NO175714B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, aromatiske estere - Google Patents

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, aromatiske estere Download PDF

Info

Publication number
NO175714B
NO175714B NO911956A NO911956A NO175714B NO 175714 B NO175714 B NO 175714B NO 911956 A NO911956 A NO 911956A NO 911956 A NO911956 A NO 911956A NO 175714 B NO175714 B NO 175714B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
carbon atoms
solution
nmr
Prior art date
Application number
NO911956A
Other languages
English (en)
Other versions
NO911956D0 (no
NO175714C (no
NO911956L (no
Inventor
Gary Paul Kirschenheuter
Lyle Warren Spruce
John Chris Cheronis
Original Assignee
Cortech Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cortech Inc filed Critical Cortech Inc
Publication of NO911956D0 publication Critical patent/NO911956D0/no
Publication of NO911956L publication Critical patent/NO911956L/no
Publication of NO175714B publication Critical patent/NO175714B/no
Publication of NO175714C publication Critical patent/NO175714C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/59—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/39—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups
    • C07C205/42—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups having nitro groups or esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/43—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups having nitro groups or esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/41—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing singly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C07C309/42—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing singly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton having the sulfo groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/20—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/017—Esters of hydroxy compounds having the esterified hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/612—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Emergency Lowering Means (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Det har vært gjort betydelig forskningsarbeide i de senere år i retning av utvikling av HLE-inhibitorer fordi det synes som om HLE er ansvarlig for en rekke humane sykdommer. Eksempelvis har tester vist at det er en tilsynelatende asso-siasjon mellom HLE og emfysem ifølge Sandberg et al., The New England Journal of Medicine, 304:566 (1981). Andre sykdommer og medisinske problemer, slik som artritt og beslektede, inflammatoriske tilstander og dermatitt, er også blitt asso-siert med HLE. Følgelig er det et behov for forbindelser som er effektive når det gjelder inhibering av HLE. Typiske tidligere arbeider med elastaseinhibering er beskrevet i patent-litteraturen, f.eks. US patentskrifter 4 683 241 og 4 801 610.
Det prinsipale mål ved foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe visse nye forbindelser som er anvendbare som
elastaseinhibitorer. Disse forbindelser er karakterisert ved
deres relativt lave molekylvekt og høye selektivitet med hensyn til HLE. Følgelig kan de anvendes for å forhindre, lindre eller på annen måte behandle sykdommer karakterisert ved den nedbrytende effekt forårsaket av HLE på bindevev i pattedyr, innbefattende mennesker.
Oppfinnelsen angår således en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formelen:
hvori
Rx og Ra, som kan være like eller forskjellige, er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl med 1-6 carbonatomer, cycloalkyl med 3 til 6 carbonatomer eller sammen representerer en methylengruppe -(CH2)n- hvori n er et helt tall fra 1 til 6;
R'3 betegner én eller to substituenter valgt fra gruppen bestående av: hydrogen, haloalkyl med 1-12 carbonatomer, alkyl med 1-12 carbonatomer, -NR6R7 hvori R5 og R7 kan være hydrogen eller -C(0)R8 hvori R8 er fenyl, eller R6 og R7 sammen kan betegne fenyl-laverealkyl-morfolino, forbundet med fenylringen gjennom et nitrogenatom;
eller
R'3 representerer atomene nødvendig for å fullføre mellom til-støtende ringcarbonatomer en ytterligere carbocyklisk ring med fra 1 til 6 carbonatomer;
R'4 er fra 1 til 2 substituenter valgt fra S(0)pR9 hvori p er 0, 1 eller 2 og R9 er eventuelt med carboxyl substituert alkyl med 1-12 carbonatomer; eller
ikke-toksisk farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene av formel VI.
Det skal forstås at når Ri og R2 er forskjellige, er carbonatomet til hvilket disse substituenter er bundet (dvs. "alfacarbonet"), et chiralt senter, og de resulterende forbindelser kan eksistere i enantiomert ren form eller som racemiske blandinger av enantiomerene. Oppfinnelsen tar i betraktning slike blandinger (+/-) såvel som de separate (+ eller -) enantiomerer derav. Ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable salter av de angitte forbindelser er også tatt i betraktning.
Særlig fordelaktig for foreliggende formål er forbindelsene av formel (VI) hvor én av Rx og R2 er hydrogen, og den andre er alkyl, i særdeleshet ethyl; og hvor R'3 er hydrogen, lavere alkyl, atomene nødvendig for å fullføre en eventuelt substituert ring med den tilstøtende fenylgruppe eller -NR6R7 hvori R6 er hydrogen og R7 er -C(0)R8 hvori R8 er fenyl. Den valgfrie substitusjon når det gjelder R'3, kan f. eks. være lavere alkyl, og det skal forstås at referanse her til lavere alkyl eller lavere alkoxy tar i betraktning opp til 6 carbonatomer .
Som et ytterligere trekk ved oppfinnelsen er det funnet at forbindelser som er blitt modifisert for å fjerne det chirale senter ved a-carbonet, dvs. ved å gjøre Ri og R2 like, f.eks. enten methyl eller ethyl, eller ved å omdanne Rx og R2 til en cycloalkylring (slik som cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl eller cyclohexyl), er særlig fordelaktige for anvendelse som humane, neutrofile elastaseinhibitorer.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at
(a) en fenyleddiksyre av formelen:
omsettes med en alkohol ROH i nærvær av en syre under dannelse av en forbindelse av formelen: (b) når Rx eller R2 ikke er hydrogen, behandling av forbindelsen av formel XXIX med RxX og/eller R2X, hvori X er et halogenid, under dannelse av forbindelsen av formelen: (c) omsetning av forbindelsen av formel XXX med en alkohol under dannelse av et fenylalkansyrederivat, og deretter klorering av fenylalkansyrederivatet under dannelse av et syrekloridderivat av formelen: (d) omsetning av forbindelsen av formel II i nærvær av en egnet organisk base, med en forbindelse av formelen: (e) eventuell fjerning av beskyttelsesgrupper; (f) eventuell oxydering av forbindelsen til sulfoxydet eller
sulfonderivatet når R'4 inneholder et svovelatom; og (g) eventuéll dannelse av et akseptabelt, ikke-toksisk salt.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
Syntese av 4- nitrofenyl- 2-( 4'- methoxyfenyl) butyrat ( 34)
Oxalylklorid (12 ml av en 2,0 M løsning i CH2C12) ble tilsatt under nitrogen til en løsning av 4,66 g (24 mmol) 2-(4'-methoxyfenyl)smørsyre i 25 ml CH2C12 og ble omrørt ved romtemperatur over natten. De flyktige bestanddeler ble fjernet under vakuum, og residuet ble destillert under dannelse av 4,46 g (87%) rent 2-(4'-methoxyfenyl)butyryl-klorid. 1H NMR (CDC13) 6 0,919 (t, 3H, j=7,4 Hz), 1,78-1,92 (m, 1H), 2,13-2,27 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,83 (t, 1H, J=7,6 Hz), 6,91 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,21 (d, 2H, J=8,7 Hz); 13C NMR (CDCI3) 6 11,43, 26,26, 55,14, 64,21, 114,50, 127,86, 129,65, 159,75, 175,48.
1,06 g (5,0 mmol) av syrekloridet ble tilsatt til en blanding av 0,696 g (5,0 mmol) 4-nitrofenol og 0,395 g (5,0 mmol) pyridin i 5 ml THF under N2 og ble omrørt over natten ved romtemperatur. Løsningen ble filtrert og konsentrert under vakuum under dannelse av et gult residuum som ble kromatografert på en flash-silicagelkolonne (CH2C12) under dannelse av 1,46 g (92%) av den ønskede nitrofenyl-ester. lH NMR (CDCI3) $ 0,988 (t, 3H, j=7,3 Hz), 1,83-1,97 (m, 1H), 2,13, 2,28 (m, 1H), 3,67 (t, 1H, J=7,7 Hz), 3,82
(s, 3H), 6,92 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,18 (d, 2H, J=9,3 Hz),
7,31 (d, 2H, J=8,4 Hz), 8,23 (d, 2H, J=9,2 Hz).
Eksempel 2
Syntese av 4- methylmercaptofenyl- 2-( 4'- methoxyfenyl)-
butyrat ( 35)
Til en omrørt løsning av 0,701 g (5,0 mmol) 4-methylmercaptofenol og 0,395 g (5,0 mmol) pyridin i 5 ml THF under N2 ble det tilsatt en løsning av 1,06 g (5,0 mmol) 2-(4'-methoxyfenyl)butyrylklorid i 5 ml THF. Etter omrøring ved romtemperatur over natten ble det utfelte pyridinium-hydroklorid filtrert fra, og filtratet ble fordampet under dannelse av 1,76 g uren ester. Kulerørdestillasjon ga 1,53 g av den rene ester (95% utbytte).
1H NMR (CDC13) 6 0,974 (t, 3H, J=7,4 Hz), 1,80-1,93 (m, 1H), 2,13-2,25 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 3,63 (t, 1H, J=7,7 Hz),
3,81 (s, 3H), 6,90 (d, 2H, J=8,7 Hz), 6,92 (d, 2H, J=8,6
Hz), 7,23 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,31 (d, 2H, J=8,7 Hz); 13c NMR (CDCI3) 6 11,84, 16,25, 26,49, 52,46, 55,13, 114,19, 122,06, 128,09, 129,17, 130,69, 135,68, 148,77, 159,15, 173,15.
