NO142399B - Tiofenderivat for anvendelse som mellomprodukt ved fremstilling av terapeutisk aktive aminoalkylestere av alfa-substituert (3-tienyl)-eddiksyre - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse vedrører nye tiofenderivater.

I henhold til oppfinnelsen tilveiebringes nye tiofenderivater med den generelle formel:

hvor R1 betyr et cykloheksyl- eller benzylradikal, R2 betyr et hydrogenatom eller et cykloheksylradikal, med den betingelse at når betyr et benzylradikal, betyr R2 et hydrogenatom.

Når R^ og R2 er forskjellige, foreligger forbindelsene

med formel I i form av optiske isomerer eller raoemiske blandinger.

De nye derivater med formel I ovenfor som er i form av enten

racemater eller optiske isomerer, er også innen omfanget av foreliggende oppfinnelse. Blant nitrilene med formel I kan de følgende nevnes mer spesielt: a- (3-tienyl)-a-cykloheksyl-acetonitril og a-(3-tienyl)-aa-dicykloheksyl-acetonitril

som er foretrukne forbindelser i henhold til oppfinnelsen.

Når disse nitriler er mono-substituerte i a-stilling,

gjør de det på sin side mulig lett og med godt utbytte å fremstille de tilsvarende a-mono-substituerte (3-tienyl)-eddiksyrer, siden det bare er nødvendig å hydrolysere dem ved hjelp av f .eks. en hydro-alkoholisk oppløsning av kaliumhydroksyd. Disse a-mono-substituerte nitriler kan også hydrolyseres ved hjelp av f.eks. hydrogenperoksyd i et alkalisk medium, for å erholde de tilsvarende amider, hvilke så kan hydrolyseres ved hjelp av f.eks. en glykolisk oppløsning av kaliumhydroksyd, for å tilveiebringe de tilsvarende syrer efter surgjøring av de således dannede salter.

Noen a-mono-substituerte (3-tienyl)-eddiksyrer er

allerede kjent som umåtelig nyttige mellomprodukter for fremstilling av tiofenderivater som har verdifulle farmakologiske egenskaper.

Men de fremgangsmåter som hittil er kjent for fremstilling av a-mono-substituerte (3-tienyl)-eddiksyrer er langt fra tilfredsstillende for anvendelse i industriell målestokk.

Det er kjent at visse aminoalkylestere av (3-tienyl)-eddiksyre som er monosubstituert i a-stilling, har særlig verdifulle farmakologiske egenskaper. En klasse slike (3-tienyl)-eddiksyreestere er publisert og beskrevet i fransk BSM nr. 5504M som egnet til behandling av spasmotiske og smertefulle tilstander i fordøyelseskanalen, gallegangen og urinveiene, og av arterie-venesystemet og bekkenorganene.

En av de best kjente forbindelser av denne serie er y-N-heksametyleniminoetylesteren av 2-cykloheksyl-3-tienyl-eddiksyre, som har det generiske navn cetiedil.. Cetiedil har vist seg å være meget nyttig som et anti-ischemisk og perifert vasoregulerende middel og kan for tiden ansees som det mest effektive middel for behandling av perifere arterielidelser

[Lille Médical Actualités, 3eme Serie, bind XVIII, s. 1303-13012

(1973)].

Andre (3-tienyl)-eddiksyreestere, både mono- og di-substituert i a-stilling, som har verdifulle farmakologiske egenskaper, er også kjent.

Slike (3-tienyl)-eddiksyreestere er f.eks. beskrevet i fransk patent 2.150.716. Disse estere er angitt å ha anti-. flogistiske og anti-artrittiske egenskaper.

De fremgangsmåter som er kjent for fremstilling av de ovenfor omtalte aktive estere, er langt fra tilfredsstillende ved anvendelse i industriell målestokk.

