dann wurde eine Mischung von 12,3 g (0,1 M;,l) (?-Th.ienyl)-pcetonitril und 22,4 g (0,11 Mol) 1,4-Dibrombutan tropfenweise zugegeben, wobei darauf geachtet wurde, daß die Temperatur nicht auf mehr als -10⁰C anstieg. Dieser Vorgang dauerte etwa 4·? Minuten. Danach ließ man die Temperatur langsam auf Zimmertemperatur ansteigen, und es wurde 12 Stunden lang gerührt. DcrLüoh wurde die Lösung langsam in 100 ml einer eisgekühlten In-Chlorwasserstoffsäurelösung gegossen. Die Mischung wurde dreimal mit 100 ml Äther extrahiert. Die ätherischen Phasen wurden gesammelt., getrocknet und dann unter vermindertem Druck konzentriert. Das erhaltene rohe Produkt wurde dann durch Destillation gereinigt.

Man erhielt 11 g cc-(3-Thienyl)- «oi-cyclotetramethyle*!- acetonitril, was einer Ausbeute von 56 % entspricht.

Siedepunkt: 122⁰C unter 3 mm Hg.

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Claims

A 1 442 Patentansprüche ;

1. Verfahren zur herstellung von Thiophenderivaten der allgemeinen Formel:

-C-CN

worin R^ eine Alkyl-, Alkylcn-, gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl- oder Aralkylgruppe, R₂ ein Wasserstoff atom oder eine Alkyl-, /J.kyle^-, gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl- oder Aralkylgruppe oder R₁ und Rp zusammen und gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cyclopolyinethylengruppe beö>ate:i,

dadurch gekennzeichnet, daß ein Reaktionsmedium, ^ as Mn Lösungsmittel und eine Verbindung der allgemeinen Formel:

II

worin R, ein Alkalimetallatom oder eine AlKyI-, Alkylen-, gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl- oder Aralkylgruppe und R^ ein Wasserstoffoder Alkalimetallatom bedeuten, wobei jedoch, wenn R· Wasserstoff ist, R, ein Alkalimetallatom bedeutet,

umfaßt, bei einer Temperatur von etwa -20⁰C bis +80⁰C mit der geeigneten Menge eines Halogenids der allgemeinen Formel:

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- 19 R₅X III

worin X ein Fluor-, Chlor-, Brom- ocler Jodatom und R₅ eine Alkyl-. Alkylen-, gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-·, Alkenyl-, Cycloalkenyl- oder Arälkylgruppe oder die Gruppe -CH₂-(CH₂)_nX, worin η für eine ganze Zahl von 1 oder mehr steht und X die gleichen Bedeutungen wie oben hat, bedeutet,

behandelt vird,

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Losai frsmittel Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Xylol, Diroethylsulfoxyd oder Hexamethylphosphotriamid verwendet wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1-2, dadurch gekennzeichnet, de^p die Behandlungstemperatur etvj. -20 bis +3O⁰C beträgt.

4. Verfahren nach Anspruch 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß

das Alkalimetall Natrium verwendet ist..

5. Verfahren nach Anspruch 1 -.Λ» dadurch gekennzeichnet,daß die Verbindung der Formel II in situ gegebenenfalls in Anwe senheit des Halo£2nids der Formel III hergestellt worden

6. Thiophenderivate der allgemeinen Formel:

C-CN

R₁

509810/1U8

BAD ORIGINAL

244U42I

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worin R^ eine Alkyl-, Alkylen-, gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl- oder Aralkylgruppe, R« ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Alkylen-, gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl- oder Aralkylgruppe oder R. und R« zusammen und gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, od das sie gebunden sind, eine Cyclopolymethylengruppe bedeuten.

7. Thiophenderivate nach Anspruch 6,dadurch gekennzeichnet, dass sie der allgemeinen Formel:

la

worin R₁ eine Cyclohexyl- oder Benzylgruppe und R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Cyclohexylgruppe bedeutet, wobei, wenn R^ eine Benzylgruppe ist, P.p Wasserstoff bedeutet, entsprechen.

509810/11LZ

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