Eksempel 3
Syntese av 4- methylsulfinylfenyl- 2-( 4'- methoxyfenyl)-
butyrat ( 36)
6,0 g (19 mmol) 4-methylmercaptofenyl-2-(4'-methoxyfenyl)butyrat i 63 g iseddik ble behandlet med 3,2 ml 30% H202. Reaksjonen ble fulgt ved TLC (silica, CH2C12) inntil alt utgangsmateriale var forbrukt. Produktsulfoxydet ble ekstrahert i ether. Etherlaget ble vasket med H20 etterfulgt av mettet natriumbicarbonat og ble deretter tørket over vannfritt kaliumcarbonat i 16 timer. Løsningen ble filtrert og fordampet under vakuum under dannelse av det rene produkt (5,2 g, 82%). 1H NMR (CDCI3) 6 0,981 (t, 3H), 1,80-1,95 (m, 1H), 2,12-2,28 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 3,66 (t, 1H), 3,80 (s,
3H), 6,91 (d, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 7,63 (d,
2H); 13C NMR (CDCI3) 6 11,78, 26,33, 43,91, 52,39, 55,10, 114,24, 122,75, 124,93, 129,12, 130,25, 142,88, 153,06, 159,22, 172,75.
Eksempel 4
Syntese av 4- methylsulfonylfenyl- 2-( 4'- methoxyfenyl)-
butyrat ( 37)
10,0 g (31,6 mmol) 4-methylmercaptofenyl-2-(41 - methoxyfenyl)butyrat ble oppløst i 32 ml iseddik, 32 ml 30% H2O2 ble tilsatt, og løsningen ble omrørt i 72 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i 250 ml isvann og ble omrørt i 30 minutter inntil all isen hadde smeltet. Det hvite,
faste materiale ble filtrert fra og vasket med vann inntil filtratet var nøytralt. Produktet ble tørket under vakuum under dannelse av 10,5 g (95%) av den ønskede forbindelse.
<X>H NMR (CDCI3) 6 0,986 (t, 3H, J=7,5 Hz),
1,83-1,96 (m, 1H), 2,13-2,27 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 3,67
(t, 1H, J=7,7 Hz), 3,82 (s, 3H), 6,92 (d, 2H, J=8,7 Hz),
7,21 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,31 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,94 (d,
2H, J=8,7 Hz); 13C NMR (CDCI3) 6 12,10, 26,61, 44,78, 52,76, 55,47, 114,66, 123,05, 129,47, 129,58, 130,35, 138,17, 155,45, 159,65, 172,79.
Eksempel 5
Syntese av 2, 2- dimethyl- 3-( 4'- hydroxyfenylthio)-
propionsyre ( IV)
A) En løsning av brom (95 g, 0,59 mol i 500 ml CH2C12) ble dråpevis tilsatt til en løsning av 150 g (1,19 mol) 4-hydroxythiofenol i 500 ml CH2C12 inntil den orange farge vedvarte. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten, 1 liter petroleumether ble tilsatt, og det faste materiale ble filtrert og tørket under vakuum under dannelse av 98,5 g (67%) av 4'-hydroxyfenyldisulfid. B) 4'-tert.-butyldimethylsilyloxyfenyldisulfid (XXII). 132,6 g (0,88 mol) fast t-butyldimethylsilylklorid ble tilsatt til en omrørt løsning av 100,1 g (0,40 mol) 4'-hydroxyfenyldisulfid og 119,8 g (1,76 mol) imidazol i 500 ml DMF under nitrogen. Etter 2 timer ble reaksjonsblandingen helt over i 750 ml H20 og ble ekstrahert med 3 x 300 ml ether. De kombinerte etherlag ble vasket med H20, tørket over MgSO* og fordampet under dannelse av 201,0 g produkt som en gul væske. Det urene produkt kan ytterligere renses ved vakuumdestilla-sjon eller kromatografi på silicagel (petroleumether) under dannelse av den ønskede forbindelse i nærmest kvantitativt utbytte . C) Methyl-2,2-dimethyl-3-(4<1->tert.-butyldimethyl-silyloxyf enylthio )propionat (XXIV).
4,23 g (32 mmol) methyl-2,2-dimethyl-3-hydroxypro-pionat, 14,36 g (30 mmol) 4'-tert.-butyldimethylsilyloxy-fenyldisulfid og 6,06 g (30 mmol) tri-n-butylfosfin ble oppvarmet sammen under tilbakeløpskjøling i 48 timer under en nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum, H20 ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med petroleumether. Etter tørking over MgSO* ble løsningen konsentrert under dannelse av 20,72 g av en klar væske. Produktet ble isolert ved kromatografi på silicagel. 7,35 g (102%) av biproduktet 4-tert.-butyldimethylsilyloxythiofenol eluerte først med petroleumether. 7,98 g (75%) av thio-etherproduktet ble eluert med 50:50 petroleumether/CH2Cl2. <X>H NMR (CDC13) 6 0,175 (s, 6H), 0,965 (s, 9H), 1,25 (s, 6H), 3,08 (s, 2H), 3,55 (s, 3H), 6,75 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,29
(d, 2H, J=8,4 Hz); <13>c NMR (CDCI3) 6 -4,81, 17,91, 24,55, 25,39, 43,81, 46,52, 51,62, 120,72, 128.21, 133,36, 155,18, 176,98.
D) 2,2-dimethyl-3-(4'-hydroxyfenylthio)propionsyre
(IV).
8,09 g (20 mmol) methyl-2,2-dimethyl-3-(4'-tert.-butyldimethylsilyloxyfenylthio)propionat ble tilsatt til
6,73 g (120 mmol) KOH i 40 ml H20, og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskokning over natten. Reksjonsbland-ingen ble avkjølt til romtemperatur, ble fortynnet med 40 ml H20 og ekstrahert med ether. Det vandige lag ble fraskilt, ble ble surgjort til pH 2 og ekstrahert med 3 x 100 ml ether. De kombinerte etherlag ble tørket over vannfritt MgS0Æ, ble filtrert og fordampet under dannelse av 3,72 g (82%) 2,2-dimethyl-3-(4'-hydroxyfenylthio)propionsyre som et hvitt, fast materiale. 1H NMR (CD3COCD3) 6 1,25 (s, 6H), 3,11 (s, 2H), 6,80
(d, 2H, J=8,4 Hz), 7,31 (d, 2H, J=8,7 Hz), 8,6 (br s, 1H, - OH): 13C NMR (CD3COCD3) 6 25,13, 44,53, 47,63, 117,21, 127,46, 134,67, 158,18, 178,41.
Eksempel 6
Syntese av 4-( 2'- carboxy- 2'- methylpropylmercapto) fenyl- 2-fenylbutyrat ( 323)
A) 2-fenylbutyrylklorid.
0,12 mol thionylklorid i 60 ml CH2C12 ble tilsatt til en omrørt løsning av 16,4 g (0,10 mol) 2-fenylsmørsyre. En katalytisk mengde av DMF ble tilsatt, og reaksjonen fikk fortsette over natten ved romtemperatur. De flyktige bestanddeler ble fjernet under vakuum, og den gjenværende væske
ble vakuumdestillert under dannelse av 12,4 g (68%) av 2-
1 fenylbutyrylklorid. IR (bart) 1798 cm-<1> (C=0).
B) 4-(2'-carboxy-2<1->methylpropylmercapto)fenyl-2-fenylbutyrat.
En løsning av 1,19 g (6,5 mmol) 2-fenylbutyryl-
<3> klorid i 5 ml THF ble tilsatt til en omrørt løsning av 1,36 g (6,0 mmol) 2,2-dimethyl-3-(4'-hydroxyfenylthio)-propionsyre og 1,03 g (13,0 mmol) pyridin i 10 ml THF under N2. Etter 6 dager ble 30 ml ether tilsatt, og reaksjonsblandingen ble filtrert inn i en skilletrakt. Det organiske lag ble <5> vasket med 2 x 15 ml 0,5 N HC1, 15 ml mettet NaCl, 2 x 15 ml mettet NaHC03/H20, 15 ml mettet NaCl og ble tørket over vannfritt MgSO*. Filtrering og fordampning ga 1,96 g (88%) av den
ønskede ester, ih NMR (CDC13) 6 0,974 (t, 3H, J=7,2 Hz),
I, 27 (s, 6H), 1,82-1,96 (m, 1H), 2,13-2,28 (m, 1H), 3,13
(S, 2H), 3,67 (t, 1H, J=7,5 Hz), 6,90 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,30-7,38 (ArH, 7H), 11,9 (br s, -OH); <1>3c NMR (CDCI3) 6 II, 84, 24,30, 26,45, 43,73, 44,95, 53,27, 122,06, 127,58, 128,01, 128,88, 131,66, 134,27, 138,58, 149,65, 172,75, 183,22.
Eksempel 7
Syntese av 4-( 2'-carboxy-2'- methylpropylsulfinyl) fenyl- 2-fenylbutyrat ( 324)
Til en løsning av 745 mg (2 mmol) 4-(2'-methylpropylmercapto)fenyl-2-fenylbutyrat i 1 ml iseddik ble det tilsatt 0,25 ml 30% H2O2. Ytterligere 0,25 ml aliquoter av 30% H2O2 ble tilsatt i halvtimes intervaller inntil TLC indikerte fullstendig forbruk av utgangsmaterialet. Reaksjonen ble stanset med 20 ml H20, ble ekstrahert med 2 x 25 ml Et2o, ble tørket over vannfritt MgS04 og fordampet under dannelse av sulfoxydet inneholdende en restmengde av eddiksyre. Residuet ble suspendert i 20 ml H20, blandingen ble skallfryst og lyofilisert under dannelse av 506 mg (65) av det rene sulfoxydprodukt. <*>H NMR (CDCI3) 6 1,00 (t, 3H, J=7,4 Hz), I, 42 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,85-1,99 (m, 1H) , 2,16-2,31
(m, 1H), 3,07 (s, 2H), 3,72 (t, 1H, J=7,6 Hz), 7,17 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,32-7,40 (ArH, 5H), 7,70 (d, 2H, J=8,7 Hz),
II, 17 (br s, -OH); 13C NMR (CDCI3) 5 11,83, 24,54, 25,71, 26,39, 41,73, 53,26, 68,81, 122,75, 125,60, 127,73, 128,10, 128,98, 138,30, 141,34, 153,11, 172,49, 180,33.