De tidligere fremgangsmåter er generelt forholdsvis kompliserte og omfatter spesielt reaksjoner som må utføres ved meget lave temperaturer, vanligvis under -50°C, ved hjelp av midler som er både kostbare og vanskelige å få gjennom vanlige handels-kanaler. For å oppnå sluttproduktet må man dessuten gå gjennom et stort antall mellomtrinn fra det kommersielt tilgjengelige utgangstiofen.

En slik fremgangsmåte er beskrevet i fransk patent 5504M for fremstilling av aminoalkylestere av a- (3-tienyl)-a-cykloheksyl-eddiksyre. Disse estere fremstilles fra a-(3-tienyl)-a-cyklohcksyl-eddiksyre og den passende aminoalkohol eller aminoalkylhalogenid.

a-(3-tienyl)-a-cykloheksyl-eddiksyre-utgangsmaterialet fremstilles imidlertid ved en komplisert fremgangsmåte som starter med 3-bromtiofen.

I henhold til fremgangsmåten beskrevet i nevnte patent kombinert med et annet patent, nemlig fransk patent 3409M, fremstilles a-(3-tienyl)-a-cykloheksyl-eddiksyre ved å foreta de følgende trinn:

a) Tiofen omsettes med brom for å danne 2,3,5-tribrpmtiofen,

b) Dette tribromtiofen behandles med tinn for å danne 3-bromtiofen, c) 3-bromtiofen omsettes med n-butyllitium ved -10°C for å danne (3-tienyl)-litium, d) (3-tienyl)-litium omsettes med cykloheksyl-glyoksylsyre ved -70 C, e) Den således erholdte (3-tienyl)-glykolsyre behandles derefter med tinn (Il)klorid, og det dannede kompleks hydrolyseres for

å gi det ønskede (3-tienyl)-eddiksyrederivat.

Det vil sees at dette reaksjonsforløp omfatter,fem trinn for å fremstille en a- (3-tienyl)-a-cykloheksyl-eddiksyre fra et kommersielt tilgjengelig produkt, dvs. tiofen. Dessuten er alle disse trinn vanskelige å utføre og omfatter reaksjonsbetingelser som må unngås ved industriell fremstilling.

F.eks. utføres omsetningen mellom (3-tienyl)-litium

og cykloheksyl-glyoksylsyre ved meget lav temperatur, nemlig -70°C, som medfører behov for spesielt kjøleutstyr og en betydelig omkostning.

Glyoksylsyrederivåtet som ikke fremstilles kommersielt,

er også meget vanskelig å oppnå. Som angitt i fransk patent

3409M, kan det erholdes i to trinn fra etyl-N,N-dietyloksamat og cykloheksyl-magnesiumbromid. Dette er igjen en reaksjon, som fordi den omfatter anvendelse av magnesium og eter, ikke kan ut-føres i industriell målestokk. Videre er magnesium et kostbart produkt, og må unngås såvidt mulig som del av et mellomprodukt ved omsetningen.

Av det ovenstående vil det fremgå at (3-tienyl)-eddiksyrer som er substituert i a-stilling, for anvendelse ved fremstilling av aminoalkylestere, ikke er ønskelige mellomprodukter fordi fremstilling av disse medfører betydelige ulemper.

Nitrilene med formel I kan derimot lett omdannes til a-(3-tienyl)-eddiksyrer vea forsepning med alkoholisk natrium-eller kaliumhydroksyd ved 110-120°C.

Nitrilene med formel I medfører i seg selv andre

fordeler som gjør dem nyttige som mellomprodukter for fremstilling av a-(3-tienyl)-eddiksyrederivatene og som medfører at man unngår ulempene ved de kjenté metoder fordi: a) Ved anvendelse av nitrilene med formel I kan de aktuelle a-(3-tienyl)-eddiksyrer oppnås i fire trinn fra det kommersielt

tilgjengelige produkt, istedenfor de fem trinn som er nødvendig

i henhold til de kjente metoder.

b) Videre er det ikke nødvendig å arbeide med magnesium under omhyggelig regulerte betingelser og ved meget lave temperaturer,

og alle reagenser som anvendes for fremstilling av nitrilene med formel I, er lett tilgjengelige.

