PT97727A

PT97727A - Processo para a preparacao de esteres aromaticos eventualmente sensiveis a agentes oxidantes

Info

Publication number: PT97727A
Application number: PT97727A
Authority: PT
Inventors: Gary Paul Kirschenheuter; Lyle Warren Spruce; John Chris Cheronis
Original assignee: Cortech Inc
Priority date: 1990-05-22
Filing date: 1991-05-21
Publication date: 1992-02-28
Also published as: AU7707691A; HU911703D0; FI912468A0; JPH04226939A; FI912468A; EP0465802A1; NO175714C; IL98202A0; AU640777B2; US5214191A; NZ238168A; ZA913727B; IE911732A1; CN1056680A; CA2042904A1; AR248128A1; KR920005712A; NO911956D0; NO911956L; HUT58265A

Description

CORTECH, INC. "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ESTERES AROMÁTICOS EVENTUALMENTE SENSÍVEIS A AGENTES OXIDANTES"

Nos últimos anos tem-se assistido a um considerável esforço na pesquisa para o desenvolvimento de initridores da elastase leucocitária humana (ELH) porque a mesma parece ser responsável por um grande número de doenças no homem. Por exemplo, ensaios descritos por Sandberg et al., em The New England Journal of Medicine, 304 (1981) 566 mostraram que existe uma associação aparente entre a ELH e o enfisema. Outras doenças e problemas médicos, tais como artrite e situações de inflamação relacionadas e dermatite têm também sido associadas à ELH. Consequentemente, é necessário encontrar compostos eficazes na inibição da ELH. Esforços anteriores característicos relativos à inibição da elastase estão descritos em patentes de invenção, tais como, por exemplo, as patentes de invenção norte-americanas n^s. 4 683 241 e -2- 0 objectivo principal da presente invenção consiste em fornecer determinados compostos novos que são úteis como inibi-dores da elastase. Estes compostos caracterizam-se pelo seu peso molecular relativamente baixo e selectividade elevada relativamente à ELH. Consequentemente, podem utilizar-se para prevenir, aliviar ou tratar doenças caracterizadas pelos efeitos da degradação causadas pela ELH sobre o tecido conjuntivo em mamíferos, incluindo o homem.

Os compostas de acordo com a presente invenção podem ser repersentados estruturalmente pela formula geral seguinte:

(VI) na qual e R2> iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^g ou cicloal-quilo Cg_g ou R^ e Rg representam, considerados conjuntamente, um grupo metileno de fórmula geral na qual n representa um número inteiro de 1 a 6;

Rg representa um ou mais substituintes, até cinco, escolhi dos entre:

- átomos de hidrogénio ou de halogéneo; - grupos halogeno-alquilo C^_12 (por exemplo, CFg) alquilo c12’ cicl°alquilo Cg_12, alceni" lo ^2-12’ ar·^0 mono~ ou dicíclico (por exemplo, feni-lo ou naftilo eventualmente substituídos); ou - grupos de fórmula geral ZRg ou -NRgR7 em que Z representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um gru po S(0)2 ou SO,

Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ^1-18’ cicl°alcIuil0 ^3-12 ou e

Rg e R^, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_^2, cicloalquilo C2_g, fenilo, alcoxi _^2 ou acilo de fórmula geral -C(0)Rg- na qual Rg representa um grupo alquilo C^_^2, cicloalquilo ^2-12’ ^en:i-l0» “CHgOC (0) CH2CH2-, -HOOCCHgCHg-ou Na0gSCH2CH2NHC(0)CH2CH2-; ou

Rg e R7 representam, considerados conjuntamente, um grupo -C(0)CH2CH2C(0)- ou -C(0)-C6H4-C(0)- ou um grupo de fórmula geral “(CH2)X- na qual X representa um número inteiro de 2 a 6, inclusive; morfolino, imidazolino ou piperazino ligados ao núcleo fe-nílico através de um átomo de azoto; ou -4-

Rg representa o número de átomos necessários para completar entre os átomos de carbono adjacentes do núcleo mais um radical carbocíclico g ou um radical heterocíclico pentagonal ou hexagonal, incluindo um ou mais átomos de oxigénio, enxofre ou de azoto no núcleo; e representa um a cinco substituinte(s) escolhido(s) entre - átomos de hidrogénio ou de halogéneo; - grupos nitro ou -C(0)CHg; ou - grupos de fórmula geral S(0) Rq na qual p representa zero ou o número inteiro 1 ou 2 e Rg representa um grupo hidroxi, -ONa, alquilo eventualmente substituí do ou cicloalquilo eventualmente substituído, incluindo, por exemplo, grupos alquilo inferior comportando como substituintes átomos de halogéneo (tais como um grupo trifluorometilo) ou grupos alquilo inferior comportando um grupo ácido carboxílico, especialmente um grupo de fórmula -CHgC (CHg)2CQ2H.

De acordo com a presente invenção os núcleos fenílicos podem ser insubstituídos (isto é, Rg e R^ podem representar ambos um átomo de hidrogénio). Contudo, prefere-se que pelo menos R^ não represente um átomo de hidrogénio.

Deve notar-se que quando R^ e Rg são diferentes, 0 átomo de carbono ao qual estes substituintes estão ligados (isto é, 0

"átomo de carbono alfa") é um centro quiral podendo os compostos resultantes existir sob a forma de enantidmeros puros ou de misturas racémicas desses enantidmeros. A presente invenção inclui essas misturas (+/-), bem como os seus enantidmeros considerados separadamente (+ ou -). Incluídos são também os sais não tdxicos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico dos mesmos compostos .

Particularmente vantajosos para os objectos da presente invenção são os compostos de fórmula geral (VI) na qual um dos símbolos e Rg representa um átomo de hidrogénio e o outro representa um grupo alquilo, especialmente um grupo etilo; e R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, cicloalquilo, alcoxi inferior, fenilo, o número de átomos necessário para completar um núcleo eventualmente substituído com o grupo fenílico adjacente, piperidino ou um grupo de fórmula geral -NRgRy na qual Rg representa um átomo de hidrogénio e R7 representa um grupo de fórmula geral -C(0)Rg na qual Rg representa um grupo fenilo; ou Rg e Ry representam, considerados conjuntamente, um grupo de fórmula geral na qual X representa um número inteiro de 2 a 6. A substituição eventual no caso de Rg pode ser, por exemplo, um grupo alquilo inferior ou alcoxi inferior, sendo compreensível que a referência feita aqui ao grupo alquilo inferior ou alcoxi inferior considere até 6 átomos de carbono.

Como um outro aspecto da presente invenção, descobriu-se

que compostos que sofreram modificações, de modo a remover o centro quiral no átomo de carbono alfa, isto é, tornando os símbolos e R2 iguais, par exemplo representando quer um grupo me-tilo quer um grupo etilo, ou fundindo os grupos representados pelos símbolos R^ e Rg originando um núcleo cicloalquílico (tal como um grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclo--hexilo) são particularmente vantajosos na utilização como inibi-dores de elastase leucocitária humana.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção, descobriu-se que compostos em que R^ representa um grupo -SCHg nas posições orto ou para, ou em que R^ representa um grupo -S-CHgC(CHg)2C00H na posição para, são particularmente úteis. Estes compostos parecem poder ser activados oxidativamente como inibidores in vivo, isto é, o grupo -S- (sulfureto) parece ser oxidado in situ para se obter o sulfdxido -S(0)- ou a sulfona -SÍO^-· Neste aspecto, observou-se que a potência dos compostos em que R^ representa um grupo -S- (sulfureto), —S(0)— (sulfdxido) e -SÍOJg- (sulfona) aumenta do seguinte modo: -S-<-S(0) <-S(0)· Consequentemente, parece que a potência dos compostos -S- pode ser aumentada pela presença de oxidantes num local dos danos mediados pela ELH para se obter os sulfdxidos ou as sulfonas correspondentes.

Nos Quadros I e II indicam-se compostos representativos de acordo com a presente invenção.

Quadro I

Composto No. Ri R2 Rb R4 D H C2H5 H 4-SCH3 2) H C2H5 H 0 li 4-SCH3 3) H C2H5 H 0 II 4-SCH3 II 0 4) H C2H5 H 4-no2 5) H C2H5 H 2-SCH3 6) H C2H5 H 0 II 2-SCH3

Composto No. Ri R2 Ra R4 7) H C2H5 H 0 II 2-SCH3 II 0 8) H C2H5 H 3-F, 4-N02 9) H C2H5 H 4-NO2 10) H C2H5 H 2,4-N02 11) H C2H5 H 2-NO2 12) H C2H5 H 3-NO2 13) H C2H5 H 4-F 14) H C2H5 H 2,3,4-F 15) H C2H5 H 3,4,5-F 16) H C2H5 H 2,6-F 17) H C2H5 H 2,3,5,6-F 18) H C2H5 H 4-S03Na 19) H C2H5 H 0 II 3-CCH3

Composto No. Ri R2 Rb R4 • 20) H c2h5 H 0 II 4-CCH3 21) H c2h5 4-OCH3 3-CH3i 4-SCH3 22) H c2h5 4-OCH3 0 II 3-CH3j 4-SCH3 23) H c2h5 4-OCH3 0 II 3-CH3í 4-SCH3 II 0 24) H c2h5 4-OCH3 3-CH3,4-N02 25) H c2h5 4-OCH3 2-CH3,4-SCH3 26) H C2h5 4-OCH3 0 II 2-CH3, 4-SCH3 27) H c2h5 4-OCH3 0 II 2-CH3, 4-SCH3 II 0 28) H c2h5 4-OCH3 2-CH3,4-N02 29) H c2h5 4-OCH3 2,6-CH3,4-SCH3

Composto No. Ri R2 Rb r4 30) H c2h5 4-OCH3 0 II 2.6-CH3, 4-SCH3 31) H c2h5 4-OCH3 0 II 2f6-CH3, 4-SCH3 II 0 32) H c2h5 4-OCH3 2,6-CH3,4-N02 33) H c2h5 H 2,3,4,5,6-F 34) H c2h5 4-OCH3 4-N02 35) H c2h5 4-OCH3 4-SCH3 36) H c2h5 4-OCH3 0 II 4-SCH3 37) H c2h5 4-OCH3 0 1 4-SCH3 1 0 38) H c2h5 4-OC2H5 4-SCH3 39) H C2H5 4-OC2H5 0 II 4-SCH3 c. -11-

Composto No. Ri R2 «3 R4 40) H c2h5 4-OC2H5 0 II 4-SCH3 II 0 41) H C2H5 4-OC2H5 4-no2 42) H C2H5 4-OC4H9 4-SCH3 43) H C2H5 4-OC4H9 0 1 4-SCH3 44) H QH5 4-OC4H9 0 II 4-SCH3 II 0 45) H C2H5 3A5-OCH3 4-SCH3 46) H C2H5 3,4,5-OCH3 0 II 4-SCH3 47) H C2H5 3,4,5-OCH3 0 II 4-SCH3 II 0 48) H C2H5 3,4,-OCH3 4-SCH3 49) H C2H5 3,4,-OCH3 0 1 4-SCH3

Composto No. Ri R2 R3 R4 50) H C2H5 3,4-OCH3 0 II 4-SCH3 II 0 51) H C2H5 3,4-OCH3 4-N02 52) H C2H5 4-0 H 4-SCH3 53) H C2H5 4-0 H 0 II 4-SCH3 54) H C2H5 4-0 H 0 4-SCH3 II 0 55) H C2H5 4-0 H 4-no2 56) H C2H5 3-OH 4-SCH3 57) H C2H5 3-0 H 0 II 4-SCH3 58) H C2H5 3-OH 0 II 4-SCH3 II 0 59) H C2H5 3-OH 4-no2 60) H C2H5 3-OCH3 4-SCH3

Composto No. Ri R2 R3 R4 61) H c2h5 3-OCH3 0 II 4-SCH3 62) H c2h5 3-OCH3 0 II 4-SCH3 II 0 63) H QH5 3-OCH3 4-N02 64) H C2H5 4-OC9H19 4-SCH3 65) H c2h* 4-OC9H19 0 II 4-SCH3 66) H c2h5 4-OC9H19 0 II 4-SCH3 II 0 67) H c2h5 4-OC9H19 4-N02 68) H c2h5 4-0CH2C02C2H5 4-SCH3 69) H C2H5 4-0CH2C02C2H5 0 II 4-SCH3 70) H C2H5 4-0CH2C02C2H5 0 II 4-SCH3 0

Composto No. Ri R2 Rb R4 •71) H c2h5 4-0CH2C02C2Hs 4-N02 72) H Π<3Η7 4-OCH3 4-SCH3 73) H n-C3H7 4-OCH3 0 II 4-SCH3 74) H n-C3H7 4-OCH3 0 II 4-5CH3 II 0 75) H n-C3H7 4-OCH3 4-N02 76) H n-QHg 4-OCH3 4-SCH3 77) H n-QHg 4-OCH3 0 II 4-SCH3 78) H n-QHg 4-OCH3 0 II 4-SCH3 II 0 79) H n-QHg 4-OCH3 4-N02 80) H C2H5 3- OCH3, 4- OC2H5 4-SCH3 81) H C2H5 3- OCH3, 4- OC2HS 0 II 4-SCH3

Composto No. Ri R2 Rb r4 82) H c2h5 3- OCH3, 4- OC2H5 0 II 4-SCH3 II 0 83) H c2h5 3- OCH3, 4- oc2h5 4-N02 84) H C2H5 3,5-OCH3 4-SCH3 85) H C2H5 3,5-OCH3 0 II 4-SCH3 86) H C2H5 3,5-OCH3 0 II 4-SCH3 II 0 87) H C2H5 3,5-OCH3 4-N02 88) H C2H5 3- OC2H5, 4- OCH3 4-SCH3 0 89) H C2H5 3- OC2H5, 4- OCH3 II 4-SCH3 0 II 90) H C2H5 3- OC2H5, 4- OCH3 II 4-SCH3 II 0

Composto No. Ri R2 Rb R4 91) H c2h5 3- OC2H5, 4- OCH3 4-NO2 92) H c2h5 4-OCgHs 4-SCH3 93) H c2h5 4-OC6H5 0 II 4-SCH3 94) H C2H5 4-OC6H5 0 II 4-SCH3 II II 0 95) H c2h5 4-OC6H5 4-no2 96) H C2H5 3-OC6H5 4-SCH3 97) H c2H5 3-OC6H5 0 II 4-SCH3 98) H c2h5 3-OQ5H5 0 II 4-SCH3 - II II 0 99) H C2H5 3-OC6H5 4-NO2 100) H c2h5 4-CH3 4-SCH3 101) H c2h5 4-CH3 0 II 4-SCH3

Composto No. Ri R2 Rb R4 102) H C2H5 4-CH3 0 II 4-SCH3 II 0 103) H C2H5 4-CH3 4-no2 104) H C2H5 3-CH3 4-SCH3 105) H C2H5 3-CH3 0 1 4-SCH3 106) H C2H5 • 3-CH3 0 II 4-SCH3 II 1 0 107) H C2H5 3-CH3 4-no2 108) H C2H5 3,4-CH3 4-SCH3 0 109) H C2H5 3,4-CH3 4-SCH3 110) H C2H5 3,4-CH3 0 II 4-SCH3 II II 0 111) H C2H5 3,4-CH3 4-no2

tr.