Eksempel 8
Syntese av 4-( 2'- carboxy- 2'- methylpropylsulfonyl) fenyl- 2-fenylbutyrat ( 325)
Til en omrørt løsning av 745 mg (2 mmol) 4-(2'-carboxy-2 * -methylpropy lmercapto) f enyl-2-f enylbutyrat i 4 ml iseddik ble det tilsatt 4 ml 30% hydrogenperoxyd. Etter 36 timer ble reaksjonen stanset med 20 ml H20, ble ekstrahert med 2 x 25 ml Et20, tørket over vannfritt MgSO*, og fordampet under vakuum. Residuet ble suspendert i H20, ble skallfryst og lyofilisert under dannelse av 728 mg (90%) av rent 4-(2'-carboxy-2 ' -methylpropylsulfonyl)fenyl-2-fenylbutyrat. ^-H NMR (CDC13) S 0,992 (t, 3H, J=7,4 Hz), 1,46 (s, 6H), 1,85-2,00 (m, 1H), 2,16-2,30 (m, 1H), 3,47 (s, 2H), 3,72 (t, 1H, J=7,6 Hz), 7,20
(d, 2H, J=8,7 Hz), 7,32-7,38 (ArH, 5H), 7,92 (d, 2H, J=8,7 Hz), 10,9 (br s, -OH); <13>c NMR (CDC13) 6 11,79, 24,94,
26,33, 41,21, 53,26, 64,32, 122,63, 127,83, 128,08, 129,03, 129,64, 138,07, 138,33, 155,06, 172,18, 181,47.
Eksempel 9
Syntese av benzyloxymethyl- 2, 2- dimethyl- 3-( 4'- hydroxyfenyl-thio ) propionat ( V)
A) Benzyloxymethyl-2,2-dimethyl-3-hydroxypropionat
(XXVI).
En løsning av 25,0 g (0,189 mol) methyl-2,2-dimethyl-3-hydroxypropionat i 100 ml MeOH ble behandlet med en løsning av 11,7 g (0,208 mol) KOH i 50 ml H20, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 30 minutter, methanol ble destillert, og den gjenværende løs-ning ble skallfryst og lyofilisert under dannelse av 26,7 g (90,6%) kalium-2,2-dimethyl-3-hydroxypropionat som et hvitt, fast materiale. 13,0 g (0,083 mol) av kaliumsaltet ble suspendert i 100 ml tørt DMF, og 14,3 g (0,092 mol) klormethylen-benzylether ble tilsatt. Etter omrøring i 48 timer ved romtemperatur ble blandingen tilsatt 100 ml H20 og ble ekstrahert med 200 ml Et20. Etherlaget ble fraskilt, vasket med 3 x 100 ml H20, 100 ml mettet NaCl og ble tørket over MgSO*. Fordampning og destillasjon av residuet ga 13,6 g (73%) av benzyloxymethyl-2,2-dimethyl-3-hydroxypropionat som en klar væske. B) Benzyloxymethyl-2,2-dimethyl-3-(4<1->tert.-butyl-dimethylsilyloxyfenylthio)propionat (XXVII).
2,40 g (10,2 mmol) benzyloxymethyl-2,2-dimethyl-3-
hydroxypropionat, 4,89 g (10,2 mmol) 4'-tert.-butyldimethyl-silyloxyfenyldisulfid og 2,07 g (10,2 mmol) tri-n-butylfosfin ble oppvarmet sammen under tilbakeløpskjøling i 30 ml THF under en nitrogenatmosfære i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med ether, ble vasket med 3 x 100 ml H20, tørket over vannfritt MgS04 og fordampet. Residuet ble kromatografert på silicagel (petroleumether/CH2Cl2) under dannelse av 1,82 g (39%) av det ønskede produkt. ^-H NMR (CDC13) S 0,181 (s, 6H), 0,975 (s, 9H), 1,28 (s, 6H), 3,12 (s, 2H),
4,67 (s, 2H), 5,28 (s, 2H), 6,75 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,2-7,4 (m, 7H); 13C NMR (CDC13) 6 -4,80, 17,91, 24,45, 25,39,
44,15, 46,25, 71,70, 88,63, 120,79, 127,87, 128,03, 128,09, 128,18, 128,59, 133,27, 137,16, 155,21, 176,07. C) Benzyloxymethyl-2,2-dimethyl-3-(4<1->hydroxyfenyl-thio )propionat (V).
En 1,0 M løsning av tetra-n-butylammoniumfluorid i THF (3,6 ml, 1,1 ekvivalent) ble tilsatt til 1,50 g (3,3 mmol) tert.-butyldimethylsilylether (XXVII) i 25 ml THF ved -10°C. Etter 1 time ble reaksjonsblandingen surgjort med 25 ml mettet ammoniumklorid og ekstrahert med ether. Etherlaget ble vasket med H20, mettet NaCl, ble tørket over vannfritt MgS04 og konsentrert. Residuet ble kromatografert på silicagel under dannelse av 0,92 g (82%) av V.
1H NMR (CDCI3) 6 1,27 (s, 6H), 3,10 (S, 2H), 4,67 (s,
2H), 5,10 (br s, 1H), 5,28 (s, 2H), 6,74 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,2-7,4 (m, 7H); "C NMR (CDCI3) 6 25,10, 44,82, 47,19,
72,41, 89,38, 116,72, 128,07, 128,68, 128,76, 129,24,
134,49, 137,74, 155,91, 176,91.
Eksempel 10
Syntese av 4-( 2'- carboxy- 2'- methylpropylmercapto) fenyl- 2-( 4'-methoxyfenyl) isobutyrat ( 308)
En løsning av 1,5 g (7,7 mmol) 2-(4'-methoxyfenyl)-isosmørsyre i CH2C12 ble behandlet med en 2,0 M oxalylklorid-løsning i CH2C12 (7,7 ml, 15,4 mmol) og en dråpe DMF. Etter omrøring over natten ved romtemperatur ble de flyktige bestanddeler fjernet under vakuum, og residuet ble oppløst i tørt THF. Den resulterende løsning av 2-(4'-methoxyfenyl)-isobutyrylklorid ble tilsatt til en omrørt løsning av 2,68 g (7,7 mmol) V og 0,73 g (9,3 mmol) pyridin i THF og ble omrørt over natten. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum, residuet ble oppløst i ether og vasket med H20. Det organiske lag ble vasket deretter med fortynnet HC1, fortynnet bicarbonat, H20, og ble tørket over vannfritt MgS0Æ. Produktet ble isolert ved preparativ HPLC under dannelse av 1,1 g (27%) av den benzyloxymethylbeskyttede ester. Benzyloxymethyl-gruppen ble fjernet ved behandling med 40 ml 6 N HC1/40 ml av THF i 1 time. Mettet NaCl ble tilsatt, reaksjonsblandingen ble ekstrahert med ether, vasket med fortynnet bicarbonatløsning, tørket over vannfritt MgS0« og fordampet under dannelse av 0,75 g (89%) 4-(2'-carboxy-2'-methylpropylmercapto)-fenyl-2-(4'-methoxyfenyl)isobutyrat. <X>H NMR (CDC13)
1,27 (s, 6H), 1,68 (s, 6H), 3,14 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 6,86-6,93 (m, 4H, ArH), 7,35-7,38 (m, 4H, ArH); 13C NMR (CDC13) 5 24,36, 26,22, 43,75, 45,08, 45,91, 55,16, 114,00, 122,04, 126,93, 131,85, 134,10, 136,18, 150,02, 158,69, 175,79, 182,77.
Eksempel 11
Syntese av 4-( 2'- carboxy- 2'- methylpropylmercapto) fenyl- 2-( l', 2', 3', 4'- tetrahydro- 6'- nafthyl) butyrat ( 389)
En løsning av 4,0 mmol 2-(l',2',3',4'-tetrahydro-6'-nafthyl)butyrylklorid i 16 ml tørt THF ble tilsatt til en løs-ning av 814 mg (3,6 mmol) IV og 790 mg (10 mmol) pyridin i 20 ml tørt THF og ble omrørt under N2 i 3 dager. THF ble fjernet ved rotasjonsfordampning, og residuet ble oppløst i ether. Etherlaget ble vasket suksessivt med 100 ml H20, fortynnet HC1, fortynnet NaHC03/ tørket over MgSO* og konsentrert under dannelse av 1,35 g (79%) av den ønskede ester. <X>H NMR (CDCl3) 8 0,955 (t, 3H), 1,28 (s, 6H), 1,75-1,98 (m, s, 4H), 2,10-2,31 (m, 1H), 2,78 (br s, 4H), 3,14 (s, 2H), 3,59 (t, 1H), 6,92 (d,
2H), 7,01-7,19 (m, 3H, ArH), 7,37 (d, 2H), (-OH ikke observert); 13c NMR (CDCI3) 6 11,96, 22,91, 23,95, 24,32,
26,59, 28,85, 29,21, 43,74, 45,04, 52,98, 122,16, 125,06, 128,75, 129,63, 131,74, 134,13, 135,63, 136,51, 137,66, 149,81, 173,00, 182,98.