Fremgangsmåten for fremstilling av nitriler med

formel I kan lett utføres i industriell målestokk.

Forbindelsene med formel I har således den spesielle og ønskede egenskap at de er verdifulle mellomprodukter fordi de er så lette å fremstille. a-(3-tienyl)-eddiksyrer substituert i a-stilling, fremstilt fra nitrilene med formel I, vil således utgjøre meget nyttige mellomprodukter for fremstilling av aminoalkylestere av a-(3-tienyl)-eddiksyrer med verdifulle farmakologiske egenskaper.

Forbindelsene med formel I kan fremstilles ved å behandle, ved en temperatur mellom -20 og +80°C, et reaksjonsmedium omfattende et oppløsningsmiddel, så som f.eks. dimetylformamid, benzen, toluen, xylen, dimetylsulfoksyd eller heksametylfosfotriamid,

og en forbindelse med den generelle formel:

hvor betyr et alkalimetallatom, fortrinnsvis natrium, eller et cykloheksylradikal og R^ betyr et hydrogenatom eller et alkalimetall, så som natrium, med den betingelse at R^ betyr et alkalimetallatom når R^ betyr hydrogen, med en passende mengde av et halogenid med den generelle formel:

hvor X betyr et fluor-, klor-, brom- eller jodatom, og R,, betyr

cykloheksyl eller benzyl.

Behandlingen blir fortrinnsvis utført ved en temperatur mellom -20 og +30°C i avhengighet av de anvendte reagenser.

I samsvar med kjente kjemiske prosesser og når det er ønskelig å anbringe to cykloheksyl-substituenter i a,a-stillinger i en forbindelse med formel II, blir forbindelsen med formel II behandlet slik at minst' to mol-ekvivalenter av et cykloheksyl-halogenid med formel III, fortrinnsvis i overskudd, omsettes med en mol-ekvivalent av forbindelsen med formel II. Når det ønskes å anbringe en enkel substituent i a-stilling i en forbindelse med formel II, blir forbindelsen med formel II behandlet slik at en mol-ekvivalent av et halogenid med formel III omsettes med en mol-ekvivalent av forbindelsen med formel II.

Forbindelsene med formel II kan erholdes ved å omsette ved romtemperatur eller ved oppvarmning i et passende medium,

så som f.eks. dimetylformamid, benzen, toluen, xylen, dimetylsulfoksyd eller heksametylfosfotriamid, et nitril med den generelle formel:

hvor Rg betyr et hydrogenatom eller et cykloheksylradikal,

med en passende mengde av et middel som er i stand til å levere et alkalimetallatom, idet nevnte middel herefter blir betegnet med symbolet M som svarer til natrium, kalium eller litium eller til amider eller hydrider av disse alkalimetaller, for å erholde det tilsvarende derivat med formel II som er mono- eller di-substituert i a-stilling med et alkalimetall.

I samsvar med kjente kjemiske fremgangsmåter blir mengden av M beregnet slik at 1 eller 2 mol-ekvivalenter av M omsettes med en mol-ekvivalent av forbindelsen med formel IV.

Forbindelsene med formel IV hvor Rg betyr et cykloheksylradikal, er i virkeligheten slike forbindelser med formel I hvor R^ betyr hydrogen og R^ er cykloheksyl.

Nitrilet med formel IV hvor Rg betyr hydrogen, dvs.

(3-tienyl)-acetonitril, er en kjent forbindelse.