Composto No. Ri R2 R3 R4 .112) H c2h5 3,4-C2H5 4-SCH3 113) H c2h5 3,4-C2Hs 0 II 4-SCH3 114) H c2h5 3,4-C2H5 0 II 4-SCH3 II 0 115) H c2h5 3,4-C2H5 4-N02 116) H c2h5 4-C2H5 4-SCH3 117) H c2h5 4-C2H5 0 II 4-SCH3 118) H c2hs 4-C2H5 0 1 4-SCH3 II 0 119) H c2h5 4-C2H5 4-N02 120) H c2h5 4-C3H7 4-5CH3 121) H c2h5 4-C3H7 0 II 4-SCH3 -19-

Composto No. Ri R2 R3 r4 122) H C2H5 4-C3H7 0 1 4-SCH3 II 0 123) H C2H5 4-C3H7 4-N02 124) H C2H5 4-CH(CH3)2 4-SCH3 125) H C2H5 4-CH(CH3)2 0 II 4-SCH3 126) H C2H5 4-CH(CH3)2 0 II 4-SCH3 II 0 127) H C2H5 4-CH(CH3)2 4-no2 128) H C2H5 4-n-C4H9 4-SCH3 129) H C2H5 4-n-C4Hg 0 II 4-SCH3 130) H C2H5 4-n-QHg 0 II 4-SCH3 II 0 131) H C2H5 4-n-C4Hg 4-no2

Cr -20-

Composto No. Ri R2 Rb R4 .132) H ch3 4-CH2CH(CH3)2 4-SCH3 133) H ch3 4-CH2CH(CH3)2 . 0 II 4-SCH3 134) H ch3 4-CH2CH(CH3)2 0 II 4-SCH3 II 0 135) H C2H5 4-CH2CH(CH3)2 4-SCH3 0 || 136) H C2H5 4-CH2CH(CH3)2 1 4-SCH3 137) H C2H5 4-CH2CH(CH3)2 4-NO2 138) H C2H5 4-CH2CH(CH3)2 0 1 4-SCH3 I 0 139) H C2H5 4-C(CH3)3 4-SCH3 140) H C2H5 4-C(CH3)b 0 II 4-SCH3 0 141) H C2H5 4-C(CH3)b 4-SCH3 I 0

Composto No. Ri R2 R3 R4 .142) H C2H5 4-C(CH3)3 4-N02 143) H C2H5 4-n-CsHii 4-SCH3 144) H C2H5 4-n-CsHn 0 1 4-SCH3 145) H C2H5 4-n-CsHn 0 4-SCH3 II 0 146) H C2H5 4-n-CsHn 4-N02 147) H C2H5 4-ciclo-hexilo 4-SCH3 148) H C2H5 4-ciclo-hexilo 0 II 4-SCH3 149) H C2Hs 4-ciclo-hexilo 0 II 4-SCH3 1 0 150) H C2H5 4-ciclo-hexilo 4-N02 151) H QH5 4-ciclopictjpilo 4-SCH3 152) H C2H5 4-ciclopropilo 0 II 4-SCH3

Composta No. Ri R2 Rb r4 153) H c2h5 4-ciclopropilo 0 • II 4-SCH3 II 0 154) H c2h5 4-ciclopropilo 4-N02 155) H C2Hs 4-SCH3 4-5CH3 156) H c2h5 4-SCH3 0 II 4-SCH3 157) H c2h5 4-SCH3 0 II 4-5CH3 II .0 158) H c2h5 4-SCH3 4-N02 159) H c2h5 4-SC2H5 4-SCH3 160) H c2h5 4-SC2H5 0 II 4-SCH3 161 H C2Hs 4-SC2H5 0 II 4-SCH3 II 0 162) H c2h5 4-SC2H5 4-N02

3-

Composto No. Ri r2 R3 R4 163) H C2H5 0 II 4-SCH3 II 0 4-SCH3 164) H C2H5 0 II 4-SCH3 II 0 0 II 4-SCH3 165) H C2H5 0 II 4-SCH3 II 0 0 II 4-SCH3 II 0 166) H C2H5 4-N(CH3)2 4-SCH3 167) H C2H5 4-N(CH3)2 0 II 4-SCH3 168) H C2H5 4-N(CH3)2 0 II 4-SCH3 II 0 169) H C2H5 4-N(CH3)2 4-N02 170) H C2H5 4-N(C2H5)2 4-SCH3

Composto No. Ri R2 R3 R4 171) H c2h5 4-N(C2H5)2 0 4-SCH3 172) H c2h5 4-N(C2H5)2 0 II 4-SCH3 II 0 173) H c2h5 4-N(C2H5)2 4-N02 174) H c2h5 3-N(CH3)2 4-SCH3 175) H c2h5 3-N(CH3)2 0 II 4-SCH3 176) H c2h5 3-N(CH3)2 0 II >sch3 0 177) H c2h5 3-N(CH3)2 4-N02 178) H c2h5 4-N3 4-N02 179) H C2Hs NH 4-N 4-SCH3 180) H c2h5 NH 4-N^1 0 II . 4-SCH3

Composto No. Ri r2 Rb R4 181) H c2h5 X O 1 0 1 4-SCH3 II 0 182) H C2H5 NH 4-N^J 4-N02 183) H C2H5 "O 4-SCH3 184) H C2H5 ‘Ό 0 I 4-SCH3 185) H QH5 λ ) 0 . II 4-SCH3 II 0 186) H C2H5 "O 4-N02 187) H C2H5 /"......\ 4-N N \ ! Ph 4-SCH3 188) H C2H5 /-\ 4-N N \ / Ph 0 II 4-SCH3 -26-

Composto No. Ri r2 Rb R4 189) H c2h5 / \ 4-N N \_f Ph 0 II 4-SCH3 1 0 190) H c2h5 / \ 4-N N \ / Ph 4-N02 191) H c2h5 4-N (sj \ —/ 4-SCH3 192) H c2h5 /-\ 4-N 0 S f 0 II 4-SCH3 193) H c2h5 /—v 4-N 0 S_/ 0 1 4-SCH3 I 0 194) H c2h5 / \ 4-N 0 \_! 4-N02 195) H C2H5 /.......\ 4-N 0 N_t 4-SCH3 196) H C2H5 4-N \=J 0 II 4-SCH3 -27-

Composto No. R1 R2 R3 R4 197) H C2H5 4-N^N 0 II 4-SCH3 II 0 198) H C2H5 4-N x N V—J 4-N02 199) H C2H5 4-F 4-5CH3 200) H C2H5 4-F 0 II 4-SCH3 201) H C2H5 4-F 0 II 4-SCH3 II 0 202) H C2H5 4-F 4-no2 203) H C2H5 3-F 4-SCH3 204) H C2H5 3-F 0 II 4-SCH3 205) H C2H5 3-F 0 II 4-SCH3 II 0

Composto No. Ri R2 R3 Ra 206) H c2h5 3-F 4-N02 207) H C2H5 4-CI 4-SCH3 208) H C2H5 4-CI 0 4-SCH3 209) H C2H5 4-CI 0 II 4-SCH3 II 0 210) H C2H5 4-CI 4-N02 211) H C2H5 3-Ci 4-SCH3 212) H C2H5 3-CI 0 II 4-SCH3 213) H C2H5 3-CI 0 II 4-SCH3 II 0 214) H C2H5 3-CI 4-N02 215) H C2H5 4-8 r 4-SCH3 216) H C2H5 4-Br 0 II 4-SCH3

Composto No. Ri R2 R3 r4 217) H C2H5 4-Br 0 4-SCH3 li 0 218) H C2H5 4-Br 4-N02 219) H C2H5 3-Br 4-SCH3 220) H C2H5 3-Br 0 II 4-SCH3 221) H C2H5 3-Br 0 II 4-SCH3 0 222) H C2H5 3-Br 4-no2 223) H C2H5 4-NHCOC6H5 4-SCH3 224) H C2H5 4-NHCOC6H5 0 II 4-SCH3 225) H C2H5 4-NHCOC6H5 0 II 4-SCH3 II 0 226) H C2H5 4-NHCOC6H5 4-N02

Composto No. Ri _R2 Rb R4 227) H c2h5 0 4-NHCCH2CH2COOH' ' 4-SCH3 228) H c2h5 ( 4-NHC 3 :ch2ch2cooh 0 1 4-SCH3 229) H c2h5 c 4-NHC ) :ch2ch2cooh 0 II 4-SCH3 II 0 230) H c2h5 0 4-NHCCH2CH2COOH 4-N02 231) H C2H5 0 0 1 II • 4-NHCCH2CH2CNHCH2CH2S03Na 4-SCH3 232) H c2h5 0 0 II 1 4-NHCCH2CH2CNHCH2CH2S03Na 0 II 4-SCH3 233) H C2Hs 0 0 4-NHCCH2CH2CNHCH2CH2S03Na 0 II 4-SCH3 II 0 -31-

Composto No. J?1 _*2 R3 R4 234) H C2H5 0 4-n Jl J II 0 4-SCH3 235) H C2H5 Λα 4-N Jl 1 II 0 0 II 4-SCH3 236) H C2H5 "ÒO II 0 0 II 4-SCH3 II 0 237) H C2H5 0 Aj II 0 4-SCH3 238) H C2H5 0 *ò II 0 0 1 4-SCH3

Composto No. J*1 _^2 Rb R4 239) H C2H5 0 Λ 4-N II 0 0 II 4-SCH3 II 0 240) H C2H5 4-nh2 4-$CH3 241) H C2H5 4-nh2 0 II 4-5CH3 242) H C2H5 4-NH2 0 4-SCH3 II 0 243) H C2H5 4-NH2 4-N02 244) H C2H5 0 0 4-NHCCH2CH2COCH3 4-SCH3 245) H C2H5 c 4-NHí ) C :ch2ch2< ) :och3 0 II 4-SCH3 246) H C2H5 C 4-NHC ) c :ch2ch2c ) :och3 0 II 4-SCH3 0 ·

Composto No. 2i J*2 Rb Ra 247) H c2h5 0 0 4-NHCCH2CH2COCH3 4-no2 248) H C2H5 4-NH 0 cch3 4-SCH3 249) H C2H5 4-NH< D :ch3 0 II 4-SCH3 250) H C2H5 4-NH< D :ch3 0 II 4-SCH3 II 0 251) H C2H5 C 4-NHC ) ch3 4-N02 252) H C2H5 0 4-NHC C2H5 4-SCH3 253) H C2H5 0 4-NHG :2h5 0 II 4-SCH3

34-

Composto No. Ri r2 R3 R4 254) H c2h5 0 4-NHCC2H5 0 li 4-SCH3 II 0 255) H c2h5 0 4-NHCC2H5 4-no2 256) H c2h5 0 4-NHCCH(CH3)2 4-SCH3 257) H c2h5 ( 4-NHí 3 :ch(ch3)2 0 II 4-SCH3 258) H c2h5 C 4-NHC ) :ch(ch3)2 0 II 4-SCH3 II 0 259) H C2H5 0 4-NHCCH(CH3)2 4-N02 260) H c2h5 C 4-NHC C(CH3)b 4-SCH3

Composto No. Ri R2 Rb R4 261) H c2h5 0 4-NHCC(CH3)3 0 II 4-SCH3 262) H c2h5 0 4-NHCC(CH3)3 0 II 4-SCH3 0 263) H c2h5 0 II 4-NHCC(CH3)3 4-N02 264) H c2h5 4-C6H5 4-SCH3 265) H c2h5 4-C6H5 0 II 4-SCH3 266) H c2hs 4-C6H5 0 II 4-SCH3 II 0 267) H c2h5 4-C6H5 4-N02 268) ch3 ch3 H 4-SCH3 269) ch3 ch3 H 0 4-SCH3

Composto No. Ri R2 _Rb R4 270) ch3 CH3 H 0 II 4-SCH3 II 0 271) ch3 ch3 H 4-N02 272) c2h5 C2H5 H 4-5CH3 273) C2H5 C2H5 H 0 II 4-SCH3 274) C2H5 C2H5 H 0 II 4-SCH3 II 0 275) C2H5 C2H5 H 4-no2 276) ---(CHdz---- H 4-SCH3 277) -----(CH2)2------ H 0 II 4-SCH3 278) ---(CHjh------ H 0 II 4-SCH3 II 0

-36-

Composto No. Ri R2 Rb R4 279) ----(G Í2)2--- H 4-NO2 280) -----(CH2)3------ H 4-SCH3 281) -----(CH2)3------- H 0 II 4-SCH3 282) t 1 1 1 1 t 1 m X U ! 1 1 1 1 1 H 0 II 4-SCH3 1 0 283) —(CH2)3--- H 4-N02 284) ---(CHdr--- H 4-SCH3 285) ----(CH2)4------ H 0 1 4-SCH3 286) -----(CH2)4----- H 0 II 4-SCH3 0 287) --(CH2)4----- H 4-N02 288) ch3 CHb 4-OCH3 4-SCHb 289) CHb CHb 4-OCH3 0 II 4-SCH3

Composto No. Ri Jl R3 R4 290) ch3 ch3 4-OCH3 0 I 4-SCH3 ! 0 291) ch3 ch3 4-OCH3 4-N02 292) C2H5 C2H5 4-OCH3 4-SCH3 293) C2H5 C2H5 4-OCH3 0 ! 4-SCH3 294) C2H5 C2H5 4-OCH3 0 II 4-SCH3 l 0 295) C2H5 C2H5 4-OCH3 4-N02 296) --(CH2)2------ 4-OCH3 4-SCH3 297) ----(CH2)2------ 4-OCH3 0 II 4-SCH3 298) ---(CH2)2------ f 4-OCH3 0 II 4-SCH3 II 0

-39-

Composto No. Ri R2 *3 r4 .299) ---(CHzh------ 4-OCH3 4-no2 300) --(CH2)3----- 4-OCH3 4-SCH3 301) ----(CH2)3------ 4-OCH3 0 II 4-SCH3 302) ----‘(CH2)3------- 4-OCH3 0 II 4-SCH3 II 0 303) -----(CH2>3------ 4-OCH3 4-N02 304) -----(CH2)4----- 4-OCH3 4-SCH3 305) -----(CH2Í4------ 4-OCH3 0 4-SCH3 306) ---(CH2)4------ 4-OCH3 0 II 4-SCH3 II 0 307) ----(CHzk----- 4-OCH3 4-N02 308) ch3 ch3 4-OCH3 4-SCH2C(CH3)2C02H 309) ch3 ch3 4-OCH3 0 8 4-SCH2C(CH3)2C02H -40

Composto No. Ri R2 Rb R4 .310) ch3 CH3 4-OCH3 0 II 4-SCH2C(CH3)2C02H II 0 311) ----<CH2)3------- 4-OCH3 4-SCH2C(CH3)2C02H 312) -(CH2)3- ' " 4-OCH3 0 II 4-SCH2C(CH3)2C02H 313) ------(CH2)3------ 4-OCH3 0 fl 4-SCH 2C(CH 3) 2C02 H II 0 314) ch3 ch3 H 4-SCH2C(CH3)2C02H 315) ch3 ch3 H 0 1 4-SCH 2C(CH 3)2C02 H 316) ch3 ch3 H 0 II 4-SCH2C(CH3)2C02H II 0 317) --(CH2)3------ H 4-SCH2C(CH3)2C02H 318) -----(CH2)3------- H 0 II 4-SCH2C(CH3)2C02H