Eksempel 12
Syntese av 4-( methylmercapto) fenyl- 2- fenylbutyrat ( 1)
Til en kolbe inneholdende 4,93 g (30 mmol) 2-fenyl-smørsyre i 40 ml CH2C12 ved 0°C ble det tilsatt 6,19 g (30 mmol) dicyclohexylcarbodiimid i 30 ml CH2C12. 4,21 g (30 mmol) fast 4-methylmercaptofenol ble tilsatt, og suspensjonen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Den utfelte urea ble filtrert, filtratet ble fordampet og residuet kromatografert på silicagel (CH2C12) under dannelse av 6,23 g (73%) 4-(methylmercapto)fenyl-2-fenylbutyrat som en lysegul olje som ble krystallisert fra EtOH under dannelse av hvite krystaller (smp. 28,0-28,5°C). ^H NMR (CDC13) S 0, 98 (t,
3H, J=7,3 Hz), 1,89 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 3,68 (t, 1H, J=7,6 Hz), 6,92 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,22 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,30-7,45 (m, 5H, ArH).
Eksempel 13
Syntese av 4-( 2'- carboxy- 2'- methylpropylmercapto) fenyl- 2-( 4'- benzamidofeny1) butyrat ( 338)
A) 2-(4'-nitrofenyl)smørsyre.
En blanding av 32 ml konsentrert salpetersyre og 32 ml konsentrert svovelsyre ble avkjølt på et is-saltbad.
16,42 g (100 mmol) fast 2-fenylsmørsyre ble tilsatt i små por-sjoner mens temperaturen på løsningen ble holdt under 10°C. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og ble omrørt i 1 time. Produktet ble isolert ved at reaksjonsblandingen ble helt over i 150 ml knust is, det hvite, faste
' materiale ble filtrert og omkrystallisert fra EtOH under dannelse av 14,5 g (69%) av produktet som hvite krystaller.
B) 2-(4<1->aminofenyl)smørsyre.
En løsning av 6,99 g (33,4 mmol) 2-(4'-nitrofenyl)-smørsyre i 250 ml EtOH og 0,5 g 10% Pd-C ble hydrogenert over natten ved 3,9 kg/cm<2>. Løsningen ble filtrert og fordampet under vakuum under dannelse av 5,50 g (92%) av det ønskede produkt.
C) 2-(4<1->benzamidofenyl)smørsyre.
7,84 g (0,057 mol) benzoylklorid ble dråpevis tilsatt til en løsning av 10,0 g (0,057 mol) 2-(4<*->aminofenyl)-smørsyre og 4,85 g (0,061 mol) pyridin i 100 ml THF ved 0°C. Etter 30 minutter ble isbadet fjernet, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur. Etter 1 time ble suspensjonen fortynnet med 300 ml ether, ble vasket med 3 x 50 ml 10% H.GI', 50% mettet NaCl, ble tørket over MgSO* og fordampet under dannelse av et brunt, fast materiale. Triturering med ether ga 7,54 g (47,7%) av produktet som et hvitt, fast materiale. D) 4-(21-carboxy-21-methylpropylmercapto)fenyl-2-(41 - benzamidofenyl)butyrat.
1,44 g (7,0 mmol) dicyclohexylcarbodiimid ble tilsatt til en løsning av 1,70 g (6,0 mmol) 2-(4'-benzamido-fenyl)smørsyre og 2,08 g (6,0 mmol) V i 60 ml CH2Cl2 under omrøring ved romtemperatur. Etter 3 dager ble 0,10 g 4-dimethylaminopyridin tilsatt, og reaksjonen fikk forløpe i ytterligere 24 timer. Reaksjonen ble stanset med 2 ml eddiksyre, filtrert, vasket med 3 x 50 ml H20, mettet NaCl og ble tørket over vannfritt MgSO*. Fjerning av løsningsmidlet ga 3,02 g (82%) av produktet som en klar olje. Benzyloxy-methylgruppen ble fjernet ved behandling av oljen (1,60 g, 2,6 mmol) med 50 ml 6 N HC1 og 100 ml THF ved 0°C i 1 time etterfulgt av ytterligere 50 ml THF og 50 ml 6 N HCl. Etter 1 time ble reaksjonen stanset med 50 ml mettet.NaCl og ble ekstrahert med 300 ml ether. Etherlaget ble tørket over MgS04, fordampet, og residuet ble kromatografert under dannelse av produktet som en olje som krystalliserte fra EtOAc/hexan som et hvitt, fast materiale (0,66 g, 52%).
1H NMR (CDCI3) 5 0,983 (t, 3H, J=7,5 Hz), 1,29 (s,
6H), 1,8-2,3 (m, 2H), 3,24 (s, 2H), 3,67 (t, 1H, J=7,8 Hz), 6,91 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,37 (d, 2H, J-8,1 Hz), 7,45-7,6
(m, 5H, ArH), 7,64 (d, 2H, J=8,l Hz), 7,87 (d, 2H, J=7,2
Hz), 7,97 (s, 1H) , (-OH ikke observert) ; 13c NMR (CDCI3) 6
11,87, 24,41, 26,44, 43,75, 45,10, 52,78, 120,66, 122,12, 127,22, 128,89, 129,01, 131,89, 132,15, 134,28, 134,72, 135,04, 137,45, 149,64, 166,17, 172,90, 182,17.
Eksempel 14 Syntese av 4-( 21- carboxy- 2'- methylpropylmercapto) fenyl- 1-( 6- tetrahydronafthyl)- cyclobutancarboxylat ( 395)
A) Syntese av 6-acetyltetrahydronafthaien
Til en tørr 2-liters kolbe ble det tilsatt 800 ml CS2 og 146,67 g (1,1 mol) A1C13 under omrøring. Suspensjonen ble avkjølt på et isbad, og en løsning av 132,21 g (1,0 mol) tetrahydronafthalen og 146,67 g (1,1 mol) acetylklorid ble dråpevis tilsatt i løpet av 2 timer (temperaturen fikk ikke overskride 25°C). Reaksjonsblandingen fikk omrøres ved romtemperatur over natten og ble deretter helt over i et 4-liters begerglass fylt med is. Etter tilsetning av 400 ml 6 N HCl ble løsningen mettet med NaCl og separert. Det vandige lag ble vasket med 2 x 200 ml ether og kombinert med de tidligere organiske bestanddeler. Denne nye, organiske løsning ble vasket med 200 ml vann, ble tørket (MgS0Æ) og fordampet under dannelse av en lys orange olje som ble destillert under dannelse av 129,37 g (74,2%) av 6-acetyltetrahydronafthaien som
en klar, fargeløs olje (kp0,3 mm 108-110°C). En lignende reaksjon (1,32 mol tetrahydronafthalen) ga 169,94 g (73,9%) 6-ace-tyltetrahydronaf thaien. <X>H NMR (CDC13) 5 1,81 (br S, 4H), 2,57 (s, 3H), 2,81 (br s, 4H), 7,14 (d, J=8,l Hz, 1H), 7,64-7,76 (m, 2H); 13C NMR (CDCI3) 6 22,55, 22,69, 26,36, 29,12,
29,39, 125,53, 129,36, 129,46, 134,77, 137,57, 143,40,
198,68.
B) Methyl-6-tetrahydronafthalenacetat
En tørr 1-liters kolbe utstyrt med en mekanisk rører inneholdende 135,5 g (0,302 mol) Pb(0Ac)4 og 250 ml benzen, ble spylt med nitrogen og avkjølt på et isbad. Til denne av-kjølte oppslemming ble det dråpevis tilsatt en løsning av 141,5 ml (1,15 mol) 6-acetyltetrahydronafthaien, 50,0 g (0,287 mol) 6-acetyltetrahydronafthaien i 50 ml methanol i løpet av 1 time. Denne blanding fikk omrøres ved romtemperatur over natten, ble tilsatt 500 ml vann, ble fortynnet med 250 ml ether, og lagene ble separert. Det organiske lag ble vasket med vann, ble fortynnet med NaHC03 (forsiktig) og tørket over MgSO-a. Blandingen ble filtrert, fordampet og destillert under dannelse av 48,3 g (82,4%) methyl-6-tetrahydronafthylacetat som en klar, fargeløs olje (kpo^a mm 102-104°C). <X>H NMR (CDCls) S 1,78 (br s, 4H), 2,75 (br s, 4H), 3,55 (s, 2H),
3,68 (S, 3H), 6,95-7,05 (m, 3H); <13>C NMR (CDCl3) 5 22,86, 22,92, 28,82, 29,09, 40,63, 51,85, 126,41, 129,49, 130,01, 131,04, 136,16, 137,51, 172,64.
C) Methyl-l-(6-tetrahydronafthyl)cyclobutaricarboxylat
En tørr 1-liters kolbe ble fylt med 165,6 ml av en 1,5 M LDA-løsning og 200 ml tørt THF og ble spylt med nitrogen. Denne løsning ble avkjølt til -78°C (tørris/aceton), og en løsning av methyl-6-tetrahydronafthylacetat i 50 ml THF ble dråpevis tilsatt i løpet av 15 minutter. Etter 15 minutter ble løsningen overført (via en kanylenål) til en tørr 1-liters kolbe inneholdende 1,3-dibrompropan i 50 ml THF av-kjølt til -78°C (tørris/aceton). Blandingen fikk oppvarmes i løpet av 3 timer etterfulgt av avkjøling til -78°C (tørris/ aceton). Til denne avkjølte løsning ble det tilsatt dråpevis i løpet av 20 minutter 165,6 ml ved 1,5 M LDA i THF. Løs-ningen fikk oppvarmes til romtemperatur over natten. Etter blanding med H20 og 500 ml ether ble de organiske bestanddeler fraskilt, vasket med 200 ml H20, fortynnet HC1 og tørket (MgS04). Etter filtrering og fordampning ble oljen destillert under dannelse av 15,5 g (26,8%) methyl-l-(6-tetrahydro-nafthyl)cyclobutancarboxylat (kp0,8 mm 130-138°C).
<1>H NMR (CDCI3) 6 1,80 (br s, 4H), 1,80-2,15 (m, 2H), 2,45-2,60 (m, 2H), 2,77 (br s, 4H), 2,75-2,90 (m, 2H), 3,66 (s, 3H),<*> 7,00-7,15 (m, 3H); 13C NMR (CDCI3) 6 16,31, 22,95,
28,83, 29,24, 32,15, 51,85, 52,18, 123,53, 126,97, 129,21, 135,68, 137,14, 140,86, 177,03.