Fremgangsmåten beskrevet ovenfor for fremstilling av (3-tienyl)-acetonitriler som er substituert i a-stilling, kan utføres i samsvar med flere forskjellige variasjoner. Disse

variasjoner er vesentlig sammensatt av følgende:

(i) Først bindes alkalimetallet i a-stilling i en forbindelse med formel IV ved omsetning med en passende mengde M og til den således erholdte forbindelse med formel II settes så en passende mengde av et halogenid med formel III. (ii) En egnet molekylær blanding av et halogenid med formel III og et nitril med formel IV settes direkte til en suspensjon av, f.eks. natriumhydrid i det nødvendige oppløsnings-middel for å være sikker på å oppnå den ønskede omsetning. (iii) En suspensjon av f.eks. natriumamid, også i det nødvendige oppløsningsmiddel for å være sikker på å oppnå den ønskede omsetning, settes til en egnet molekylær blanding av et nitril med formel IV og et halogenid med formel III.

Ved de to siste variasjoner er det en dannelse av mellomprodukt av den tilsvarende forbindelse med formel II i nærvær av halogenidet med formel III.

De følgende eksempler illustrerer fremstillingen av de

nye forbindelser med formel I.

Eksempel 1

Fremstilling av a-( 3- tienyl)- a- cykloheksyl- acetonitril

I en 100 ml's kolbe forsynt med en mekanisk rører, en vertikal kondensator beskyttet med en kalsiumklorid-stopper, en dråpetrakt og en nitrogenkilde, ble det innført 30 ml heksametylen-fosfotriamid og 2,3 g (0,1 mol) med finskåret natriumtråd. Det ble så raskt tilsatt en blanding av 12,3 g (0,1 mol) (3-tienyl)-acetonitril og 16,3 g (0,1 mol) cykloheksylbromid ved en temperatur på 20°C. Reaksjonsblandingen ble så holdt under" nitrogenatmosfære og rørt i 12 timer ved romtemperatur. Overskuddet med natrium ble ødelagt ved å tilsette 5 ml etanol, og den organiske oppløsning ble sakte hellet inn i 100 ml med 1 n is-avkjølt oppløsning av saltsyre. Oppløsningen ble ekstrahert to ganger med 100 ml eter. Eter-fasene ble samlet, vasket med vann, tørket og konsentrert under redusert trykk. Det urensede produkt ble så renset ved kromatografering på en silisiumdioksyd-kolonne (150 g silisiumdioksyd) ved anvendelse av en 1/1 benzen/cykloheksan-blanding som elueringsmiddel. Det erholdte produkt ble rektifisert ved destillering.

På denne måte ble det erholdt 3,4 g a-(3-tienyl)-a-cykloheksyl-acetonitril som representerer et utbytte på 16%.

K.p. 130°C under 3 mm Hg.

Eksempel 2

Fremstilling av a- ( 3- tienyl) - ot- cykloheksyl- acetonitril

I en kolbe utrustet som i eksempel 1 ovenfor, ble det anbragt 350 ml vannfri benzen, 86 g (0,7 mol) (3-tienyl)-acetonitril og 114 g (0,7 mol) cykloheksylbromid. Under nitrogen-atmosfære ble det satt en suspensjon av 27 g natriumamid i 250 ml vannfri benzen til blandingen. Reaksjonen var eksoterm og av den grunn ble natriumamidet innført sakte i reaksjonsmediet slik at temperaturen ble holdt mellom 20 og 25°C. Efter denne operasjon ble reaksjonsmediet rørt i tre timer ved romtemperatur. Så ble det tilsatt 50 ml etanol og oppløsningen ble sakte hellet inn i 1 liter av en ln saltsyre-oppløsning. Benzen-fasen ble dekantert og den vandige fase ble ekstrahert med 500 ml eter. De organiske faser ble samlet, vasket med vann, tørket og konsentrert under redusert trykk. Det urensede produkt ble så renset ved kromatografering på en kolonne av silisiumdioksyd (800 g silisiumdioksyd) ved anvendelse av en 1/1 benzen/cykloheksan-blanding som elueringsmiddel.

På denne måte ble det erholdt 75 g a-(3-tienyl)-a-cykloheksyl-acetonitril, hvilket representerer et utbytte på 52%.

n^°= 1.5390.