Composto No. Ri R 2 Rb R4 319) ----<CH2)3---- H 0 II 4-SCH2C(CH3)2C02H II 0 320) C2H5 C2H5 H 4-SCH2C(CH3)2C02H 321) C2H5 C2H5 H 0 II 4-SCH2C(CH3)2C02H 322) C2H5 C2H5 H 0 II 4-5CH2C(CH3)2C02H 1 0 323) H C2H5 H 4-SCH2C(CH3)2C02H 324) H C2H5 H 0 II 4-SCH2C(CH3)2C02H 325) H C2H5 H 0 II 4-5CH2C(CH3)2C02H II 0 326) H C2H5 O 4-N 4-SCH2C(CH3)2C02H 327) H C2H5 n 4-N 0 II 4-5CH2C(CH3)2C02H

Composto . No. Ri R2 Rb R4 328) H c2h5 n 4-N 0 II 4-SCH2C(CH3)2C02H II 0 329) H C2H5 4-ciclo-hexilo 4-SCH2C(CH3)2C02H 330) H C2H5 4-ciclo-hexilo 0 II 4-SCH2C(CH3)2C02H 331) H C2H5 4-ciclo-hexilo 0 II 4-SCH2C(CH3)2C02H II 0 332) H C2H5 4-C2H5 4-SCH2C(CH3)2C02H 333) H C2H5 4-C2H5 0 II 4-SCH2C(CH3)2C02H 334) H C2H5 4-C2H5 0 II 4-SCH2C(CH3)2C02H II 0 335) H C2H5 3f4-C2H5 4-SCH2C(CH3)2C02H 336) H C2H5 3,4-C2H5 0 II 4-SCH2C(CH3)2C02H -43-

Composto No. Ri R2 Rb R4 337) H c2h5 3,4-C2H5 0 II 4-SCH2C(CH3)2C02H II 0 338) H C2H5 4-NHCOC6H5 4-SCH2C(CH3)2C02H 339) H C2H5 4-NHCOC6H5 0 II 4-SCH2C(CH3)2C02H 340) H C2H5 4-NHCOQ5H5 0 1 4-SCH2C(CH3)2C02H II 0 341) CH3 ch3 3(4-C2H5 4-SCH2C(CH3)2C02H 342) ch3 ch3 3,4-C2H5 0 II 4-SCH2C(CH3)2C02H 343) ch3 ch3 3,4-C2Hs 0 II 4-SCH2C(CH3)2C02H II 0 344) --(CH2)3---- 3,4-C2H5 4-SCH2C(CH3)2C02H 345) ----(CH2)b------ 3,4-QHs 0 II 4-SCH 2C(CH 3)2C02H -44-

Composto No. Ri R2 r3 R4 346) ---(CH2)3--- 3,4-C2H5 0 II 4-SCH2C(CH3)2C02H · 1 0 347) ch3 ch3 4-ciclo-hexilo 4-SCH2C(CH3)2C02H 348) ch3 ch3 4-ciclo-hexilo 0 II 4-SCH2C(CH3)2C02H 349) ch3 ch3 4-ciclo-hexilo 0 II 4-SCH2C(CH3)2C02H II 0 350) --(CH*----- 4-ciclo-hexilo 4-SCH2C(CH3)2C02H 351) - - {CH2)3” - 4-ciclo-hexilo 0 II 4-SCH2C(CH3)2C02H 352) —<CH2>3---- 4-ciclo-hexilo 0 II 4-SCH2C(CH3)2C02H II 0 353) ch3 ch3 4-N ) 4-SCH2C(CH3)2C02H -45-

Composto No. R1 R2 R3 R4 354) ch3 ch3 "O 0 II 4-SCH2C(CH3)2C02H 355) ch3 ch3 “O 0 II 4-SCH2C(CH3)2C02H II 0 356) ---(CH2)3------ Ό 4-SCH2C(CH3)2C02H 357) ----(CH2)3----- "O 0 II 4-SCH2C(CH3)2C02H 358) ----(CH2)3----- ) 0 II 4-SCH2C(CH3)2C02H II 0

Quadro II

Outros compostos considerados na presente invenção incluem os compostos seguintes de fórmula geral

Ri R2

Composto No. Ri R2 R3 R4 359) H c2h5 3-(CH2)b-4 4-SCH3 360) H c2h5 3-(CH2)3-4 0 II 4-SCH3 361) H QHs 3-(CH 2)3-4 0 II 4-SCH3 II 0 362) H QH5 3-(CH2)3-4 4-N02 363) H C2H5 3-(CH 2)4-4 4-SCH3 364) H C2H5 3-(CH 2)4-4 0 II 4-SCH3

Composto NO. Ri R2 R3 R4 365) H c2h5 3-(CH 2)4*4 0 II 4-SCH3 0 366) H C2H5 3-(CH2)4-4 4-N02 367) H c2h5 3-OCH2CH20-4 4-SCH3 368) H C2H5 3-0CH2CH20-4 0 II 4-SCH3 369) H C2H5 3-OCH2CH2O-4 0 II 4-SCH3 II 0 370) H C2H5 3-0CH2CH20-4 4-N02 371) H C2H5 3-0CH20-4 4-SCH3 372) H C2H5 3-OCH2O-4 0 II 4-SCH3 373) H C2H5 3-OCH2O-4 0 4-SCH3 II 0 374) H C2H5 3-OCH2O-4 4-N02

Composto No. Ri r2 R3 R4 375} (+) H ch3 3-CHCHC(OCH3)CH-4 4-SCH3 376) (+) H ch3 3-CHCHC(OCH3)CH-4 0 II 4-SCH3 377) (+) H ch3 3-CHCHC(OCH3)CH-4 0 II 4-SCH3 0 378) (+/·) H ch3 3-CHCHC(OCH3)CH-4 4-SCH3 379) (+/-) H CH3 3-CHCHC(OCH3)CH-4 0 II 4-SCH3 380) (+/-) H ch3 3-CHCHC(OCH3)CH-4 0 II 4-SCH3 II 0 381) (+/-) H ch3 3-CHCHC(OCH3)CH-4 4-N02 382) <+/-) H C2Hs 3-CHCHC(OCH3)CH-4 4-SCH3 383) (+/-) H C2H5 3-CHCHC(OCH3)CH-4 0 II 4.SCH3

V: 19-

Composto No. Ri R2 Rb R4 384) (+/-) H c2h5 3-CHCHC(OCH3)CH-4 0 I 4-SCH3 II 0 385) ( + /-) N QH5 3-CHCHC(OCH3)CH-4 4-N02 386) (+/-) H C2H5 3-CHCHC(OCH3)CH-4 4-SCH2C(CH3)2C02H 387) (+/-) H C2H5 3-CHCHC(OCH3)CH-4 0 II 4-SCH2C(CH3)2C02H 388) (+/-) H C2H5 3-CHCHC(OCH3)CH-4 0 II 4-5CH2C(CH3)2C02H II 0 389) H C2H5 3-(CH 2)4-4 4-SCH2C(CH3)2C02H 390) H C2H5 3-(CH2)4-4 0 II 4-SCH2C(CH3)2C02H 391) H C2H5 3-{CH 2)4-4 0 I 4-SCH2C(CH3)2C02H II 0 392) ch3 ch3 3-{CH 2)4-4 4-SCH2C(CH3)2C02H

Composto No. Ri. R2 Rb R4 393) CH3 ch3 3-(CH2)4-4 0 II 4-SCH2C(CH3)2C02H 394) ch3 ch3 3-(CH 2)4-4 0 II 4-SCH2C(CH3)2C02H II 0 395) -------(CH2)3----- 3-(CH 2)4-4 4-5CH2C(CH3)2C02H 396) ----(CM*---- 3-(CH 2)4-4 0 II 4-SCH2C(CH3)2C02H 397) -----(CHzh------ 3-(CH 2)4-4 0 II 4-SCH2C(CH3)2C02H II 0

Amplamente descritos, os produtos de acordo com a presente invenção podem preparar-se utilizando técnicas convencionais.

Uma técnica de síntese representativa pode ser ilustrada pelos esquemas reaccionais A-E seguintes:

Esquema Reaccional

-52-

Esquema Reaccional A (Cont.

2) HCI, THF (aq.) 03

Esquema Reaccional O 05 W <u o X aj E Q)

04O (N X m Xu \ o

u < O X

H H H X

A d" (N <uO 04 r-^

<O X m Xu tn

m Xu vo I *3· cc

w > oc // v m cc

OH

A

d" iN

ΦΟ IN ,_x u<

O

X

Xo o =(

oc w H>

o □ w 0 V) 0 <u u cn u X 0 X X QJ X E 0 - u \ E ω -► o u 0 II s II o O (N X < 0 1 rS í\l o IN X >VOH > \\ // 0 II S

Esquema Reaccional B (Cont.

XIX

O / l/l l/l

M H X X

> M 01 o — l/l o

Esquema Reaccional

OX

À PM PM h. ca u PMXu

3 ca l CL O X 2 Γ1 „ (LJ U- d]X h *” -Q□ w

PM ui —

M M X 0 1 — \Λ +

M H X X

X -57

Esquema Reaccional C (Cont.

m X VJ O-*—^

tn SC u 0 CO 1 T II

H M X u

Esquema Reaccional C (Cont.

O X CM a d X N •l c 03 jQ 9 U II σ l X <0 Q CL (0 X u o 0 (0 1 O α

Cr-59-

Esquema Reaccional

> X X

m CC

Esquema Reaccional D (Cont.

Esquema Reaccional

Esquema Reaccional E (Cont.

R3=4-NHCOR8

Tal como se representa no Esquema Reaccional A, os ésteres aromáticos (VI, VII, X e XI) podem obter-se mediante reacção de um cloreto de ácido apropriado (II, IX), derivado do ácido fe-nilalcandico substituído de fórmula geral I ου VIII, respecti-vamente, e do derivado fendlico pretendido (III, IV ου V) na presença de bases orgânicas, tais como a trietilamina ou piridina, ou de outros reagentes vulgarmente utilizados. Alternativamente, uma solução de um ácido (de fórmula geral I ου VII) e o componente fendlico (III ου V) podem ser tratados com uma qualquer das carbodiimidas (dicíclo-hexilcarbodiimida /*DCÇ7, por exemplo) já utilizada no campo da química orgânica de síntese, para se obterem os ésteres aromáticos correspondentes (VI ου X). Quando nas reacções definidas antes se utiliza um éster fendlico (de fórmula geral V) o grupo protector benziloximetileno (BOM) é removido subsequentemente à reacção de acoplamento para se obterem os derivados de ácido carboxílico livres (VII ου XI). Os grupos benziloximetileno que se podem utilizar para impedir reacções secundárias indesejáveis entre o radical ácido carboxílico do fe-nol (IV) e os cloretos de ácido (II ου IX) ou os anidridos simétricos nascentes presentes durante as reacções de acoplamento.

Para os entendidos na matéria é evidente que cada uma das reacções citadas antes pode exigir condições ligeiramente diferentes, dependentes dos reagentes utilizados, para obter os melhores rendimentos relativamente aos produtos pretendidos. Em certos casos, por exemplo, os grupos representados pelo símbolo Rg podem ser incompatíveis com alguns dos reagentes utilizados no

esquema reaccional global. Nestas circunstâncias, pode escolher--se um grupo protector apropriado para o grupo representado pelo símbolo Rg para impedir reacções secundárias indesejáveis. Por exemplo, quando representa um grupo hidroxi, a protecção sob a forma de éter t-butildimetilsilílico ou éter benzílico permitirá que a sequência reaccional prossiga tal como especificada. Qualquer entendido na matéria conhece as condições que permitem a introdução e remoção de grupos protectores, quando esses grupos protectores são necessários ou não.

Nos casos em que os componentes fendlicos comportam um substituinte contendo um átomo de enxofre ligado directamente ao núcleo aromático (fórmula IV), V, III em que R4 representa um grupo SCHg), os ésteres correspondentes (VI, VII, X ου XI) podem oxidar-se de modo a obter os sulfóxidos respectivos (XII, XIV, XVI, XVIII) mediante tratamento com um equivalente de perdxido de hidrogénio ou com obtenção de sulfonas (XII, XV, XVII, XIX), mediante a oxidação com perdxido em excesso como se descreve no Esquema Reaccional B. As. sulfonas (XIII, XV, XVII ου XIX) obtêm--se directamente a partir de sulfureto (VI, VII, X ου XI) sem separação dos sulfóxidos intermédios formados inicialmente na presença de perdxido em excesso.

Os compostos fendlicos (de fórmula geral III) podem adquirir-se no comércio. Os outros derivados (IV e V) podem sintetizar-se a partir de compostos iniciais facilmente obteníveis, tal como se descreve no Esquema Reaccional C. 0 4-hidroxitiofenol

V -65- (XX) pode oxidar-se de modo a obter o dissulfureto (XXI), com um rendimento elevado. A subsequente ocultação dos grupos hidroxilo do composto (XXI) com grupos protectores apropriados (por exemplo um grupo t-butildimetilsililo) pode realizar-se mediante tratamento do dissulfureto (XXI) com dois equivalentes de cloreto de t-butildimetilsililo, na presença de imidazol no seio de dimetil-formamida. Existem exemplos numerosos de grupos protectores para os radicais fenólicos, descritos em trabalhos de síntese química geral (consultar Greene, T. W., Protective Groups in Qrganic Synthesis, John Wiley and Sons, 1981). Considera-se que outros grupos protectores disponíveis podem funcionar de um modo similar ao do exemplo t-butildimetilsililo citado antes. Os entendidos na matéria conhecem bem estes grupos protectores adicionais, bem como as condições reaccionais que permitem a sua incorporação no local apropriado durante a síntese. A reacção do dissulfureto protegido (XXII) com tri-n-butil-fosfina na presença de um álcool apropriado (XXIII ου XXVI) dá os tioéteres (XXIV ου XXVII, respectivamente). A hidrólise do éster (XXIV) no seio de uma solução aquosa de hidróxido de potássio dá origem à cisão do grupo éter silílico bem como à obtenção do ácido fenólico (IV). 0 derivado (XXVII) protegido por um grupo ben-ziloximetíleno pode ser selectivamente dessililado com fluoreto de tetra-n-butilamónio no seio de uma solução aquosa de tetra-hi-drofurano obtendo-se o fenol (V) protegido com um grupo benzilo-ximetileno. 0 4-metilmercaptofenol disponível no mercado (fórmula geral III na qual representa um grupo A-SCH^) pode converter-se -66- no sulfdxido (fórmula geral III na qual R4 representa um grupo 4-S(0)CH3) e na sulfona (fórmula geral III na qual representa um grupo 4-S(Q)2CH3 mediante oxidação com perdxido de hidrogénio no seio de ácido acético, nas condições especificadas no Esquema Reaccional C,

Tal como se exemplifica no Esquema Reaccional D, os ácidos fenilacéticos apropriados (XXVIII ου XXXII) comportando eventualmente substituintes adicionais representados pelo símbolo R^ podem esterificar-se mediante tratamento com cloreto de tionilo (SOClg) ou cloreto de oxalilo (CgOgClg) para se obter o cloreto de ácido que subsequentemente se deixa reagir com um álcool apropriado (de fórmula geral ROH) na presença de uma base ou alternativamente mediante esterificação catalisada por um ácido. São exemplos de álcoois (de fórmula geral ROH) utilizados de acordo com a presente invenção o metanol, o etanol, o butanol e o álcool benzílico. São exemplos de ácidos utilizados na esterificação catalisada por um ácido de acordo com a presente invenção os ácidos minerais, tais como o ácido sulfónico, e os ácidos orgânicos, tais como o ácido £-toluenossulfónico.