D) l-(6-tetrahydronafthyl)cyclobutancarboxylsyre
En løsning av 47,9 g methyl-l-(6-tetrahydronafthyl)-cyclobutancarboxylat oppløst i 100 ml ethanol, ble tilsatt til en 500 ml kolbe inneholdende 73,0 g KOH i 100 ml H20. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskokning over natten. Flyktige løsningsmidler ble fordampet, og residuet ble fortynnet med 200 ml H20. Løsningen ble ekstrahert med 150 ml ether, ble surgjort til pH 1 med konsentrert HC1, og den frie syre ble ekstrahert med 2 x 100 ml ether. Det organiske lag ble tørket (MgSO*) og konsentrert. Det resulterende, faste materiale ble tatt opp i 200 ml hexan og ble avkjølt til 0°C i 24 timer under dannelse av 37,7 g (84,0%) l-(6-tetrahydronaf-thyl)cyclobutancarboxylsyre (smp. 123-126°C). NMR (CDC13) Sl,80 (br S, 4H), 1,80-2,15 (m, 2H), 2,45-2,65 ('in, 2H), 2,77 (br S, 4H), 2,70-3,00 (m, 2H), 7,00-7,15 (m, 3H), 11,20-12,25 (br S, 1H); <13>C NMR (CDC13) S 16,34, 22,96, 28,86, 29,25, 32,06, 51,74, 123,69, 127,20, 129,34, 136,07, 137,28, 140,43, 183,13.
E) l-(6-tetrahydronafthyl)cyclobutancarboxylklorid
I en 250 ml kolbe ble det tilsatt 37,7 g (0,164 mol) l-(6-tetrahydronafthyl)cyclobutancarboxylsyre, 50 ml CH2C12 og 106 ml 2,0 M oxalylklorid i CH2C12. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten. Løsningsmidlene ble fjernet under vakuum, og det aktive, faste materiale ble destillert under dannelse av 38,0 g (87,6%) 1-(6-tetrahydronafthyl)cyclobutancarboxyl-klorid som et lysegult, voksaktig, fast materiale (kp0,6-* 130-134°C).
F) t-butyl-2/2-dimethyl-3-(4'-hydroxyfenylthio)pro^ pionat-natriumsalt
Til en 500 ml kolbe ble det tilsatt 39,5 g (0,140 mol) t-butyl-2,2-dimethyl-3-(4'-hydroxyfenylthio)propionat oppløst i 200 ml tørr MeOH, etterfulgt av 7,56 g (0,140 mol) natriummethoxyd oppløst i 100 ml tørr MeOH. Etter omrøring i 1 time ble den resulterende løsning fordampet, og saltet ble tørket ved 60°C/1 mm Hg over natten. Det resulterende natriumfenoxyd ble anvendt uten ytterligere rensing.
G) 4-(2'-carboxy-t-butoxy-2'-methylpropylmercapto)-fenyl-1-(6-tetrahydronafthyl)cyclobutancarboxylat
42,60 g (0,140 mol) t-butyl-2,2-dimethyl-3-(4l<->hydroxyfenylthio)propionat-natriumsalt ble oppløst i 300 ml tørt THF og ble tilsatt til en tørr 1-liters kolbe under N2. Til den omrørte løsning ble det dråpevis tilsatt 38,0 g (0,143 mol) l-(6-tetrahydronafthyl)cyclobutancarboxylklorid oppløst i 50 ml THF i løpet av 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten, og THF ble fjernet under vakuum. Residuet ble tatt opp i en blanding av 200 ml ether og 200 ml vann, og de organiske bestanddeler ble fraskilt. Etter vasking av det organiske lag med 100 ml fortynnet NaHC03 og 100 ml vann ble løsningen tørket (MgSO*). Den resulterende løsning ble filtrert og fordampet under dannelse av en olje som ble renset på silicagel (4:1 hexan/CH2Cl2) under dannelse av det ønskede produkt som en olje (57,8 g, 83%). ^-H NMR (CDCl3) 8 1,21 (s, 6H), 1,42 (s, 9H), 1,80 (br s, 4H), 1,80-2,15 (m, 2H), 2,45-2,65 (m, 2H), 2,76 (br s, 4H), 2,90-3,00 (m, 2H) , 3,09 (s, 2H), 6,90 (d, J=8,7 Hz, 2H) , 7,00-7,15 (m, 3H),
7,34 (d, J=8,7 Hz, 2H) ; <13>c NMR (CDC13) 6 16,35, 22,96,
24,60, 27,70, 28,85, 29,25, 32,08, 44,33, 45,43, 52,13, 80,58, 121,99, 123,63, 127,03, 129,40, 131,22, 134,80, 136,01, 137,36, 139,62, 149,72, 174,94, 175,53.
H) 4-(2,-carboxy-2'-methylpropylmercapto)fenyl-l-(6-tetrahydronafthyl)cyclobutancarboxylat (395)
Til en 250 ml kolbe ble det tilsatt 57,0 g (0,117 mol) 4-(2<1->carboxy-t-butoxy-2<1->methylpropylmercapto)fenyl-1-(6-tetrahydronafthyl)-cyclobutancarboxylat, 150 ml CH2C12 og 35 ml trifluoreddiksyre. Den omrørte reaksjonsløsning ble overvåket ved TLC (silicagel, CH2C12) inntil den var full-ført og ble fortynnet med 300 ml CH2C12 og 500 ml H20. Etter separering ble de organiske bestanddeler vasket med 100 ml H20, 100 ml fortynnet NaHC03 og ble tørket (MgSO*). Løsningen ble filtrert, konsentrert og renset ved silicagelkromato-grafi. De ikke-polare urenheter ble fjernet ved eluering med 1:1 hexan/CH2Cl2, og produktet (395) ble deretter eluert med 9:1 CH2Cl2/EtOAc under dannelse av 41 g (79,9%) som en tykk, viskøs olje. <*>H NMR (CDC13) 8 1,28 (s, 6H), 1,80 (br s, 4H), 1,85-2,20 (m, 2H), 2,50-2,70 (m, 2H), 2,77 (br s, 4H), 2,90-3,00 (m, 2H), 3,13 (s, 2H), 6,89 (d, J=8,l Hz,
2H), 7,00-7,20 (m, 3H), 7,36 (d, J=8,l Hz, 2H), 9,60-9,80
(br s, 1H); 13C NMR (CDCI3) 6 16,33, 22,96, 34,36, 28,85, 29,28, 32,07, 43,79, 45,12, 52,11, 122,05, 123,63, 127,03, 129,41, 131,89, 133,95, 136,08, 137,36, 139,96, 150,20, 175,11, 182,85.
Eksempel 15
Syntese av 4-( 21- carboxy- 2'- methylpropylsulfinylfenyl- 1-( 6- tetrahydronafthyl)- cyclobutancarboxylat ( 396)
Til en 250 ml kolbe ble det tilsatt 9,5 g (0,0217 mol) av sulfidet (395), 50 ml HOAc og 4 ml 30% H202. Reak^ sjonen ble overvåket ved TLC (silicagel, 95:4,5:0,5 CH2Cl2/CH30H/H0Ac) inntil fullførelse (ca. 30 minutter). Blandingen ble fortynnet med 200 ml H20, 200 ml ether og ble separert. Det organiske lag ble vasket med 2 x 100 ml vann, ble tørket (MgSO*) og filtrert. Etter fordampning ble cyclohexan tilsatt, og blandingen ble fordampet under dannelse av 8,91 g (90,3%) av sulfoxydet (396) som et hvitt, fast materiale (smp.l27-l29°C). ^ NMR (CDC13)S1,42 (s, 3H), 1,52 (s, 3H) 1,80 (br s, 4H), 1,85-2,20 (m, 2H), 2,55-2,70 (m, 2H), 2,78 (br s, 4H), 2,85-3,05 (m, 2H), 3,05 (br s, 2H), 7,00-7,25
(m, 3H), 7,16 (d, J=8,l Hz, 2H), 7,68 (d, J=8,l Hz, 2H), 10,40-10,70 (br s, 1H) ; 13C NMR (CDC13) 6 16,29, 22,86, 24,55, 25,70, 28,79, 29,22, 32,01, 41,72, 52,11, 68,82, 122,66, 123,57, 125,52, 126,98, 129,46, 136,13, 137,42, 139,66, 141,06, 153,57, 174,61, 180,17.
Eksempel 16
Syntese av 4-( 2'- carboxy- 2'- methylpropylsulfonyl) fenyl-. l-( 6- tetrahydronafthyl)- cyclobutancarboxylat ( 397)
Til en 250 ml kolbe ble det tilsatt 10,0 g
(0,0228 mol) av sulfidet (395), 50 ml HOAc og 23 ml 30% H202. Reaksjonsblandingen fikk omrøres i 2 dager, ble fortynnet med 200 ml vann, ekstrahert med 200 ml ether og
separert. Det organiske lag ble vasket med 2 x 100 ml vann, tørket (MgS04) og filtrert. Etter fordampning ble cyclohexan tilsatt, og blandingen ble fordampet under dannelse av 9,6 g (89,5%) av sulfonproduktet (397) som et glassaktig, fast materiale (smp. 58-60°C).
1H NMR (CDCI3) 6 1,46 (s, 6H), 1,82 (br s, 4H), 1,85-2,20 (m, 2H), 2,55-2,70 (m, 2H), 2,79 (br s, 4H), 2,85-3,10 (m, 2H), 3,48 (s, 2H), 7,00-7,20 (m, 3H), 7,19 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,92 (d, J=8,4 Hz, 2H); 13C NMR (CDCI3) 6 16,29, 22,84, 24,91, 28,79, 29,22, 31,96, 41,18, 52,11, 64,32, 122,54, 123,55, 126,97, 129,57, 136,26, 137,47, 138,14, 139,41, 155,50, 174,28, 181,37.
