JPH04226939A - 人好中球エラスターゼの阻害剤としてのオキシダントに感受性及び非感受性の芳香族エステル類 - Google Patents

人好中球エラスターゼの阻害剤としてのオキシダントに感受性及び非感受性の芳香族エステル類

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JPH04226939A
JPH04226939A JP3145196A JP14519691A JPH04226939A JP H04226939 A JPH04226939 A JP H04226939A JP 3145196 A JP3145196 A JP 3145196A JP 14519691 A JP14519691 A JP 14519691A JP H04226939 A JPH04226939 A JP H04226939A
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ギャリ−　ポ−ル　キリッシュインヒュ−タ−
Lyle W Spruce
リリ　ウォ−レン　スプル−ス
John C Cheronis
ジョン　クリス　チェロニス
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【産業上の利用分野】本発明は人の好中球エラスタ−ゼ
の阻害剤としてのオキシダント感受性及び非感受性の芳
香族エステル、その用途、及び製造方法に関する。
【従来の技術】ＨＬＥが人の種々の病気の原因であり得
るようであるので、近年、ＨＬＥ抑制剤の開発にかなり
の研究努力が注ぎ込まれている。例えばサンベルグ等、
Ｔｈｅ　Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｊｕｒｎａｌ　ｏｆ
　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，　３０４：５６６（１９８１）に
於いてＨＬＥと気腫との間に明白な関連があることが、
試験によって示されている。他の病気及び医学的な問題
、例えば関節炎及び関連する炎症症状、及び皮膚炎もＨ
ＬＥと関連している。従ってＨＬＥを抑制するのに有効
な化合物の必要性が存在する。典型的なこれまでのエス
テラ−ゼ阻害を取扱う努力は特許文献に開示され、例え
ば米国特許４，６８３，２４１及び４，８０１，６１０
に開示されている。
【発明が解決しようとする課題】本発明の主要な目的は
、エラスタ−ゼ阻害剤として有用な新規なある種の化合
物を提供することである。これらの化合物は比較的低分
子量及び高いＨＬＥに関する選択性によって特徴づけら
れる。結果としてこれらは、人を含めた哺乳類における
結合組織上に生じる劣化効果（ｄｅｇｒａｄａｔｉｎ　
ｅｆｆｅｃｔｓ）　によって特徴づけられる病気を予防
、軽減又はその他処置するのに使用できる。
【課題を解決する手段】本発明の化合物は次の式（ＶＩ
）によって構造が説明される。
【化８】 式中Ｒ１とＲ２は同じか又は異なり、水素、１〜６個の
炭素原子のアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアル
キル、又は一緒にメチレン基、エチレン基、ポリメチレ
ン基−（ＣＨ２）ｎ−｛ｎは１〜６の整数｝を表し、Ｒ
３は、次のものからなる群から選ばれる５個までの１又
はそれ以上の置換基を表すか：水素、ハロゲン、１〜１
２個の炭素原子のハロアルキル（例えばＣＦ３）、１〜
１２個の炭素原子のアルキル、１〜１２個の炭素原子の
アルコキシ、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜１２個の炭素原子のアルケニル、一環又は二環式ア
リ−ル（例えば任意付加的に置換されることもあり得る
フェニル又はナフチル）、−ＺＲ５｛ＺはＯ、Ｓ、Ｓ（
Ｏ）、又はＳＯ２であり、Ｒ５は水素、１〜１８個の炭
素原子のアルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアル
キル、又はフェニルである｝、−ＮＲ６Ｒ７｛Ｒ６とＲ
７は同じもの又は異なるものであって、水素、１〜１２
個の炭素原子のアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロ
アルキル、フェニル、１〜１２個の炭素原子のアルコキ
シ、式−Ｃ（Ｏ）Ｒ８のアシル（Ｒ８は１〜１２個の炭
素原子のアルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアル
キル、フェニル、ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、Ｈ