Os ésteres de ácidos fenilacéticos (XXIX, XXXIII) assim obtidos podem alquilar-se na posição cL mediante formação do anião enolato com bases fortes, tais como diisopropilamideto de lítio (LDA) seguindo-se a reacção do enolato com um halogeneto de alquilo apropriado (de fórmula geral R^X ou R3X). As fórmulas gerais R^X e RgX incluem as fórmulas gerais XR^X ou XRgX, utilizadas

quando e R2 formam um radical cíclico. Os halogenetos (X) preferidos utilizados de acordo com a presente invenção são os brometos e iodetos. Os 2-fenilalcanoatos resultantes (XXX ου XXXIV) podem converter-se nos derivados de ácido 2-fenilalcandico correspondentes (I ου VII) mediante hidrólise básica dos ésteres de alquilo e hidrogendlise dos ésteres de benzilo.

Os ésteres alquilados (XXX ου XXXIV) podem alquilar-se novamente para se obterem ésteres de dl, tfí-dialquilo (XXXI ou XXXV). A hidrólise dos ésteres (XXXI ου XXXV) dá ácidos dialqui-lados (I ου VIII). Quando R2X representa um grupo de fórmula geral Br(CH2)nBr, então os ésteres correspondentes (XXX ου XXXIV) comportam um grupo de fórmula geral Br(CH2)n- representado pelo símbolo R2 dando origem o subsequente tratamento com diisopropil-amideto de lítio à formação de carboxilatos de 1-fenilcicloalca-no (de fórmula geral XXXI ου XXXV, em que R^, R2 representam um grupo de fórmula geral ”(CH2) -), que podem ser saponificados para se obterem os ácidos 1-f enilcicloalcano-c-arboxílicos correspondentes (de fórmulas gerais I ου VIII, em que R^, R2 representam um grupo de fórmula geral ~(CH2)n-).

Alguns ácidos fenilacéticos e ácidos 2-fenilalcanóicos substituídos podem adquirir-se no comércio ou podem obter-se di-rectamente para utilização na presente invenção. Os ácidos (de fórmulas gerais I e VIII) que comportam como substituintes grupos representados pelo símbolo R^ não podem adquirir-se no comércio, pelo que se devem sintetizar utilizando técnicas publicadas. -68-

No Esquema Reaccional E descrevem-se alguns dos muitos exemplos destes tipos de técnicas que os entendidos na matéria conhecem.

Os derivados benzénicos (XXXVI ου XXXIX) podem acilar-se utilizando a técnica de Friedel-Crafts para se obterem arilceto-nas. As acetofenonas substituídas (XXXVII ou XL) podem transformar-se em ácidos fenilacéticos (XXVIII ου XXXII) utilizando a sequência reaccional de Wilgerodt-Kindler. Os derivados de butiro-fenona (XXXVIII ou XLI) podem sofrer um rearranjo por oxidação com obtenção de ácidos fenilbutíricos (de fórmula geral I ου VII, em que Rg representa um grupo CgHg) utilizando técnicas convencionais. Adicionalmente, podem nitrar-se os ácidos fenilalcanói-cos de fórmula geral I disponíveis para se obterem os derivados 4-nitro (de fórmula geral I na qual Rg representa um grupo 4-NQg). A redução do substituinte nitro dá um composto amino (de fórmula geral I na qual Rg representa um grupo 4-NHg) que pode acilar-se para se obterem amidas (de fórmula geral I na qual Rg represent-a um grupo de fórmula geral 4-NHCORg) . E evidente para os especialistas neste campo da química que existem outros métodos geralmente disponíveis para a síntese dos compostos de acordo com a presente invenção.

Os exemplos seguintes apresentam-se para ilustrar a preparação de compostos específicos de acordo com a presente invenção. -69-

Exsmplo 1 Síntese do 2-(41-metoxifenil)-butirato de 4-nitrofenilo (34)

Sob atmosfera de azoto adicionaram-se 12 ml de uma solução 2,0 M de cloreto de oxalilo em cloreto de metileno a uma solução de 4,66 g (24 mmoles) de ácido 2-(4'-metoxifenil)-butírico em 25 ml de cloreto de metileno e agitou-se à temperatura ambiente durante toda a noite. Eliminaram-se as fracções voláteis sob vazio e destilou-se o resíduo até ã obtenção de 4,46 g (rendimento de 87%) do cloreto de 2-(4' -metoxifenil) -butirilo puro. RMN (CDClg) £) 0,919 (t, 3H, j = 7,4 Hz), 1,78-1,92 (m, 1H), 2,13-2,27 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,83 (t, 1H, J=7,6 Hz), 6,91 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,21 (d, 2H, J=8,7 Hz); RMN 13C (CDClg) k 11,43, 26,26, 55,14, 64,21, 114,50, 127,86, 129,65, 159,75, 175,48.

Sob atmosfera de azoto adicionaram-se 1,06 g (5,0 mmoles) de cloreto de ácido a uma mistura de 0,696 g (5,0 mmoles) de 4--nitrofenol e 0,395 g (5 mmoles) de piridina em 5 ml de tetra-hi-drofurano e agitou-se durante toda a noite à temperatura ambiente. Filtrou-se a solução e concentrou-se sob vazio até à obtenção de um resíduo amarelo que se cromatografou numa coluna de gel de sílica rápida utilizando como eluente cloreto de metileno. Obtiveram-se 1,46 g (rendimento de 92%) do éster de nitrofenilo pretendido. RMN 1H (CDClg) 0,988 (t, 3H, j=7,3 Hz), 1,83-1,97 (m, 1H), 2,13, 2,28 (m, 1H), 3,67 (t, 1H, J=7,7 Hz), 3,82 (s, 3H), 6,92 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,18 (d, 2H, J=9,3 Hz), 7,31 (d, 2H, J=8,4 Hz), 8,23 (d, 2H, J=9,2 Hz).

Exemplo 2 Síntese de 2-(4'-metoxifenil)-butirato de 4-metilmercaptofenilo

3,2 ml de peróxido de hidrogénio a 30%. Ά reacção seguiu-se uma cromatografia em camada fina utilizando sílica e como eluente cloreto de metileno ate' se observar que todo o material inicial tinha sido consumido. Extraiu-se com éter o sulfóxido obtido. Lavou-se a camada etérea com água e depois com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, depois do que se secou sobre carbonato de potássio anidro durante 16 horas. Filtrou-se a solução e evaporou-se sob vazio obtendo 5,2 g (rendimento de 82%) do produto puro. RMN 1H (CDClg) 0,981 (t, 3H), 1,80-1,95 (m, 1H) , 2,12-2,28 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 3,66 (t, 1H), 3,80 (s, 3H) ,

6,91 (d, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 7,63 (d, 2H); RMN 13C (CDClg) S 11,78, 26,33, 43,91, 52,39, 55,10, 114,24, 122,75, 124,93, 129,12, 130,25, 142,88, 153,06, 159,22, 172,75.

Exemplo 4 Síntese de 2-(41-metoxifenil)-butirato de 4-metilsulfonilfenilo (37)

Em 32 ml de ácido acético glacial dissolveram-se 10,0 g (31,6 mmoles) de 2-(41-metoxifenil)-butirato de 4-metilmercapto-fenilo, adicionaram-se 32 ml de peróxido de hidrogénio a 30% e agitou-se a solução durante 72 horas. Verteu-se a mistura reac-cional sobre 250 ml de gelo/água e agitou-se durante 30 minutos até à fusão de todo o gelo. Separou-se por filtração o sólido branco resultante e lavou-se com água até à obtenção de um filtrado neutro. Secou-se o produto sob vazio obtendo-se 10,5 g -72- -72- 12,10, 26,61, 44,78, 52,76, 129,58, 130,35, 138,17, (rendimento de 95%) do composto pretendido. RMN 1 2 3 4 5 6 7 8 9H (CDClg) Q 0,986 (t, 3H, J=7,5 Hz), 1,83-1,96 (m, 1H), 2,13-2,27 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 3,67 (t, 1H, J=7,7 Hz), 3,82 (s, 3H), 6,92 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,21 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,31 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,94 (d, 2H, J=8,7 Hz); RMN 13C (CDClg) 55,47, 114,66, 123,05, 129,47, 155,45, 159,65, 172,79.

Exemplo 5 1 Síntese do ácido 2,2-dimetil-3-(4,-hidroxifeniltio-propidnico (IV) A) Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 95 g (0,59 mole) de bromo em 500 ml de cloreto de metileno a uma solução de 150 g (1,19 moles) de 4-hidroxitiafenol em 500 ml de cloreto de metileno até à obtenção de uma cor de laranja persistente. Agitou-se a mistura reaccional durante toda a noite, adicionou-se 2 litro de éter de petróleo, filtrou-se o sólido resultante e 3 secou-se sob vazio obtendo-se 98,5 g (rendimento de 67%) de 4 dissulfureto de 42-hidroxifenilo. 5 B) dissulfureto de 42-t-butildimetilsililoxifenilo (XXII) 6 A uma solução agitada de 100,1 g (0,40 mole) de dissulfureto 7 de 4'-hidroxifenilo e de 119,8 g (1,76 moles) de imidazol em 8 500 ml de dimetilformamida, adicionaram-se, sob atmosfera de 9 azoto, 132,6 g (0,88 mole) de cloreto de t-butildimetilsililo -73- sólido. Decorridas 2 horas verteu-se a mistura reaccional sobre 750 ml de água e extraiu-se com 3 x 300 ml de éter. Lavaram-se as camadas etéreas reunidas com água, secaram-se sobre sulfato de magnésio e evaporaram-se obtendo-se 201,0 g do produto sob a forma de um líquido amarelo. 0 produto bruto pode purificar--se mais por destilação sob vazio ou por cromatografia em gel de sílica utilizando como eluente éter de petróleo, obtendo-se o produto pretendido com um rendimento quantitativo aproximado. C) 2,2-dimetil-3-(41-t-butildimetilsililoxifeniltio)-propionato de metilo (XXIV)

Sob refluxo aqueceram-se conjuntamente 4,23 g (32 mmoles) de 2,2-dimetil-3-hidroxipropionato de metilo, 14,36 g (30 mmoles) de dissulfureto de 4'-t-butildimetilsililoxifenilo e 6,06 g (30 mmoles) de tri-n-butilfosfina, durante 48 horas sob atmosfera de azoto. Concentrou-se a mistura reaccional sob vazio, adicionou-se água e extraíu-se a mistura com éter de petróleo. Após secagem sobre sulfato de magnésio concentrou-se a solução obtendo-se 20,72 g de um líquido límpido. Separou-se o produto por cromatografia sobre gel de sílica. E inicialmente eluiu-se com éter de petróleo 7,35 g (rendimento de 102%) do sub-produto 4-t-butildimetilsililoxitiofenol. Eluiu-se o tioéter com uma mistura de éter de petróleo/cloreto de metileno (50:50). Obti

veram-se 7,98 g (rendimento de 75%). RMN ^H (CDClg)

(s, 6H), 0,965 (s, 9H), 1,25 (s, 6H), 3,08 (s, 2H), 3,55 (s, 3H), 6,75 (d, 2H, J=8r4 Hz), 7,29 (d, 2H, J=8,4 Hz); RMN XJC

(CDClg) ô -4,81, 17,91, 24,55, 25,39, 43,81, 46,52, 51,62, 120,72, 128,21, 133,36, 155,18, 176,98. D) ácido 2,2-dimetil-3-(4,-hidroxifeniltio)-propiónico (IV) A uma solução de 6,73 (120 mmoles) de hidróxido de potássio em 40 ml de água adicionaram-se 8,09 g (20 mmoles) de 2,2-di-metil-3-(41-t-butildimetilsililoxifeniltio)-propionato de me-tilo e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante toda a noite. Arrefeceu-se a mistura reaccional até a temperatura ambiente, diluiu-se com 40 ml de água e extraiu-se com éter. Separou-se a camada aquosa, acidificou-se até pH 2 e extraiu-se com 3 x x'100 ml de éter. Secaram-se sobre sulfato de magnésio anidro as camadas etéreas reunidas, filtrou-se e evaporou-se obtendo--se 3,72 g (rendimento de 82%) de ácido 2,2-dimetil-3-(4'-hi-droxifeniltio)-propidnico sob a forma de um sólido branco. RMN 1H (CDgCOCDg) £> 1,25 (s, 6H), 3,11 (s, 2H), 6,80 (d, 2H, = iq J=8,4 Hz), 7,31 (d, 2H, J=8,7 Hz), 8,6 (br s, 1H, - 0H; RMN C (CDgCOCDg) 25,13, 44,53, 47,63, 117,21, 127,46, 134,67, 158,18, 178,41.

Exemplo 6 Síntese de 2-fenilbutirato de 4-(2,-carboxi-2l-metilpropilmer-capto)-fenilo (323)

A) cloreto de 2-fenilbutírilo A uma solução agitada de 16,4 g (0,10 mole) de ácido 2-fenil-butírico adicionou-se 0,12 mole de cloreto de tionilo em 60 ml de cloreto de metileno. Adicionou-se uma quantidade catalítica de dimetilformamida e deixou-se a reacção prosseguir durante toda a noite à temperatura ambiente. Eliminaram-se as fracções voláteis sob vazio e destilou-se sob vazio o líquido residual obtendo-se 12,4 g (rendimento de 68%) de cloreto de 2-fenilbutirilo. I. V. (puro) 1798 cm”1 (C = 0) . B) 2-fenilbutirat□ de 4-(2'-carboxi-21-metilpropilmercapto)--fenilo

A uma solução agitada de 1,36 g (6,0 mmoles) de ácido 2,2-di-metil-3-(41-hidroxifeniltio)-propidnico e 1,03 g (13,0 mmoles) de piridina em 10 ml de tetra-hidrofurano adicionou-se, sob atmosfera de azoto, uma solução de 1,19 g (6,5 mmoles) de cloreto de 2-fenilbutirilo em 5 ml de tetra-hidrofurano. Seis dias depois, adicionaram-se 30 ml de éter e filtrou-se a mistura reaccional para uma ampola de decantação. Lavou-se a fase orgânica com 2 x 15 ml de ácido clorídrico 0,5 N, 15 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio, 2 x 15 ml de uma mistura de uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio/água (1:9), 15 ml de uma solução de cloreto de sódio saturada e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. A filtração e evaporação deram 1,96 g (rendimento de 88%) do éster pretendido. RMN

1H (CDClg) ò 0,974 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,27 (s, 6H), 1,82-1,96 (d, 1H), 2,13-2,28 (m, 1H) , 3,13 (s, 2H), 3,67 (t, 1H, J=7,5 Hz), 6,90 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,30-7,38 (ArH, 7H), 11,9 (br s, -OH); RMN 13C (CDClg) £ 11,84, 24,30, 26,45, 43,73, 44,95, 53,27, 122,06, 127,58, 128,01, 128,88, 131,66, 134,27, 138,58, 149,65, 172,75, 183,22.