Eksempel 17 Syntese av 4-( 2'- carboxy- 2'- methylpropylmercapto) fenyl- 2-( 3*, 41- diethylfenyl) isosmørsyre ( 341) og dens natriumsalt
A) 2-(3',4'-diethylfenyl)isobutyrylklorid
Oxalylklorid (413 ml av en 12,0 M løsning i CH2Cl2) ble tilsatt til en blanding av 2-(3',4'-diethylfenyl)iso-smørsyre og 100 ml CH2C12 via en tilsetningstrakt. Etter omrøring over natten ble de flyktige bestanddeler fjernet under vakuum, og residuet ble destillert under dannelse av 143 g (87%) av det ønskede syreklorid (kp2,7itun 124°C) som en fargeløs olje.
B) 4-(21-carboxy-t-butoxy-21-methylpropylmércapto) - fenyl-2-(3',4'-diethylfenyl)isobutyrat
Til en løsning av 163,8 g (0,538 mol) tert.-butyl-2,2-dimethyl-3-(41-hydroxyfenylthio)propionat-natriumsalt i 800 ml vannfritt THF ble det tilsatt 134,8 g (0,564 mol) 2-(3<1>,4'-diethylfenyl)isobutyrylklorid via en overføringsnål.
Et hvitt bunnfall av NaCl ble dannet umiddelbart, og reaksjonen fikk forløpe over natten. De flyktige bestanddeler ble fjernet under vakuum, residuet ble oppløst i 1 liter H20, og løsningen ble ekstrahert med Et20. Det organiske lag ble vasket med H20 etterfulgt av fortynnet NaHC03 og ble deretter tørket over MgS04. Løsningen ble fordampet og residuet kromatografert på silicagel (hexan. for å eluere en urenhet etterfulgt av CH2C12) under dannelse av 213,7 g (85%) av det ønskede produkt som en lysegul olje. <X>H NMR (CDC13) & 1,20-1,35 (m, 12H), 1,42 (s, 9H, 1,69 (s, 6H), 2,55-2,75
(m, 4H), 3,10 (s, 2H), 6,89 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,15-7,25
(m, 3H), 7,35 (d, J=8,7 Hz, 2H); <13>C NMR (CDC13) 6 14,84, 15,21, 24,61, 24,81, 25,57, 26,27, 27,73, 44,33, 45,41,
46,41, 80,61, 122,02, 123,11, 125,76, 128,56, 131,19,
134,88, 140,52, 141,68, 142,12, 149,80, 175,73, 175,86.
C) 4-(2'-carboxy-2'-methylpropylmércapto)fenyl-2-(3',4'-diethylfenyl)isosmørsyre (341)
100 ml trifluoreddiksyre ble tilsatt til en omrørt løsning av 213,7 g (0,441 mol) 4-(2'-carboxy-t-butoxy-2* - methylpropylmércapto)fenyl-2-(3',4'-diethylfenyl)isobutyrat i en 2-liters kolbe. Ytterligere 50 ml's aliguoter av TFA ble tilsatt hver 24. time i totalt 4 dager for å sikre endt omsetning. Reaksjonen ble stanset med 500 ml H20 og ekstrahert med 500 ml Et20. Det organiske lag ble vasket med H20, ble tørket (MgS04) og konsentrert. Residuet ble kromatografert på silicagel (1:1 hexan/CH2Cl2 for å eluere ikke-polare uren-
heter etterfulgt av Et20 under dannelse av 152 g (80%) av produktet (341) som en lysegul olje.
<1>H NMR (CDC13) 6 1,23 (t, J=7,5 Hz, 6H), 1,27 (s, 6H), 1,68 (s, 6H), 2,60-2,80 (m, 4H), 3,14 (s, 2H), 6,89 (d,
J=8,7 Hz, 2H), 7,18-7,30 (m, 3H), 7,37 (d, J=8,7 Hz, 2H), 9,4-10,7 (br s, 1H) ; <1>3C NMR (CDCI3) 6 14,83, 15,25, 24,36, 24,78, 25,57, 26,24, 43,79, 45,06, 46,39, 122,11, 123,14, 125,75, 128,60, 131,82, 134,06, 140,56, 141,66, 142,14, 150,09, 175,90, 183,00.
D) 4-(2'-carboxy-2'-methylpropylmércapto)fenyl-2-(3',4'-diethylfenyl)-isosmørsyre-natriumsalt
85,7 g (0,200 mol) av den frie syre (341) ble oppløst i EtOH, og et 5% molart overskudd av natrium som Na2C03 opp-løst i den minimale mengde H20 ble tilsatt. Etter omrøring i 30 minutter ble de flyktige løsningsmidler fjernet under vakuum, og residuet ble oppløst i 500 ml H20. Løsningen ble skallfryst og lyofilisert under dannelse av det urene natriumsalt i kvantitativt utbytte. Produktet ble renset ved oppløs-ning av det urene salt i den minimale mengde av varm EtOAc, ble filtrert og avkjølt under dannelse av det rene natriumsalt (smp. 149-151°C) . ^-H NMR (CDC13) 5 1,10 (s, 6H), 1,19 (t, J=7,6 Hz, 3H), 1,98 (t, J=7,6 Hz, 3H), 1,64 (s, 6H), 2,55-2,70
(m, 4H), 3,0.0 (s, 2H), 6,76 (d, J=8,7 Hz), 2H), 7,10-7,35
(m, 5H); 13c NMR (CDCI3) 6 15,07, 15,46, 24,97, 25,74,
26,01, 26,45, 44,01, 46,47, 121,56, 122,98, 125,50, 128,35, 130,54, 135,46, 140,21, 141,39, 141,81, 148,92, 175,84, 184,47.
Som tidligere angitt, utviser foreliggende forbindelser HLE-inhiberende aktivitet som indikerer at disse forbindelser vil være anvendbare ved behandling av slike sykdommer som emfysem, artritt, aterosklerose, akutt respira-sjonssykdomssyndrom (ARDS), inflammatorisk tarmsyndrom, myokardialt infarkt, periodontal sykdom eller lignende. For slike anvendelser vil forbindelsene bli administrert ved vanlige administreringsruter, f.eks. oralt, intravenøst, subkutant, transkutant, intraperitonealt eller intramuskulært. For emfysem vil forbindelsene bli administrert i terapeutisk effektive mengder, vanligvis oralt eller rektalt, eller som et støv for bronkial inhalering. For periodontal sykdom kan forbindelsen administreres topisk i en egnet bærer. For myokardialt infarkt og ARDS kan forbindelsene administreres ved kontinuerlig intravenøs infusjon i det nødvendige tidsrom.
Mengden av forbindelse anvendt for å inhibere HLE, vil variere med arten og graden av den involverte tilstand. Det tas f.eks. i betraktning at støv inneholdende fra 0,05 til 20% av aktiv forbindelse med doser i størrelsesorden 2-100 mg pr. doseringsenhet flere ganger pr. dag, vil tilveiebringe en terapeutisk effektiv mengde for behandling av emfysem. For myokardialt infarkt og ARDS kan dosen typisk bestemmes i mg/kg/min. for intravenøs infusjon ved standardprosedyrer vel-kjente innen faget. Andre enhetsdoser kan variere, f.eks. fra 5 \ ig til 500 mg. Variasjoner og justeringer i størrelse og frekvens av administreringen kan bestemmes for å tilveiebringe den ønskede HLE-inhibering.
Farmasøytiske preparater inneholdende de aktive forbindelser ifølge oppfinnelsen kan omfatte tabletter, kapsler, løsninger eller suspensjoner med konvensjonelle, ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable bærere. Disse preparater kan innbefatte de vanlige typer av additiver, f.eks. oppbryt-ende midler eller suspenderingsmidler eller lignende. Forbindelser valgt for intravenøs bruk, skal være løselige i vandige løsninger, mens de anvendt i f.eks. orale formuleringer, ikke behøver å være vannløselige.
Topiske formuleringer tas også i betraktning for anvendelse ved behandling av f.eks. dermatitt, acne og periodontal sykdom.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er ekstremt kraftige og meget selektive inhibitorer av neutrofil elastase. Forbindelsene synes å vise riktig serumstabilitet. Vannløse-ligheten av forbindelsene varierer, og det vil fremgå at den sluttelige administreringsmåte for hver forbindelse vil av-henge i det minste i en viss grad, av løseligheten av den involverte forbindelse.
I dette henseende fremgår det at vannløselighet av foreliggende forbindelser kan forbedres uten uønsket å påvirke aktivitet, selektivitet eller serumstabilitaet, ved egnet valg av R4-substituenten(e) på fenylringen av forbindelsene av formel (VI). Disse forbindelser kan ses som dannet av to komponenter, dvs. en acylerende gruppe og en forlatende gruppe introdusert av syren og fenolreaktantene. Introduk-sjonen av en bestemt oppløseliggjørende substituent RÆ på den forlatende gruppe for å forbedre løseligheten i vandige løsninger eller buffere uten uønsket å påvirke aktiviteten av forbindelsen, er illustrert ved de etterfølgende data som sammenlignet en representativ serie av forbindelser med og uten de modifiserte, forlatende grupper (tabell III).
Uten å bli begrenset til noen teorioperasjon eller funksjon fremgår det at forbindelsene ifølge oppfinnelsen binder til det aktive sete av neutrofil elastase. Nærmere bestemt fremgår det at acylgruppen binder til S-substrat-stillingen, dvs. valin- eller prolin-valin-regionen av den bindende lomme, og den forlatende gruppe strekker seg inn i S'-stillingene.