Eksempel 3

Fremstilling av a-( 3- tienyl)- a- cykloheksyl- acetonitril

I en 100 ml's kolbe utrustet som i eksempel 1 ovenfor,

ble det anbragt 45 ml dimetylformamid og 4 g (0,165 mol) av en suspensjon av natriumhydrid i olje. Reaksjonsblåndingen ble avkjølt til -20°C ved hjelp av et bad omfattende aceton og karbondioksyd-is, og så ble det sakte og under nitrogenatmosfære tilsatt en blanding av 27 g (0,165 mol) cykloheksylbromid og 20 g (0,15 mol)

(3-tienyl)-acetonitril.

Reaksjonen var sterkt eksoterm og mediet ble holdt ved en temperatur på -20°C. Det ble fortsatt med røring i to timer ved -20°C, hvorefter temperaturen sakte ble tilbakeført til romtemperatur, idet blandingen blé rørt og holdt under nitrogen-atmosfære hele tiden.

Omsetningen ble fortsatt i 12 timer ved +20°C og så ble blandingen hellet inn i 150 ml av en ln isavkjølt saltsyre-oppløsning. Den vandige oppløsning ble ekstrahert to ganger med 100 ml eter, og eter-fasene ble samlet, vasket med vann, tørket og konsentrert under redusert trykk. Det således erholdte urensede produkt ble så destillert.

På denne måte ble det erholdt 16 g a- (3-tienyl)-a-cykloheksyl-acetonitril, hvilket representerer et utbytte på 50%. K.p. 130-135°C under 3 mm Hg.

Ved å følge samme fremgangsmåte som beskrevet ovenfor, men ved anvendelse av de passende utgangs-forbindelser, ble forbindelsen nedenunder fremstilt:

Eksempel 4

Fremstilling av a- ( 3- tienyl)- aa- dicykloheksyl- acetonitril

I en 100 ml's kolbe utrustet som i eksempel 1 ovenfor, ble det innført 8 ml vannfri benzen, 5 g (0,025 mol) a- (3-tienyl)-a-cykloheksyl-acetonitril og 4 g (0,025 mol) cykloheksylbromid.

Under nitrogen-atmosfære ble det så sakte og under omrøring tilsatt

1 g (0,026 mol) natriumamid suspendert i 12 ml vannfri benzen,

idet det ble passet på at temperaturen ikke overskred 20°C.

Røringen ble fortsatt i ytterligere 12 timer ved romtemperatur.

Efter dette ble det satt 3 ml etanol til reaksjonsmediet, som så

ble hellet inn i 50 ml av en ln isavkjølt saltsyre-oppløsning.

Den vandige fase ble ekstrahert med 50 1 eter, og den organiske

fase ble dekantert, vasket med vann, tørket og konsentrert under redusert trykk.

Den således erholdte blanding ble renset ved kromatografering på en kolonne av silisiumdioksyd (100 g) ved anvendelse av en 1/1 benzen/cykloheksan-blanding som elueringsmiddel.

På denne måte ble det isolert 2,7 g a-(3-tienyl)-aa-dicykloheksyl-acetonitril , hvilket representerer et utbytte på 37%.

Sm.p. 110°C.

Eksempel 5

Fremstilling av a-( 3- tienyl)- aa- dicykloheksyl- acetonitril

I en 100 ml's kolbe utrustet som i eksempel 1 ovenfor,

ble det innført 25 ml dimetylformamid, 0,575 g (0,025 mol) av en oljeaktig suspensjon av natriumhydrid, 5 g (0,025 mol) a- (3-tienyl)-a-cykloheksyl-acetonitril og 4 g (0,025 mol) cykloheksylbromid. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 70°C i 8 timer under nitrogen-atmosfære og under omrøring. Efter dette ble det innført 3 ml etanol, og blandingen ble hellet inn i 50 ml av en ln isavkjølt saltsyre-oppløsning. Den vandige fase ble ekstrahert med 50 ml eter, og den organiske fase ble dekantert, vasket med vann, tørket og

konsentrert under redusert trykk. Den således erholdte blanding ble renset ved kromatografering på en kolonne av silisiumdioksyd (100 g) ved anvendelse av en 1/1 benzen/cykloheksan-blanding

som elueringsmiddel.