Exemplo 7 Síntese de 2-fenilbutirato de 4-(21-carboxi-2'-metilpropilsulfi-nil)-fenilo (324) A uma solução de 745 mg (2 mmoles) de 2-fenilbutirato de 4-(2'-carboxi-2'-metilpropilmercapto)-fenilo em 1 ml de ácido acético glacial adicionou-se 0,25 ml de peróxido de hidrogénio a 30%. Adicionaram-se mais alíquotas de 0,25 ml de peróxido de hidrogénio a 30% com intervalos de 30 minutos, até uma CCF indicar o consumo total do composto inicial. Interrompeu-se a reacção com 20 ml de água, extraiu-se com 2 x 25 ml de éter etílico, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se, obtendo--se o sulfóxido contendo uma quantidade residual de ácido acético. Suspendeu-se o resíduo em 20 ml de água, congelou-se a mistura superficialmente e liofilizou-se obtendo-se 506 mg (rendimento de 65%) do sulfóxido puro. RMN *H (CDClg) S 1,00 (t, 3H, J=7,4Hz), 1,42 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,85-1,99 (m, 1H), 2,16-2,31 (m, 1H) , 3,07 (s, 2H), 3,72 (t, 1H, J=7,6 Hz), 7,17 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,32-7,40 (ArH, 5H), 7,70 (d, 2H, J=8,7 Hz), 11, 17 (br s -0H);

RMN 13C (CDC13) à 11,83, 24, io 25,71, 26,39, 41,73, 53,26, 68,81, 122,75 , 125,60, 127, ,73, 128,10, 128,98, 138,30, 141,34, 153,11, 172,49, 180, ,33.

Exemplo 8 Síntese de 2-fenilbutirato de 4-(21-carboxi-2'-metilpropilsulfo-nil)-fenilo (325) A uma solução agitada de 745 mg (2 mmoles) de 2-fenilbuti-rato de 4-(2'-carboxi-2'-metilpropilmercaptofenilo em 4 ml de ácido acético glacial adicionaram-se 4 ml de peróxido de hidrogénio a 30%. Decorridas 36 horas interrompeu-se a reacção com 20 ml de água, extraiu-se com 2 x 25 ml de éter etílico, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se sob vazio. Suspendeu-se o resíduo em 20 ml de água, congelou-se a mistura superficialmente e liofilizou-se para se obterem 728 mg (rendimento de 90%) do 2-fenilbutirato de 4-(2'-carboxi-2'-metilpropilsulfonil)--fenilo puro. RMN aH (CDClg) b 0,992 (t, 3H, J=7,4 Hz), 1,46 (s, 6H), 1,85-2,00 (m, 1H), 2,16-2,30 (m, 1H) , 3,47 (s, 2H), 3,72 (t, 1H, J=7,6 Hz), 7,20 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,32-7,38 (ArH, 5H), 7,92 (d, 2H, J=8,7 Hz), 10,9 (br s, -0H); RMN 13C (CDClg) & 11,79, 24,94, 26,33, 41,21, 53,26, 64,32, 122,63, 127,83, 128,08, 129,03, 129,64, 138,07, 138,33, 155,06, 172,18, 181,47. -78

Exemplo 9 Síntese de 2,2-dimetil-3-(41-hidroxifeniltio)-propionato de ben-ziloximetilo (V) A) 2,2-dimetil-3-hidroxipropionato de benziloximetilo (XXVI). A uma solução de 25,0 g (0,189 mole) de 2,2-dimetil-3-hi-droxipropionato de metilo em 100 ml de metanol com uma solução de 11,7 g (0,208 mole) de hidróxido de potássio em 50 ml de água e agitou-se a mistura resultante durante 5 horas à temperatura ambiente. Aqueceu-se a mistura reaccional sob refluxo durante 30 minutos, destilou-se o metanol e liofilizou-se a solução restante obtendo-se 26,7 g (rendimento de 90,6%) de 2,2-dimetil-3-hi-droxipropionato de potássio sob a forma de um sólido branco. Sus penderam-se 13,0 g (0,083 mole) do sal de potássio em 100 ml de dimetilformamida anidra e adicionaram-se 14,3 g (0,092 mole) de éter clorometilenobenzílico. Após agitação durante 48 horas à temperatura ambiente interrompeu-se a reacção com 100 ml de água e extraiu-se com 200 ml de éter etílico. Separou-se a camada éte rea, lavou-se com 3 x 100 ml de água, 100 ml de solução saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio. A evaporação e a destilação deram 13,6 g (rendimento de 73%) de 2,2--dimetil-3-hidroxipropionato de benziloximetilo sob a forma de um líquido límpido. Β) 2,2-dimetil-3- (4'-t-butildimetilsililoxifenil-tio)-propiona- to de benziloximetilo (XXVII)

Conjuntamente aqueceram-se sob refluxo durante 18 horas, sob atmosfera de azoto, 2,40 g (10,2 mmoles) de 2,2-dimetil-3-hi-droxipropionato de benziloximetilo, 4,89 g (10,2 mmoles) de dis-sulfureto de 4'-t-butildimetilsililoxifenilo e 2,07 g (10,2 mmoles) de tri-jn-butilf osf ina em 30 ml de tetra-hidrofurano. Diluiu-se a mistura reaccional com éter, lavou-se com 3 x 100 ml de agua, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se. Cromato-grafou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como eluente éter de petrdleo/cloreto de metileno, obtendo-se 1,82 g (rendimento de 39%) do composto pretendido. RMN (CDClg) 8 0,181 (s, 6H) 0,975 (s, 9H), 1,28 (s, 6H), 3,12 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 5,28 (s, 2H, 6,75 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,2-7,4 (m, 7H); RMN 13C (CDClg) ^ -4,80, 17,91, 24,45, 25,39, 44,15, 46,25, 71,70, 88,63, 120,79, 127,87, 128,03, 128,09, 128,18, 128,59, 133,27, 137,16, 155,21, 176,07. C) 2,2-dimetil-3-(4'-hidroxifeniltio)-propionato de benziloximetilo (V) \ temperatura de -10°C adicionaram-se 3,6 ml (1,1 eq.) de uma solução 1,0 M de fluoreto de tetra-n-butilamdnio em tetra-hi-drofurano a 1,50 g (3,3 mmoles) de éter t-butildimetilsilílico (XXVII) em 25 ml de tetra-hidrofurano. Decorrida 1 hora acidificou-se a mistura reaccional com 25 ml de solução saturada de cio-

reto de amónio e extraiu-se com éter. Lavou-se a camada etérea com água e com uma solução saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou-se. Croma-tografou-se o resíduo sobre gel de sílica obtendo-se 0,92 g (rendimento de 82%) do composto de fórmula V. RMN (CDClg) 1,27 (s, 6H), 3,10 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 5,10 (br s, 1H), 5,28 (s, 2H), 6,74 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,2-7,4 (m, 7H); RMN 1JC (CDClg) 25,10, 44,82, 47,19, 72,41, 89,38, 116,72, 128,07, 128,68, 128,76, 129,24, 134,49, 137,74, 155,91, 176,91.

Exemplo 10 Síntese de 2-(4'-metoxifenil)-isobutirato de 4-(2'-carboxi-2'--metilpropilmercapto)-fenilo (308)

Tratou-se uma solução de 1,5 g (7,7 mmoles) de ácido 2--(4'-metoxifenil)-isobutírico em cloreto de metileno, com 7,7 ml (15,4 mmoles) de uma solução 2,0 M de cloreto de oxalilo em cloreto de metileno e com uma gota de dimetilformamida. Após agitação durante toda a noite à temperatura ambiente, elimina-ram-se as fracçõès voláteis sob vazio e dissolveu-se o resíduo em tetra-hidrofurano. Adicionou-se a solução resultante de cloreto de 2-(4'-metoxifenil)-isobutirilo a uma solução agitada de 2,68 g (7,7 mmoles) do composto de fórmula V e de 0,73 g (9,3 mmoles) de piridina em tetra-hidrofurano e agitou-se durante toda a noite. Concentrou-se a mistura reaccional sob vazio, dissolveu-se o resíduo em éter e lavou-se com água. Subsequentemente,

lavou-se a camada orgânica com ácido clorídrico diluído, solução diluída de hidrogenocarbonato de sódio e com água e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Separou-se o produto por HPLC preparativa obtendo-se 1,1 g (rendimento de 27%) do éster protegido pelo grupo benziloximetilo. Removeu-se o grupo benziloxime-tilo mediante tratamento com 40 ml de ácido clorídrico 6 N/40 ml de tetra-hidrofurano durante 1 Hora. Adicionou-se uma solução saturada de cloreto de sódio, extraiu-se a mistura reaccional com éter, lavou-se com uma solução diluída de hidrogenocarbonato de sódio. Secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se obtendo-se 0,75 g (rendimento de 89%) de 2-(4'-metoxifenil)-iso- 1 butirato de 4-(2'-carboxi-2'-metilpropilmercapto)-fenilo. RMN H (CDC13) 1,27 (s, 6H) , 1,68 (s, 6H) , 3,14 (s, 2H) , 3,81 (s, 3H), 6,86-6,93 (m, 4H, ArH), 7,35-7,38 (m, 4H, ArH); RMN 13C (CDC13) £> 24,36, 26,22, 43,75, 45,08, 45,91, 55,16, 114,00, 122,04, 126,93, 131,85, 134,10, 136,18, 150,02, 158,69, 175,79, 182,77.

Exemplo 11 Síntese de 2—(1', 2', 31, 41-tetra-hidro-61-naftil)-butirato de 4-(2l-carboxi-2l-metilpropilmercapto)-fenilo (389) A uma solução de 814 mg (3,6 mmoles) do composto de fórmula IV e de 790 mg (10 mmoles) de piridina em 20 ml de tetra-hi-drofurano anidro adicionou-se uma solução de 4,0 mmoles de cloreto de 2-(11, 2', 3', 41-tetra-hidro-6'-naftil)-butirilo em 16 ml

de tetra-hidrofurano anidro e agitou-se durante 3 dias sob atmosfera de azoto. Eliminou-se o tetra-hidrofurano em um evapo-rador rotativo e dissolveu-se o resíduo em éter. Lavou-se a camada éterea sucessivamente com 100 ml de água, ácido clorídrico diluído e com uma solução diluída de hidrogenocarbonato de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se, obtendo-se 1,35 g (rendimento de 79%) do éster pretendido. RMN (CDClg) ))0,955 (t, 3H), 1,28 (s, 6H), 1,75-1,98 (m, s, 4H), 2,10-2,31 (m, 1H), 2,78 (br s, 4H), 3,14 (s, 2H), 3,59 (t, 1H), 6,92 (d, 2H), 7,01-7,19 (m, 3H, ArH), 7,37 (d, 2H), (-0H não observado); RMN 13C (CDC13) 11,96, 22,91, 23,95, 24,32, 26,59, 28,85, 29,21, 43,74, 45,04, 52,98, 122,16, 125,06, 128,75, 129,63, 131,74, 134,13, 135,63, 136,51, 137,66, 149,81, 173,00, 182,98.

Exemplo 12 Síntese de 2-fenilbutirato de 4-(metilmercapto)-fenilo (1) A um balão contendo 4,93 g (30 mmoles) de ácido 2-fenilbu-tírico em 40 ml de cloreto de metileno adicionaram-se, à temperatura de 0°C, 6,19 g (30 mmoles) de diciclohexilcarbodiimida em 30 ml de cloreto de metileno. Adicionaram-se 4,21 g (30 mmoles) de 4-metilmercaptofenol sólido e agitou-se a suspensão durante toda a noite à temperatura ambiente. Separou-se por filtração a ureia precipitada, evaporou-se o filtrado e cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como eluente cloreto de

metileno. Obtiveram-se 6,23 g (rendimento de 73%) de 2-fenilbuti-rato de 4-(metilmercapto)-fenilo sob a forma de um óleo amarelo pouco intenso que se cristalizou em etanol obtendo-se cristais brancos. P. F. 28,0O-28,5OC. RMN 1C (CDClg) b 0,98 (t, 3H, J=7,3 Hz), 1,89 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 3,68 (t, 1H, J=7,6 Hz), 6,92 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,22 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,30-7,45 (m, 5H, ArH).

Exemplo 13 Síntese de 2-(41-benzamidofenil)-butirato de 4-(21-carboxi-2'--metilpropilmercapto)-fenilo (338) A) Acido 2-(4'-nitrofenil)-butírico

Em um banho de sal e de gelo arrefeceu-se uma mistura de 32 ml de ácido azdtico concentrado e 32 ml de ácido sulfúrico concentrado. Pouco a pouco, adicionaram-se 16,42 g (100 mmoles) de ácido 2-fenilbutírico sólido mantendo a temperatura da solução inferior a 10°C. Aqueceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e agitou-se durante 1 hora. Separou-se o produto vertendo a mistura reaccional sobre 150 ml de gelo moído, separou-se o sólido branco por filtração e recristalizou-se em etanol obtendo-se 14,5 g (rendimento de 69%) do produto sob a forma de cristais brancos.

B) Acido 2-(41-aminofenil)-butírico

Durante toda a noite, hidrogenou-se, a uma pressão de 3,9 2

Kg/cm (55 psi) uma solução de 6,99 g (33,4 mmoles) de ácido 2--(4'-nitrofenil)-butírico em 250 ml de etanol com 0,5 g de paládio sobre carvão a 10%. Filtrou-se a solução e evaporou-se sob vazio obtendo-se 5,50 g (rendimento de 92%) do produto pretendido . C) Acido 2-(4'-benzamidofenil)-butírico A uma solução de 10,0 g (0,057 mole) de ácido 2-(4'-amino-fenil)-butírico e de 4,85 g (0,061 mole) de piridina em 100 ml de tetra-hidrofurano, adicionaram-se, gota a gota, à temperatura de 0°C, 7,84 g (0,057 mole) de cloreto de benzoílo. Decorridos 30 minutos retirou-se o banho de gelo e aqueceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente. Uma hora depois diluiu-se a suspensão com 300 ml de éter, lavou-se com 3 x 50 ml de ácido clorídrico a 10% e com 50 ml de solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se obtendo--se um sólido castanho. A trituração com éter deu 7,54 g (rendimento de 47,7% do produto sob a forma de um sólido branco) D) 2-(4'-benzamidofenil)-butirato de 4-(2'-carboxi-2,-metilpro-pilmercapto)-fenilo

Com agitação e à temperatura ambiente adicionaram-se 1,44

g (7,0 mmoles) de diciclo-hexilcarbodiimida a uma solução de 1,70 g (6,0 mmoles) de ácido 2-(4'-benzamidofenil)-butírico e de 2,08 g (6,0 mmoles) do composto de fórmula V em 60 ml de cloreto de metileno. Decorridos 3 dias adicionou-se 0,10 g de 4-dimeti-laminopiridina e deixou-se prosseguir a reacção durante mais 24 horas. Interrompeu-se a reacção com 2 ml de ácido acético, fil-trou-se, lavou-se com 3 x 50 ml de água e com solução saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. A eliminação do dissolvente deu 3,02 g (rendimento de 82%) do produto sob a forma de um óleo límpido. Removeu-se o grupo benzi-loximetilo mediante tratamento de 1,60 g (2,6 mmoles) desse óleo com 50 ml de ácido clorídrico 6 N e 100 ml de tetra-hidrofurano, à temperatura de 0°C durante 1 hora, depois do que se adicionaram mais 50 ml de tetra-hidrofurano e 50 ml de ácido clorídrico 6 N. Decorrida 1 hora interrompeu-se a reacção com 50 ml de solução saturada de cloreto de sódio e extraiu-se com 300 ml de éter. Secou-se a camada etérea sobre sulfato de magnésio, evaporou-se e cromatografου-se o resíduo obtendo-se o produto sob a forma de um óleo que se cristalizou em uma mistura de acetato de etilo/hexano, obtendo-se 0,66 g (rendimento de 52%) de um sólido branco. RMN 1H (CDClg) 8 0,983 (t, 3H, J=7,5 Hz), 1,29 (s, 6H), 1,8-2,3 (m, 2H), 3,24 (s, 2H), 3,67 (t, 1H, J=7,8 Hz), 6,91 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,37 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,45-7,6 (m, 5H, ArH), 7,64 (d, 2H, J=8,1 Hz), 7,87 (d, 2H, J=7,2 Hz), 7,97 (s, 1H), (-0H não observado); RMN 13C (CDC13) ^ 11,87, 24,41, 26,44, 43,75, 45,10, 52,78, 120,66, 122,12, 127,22, 128,89, 129,01, 131,89, 132,15, 134,28, 134,72, 135,04, 137,45, 149,64, 166,17, 172,90, 182,17.