Representative forbindelser i henhold til oppfinnelsen er blitt sammenlignet med en forbindelse (forbindelse A) som eksemplifiserer forbindelsene beskrevet i US patentskrift 4 801 610. Sammenligningene var rettet mot styrken (representert ved ISo-verdier for human, neutrofil elastase (HNE), svinepankreatisk elastase (PPE) og alfa-chymotrypsin (a-CH)), spesifisitet (representert ved forholdene av I5o-verdiene (PPE/HNE og a-CH/HNE)) og evnen til å inhibere oppslutningen av ekstracellulær matriks med aktiverte, intakte, humane neutrofiler (uttrykt som en fraksjon av kontroll) av de angitte forbindelser. Følgende resultater ble erholdt (tabell
IV):
De ovenfor angitte data indikerer at innføringen av en aromatisk ringsubstituent på alfa-carbonet i henhold til oppfinnelsen forbedrer styrken i forhold til en forbindelse som bærer en enkel pivaloylgruppe (forbindelse 3, 37, 188, 289, 346 og 384 versus forbindelse A). I tillegg forbedrer en aromatisk substituent istedenfor en methylgruppe på alfa-carbonet også signifikant den relative spesifisitet, i særdeleshet med hensyn til svinepankreatisk elastase (PPE) (forbindelse 289 versus forbindelse A). I den ekstracellulære matriks (ECM)-utprøvning som sammenligner forbindelsenes evne til å inhibere en intakt neutrofils oppslutning av ekstracellulære matriksproteiner, var på lignende måte alle de her beskrevne forbindelser mer effektive enn referanseforbindelse
A.
Følgende tester er blitt anvendt for å bestemme aktiviteten av forbindelsene ifølge oppfinnelsen:
Styrke (I5o-bestemmelse)
Reagenser:
A) 0,075M natriumfosfat, 20% dimethylsulfoxyd (DMSO),
pH 7,7 - substrat og inhibitorbuffer
B) 0,075 M natriumfosfat uten DMSO, pH 7,7 - inhibitorbuffer C) 10 mM human, neutrofil elastase (HNE)-substrat =
N-methoxysuccinyl-ala-ala-pro-val-pNA i DMSO
D) 0,01 M natriumacetat, 20% DMSO, pH 5,5 - enzymbuffer (fortynning)
E) 0,01 M natriumacetat, pH 5,5 = enzymbuffer (lagring)
F) HNE (1 mg) oppløst i 1 ml reagens E for lagring ved
-20°C
Fremstill en 10 mM lagerløsning av inhibitor i DMSO. Fortynn en aliquot (10 (il) opp til 1,0 ml i reagens A
(100 |xM). Fortynn serievis 100 av 100 jiM-lagerløsningen til 10,0, 1,0, 0,1, 0,01 |xM i reagens A. Tilsett 100 (il av det fortynnede materiale til brønnene av en 96-brønns plate. Fortynn en aliquot av reagens F 1:150 i reagens D, tilfør 50 p.1 aliquoter til de angitte brønner og inkuber i 7 minutter ved romtemperatur.
HNE-substratløsningen ble fremstilt ved å bringe 100 IJ.1 av reagens C i 500 (il reagens A og 400 p.1 reagens B; Etter 7 minutters inkubering ble substratet (50 ^1) tilført hver brønn. Den HNE-katalyserte reaksjon ble deretter overvåket spektrofotometrisk ved 405 nm under anvendelse av en ELISA-platelesermaskin ("UVMAX", Molecular Devices) som bearbeider rådataene med et "on-board" kinetisk program. Enzymaktiviteten nedtegnes mot de forskjellige inhibitorkonsentrasjoner og Iso-verdien bestemmes under anvendelse av et kurvetilpas-ningsprogram. Så snart "screening"-I5o-verdien er blitt bestemt, kan en mer nøyaktig Iso-verdi erholdes ved undersøk-else av inhibitorkonsentrasjoner rundt denne verdi.
Spesifisitetsbestemmelse
Reagenser:
1) Svinepankreatisk elastase (PPE) 1 mg/ml i 0,01 M natriumacetat, pH 5,5. En aliquot av denne lager-løsning ble fortynnet 1:20 i 0,01 M natriumacetat,
20% DMSO, 10 mM CaCl2, pH 5,5.
2) a-chymotrypsin (a-CH) 1 mg/ml i 0,01 M natrium-
acetat, pH 5,5. En aliquot av denne lagerløsning ble fortynnet 1:85 i 0,01 M natriumacetat, 20% DMSO,
10 mM CaCl2, pH 5,5, 0,005% "Triton X-100" detergent.
3) PPE-substrat: N-succinyl-ala-ala-ala-pNA 10 mM lager-løsning i DMSO. 4) oc-CH-substrat: N-succinyl-ala-ala-pro-leu-pNA 20 mM lagerløsning i DMSO. 5) Inhibitor, substratbuffer: 0,1 M tris-HCl, 0,01 M CaCl2, 0,005% "Triton X-100", 20% DMSO, pH 7,7.
Produksjon av ekstracellulær matriks ( ECM)
1. Glattmuskelceller fra rotter (R22) dyrket i en lager-kultur, ble fjernet fra kolbeoverflaten med trypsin/EDTA-løsning, ble vasket med kalvefosterserumholdig MEM og ble sådd ved en konsentrasjon på 50.000 celler pr. brønn (1 ml/brønn) under anvendelse av en 24-brønns vevkultur-plate. 2. Kulturmedium: Eagles MEM med Earles-salter 1% penicillin/streptomycin
1% glutamin
10% varmeinaktivert kalvefosterserum 2% tryptosefosfatkraft
3. Cellene ble deretter dyrket til sammenflytning (3-4 dager), mediet ble fjernet og nytt medium inneholdende <3>H-prolin (500 ixCi/1) ble tilsatt. 4. Samtidig som det radioaktive medium ble tilsatt, ble 1 dråpe/brønn/dag av en ascorbinsyreløsning (1,28 mg/ml av Hanks balanserte saltløsning) tilsatt. 5. Friskt kulturmedium inneholdende <3>H-prolin, ble tilsatt etter 5 dager, og dyrkningen ble fortsatt i totalt 8-10 dager. 6. Mediet ble deretter fjernet, og brønnene ble vasket to ganger med fosfatbufret saltvann (PBS). Cellene ble lysert med 1 ml 25 mM NH40H i ca. 3-5 minutter, løs-ningen ble fjernet, og brønnene fikk lufttørke (udekket
under UV-lys) over natten.
7. Brønnene ble skyllet 3 ganger med PBS og fryst med
1 ml PBS pr. brønn ved -20°C.
8. Når platene krevdes for utprøvningen, ble de tint i
2 timer ved 37°C og skyllet én gang med Hanks balanserte saltløsning.
Human, neutrofil isolering og ECM- oppslutningsutprøvning
1. Blod ble trukket ut i hepariniserte sprøyter (1 ml/25 ml blod). 2. Heparinisert blod (25 ml) ble deretter tilsatt til 15 ml "Hetastarch", ble forsiktig blandet, og de røde celler fikk avleires i 25-30 minutter ved romtemperatur. 3. Den røde, cellefrie supernatant ble deretter lagt på toppen av en diskontinuerlig "Percoll"-gradient (3 ml 74% "Percoll"; 3 ml 55%).
4. Rørene ble deretter sentrifugert ved 1500 x g i
20 minutter i en ikke-avkjølt sentrifuge.
5. PMN ble deretter oppsamlet fra 74/55%-grenseflaten,
ble fortynnet og vasket to ganger med saltvann.
6. Hvis røde celler var til stede, ble de deretter lysert med avionisert vann i 15 sekunder. Saltløsning ble tilsatt for å vende saltkonsentrasjonen tilbake til 0,9% saltvann, og PMN ble oppsamlet ved sentrifugering. 7. PMN ble deretter resuspendert i Dulbeccos MEM inneholdende 1% glutamin og 1% penicillin/streptomycin og ble tellet under anvendelse av krystallfiolett farge-stoff. 8. PMN-konsentrasjonen ble deretter justert til IO<6 >celler/ml og aliquotert i brønnene (1 ml/brønn) av den tidligere beskrevne <3>H-prolin ECM-kulturplate. 9. Cellene fikk avleires i løpet av 15 minutter, og inhibitor ble tilsatt, etterfulgt umiddelbart av forbol-myristatacetat (PMA) (sluttkonsentrasjon = 10 nM). 10. Platene ble deretter inkubert ved 37°C, og 100 M-l aliquoter av supernatant ble fjernet ved forskjellige tidspunkter. Den oppløseliggjorte radioaktivitet ble målt ved væskescintillasjonstelling. 11. Radioaktiviteten (slag/minutt) fra bakgrunns (ingen PMN)-brønnene ble deretter subtrahert fra de målte slag. 12. Inhibering ble fastsatt ved bestemmelse av forholdet mellom slag funnet i forsøksbrønner (inhibitor tilsatt) og slag erholdt fra brønnene i hvilke ingen inhibitor ble tilsatt:
Det skal forstås at utallige modifikasjoner kan foretas uten å avvike fra oppfinnelsens ånd og ramme.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formelen:
    hvori
    Rx og R2, som kan være like eller forskjellige, er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl med 1-6 carbonatomer, cycloalkyl med 3 til 6 carbonatomer eller sammen representerer en methylengruppe -(CH2)n- hvori n er et helt tall fra 1 til 6; R'3 betegner én eller to substituenter valgt fra gruppen bestående av: hydrogen, haloalkyl med 1-12 carbonatomer, alkyl med 1-12 carbonatomer, -NR6R7 hvori R6 og R7 kan være hydrogen eller -C(0)R8 hvori Re er fenyl, eller R6 og R7 sammen kan betegne fenyl-laverealkyl-morfolino, forbundet med fenylringen gjennom et nitrogenatom; eller R'3 representerer atomene nødvendig for å fullføre mellom til-støtende ringcarbonatomer en ytterligere carbocyklisk ring med fra 1 til 6 carbonatomer; R'4 er fra 1 til 2 substituenter valgt fra S(0)pR9 hvori p er 0, 1 eller 2 og R9 er eventuelt med carboxyl substituert alkyl med 1-12 carbonatomer; eller
    ikke-toksisk farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene av formel VI,
    karakterisert ved at: (a) en fenyleddiksyre av formelen:
    omsettes med en alkohol ROH i nærvær av en syre under dannelse av en forbindelse av formelen: (b) når Ri eller R2 ikke er hydrogen, behandling av forbindelsen av formel XXIX med RiX og/eller R2X, hvori X er et halogenid, under dannelse av forbindelsen av formelen: (c) omsetning av forbindelsen av formel XXX med en alkohol under dannelse av et fenylalkansyrederivat, og deretter klorering av fenylalkansyrederivatet under dannelse av et syrekloridderivat av formelen: (d) omsetning av forbindelsen av formel II i nærvær av en egnet organisk base, med en forbindelse av formelen: (e) eventuell fjerning av beskyttelsesgrupper; (f) eventuell oxydering av forbindelsen til sulfoxydet eller sulfonderivatet når R<1>* inneholder et svovelatom; og (g) eventuéll dannelse av et akseptabelt, ikke-toksisk salt.