På denne måte ble det erholdt 0,4 g a-(3-tienyl)-aa-dicykloheksyl-acetonitril , hvilket representerer et utbytte på omkring 5%.

Sm.p. 110°C.

Eksempel 6

Fremstilling av a-( 3- tienyl)- aa- dicykloheksyl- acetonitril

I en 100 ml's kolbe utrustet som i eksempel 1 ovenfor, ble det anbragt 20 ml vannfri benzen, 12,3 g (0,1 mol) (3-tienyl)-acetonitril og 32,6 g (0,2 mol) cykloheksylbromid. Til denne blanding ble det sakte satt en suspensjon av 7,8 g (0,2 mol) natriumamid i 20 ml vannfri benzen, idet det ble passet på at temperaturen ikke overskred 20°C. Reaksjonsblandingen ble så

holdt under nitrogen-atmosfære mens det ble rørt i 12 timer ved romtemperatur. Derefter ble det tilsatt 3 ml etanol, og blandingen ble hellet inn i 50 ml av en ln isavkjølt saltsyre-oppløsning.

Den vandige fase ble ekstrahert med 50 ml eter. Den organiske fase ble dekantert, vasket med vann, tørket og konsentrert under redusert trykk. Den således erholdte blanding ble renset ved kromatografering på silisiumdioksyd (750 g silisiumdioksyd) ved anvendelse av en 1/1 benzen/cykloheksan-blanding som elueringsmiddel.

På denne måte ble det erholdt 7,2 g a-(3-tienyl)-aa-dicykloheksyl-acetonitril , hvilket representerer et utbytte på 25%. Sm.p.. 110°C.

Fremstilling av a-( 3- tienyl)- a- cykloheksyl- eddiksyre

I en kolbe utstyrt med en rører og en kjøler ble inn-ført 220 ml etylenglykol, 120 g kaliumhydroksyd, 35 ml vann og 21 g (0,12 mol) a-(3-tienyl)-a-cykloheksyl-acetonitril. Reaksjonsmediet ble oppvarmet til 120°C i 12 timer. Efter avkjøling ble blandingen hellet i 250 ml vann og ekstrahert med vann. Efter dette ble den basiske oppløsning surgjort ved hjelp av 12N oppløsning av saltsyre til pH = 2, og ble derefter ekstrahert med 350 ml etyleter. Eteroppløsningen ble vasket med vann, tørret og konsentrert under redusert trykk.

På denne måte fikk man a-(3-tienyl)-a-cykloheksyl-eddiksyre efter omkrystallisering fra en etanol/vann-blanding.

Utbytte: 70%

Sm.p.: 132°C.

Under anvendelse av den samme metode som beskrevet ovenfor, men ved å starte fra a-(3-tienyl)-a-benzyl-acetonitril, fikk man a-(3-tienyl)-a-benzy1-eddiksyre. Reaksjonstemperaturen var 110°C, og tiden 6 timer.

Utbytte av syren: 88%

Sm.p. 9 7°C.

Claims (2)

1. Tiofenderivat for anvendelse som mellomprodukt ved fremstilling av terapeutisk aktive aminoalkylestere av a-substituert (3-tienyl)-eddiksyre, karakterisert ved at tiofenderivatene har den generelle formel

hvor R^ betyr et cykloheksyl- eller benzylradikal, Rj betyr et hydrogenatom eller et cykloheksylradikal, med den betingelse at når R^ betyr et benzylradikal, betyr R2 et hydrogenatom.

2. Tiofenderivat som angitt i krav 1,karakterisert ved at det er a- (3-tienyl)-a-cykloheksyl-acetonitril.