Exemplo 14 Síntese de 1-(6-tetra-hidronaftil)-ciclobutano-carboxilato de 4--(21 -carboxi-21 -metilpropilmercapto) -fenilo (395) A) Síntese de 6-acetiltetra-hidronaftaleno

Num frasco seco com a capacidade de 2 litros colocaram-se 800 ml de dissulfureto de carbono e 146,67 g (1,1 moles) de tri-cloreto de alumínio, com agitação. Arrefeceu-se a suspensão num banho de gelo e, gota a gota, adicionou-se, durante mais de 2 horas, uma solução de 132,21 g (1,0 mole) de tetra-hidronaftale-no e de 146,67 g (1,1 moles) de cloreto de acetilo, não permitindo que a temperatura excedesse 25°C. Agitou-se a mistura reaccio-nal durante toda a noite à temperatura ambiente depois do que se verteu para um copo de 4 litros cheio de gelo. Após interrupção da reacção com 400 ml de ácido clorídrico 6 N saturou-se a solução com cloreto de sódio e separaram-se as fases. Lavou-se a fase aquosa com 2 x 200 ml de éter e juntou-se às primeiras fases orgânicas. Lavou-se esta nova solução orgânica com 200 ml de água, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se, obtendo-se um óleo cor de laranja pouco intensa que se destilou obtendo-se 129,37 g (rendimento de 74,2%) de 6-acetiltetra-hídronaftaleno sob a forma de um óleo incolor límpido (p. e. o^mmHg 108°-110°C) .

Uma segunda reacção similar utilizando 1,32 moles de tetra-hidro-naftaleno deu 169,94 g (rendimento de 73,9%) de 6-acetiltetra-hi-

dronaftaleno. RMN (CDClg) (br s, 4H), 2,57 (s, 3H) ,

2,81 (br s, 4H), 7,14 (d, J=8,l Hz, 1H), 7,64-7,76 (m, 2H); RMN 13C (CDClg) b 22,55, 22,69, 26,36, 29,12, 29,39, 125,53, 129,36, 129,46, 134,77, 137,57, 143,40, 198,68. B) 6-tetra-hidronaftalenoacetato de metilo

Purgou-se com azoto e arrefeceu-se num banho de gelo um balão seco com a capacidade de 1 litro e equipado com um agitador mecânico, contendo 135,5 g (0,302 mole) de tetraacetato de chumbo e 250 ml de benzeno. A esta pasta arrefecida adicionou-se, gota a gota, uma solução de 141,5 ml (1,15 moles) de eterato de trifluoreto de boro e de 50,0 g (0,287 mole) de 6-acetiltetra-hi-dronaftaleno em 50 ml de metanol durante 1 hora. Agitou-se a mistura durante toda a noite, interrompeu-se a reacção com 500 ml de água, diluíu-se com 250 ml de éter e separaram-se as fases. Lavou-se a fase orgânica com água, diluíu-se cuidadosamente com hi-drogenocarbonato de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio. Filtrou-se a mistura, evaporou-se e destilou-se obtendo-se 48,3 g (rendimento de 82,4%) de 6-tetra-hidronaftilacetato de metilo sob a forma de um óleo límpido incolor (p. e. o^smmHg 102o--104°C) . RMN 1H (CDClg) b 1,78 (br s, 4H), 2,75 (br s, 4H), 3,55 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 6,95-7,05 (m, 3H); RMN 13C (CDClg) b 22,86, 22,92, 28,82, 29,09, 40,63, 51,85, 126,41, 129,49, 130,01, 131,04, 136,16, 137,51, 172,64.

C) 1-(6-tetra-hidronaftil-ciclobutanocarboxilato de metilo

Num balão seco com a capacidade de 1 litro colocaram-se 165,6 ml de uma solução 1,5 M de diisopropilamideto de lítio e 200 ml de tetra-hidrofurano anidro enquanto se purgava com azoto. Arrefeceu-se esta solução até à temperatura de -78°C num banho de acetona/neve carbónica e, gota a gota, durante 15 minutos, adicionou-se uma solução de 6-tetra-hidronaftilacetato de metilo em 50 ml de tetra-hidrofurano. Decorridos 15 minutos transferiu-se a solução através de uma agulha inserida em uma cânula para um balão seco com a capacidade de 1 litro contendo 1,3-dibromopropano em 50 ml de tetra-hidrofurano arrefecido até à temperatura de -78°C (neve carbdnica/acetona). Aqueceu-se a mistura durante mais de 3 horas depois do que se arrefeceu até à temperatura de -78°C (neve carbdnica/acetona). A esta solução arrefecida adicionaram-se, gota a gota, durante mais de 20 minutos, 165,6 ml de uma solução 1,5 M de diisopropilamideto de lítio em tetra-hidrofurano. Aqueceu-se a solução até à temperatura ambiente durante toda a noite. Após mistura com água e 500 ml de éter separaram-se as fases orgânicas, lavaram-se com 200 ml de água e com ácido clorídrico diluído e secaram-se sobre sulfato de magnésio. Após filtração e evaporação destilou-se o óleo resultante obtendo-se 15,5 g (rendimento de 26,8%) de l-(6-te-tra-hidronaftil)-ciclobutanocarboxilato de metilo (p. e. o^mmHg 130°-138°C). RMN *Η (CDClg) b 1,80 (br s, 4H), 1,80-2,15 (m, 2H), 2,45-2,60 (m, 2H), 2,77 (br s, 4H), 2,75-2,90 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 7,00-7,15 (m, 3H); RMN 13C (CDC13) b 16,31, -89-

22,95, 28,83, 29,24, 32,15, 51,85, 52,18, 123,53, 126,97, 129,21, 135,68, 137,14, 140,86, 177,03. D) Acido 1-(6-tetra-hidronaftil)-ciclobutanocarboxílico

Num balão com a capacidade de 500 ml contendo 73,0 g de hidróxido de potássio em 100 ml de água verteu-se uma solução de 47,9 g de 1-(6-tetra-hidronaftil)-ciclobutanocarboxilato de meti-lo dissolvidos em 100 ml de etanol. Aqueceu-se a mistura reaccio-nal sob refluxo durante toda a noite. Evaporaram-se os dissolventes voláteis e diluíu-se o resíduo com 200 ml de água. Extraíu--se a solução com 150 ml de éter, acidificou-se até pH 1 com ácido clorídrico concentrado e extraíu-se o ácido livre com 2 x x 100 ml de éter. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e concentrou-se. Tratou-se o sólido resultante com 200 ml de hexano e arrefeceu-se até à temperatura de 0°C durante 24 horas obtendo-se 37,7 g (rendimento de 84,0%) de ácido l-(6-tetra--hidronaftil)-ciclobutanocarboxílico. P. F. 123°-126°C RMN

(m, 2H), 2,45-2,65 (m, 2H), 2,77 (br s, 4H), 2,70-3,00 (m, 2H), 7,00-7,15 (m, 3H), 11,20--12,25 (br s,lH); RMN 13C (CDClg) ^ 16,34, 22,96, 28,86, 29,25, 32,06, 51,74, 123,69, 127,20, 129,34, 136,07, 137,28, 140,43, 183,13. E) Cloreto de 1-(6-tetra-hidronaftil)-ciclobutanocarboxilo

Num balão de 250 ml colocaram-se 37,7 g (0,164 mole) de

ácido 1-(6-tetra-hidronafil)-ciclobutanocarboxílico, 50 ml ds cloreto de metileno e 106 ml de solução 2,0 M de cloreto de oxa-lilo em cloreto de metileno. Agitou-se a mistura reaccional durante toda a noite. Eliminaram-se os dissolventes sob vazio e destilou-se o sólido ceroso obtendo-se 38,0 g (87,6% de rendimento) de cloreto de 1-(6-tetra-hidronaftil)-ciclobutanocarboxi-lo sob a forma de um sólido ceroso de cor amarela pouco intensa <Ρ· e' 0,64mmHg 130°-134°C) F) Sal de sódio do 2,2-dimetil-3-(41-hidroxifeniltio)-propiona-to de t-butilo.

Num balão com a capacidade de 500 ml colocaram-se 39,5 g (0,140 mole) de 2,2-dimetil-3-(4'-hidroxifeniltio)-propionato de t-butilo, dissolvidos em 200 ml de metanol anidro e depois 7,56 g (0,140 mole) de metóxido de sódio dissolvidos em 100 ml de metanol anidro. Após agitação durante 1 hora evaporou-se a solução resultante e secou-se o sal è temperatura de 60°C sob uma pressão de 1 mmHg durante toda a noite. 0 fenóxido de sódio resultante utilizou-se seguidamente tal e qual. G) l-(6-tetra-hidronaftil)-ciclobutanocarboxilato de 4-(2'-car-boxi-t-butoxi-2'-metilpropil-mercapto)-fenilo

Dissolveram-se 42,60 g (0,140 mole) de sal de sódio de 2,2--dimetil-3-(4'-hidroxifeniltio)-propionato de t-butilo em 300 ml de tetra-hidrofurano anidro e, sob atmosfera de azoto, introdu-

ziu-se num balão seco com a capacidade de 1 litro. A solução agitada adicionaram-se, gota a gota, 38,0 g (0,143 mole) de cloreto de 1-(S-tetra-hidronaftil)-ciclobutanocarboxilo dissolvidos em 50 ml de tetra-hidrofurano durante 30 minutos. Agitou-se a mistura reaccional durante toda a noite e eliminou-se o tetra--hidrofurano sob vazio. Retomou-se o resíduo com uma mistura de 200 ml de éter e de 200 ml de água e separaram-se as fases orgânicas. Após lavagem da camada orgânica com 100 ml de solução diluída de hidrogecarbonato de sódio e com 100 ml de água secou-se a solução com sulfato de magnésio. Filtrou-se a solução resultante e evaporou-se obtendo-se um óleo que se purificou com gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de hexano/cloreto de metileno (4:1). Obtiveram-se 57,8 g (rendimento de 83%) do produto pretendido sob a forma de um óleo. RMN (CDClg) 1,21 (s, 6H), 1,42 (s, 9H) , 1,80 (br s, 4H), 1, 80 -2,15 (m, 2H) , 2,45- -2,65 (m , 2H), 2, 76 (br s, 4H), 2,90-3, 00 (m , 2H), 3,09 (s , 2H), 6,90 (d, J=8,7 Hz 2H) , ( 7,00 -7,15 (m, 3H) , 7, 34 (d, J=8,7 Hz„ 2H); RMN 13C (CDClg) 0 16, 35, 22, 96, 24, 60, 27,70, 28,85, 29,25, 32,08, · 44,33, 45,43, 52, 13, 80,58, 121, 99, 123,63, 127,03, 129,40, 131,22, 134,80, 136, 01, 137 ,36 1 139,62, 149, 72, 174,94, 175,53. Η) 1-(6-tetra-hidronaftil)-ciclobutanocarboxilato de 4-(2'-car-boxi-2'-metilpropil-mercapto)-fenilo (395)

Num balão com a capacidade de 250 ml colocaram-se 57,0 g (0,117 mole) de 1-(6-tetra-hidronaftil)-ciclobutanocarboxilato 92- de 4-(2 '-carboxi-t_-butoxi-2 '-metilpropilmercapto)-fenilo , 150 ml de cloreto de metileno e 35 ml de ácido trifluoroacético. Contro-lou-se a mistura reaccional agitada por cromatografia em camada fina utilizando gel de sílica e como eluente cloreto de metileno até à conclusão da reacção e diluiu-se com 300 ml de cloreto de metileno e 500 ml de água. Após separação lavaram-se as fases orgânicas com 100 ml de água e com 100 ml de solução diluída de hi-drogenocarbonato de sódio e secaram-se sobre sulfato de magnésio. Filtrou-se a solução, concentrou-se e purificou-se por cromatografia sobre gel de sílica. Removeram-se as impurezas não polares mediante eluição com hexano/cloreto de metileno (1:1) e eluiu-se depois o produto (395) com cloreto de metileno/acetato de etilo (9:1) obtendo-se 41 g (rendimento de 79,9%) sob a forma de um óleo viscoso espesso. RMN (CDCl^) ^ 1,28 (s, 6H), 1,80 (br s, 4H), 1,85-2,20 (m, 2H) , 2,50-2,70 (m, 2H), 2,77 (br s, 4H), 2,90-3,00 (m, 2H), 3,13 (s, 2H), 6,89 (d, J=8,l Hz, 2H), 7,00--7,20 (m, 3H), 7,36 (d, J=8,l Hz, 2H), 9,60-9,80 (br, s, 1H); RMN 13C (CDC13) b 16,33, 22,96, 34,36, 28,85, 29,28, 32,07, 43,79, 45,12, 52,11, 122,05, 123,63, 127,03, 129,41, 131,89, 133,95, 136,08, 137,36, 139,96, 150,20, 175,11, 182,85.

Exemplo 15 Síntese de 1-(6-tetra-hidronaftil)-ciclobutanocarboxilato de 4--(2'-carboxi-2'-metilpropilsulfinil)-fenilo (396)

Num balão com a capacidade de 250 ml colocaram-se 9,5 g -93- (0,0217 mole) do sufureto (395), 50 ml de ácido acético e 4 ml de perdxido de hidrogénio a 30%. Seguiu-se a reacção por cromato-grafia em camada fina utilizando gel de sílica e como eluente uma mistura de cloreto de metileno/metanol/ácido acético (95:4,5:0,5) até se observar a reacção estar completa o que demorou aproxima-damente 30 minutos. Diluiu-se a mistura com 200 ml de água e com 200 ml de éter e separaram-se as fases. Lavou-se a camada orgânica com 2 x 100 ml de água. Secou-se sobre sulfato de magnésio e filtrou-se. Após evaporação adicionou-se ciclo-hexano e evaporou--se a mistura obtendo-se 8,91 g (rendimento de 90,3%) do sulfdxi-do (396) sob a forma de um sólido branco. P. F. : 127°-129°C.