NO911956A 1990-05-22 1991-05-21 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, aromatiske estere NO175714C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/528,967 US5214191A (en) 1990-05-22 1990-05-22 Oxidant sensitive and insensitive aromatic esters as inhibitors of human neutrophil elastase

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO911956D0 NO911956D0 (no) 1991-05-21
NO911956L NO911956L (no) 1991-11-25
NO175714B true NO175714B (no) 1994-08-15
NO175714C NO175714C (no) 1994-11-23

Family

ID=24107964

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO911956A NO175714C (no) 1990-05-22 1991-05-21 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, aromatiske estere

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5214191A (no)
EP (1) EP0465802A1 (no)
JP (1) JPH04226939A (no)
KR (1) KR920005712A (no)
CN (1) CN1056680A (no)
AR (1) AR248128A1 (no)
AU (1) AU640777B2 (no)
CA (1) CA2042904A1 (no)
FI (1) FI912468A (no)
HU (1) HUT58265A (no)
IE (1) IE911732A1 (no)
IL (1) IL98202A0 (no)
NO (1) NO175714C (no)
NZ (1) NZ238168A (no)
PT (1) PT97727A (no)
ZA (1) ZA913727B (no)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5240956A (en) * 1990-11-07 1993-08-31 Cortech, Inc. Ester inhibitors
ZA918719B (en) * 1990-11-07 1992-08-26 Cortech Inc Ester inhibitors
US5216022A (en) * 1991-12-19 1993-06-01 Cortech, Inc. Aromatic esters of phenylenedialkanoates as inhibitors of human neutrophil elastase
KR100266467B1 (ko) * 1995-09-27 2000-10-02 우에노 도시오 설폰아미드 유도체
WO1997049679A1 (fr) * 1996-06-27 1997-12-31 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'aryle (sulfure, oxyde sulfonique et sulfone) et medicaments les contenant en tant que principe actif
FR2755015B1 (fr) * 1996-10-25 1998-12-24 Sod Conseils Rech Applic Utilisation d'un extrait flavonoidique de ginkgo biloba substantiellement depourvu de terpenes, dans le domaine buccodentaire, et composition contenant un tel extrait
US6300514B1 (en) 1997-06-25 2001-10-09 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Aryl (sulfide, sulfoxide and sulfone) derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
US6849605B1 (en) 1999-03-05 2005-02-01 The Trustees Of University Technology Corporation Inhibitors of serine protease activity, methods and compositions for treatment of viral infections
US6489308B1 (en) 1999-03-05 2002-12-03 Trustees Of University Of Technology Corporation Inhibitors of serine protease activity, methods and compositions for treatment of nitric-oxide-induced clinical conditions
WO2000051625A1 (en) * 1999-03-05 2000-09-08 The Trustees Of University Technology Corporation Inhibitors of serine protease activity, methods and compositions for treatment of herpes viruses
US6355666B1 (en) 2000-06-23 2002-03-12 Medinox, Inc. Protected forms of pharmacologically active agents and uses therefor
DE60140491D1 (de) * 2000-08-29 2009-12-24 Biocon Ltd Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit einem Para-Aminophenylessigsäurederivat für die Behandlung von entzündlichen Erkrankungen des Magen-Darmtrakts
US6548099B1 (en) 2000-11-28 2003-04-15 Hershey Foods Corporation Process for crystallizing amorphous lactose in milk powder
US8048924B2 (en) 2001-08-29 2011-11-01 Biocon Limited Methods and compositions employing 4-aminophenylacetic acid compounds
US20040220242A1 (en) * 2003-05-02 2004-11-04 Leland Shapiro Inhibitors of serine protease activity, methods and compositions for treatment of nitric oxide induced clinical conditions
TWI328009B (en) 2003-05-21 2010-08-01 Glaxo Group Ltd Quinoline derivatives as phosphodiesterase inhibitors
DK1773767T3 (en) 2004-07-07 2016-03-21 Biocon Ltd Synthesis of azo bound in immune regulatory relations
US7741359B2 (en) * 2005-05-27 2010-06-22 Antibe Therapeutics Inc. Hydrogen sulfide derivatives of non-steroidal anti-inflammatory drugs
MX2009000749A (es) * 2006-07-18 2009-01-30 Antibe Therapeutics Inc Derivados de 4-hidroxitiobenzamida de farmacos.

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA949912A (en) * 1970-12-01 1974-06-25 Steven P. Cahill Carriage apparatus for serial printer
CH591437A5 (no) * 1974-05-08 1977-09-15 Esteve Dr Lab Del Sa
US3954767A (en) * 1972-05-17 1976-05-04 Esteve Subirana Antonio Piperazine salts of 2,5-dihydroxy benzene sulfonic acid mono- and diesters
US4115648A (en) * 1974-09-13 1978-09-19 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. 2,5-Dihydroxy benzene sulfonic acid mono esters
FR2508033A1 (fr) * 1981-06-23 1982-12-24 Fabre Sa Pierre Aryl-1 aminomethyl-2 cyclopropanes carboxylates (z), leur preparation et leur application en tant que medicaments utiles dans le traitement d'algies diverses
DE3443308A1 (de) * 1984-11-28 1986-05-28 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-heteroaryl-4-aryl-pyrazolin-5-one zur verwendung als arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
AU640777B2 (en) 1993-09-02
NZ238168A (en) 1995-07-26
ZA913727B (en) 1992-02-26
HU911703D0 (en) 1991-12-30
CA2042904A1 (en) 1991-11-23
NO911956D0 (no) 1991-05-21
EP0465802A1 (en) 1992-01-15
FI912468A (fi) 1991-11-23
AU7707691A (en) 1991-11-28
FI912468A0 (fi) 1991-05-21
IE911732A1 (en) 1991-12-04
US5214191A (en) 1993-05-25
NO175714C (no) 1994-11-23
AR248128A1 (es) 1995-06-30
IL98202A0 (en) 1992-06-21
JPH04226939A (ja) 1992-08-17
CN1056680A (zh) 1991-12-04
NO911956L (no) 1991-11-25
HUT58265A (en) 1992-02-28
PT97727A (pt) 1992-02-28
KR920005712A (ko) 1992-04-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO175714B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, aromatiske estere
JP2655692B2 (ja) スルホンアミドチエニルカルボン酸化合物
EP0066956B1 (en) Enkephalinase enzyme inhibiting compounds
NO172578B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av tiokromanestere
EP0061386B1 (fr) Acides ((2-oxo-3-tétrahydrothiénylcarbamoyl)-alkylthio) acétiques, leurs sels et leurs esters, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
CA2162708C (en) Bicyclic amide derivatives and their use as muscle relaxants
HU192868B (en) Process for producing particularly antiasthmatic medicine preparations
JPH0662500B2 (ja) 抗アレルギ−剤
US3707549A (en) Alpha-substituted hydrocinnamic acids and derivatives thereof
CA1230127A (en) Phenylalkanoic acid derivatives, their preparation and use
US4665226A (en) Process for preparing 5-(2,5-dimethylphenoxy)-2,2-dimethylpentanoic acid
EP0468281B1 (de) Substituierte Phenylacetylene, diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Arzneimittel
AU610379B2 (en) New heteroarotinoid derivatives, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
US5451606A (en) Anthraquinone compounds useful to treat osteoarticular conditions, pharmaceutical compositions and method of treatment
JPH0739411B2 (ja) テノイル基で置換されたジ−ｔ−ブチルフエノ−ル類
EP0495485A2 (en) Phenoxyalkylcarboxylic acid derivatives, process of preparing the same and anti-allergic agents
FI81346C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara -/10-oxi-4h-benso/4,5/cyklohepta/1,2-b/ tiofen-4-yliden/karboxylsyraderivat.
PT95362B (pt) Processo de preparacao de dibenzofuranos substituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem
US4421928A (en) 4-Methyl-3-formyl-pentanoic acid esters
DE4106549A1 (de) 5-phenyl-1h-pyrazol-4-propionsaeurederivate, ihre herstellung und verwendung
US3803203A (en) Alpha-(4-cyano-4-aryl-1-cyclohexenyl)-propionic acids and esters
US4057544A (en) α-Alkylsulfobenzyl penicillins
US4732909A (en) 3-(3-halophenyl-3,4-diazatetracyclo-[6.3.1.16,10.01,5 ]tridec-4-en-2-one compounds and use thereof to treat hypoxia
US4342781A (en) Diphenylpropenamides as SRS-A antagonists
EP0013726B1 (en) Indanyloxamic derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them