(s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,80 (br s, 4H) , 1,85-2,20 (m, 2H), 2,55-2,70 (m, 2H), 2,78 (br s, 4H), 2,85-3,05 (m, 2H), 3,05 (br s, 2H), 7,00-7,25 (m, 3H), 7,16 (d, J=8,l Hz, 2H), 7,68 (d, J=8,1 Hz, 2H), 10,40-10,70 (br s, 1H); RMN 13C (CDClg) £> 16,29, 22,86, 24,55, 25,70, 28,79, 29,22, 32,01, 41,72, 52,11, 68,82, 122,66, 123,57, 125,52, 126,98, 129,46, 136,13, 137,42, 139,66, 141,06, 153,57, 174,61, 180,17.

Exemplo 16 Síntese de l-(6-tetra-hodronaftil)-ciclobutanocarboxilato de 4--(2t-carboxi-2l-metilpropilsulfonil)-fenilo (397)

Num balão com a capacidade de 250 ml colocaram-se 10,0 g (0,0228 mole) do sulfureto (395), 50 ml de ácido acético e 23 ml -94-

V de perdxido de hidrogénio a 30%. Agitou-se a mistura reaccional durante dois dias, diluiu-se com 200 ml de água, extraíu-se com 200 ml de éter e separaram-se as fases. Lavou-se a camada orgânica com 2 x 100 ml de água, secou-se sobre sulfato de magnésio e filtrou-se. Após evaporação adicionou-se ciclo-hexano e evaporou-se a mistura obtendo-se 9,6 g (rendimento de 89,5%) da sul-fona (397) sob a forma de um sólido vítreo P. F. : 58°-60°C. RMN 1H (CDClg) K 1,46 (s, 6H), 1,82 (br s, 4H), 1,85-2,20 (m, 2H), 2,55-2,70 (m, 2H), 2,79 (br s, 4H), 2,85-3,10 (m, 2H), 3,48 (s, 2H) , 7,00-7,20 (m, 3H), 7,19 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,92 (d, J=8,4 Hz, 2H); RMN 13C (CDClg) 16,29, 22,84, 24,91, 28,79, 29,22, 31,96, 41,18, 52,11, 64,32, 122,54, 123,55, 126,97, 129,57, 136,26, 137,47, 138,14, 139,41, 155,50, 174,28, 181,37.

Exemplo 17 Síntese do ácido 4-(2'-carboxi-2'-metilpropilmercapto)-fenil-2--(3',41-dietilfenil)-isobutírico (341) e do seu sal de sódio A) cloreto de 2-(3',4'-dietilfenil)-isobutirilo

Através de um funil de adição adicionaram-se 413 ml de uma solução 12,0 M de cloreto de oxalilo em cloreto de metileno a uma mistura de ácido 2-(34'-dietilfenil)-isobutírico e de 100 ml de cloreto de metileno. Após agitação durante toda a noite eliminaram-se as fracções voláteis sob vazio e destilou-se o re-

-95-síduo obtendo-se 143 g (rendimento de 87%) do cloreto de ácido

pretendido sob a forma de um óleo incolor (p. e B) 2-(3*,4'-dietilfenil)-isobutirato de 4-(2*-carboxi-t-butoxi--2'-metilpropilmercapto)-fenilo

Utilizando uma agulha de transferência adicionaram-se 134,8 g (0,564 mole) de cloreto de 2-(3',41-dietilfenil)-isobutirilo a uma solução de 163,8 g (0,538 mole) do sal de sódio de 2,2-di-metil-3-(4'-hodroxifeniltio)-propionato de t-butilo em 800 ml de tetra-hidrofurano anidro. Formou-se imediatamente um precipitado branco de cloreto de sódio depois do que se deixou prosseguir a reacção durante toda a noite. Eliminaram-se as fracções voláteis sob vazio, dissolveu-se o resíduo em 1 litro de água e extraíu--se a solução com éter etílico. Lavou-se a fase orgânica com água e depois com uma solução diluída de hidrogenocarbonato de sódio depois do que se secou sobre sulfato de magnésio. Evaporou--se a solução e cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como eluente hexano, para eluir uma impureza, utili-zando-se seguidamente cloreto de metileno. Obtiveram-se 213,7 g (rendimento de 85%) do produto pretendido sob a forma de um óleo amarelo pouco intenso. RMN (CDClg) ô 1,20-1,35 (m, 12H) , 1,42 (s, 9H, 1,69 (s, 6H), 2,55-2,75 (m, 4H), 3,10 (s, 2H), 6,89 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,15-7,25 (m, 3H), 7,35 (d, J=8,7 Hz, 2H) ; RMN 13C (CDClg) b 14,84, 15,21, 24,61, 24,81, 25,57, 26,27, 27,73, 44,33, 45,41, 46,41, 80,61, 122,02, 123,11, 125,76, 128,56, 131,19, 134,88, 140,52, 141,68, 142,12, 149,80,

-96- 175,73, 175,86. C) ácido ^^'-carboxi^-metilpropilmercaptaJ-fenil-^-ÍS' ,4T--dietilfenil)-isobutírico (341)

Num balão com a capacidade de 2 litros adicionou-se 100 ml de ácido trifluoroacético a uma solução agitada de 213,7 g (0,441 mole) de 2-(31,41-dietilfenil)-isobutirato de 4-(2'-car-boxi-t-butoxi-2'-metilpropilmercapto)-fenilo. Em cada período de 24 horas adicionaram-se alíquotas de 50 ml de ácido trifluo-roacético durante um total de 4 dias para assegurar a conclusão da reacção. Interrompeu-se a reacção com 500 ml de água e extraiu-se com 500 ml de éter etílico. Lavou-se a camada orgânica com água, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se. Cromatografου-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como eluente hexano/cloreto de metileno (1:1) para eluir as impurezas não polares e seguidamente éter etílico obtendo-se 152 g (rendimento de 80¾) do produto (341) sob a forma de um óleo amarelo 1 pouco intenso. RMN H (CDClg)

(t, J=7,5 Hz, 6H), 1,27 (s, 6H) , 1,68 (s, 6H), 2,60-2,80 (m, 4H), 3,14 (s, 2H), 6,89 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,18-7,30 (m, 3H), 7,37 (d, J=8,7 Hz, 2H)

15,25, 24,36, 9,4-10,7 (br s, 1H); RMN 13C (CDClg) 24,78, 25,57, 26,24, 43,79, 45,06, 46,39, 122,11, 123,14 125,75, 128,60, 131,82, 134,06, 140,56, 141,66, 142,14, 150,09, 175,90, 183,00.

D) Sal de sódio da'ácido 4-(21-carboxi-21-metilpropilmercapto)--fenil-2-(3',4'-dietilfenil)-isobutírico

Em etanol dissolveram-se 85,7 g (0,200 mole) do ácido livre (341) e adicionou-se um excesso molar de 5% de sódio sob a forma de carbonato de sódio dissolvido em uma quantidade mínima de água. Após agitação durante 30 minutos eliminaram-se os dissolventes voláteis sob vazio e dissolveu-se o resíduo em 500 ml de água. Liofilizou-se a solução obtendo-se o sal de sódio bruto com um rendimento quantitativo. Purificou-se o produto dissolvendo o sal bruto em uma quantidade mínima de acetato de etilo quente, filtrou-se e arrefeceu-se obtendo-se o sal de sódio puro. P. F. : 149°-151°C. RMN 1H (CDClg) b 1,10 (s, 6H), 1,19 (t, J=7,6 Hz, 3H), 1,98 (t, J=7,6 Hz, 3H), 1,64 (s, 6H), 2,55-2,70 (m, 4H), 3,00 (s, 2H), 6,76 (d, J=8,7 Hz, 2H) , 7,10-7,35 (m, 5H); RMN 13C (CDC13) b 15,07, 15,46, 24,97, 25,74, 26,01, 26,45, 44,01, 46,47, 121,56, 122,98, 125,50, 128,35, 130,54, 135,46, 140,21, 141,39, 141,81, 148,92, 175,84, 184,47.

Como se mencionou antes os compostos de acordo com a presente invenção apresentam acção inibidora da elastase leucocitá-ria humana, o que indica que estes compostos poderão ser úteis no tratamento de doenças como, por exemplo, enfizema, artrite, aterosclerose, síndroma de dificuldade respiratória adulta,síndr orna de inflamação intestinal, enfarte de miocárdio, doenças periodontais ou outras similares. Para utilizar em tais situações estes compostos poderão administrar-se pelas

vias usuais como, por exemplo, por via oral, intravenosa, subcutânea, transcutânea, intraperitonial ou intramuscular. No tratamento de enfizema os compostos poderão administrar-se em uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico, na generalidade por via oral ou por via rectal, ou sob a forma de vaporização para inalação brônquica. No tratamento de doenças periodon-tais estes compostos podem administrar-se topicamente utilizando um veículo apropriado. Para o tratamento de enfarte de mio-cárdio e síndroma da dificuldade respiratória adulta,estes compostos podem administrar-se por perfusão intravenosa contínua durante o tempo necessário. A quantidade do composto utilizada para inibir a elastase leucocitaria humana dependerá da natureza e da gravidade da situação a tratar. Considera-se, por exemplo, que vapores contendo 0,05 a 20% do ingrediente activo administrados várias vezes por dia em doses compreendidas entre 2 e 100 mg de cada vez podem constituir uma quantidade terapeuticamente eficaz no tratamento de enfizema. Tipicamente, para o tratamento de enfarte de mio-cárdio e de síndroma de dificuldade respiratória aduLta., a posologia pode determinar-se em mg/Kg/minuto relativamente a perfusão intravenosa utilizando técnicas convencionais bem conhecidas. Outras unidades de dosagem podem variar por exemplo entre cerca de 5 y«g e cerca de 500 mg. As variações e os ajustes na quantidade e frequência de administração podem determinar-se de modo a obter-se a inibição pretendida da elastase leucocitária humana.

As composições farmacêuticas contendo os compostos activos de acordo com a presente invenção incluem, por exemplo, comprimidos, cápsulas, soluções ou suspensões com veículos convencionais, não tóxicos, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Estas composições podem incluir tipos vulgares de aditivos como, por exemplo, agentes de suspensão ou de desagragação ou outros similares. Os compostos escolhidos para administração por via intravenosa devem ser solúveis em soluções aquosas enquanto os utilizados, por exemplo, em fórmulas para administração por via oral não necessitam de ser hidrossolúveis.

As composições para administração tópica consideram-se também úteis no tratamento de, por exemplo, dermatite, acne e doenças periodontais.

Os compostos de acordo com a presente invenção são inibido-res extremamente potentes e altamente selectivos da elastase neutrófila. Estes compostos parecem exibir também estabilidade sérica adequada. A solubilidade na água destes compostos varia, sendo evidente que o modo de administração para cada composto dependerá, pelo menos em algum grau, da solubilidade do composto em causa.

Neste aspecto, parece que a solubilidade aquosa dos compostos de acordo com a presente invenção deve ser melhorada, sem afectar desfaroravelmente a actividade, selectividade ou a estabilidade sérica, mediante selecção apropriada dos substituintes- -100 representados pelo símbolo R^ comportados pelo núcleo fenílico dos compostos de fórmula geral VI. Esses compostos podem conside-rar-se constituídos por dois componentes, isto é, um grupo de acilação e um grupo removível introduzidos pelos reagentes ácido . e fendlico, respectivamente. A introdução de substituintes solu-bilizantes especiais representados pelo símbolo R4 no grupo removível para melhorar a solubilidade em soluções aquosas ou tampões sem afectar desfavoravelmente a actividade do composto é exemplificada pelos dados seguintes que comparam uma série representativa de compostos com e sem os grupos removíveis modificados (Quadro III) .

QUADRO III

*4 Isopm Solubilidade em PBS (mg/ml) -SCH3 9,000 0,010 -S(0)CH3 0,600 0,600 -s(0)2ch3 0,100 0,010 -SCH2C(CH3)2C02H 0,892 >2,00 -S(0)CH2C(CH3)2C02H 0,357 >2,00 -S(0hCH2C(CH3)2C02H 0,141 >2,00

Sem pretender uma limitação por qualquer teoria de operacionalidade ou funcionalidade, parece que os compostos de acordo com a presente invenção se ligam ao sítio activo da elastase neutrdfila. Mais em particular, parece que o grupo acilo se liga à posição S do substrato, isto é, à região da valina ou prolina--valina do receptáculo de ligação e prolongando-se o grupo removível pelas posições S'.

Os compostos representativos de acordo com a presente invenção foram comparados com um composto (Composto A) que exemplifica os compostos descritos na patente de invenção norte-americana n2 4 801 610. Estas comparações dirigiram-se relativamente à potência (representado pela I^g da elastase neutrdfila humana (HNE), elastase pancreática porcina (PPE) e alfa-quimotripsina ( CÉ-CH) , especificidade representada pelas relações entre as Igg (PPE/HNE e 0Í-CH/HNE) e a capacidade para inibir a digestão da matriz extracelular por neutrdfilos humanos intactos activados (expressa sob a forma de uma fracção do controlo) dos compostos designados. Obtiveram-se os resultados seguintes (Quadro IV):

Quadro IV

103 103 Quadro IV (Cont.

m X u

v\ //

II a: cn ω ίο

CD

CD a. ε o o co

CD

CO

CD σ a p ε

CD -104-

Os dados anteriores indicam que a introdução de um núcleo aromático como substituinte no átomo de carbono alfa de acordo com a presente invenção melhorará a potência relativamente a um composto que contenha um grupo pivaloílo simples (Compostos 3, 37, 188, 289, 346 e 384 versus Composto A). Adicionalmente, um substituinte aromático em vez de um grupo metilo no átomo de carbono alfa também melhora significativamente a especificidade relativa, especialmente relativamente à elastase pancreática porcina (PPE) (Composto 289 versus Composto A). De um modo similar, no ensaio com a matriz extracelular (ECM) , que compara a capacidade de um composto para inibir a digestão das proteínas da matriz extracelular pelos neutrofilos intactos, todos os compostos descritos na presente invenção foram mais eficazes do que o composto de referência A.

Os ensaios seguintes foram utilizados para determinar a actividade dos compostos de acordo com a presente invenção:

Potência (Determinação da Igg)

Reagentes: A) fosfato de sódio 0,075 M, dimetilsulfóxido a 20% (DMSO) , pH 7,7 - substrato e tampão inibidor; B) fosfato de sódio 0,075 M sem DMSO, pH 7,7 - tampão inibidor; C) substrato de elastase neutrófila humana (HNE) 10 mM = N-me-toxissuccinil-ala-ala-pro-val-pNA em DMSO; -105- D) acetato de sódio 0,01 M, DMSO a 20%, pH 5,5-tampão enzimá-tico (diluição): E) acetato de sódio 0,01 M, pH 5,5 = tampão enzimático (armazenagem) ;

F) HNE (1 mg) dissolvida em 1 ml de reagente E para conservar à teperatura de -20°C

Preparou-se uma reserva 10 mM do inibidor em dimetilsolfó-xido. Diluíu-se uma alíquota (10 μΐ) até 1,0 ml em reagente A (100^íCM) . Diluiu-se em série 100 μΐ da reserva 100JiM obtendo-se 10,0, 1,0, 0,1, 0,01^tM em reagente A. Colocaram-se 100do material diluído nas cavidades de uma placa com 96 cavidades. Diluiu-se uma alíquota do reagente F (1:150) em reagente D, in-troduziram-se alíquotas de 50 jCL nas cavidades indicadas e incubaram-se durante 7 minutos à temperatura ambiente.

Preparou-se a solução contendo o substrato de HNE misturando 100 JULl do reagente G com 500 jlX de reagente A e 400 jA,l de reagente B. Decorridos 7 minutos de incubação introduziram-se 50 yH/1 de substrato em cada uma das cavidades. A reacção catalisada da HNE foi depois seguida por espectrofotometria a 405 nm utilizando um leitor de placa ELISA (UVMAX, Molecular Devices) que processou os dados brutos com um programa de cinética instalado. Representou-se a actividade enzimática relativamente a concentrações diferentes do inibidor e determinou-se o valor I5Q utilizando um programa para determinação de curvas. Uma vez atin-

gida aproximadamente a Igg, pode obter-se um valor de Igg mais preciso observando as concentrações do inibidor próximas deste valor.

Determinação da especificidade

Reagentes: 1) Elastase Pancreática Porcina (PPE) 1 mg/ml em acetato de sódio 0,01 M, pH 5,5. Diluiu-se uma alíquota desta solução de reserva a 1:20 com acetato de sódio 0,01 M, dimetilsulfóxido a 20%, cloreto de cálcio 10 mM, pH 5,5. 2) 06-quimotripsina ( flt-CH) 1 mg/ml em acetato de sódio 0,01 M, pH 5,5. Diluiu-se uma alíquota desta solução de reserva a 1:85 com acetato de sódio 0,01 M, dimetilsulfóxido a 20%, cloreto de cálcio 10 mM, pH 5,5, detergente de Triton X-100 a 0,005%. 3) Substrato de PPE: reserva de N-succinil-ala-ala-ala-pNA 10 mM em dimetilsulfóxido. 4) Substrato de 0£—CH: reserva de N-succinil-ala-ala-pro-leu--pNA 20 mM em dimetilsulfóxido. 5) Inibidor, tampão do substrato: tris-HCl 0,1 M, cloreto de cálcio 0,01 M, Triton X-100 a 0,005%, dimetilsulfóxido a 20%, pH 7,7.

Produção da matriz extracelular (ECM) 1. Células de músculo liso de rato (R22), desenvolvidos em uma cultura de reserva são destacadas da superfície do balão com uma solução de tripsina/EDTA, lavadas com MEM contendo soro fetal de vitela e semeadas numa concentração de 50000 células por cavidade (1 ml/cavidade) utilizando uma placa de cultura de tecidos com 24 cavidades. 2. Meio de cultura: MEM de Eagle com sais de Earle penicilina a 1%/estreptomicina glutamina a 1% soro fetal de vitela inactivado pelo calor a 10% caldo de fosfato e tríptose a 2% 3. As células desenvolveram-se depois até à obtenção de um grande número (3 a 4 dias), eliminou-se o meio e adicionou-se um 3 novo meio contendo H-prolina (500 jjt,Ci/1) . 4. Simultaneamente adicionou-se o meio radioactivo, 1 gota/cavi-dade/dia de uma solução de ácido ascdrbico (1,28 mg/ml de uma solução salina equilibrada de Hank). 5. Ao fim de 5 dias adicionou-se um meio de cultura recente con- 3 tendo H-prolina e continuou-se a cultura até um total de 8 a 10 dias. 6. Retirou-se depois o meio e lavaram-se as cavidades duas vezes com uma solução salina tamponada de fosfato (PBS).

Efectuou-se a lise das células com 1 ml de hidróxido de amónio 25 mM durante aproximadamente 3 a 5 minutos, retirou--se a solução e deixaram-se secar as cavidades ao ar (descobertas sob luz ultravioleta) durante toda a noite. 7. Lavaram-se as cavidades três vezes com PBS e congelaram-se com 1 ml de PBS por cavidade à temperatura de -20°C. 8. Quando foram necessárias para análise as placas foram descongeladas durante 2 horas à temperatura de 37°C e lavadas uma vez com uma solução salina equilibrada de Hank.

Separação de Neutrófilos Humanos e Doseamento da Capacidade de Digestão da matriz extracelular 1. Recolheu-se sangue com seringas heparinizadas (1 ml/25 ml de sangue) . 2. Adicionou-se depois o sangue heparinizado (25 ml) a 15 ml de Hetastarch, misturou-se suavemente e deixaram-se os glóbulos vermelhos sedimentar durante 25 a 30 minutos à temperatura ambiente. 3. Na parte superior de um gradiente de Percoll descontínuo (3 ml de Percoll a 74%; 3 ml a 55%) colocou-se depois uma camada de sobrenadante isenta de glóbulos vermelhos. 4. Centrifugaram-se depois os tubos a 1500 x g durante 20 minutos numa centrifugadora não arrefecida. 5.

Recolheram-se depois as PMN a partir da interface 74/55%, diluiram-se e lavaram-se duas vezes com soro fisiológico. 6. Quando estão presentes glóbulos vermelhos, efectua-se a sua lise com água desionizada durante 15 segundos. Adiciona-se soro fisiológico para repor a concentração de sal no valor da concentração de soro fisiológico a 0,9% e separam-se as PMN por centrifugação. 7. Suspenderam-se depois novamente as PMN em MEM de Dulbecco contendo glutamina a 1% e penicilina a 1%/estreptomicina e contaram-se usando corante de violeta de cristal. 0 8. Ajustou-se depois a concentração das PMN para 10 células/ml e colocaram-se alíquotas nas cavidades (1 ml/cavidade) das 3 placas de cultura de H-prolina ECM descritas anteriormen-te. 9. Deixaram-se sedimentar as células durante 15 minutos depois do que se adicionou um inibidor e imediatamente depois acetato de miristato de forbol (PMA) (concentração final = 10 nM). 10. Incubaram-se depois as placas à temperatura de 37°C e removeram-se alíquotas de 100 /Uí de sobrenadante em diferentes ocasiões. Determinou-se a radioactividade solubilizada por contagem de cintilação no líquido. 11. Dos valores obtidos subtraiu-se depois a radioactividade (contagens/minuto) das cavidades de fundo (sem PMN) . -110 12. Avaliou-se a inibição por determinação da relação entre as contagens efectuadas nas cavidades experimentais (inibidor adicionado) e as contagens efectuadas nas cavidades ãs quais não se adicionou inibidor. fracção da = (contagens de PMA-PMN estimilada + Inibidor)-branco digestão da ECM (contagens de PMA - só PMN estimulada)-branco

Os entendidos na matéria compreendem que se podem realizar várias modificações na presente invenção sem nos afastarmos do espírito e âmbito da mesma invenção tal como se define nas reivindicações que se seguem.

Claims

-111- REIVINDICAÇÕES 1-- Processo para a preparação de compostos de fór

mula geral na qual e Riguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo -112- -112- Ultl C^_g ou cicloalquilo cg_g ou e R2 representam considerados conjuntamente, um grupo metilinico de fórmula geral ”íCIi2^n"* na n rePresen,ta número inteiro de 1 a' 6 ; R'g representa um grupo de fórmula geral Rg ou R^Pg em que Pg representa um grupo protector apro priado e Rg representa um ou mais substituinte (s) , até cinco, escolhido(s) entre: - átomos de hidrogénio ou de halogéneo; - grupos halogeno-alquilo ^2r alquilo C^_^2, alcoxi ^1^2.2' a^cen^° C2-12' lo ^2-12' ar^° mono- ou dicíclico, morfolino, imidazol ou piperazino unido ao núcleo fenxlico através de um átomo.de azoto; ou - grupos de fórmula geral ZRg ou -NRg R^ em que Z representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo S(0) ou S02; Rçj- representa um átomo de hidrogénio ou. um grupo alquilo C^-^g, cicloalquilo Cg_12 ou ^ena^0; e Rg e Rjf iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_^2, cicloalquilo C^g, ^eií^° r alcoxi C^_-^2 ou acilo de fórmula geral -C(0)Rg na qual Rg representa um grupo alquilo ^-^.-12' cicloal<3ui” lo C3_12, fenilo, CHg0C(0)CH2CH2-, HOOCCH2CH2- ou -113- Na03SCH2CH2NHC(0)CH2CH2-; ou Rg e Ry representam, considerados conjuntamente, um grupo -C(0)CH2CH2C(0)- ou -C(0)-CgH4-C(0)- ou um grupo de fórmula geral “(CH2^X_ na 5ual x ^e- presenta um número inteiro de 2 a. 6 inclusive; ou R^ representa o número de átomos necessário para completar entre os átomos de.carbono adjacentes do núcleo mais· um radical carbocíclico C, , ou um 1-6 radical heterocíclico penta- ou hexagonal, incluin do um ou mais átomos de oxigénio,, enxofre ou azoto no. núcleo; e R'4 representa um grupo de formula geral R^ ou R^Pg em que R^ representa um a cinco substituin-te(s) escolhido(s) entre: - átomos de hidrogénio ou de halogéneo; - grupos nitro ou -C(0)CH3; ou - grupos de fórmula geral SOpR^ na qual p representa zero ou o número inteiro 1 ou 2 e representa um grupo hidroxi, -ONa, alquilo 12 eventualmente substituído ou cicloalquilo even tualmente substituído, ou dos seus sais nãó tóxicos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto: (a) de se fazer reagir um ácido fenilacético de fórmula geral

(XXVIII) na qual R'2 tem os significados definidos antes, com um álcool de fórmula geral ROH na qual R representa um grupo alquilo inferior ou benzilo, na presença de um ácido para se obter um composto de fórmula ge ral

R e R'2 têm os significados definidos antes, (b) de se tratar o composto resultante de fórmula geral XXIX de finida em (a) com um composto de fórmula geral R^X e/ou R2X em que Rl e têm os significados definidos antes, exce£ to que não representam um átomo de hidrogénio; e X representa um halogeneto,

para se obter um composto de fórmula geral

OR na qual R' 2 tem os significados definidos antes; e e R2 têm os significados definidos antes, excep to que não representam um átomo de hidrogénio, (c) de se fazer reagir 0 composto de fórmula geral XXX preparado em (b) com um álcool para se obter um derivado de um ácido fenilalcanõico e de se submeter depois esse derivado a uma reac-ção de cloração para se obter um derivado de um cloreto de ácido de fórmula geral

na qual RX, Rj e R'j têm os significados definidos antes, (d) de se fazer reagir o composto de fórmula geral II preparado em (c) , na presença de uma base orgânica apropriada, com um com posto de fórmula geral H

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na qual R'4 tem os significados definidos antes, (e) de se eliminarem, eventualmente, os grupos protectores repre sentados pelo símbolo Pg, (f) de se oxidar, eventualmente, o composto até à obtenção de um sulfóxido ou de uma sulfona quando o grupo representado pelo sím bolo R'4 comporta um átomo de enxofre, e (g) de se formar, eventualmente, um sal não tóxico aceitável em farmácia.
2,- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral VI na qual um dos símbo los R^ e R2 representa um átomo de hidrogénio e o outro represen ta um grupo alquilo. R3 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, cicloalquilo, alcoxi inferior ou feni lo, os átomos necessários para completar.um radical com átomos de carbono adjacentes do núcleo fenílico ou um grupo de fórmula geral -NRgR7 na qual Rg representa um átomo de hidrogénio e R7 representa um grupo de fórmula geral -C(0)Rg na qual Rg represen ta um grupo fenilo ou Rg e R^ representam, considerados conjunta mente, um grupo de fórmula geral -{C^) - na <3ua^ x representa um número inteiro de 2 a 6, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3.- Processo de acordo com a reivindicação 2, para a

preparação de compostos de fórmula geral VI na qual representa um grupo de fórmula geral -S(0) R„ na qual p representa zero ou ir ~ o número inteiro 1 ou 2, e Rg representa um grupo alquilo C1_>12 eventualmente substituído, caracterizado pelo facto de se utiliza rem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
4,- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral VI na qual R' represen ta um grupo de fórmula geral -ZRg na qual Rg representa um grupo de um ácido alquil(inferior)-carboxílico, caracterizado pelo fac to de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos .
5, - Processo de acordo com a reivindicação 4, para a preparação de compostos de fórmula geral VI na qual R^ representa um grupo -SCH2C(CH^)2C00H, -S(0)CH2C(CH3)2C02H ou -SC^CH^C (CH^) C02H,. caracterizado pelo facto de se utilizarem com postos iniciais correspondentemente substituídos.
6. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral VI na qual R^ representa um grupo -SCH^ em posição orto ou para, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
7. - Processo de acordo com a reivindicação 5, para a preparação de compostos de fórmula geral VI na qual o grupo representado pelo símbolo R^ se encontra em posição para, caracte-rizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
8. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral VI, na qual R^ e R^ são diferentes de modo a obterem-se compostos quirálicos, caracteri-zado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais corresponden temente substituídos.
9. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral VI na qual R^ e R2 representam ambos um grupo metilo ou etilo ou formam, considerados conjuntamente, um núcleo cicloalquilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos .
10.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para-a preparação de compostos de fórmula geral VI na qual R^ e R2 representam, cada um, um grupo CH^, R3 representa um grupo C2H5 em posição 3 ou 4, e R^ representa um grupo -SCH2C(CH^)2CO2H unido ao núcleo fenílico em posição 4, caracte rizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspon-

dentemente substituídos.
11. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral VI na qual e representam, cada um, um grupo CH^, R^ representa um grupo ^ 3 e 4 do núcleo fenílico e R^ representa um gru po S (0) C^C (CH^) 2CO2H unido ao núcleo fenílico em posição 4, ca racterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
12. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral VI, na qual R^ e R2 representam, cada um, um grupo CH^, R^ representa um grupo £-2^5 nas posições 3 e 4 do núcleo fenílico e R^ representa um grupo S(0)2CH2C(CH^)2CO2H unido ao núcleo fenílico em posição 4, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
13. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral VI na qual R^ e R2 representam, considerados conjuntamente, o grupo metilénico -(CH2)2“/ R3 representa um núcleo carbocíclico de fórmula -(CH2)4- ligado ao núcleo fenílico nas posições 3 e 4 e R^ representa um grupo -SCH2C (CH^) 2C02H ao núcleo fenílico em posição 4, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos

iniciais correspondentemente substituídos.
14. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral VI na qual R^ e R£ representam, considerados conjuntamente, o grupo metilénico —(CH2)3“^ R3 representa um núcleo carbocíciico de fórmula unido ao núcleo fenílico nas posições 3 e 4 e R^ repre senta um grupo -S (OJCí^C(CH^)2CC>2H ligado ao núcleo fenílico em posição 4,' caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
15. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral VI na qual e R2 representam, considerados conjuntamente, o grupo metileno R^ representa um núcleo carbocíciico de fórmula -(CH2)^- unido nas posições 3 e 4 ao núcleo fenílico e R^ repre senta um grupo -S (02) Cí^C (CH^) 2G02^ ao núcleo fenílico em posição 4, caracterizado pelo facto, de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
16. - Processo para a preparação de composições farma cêuticas utilizadas no tratamento de, por exemplo, síndroma res_ piratório adulto enfarte de miocárdio ou doenças periodontais, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral VI, preparado pelo processo de acor -121

do com uma qualquer das reivindicações 1 a 15 e com acçao inibi dora da elastase leucocitária humana, com um veículo aceitável em farmácia. ©Agente Oficial da Propriedade Industrial