ＯＯＣＣＨ２ＣＨ２−、ＮａＯ３ＳＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ
（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−である）、又はＲ６とＲ７は一緒
に−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ
６Ｈ４Ｃ（Ｏ）−又は−（ＣＨ２）ｘ−（ｘは２、３、
４、５又は６である）である｝、窒素原子を通じてフェ
ニル環に連結されいるモルホリノ、イミダゾリル又はピ
ペラジノ、又はＲ３は隣接する環炭素原子との間で更に
１〜６個の炭素原子の炭素環状の環又は１又はそれ以上
のＯ、Ｓ、又はＮの環原子を含んでいる５〜６員の複素
環を完成するのに必要な原子を表し、Ｒ４は水素、ハロ
ゲン、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ｐＲ９｛ｐ
は０、１、又は２であり、Ｒ９はヒドロキシ、−ＯＮａ
、又は任意付加的に置換されていても良い１〜１２個の
炭素原子のアルキル、又は任意付加的に置換されていて
も良いシクロアルキル、例えばハロゲンで置換された低
級アルキル（例えばトリフルオロメチル）又はカルボン
酸基を有する低級アルキル、特に−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）
２ＣＯ２Ｈである｝から選ばれる１〜５個の置換基であ
る。本発明に従ってフェニル環は未置換（すなわちＲ３
とＲ４が両方とも水素）であり得る。しかし、少なくと
もＲ４が水素以外であるのが好ましい。Ｒ１とＲ２の異
なるときは、これらの置換基が結合している炭素原子（
即ちアルファ−炭素）は不斉中心であり、生じる化合物
はエナンチオマ−的に純粋な形態又はエナンチオマ−の
ラセミ混合物として存在できる。本発明はそのような混
合物（＋／−）、並びにそれらの別々の（＋又は−）エ
ナンチオマ−を包含する。示された化合物の無毒の製薬
上受け入れられる塩も含まれる。この目的に特に有利な
のは、Ｒ１及びＲ２の一つが水素で他方がアルキル特に
エチルであり、Ｒ３が低級アルキル、シクロアルキル、
低級アルコキシ、フェニル、隣接するフェニル基と任意
付加的に置換されていても良い環を完成するのに必要な
原子、ピペリジノ又は−ＮＲ６Ｒ７〔ここでＲ６は水素
そしてＲ７は−Ｃ（Ｏ）Ｒ８であり、Ｒ８はフェニルで
あるか又はＲ６とＲ７は一緒に−（ＣＨ２）ｘ−を表し
、ｘは２〜６である〕である式（ＶＩ）の化合物である
。Ｒ３の場合の任意付加的な置換基は、例えば低級アル
キル又は低級アルコキシであり、低級アルキルと低級ア
ルコキシとこの明細書で述べる場合には、６個までの炭
素原子のものを含むと意図していることを理解されるべ
きである。本発明の更に別の特徴として、アルファ−炭
素における不斉中心を除去するために修正された化合物
、即ちＲ１とＲ２を同じにしたもの、例えばメチル又は
エチル又はＲ１とＲ２をシクロアルキル環に合併させた
もの（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチルまたはシクロヘキシル）は、特に人の好中球エラ
スタ−ゼ阻害剤として使用するのに有利であることがわ
かった。本発明の更に別の面として、Ｒ４がオルソ又は
パラ位置の−ＳＣＨ３であるか、又はＲ４がパラ位の−
Ｓ−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＯＨである化合物は、と
くに有用であることがわかった。これらの化合物は、生
体内阻害剤として酸化的に活性化可能であるようであり
、即ち、−Ｓ−（スルフィド）基がその場で酸化され、
スルホキシド−Ｓ（Ｏ）−又はスルホン−Ｓ（Ｏ）２−
に酸化されるようである。この点に関し、Ｒ４が−Ｓ−
（スルフィド）、−Ｓ（Ｏ）−（スルホキシド）、及び
−Ｓ（Ｏ）２−（スルホン）の化合物の効力が以下の順
に増加することが分った。−Ｓ−＜−Ｓ（Ｏ）＜−Ｓ（
Ｏ）２−。従って−Ｓ−化合物の効力は対応するスルホ
キシドまたはスルホンを形成するために、ＨＬＥで媒介
される損傷の場所において存在するオキシダントによっ
て増加され得る。本発明に従う代表的化合物は、次の表
Ｉ及びＩＩに示される。 表Ｉ
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【表１５】
【表１６】
【表１７】
【表１８】
【表１９】
【表２０】
【表２１】
【表２２】
【表２３】
【表２４】
【表２５】
【表２６】
【表２７】
【表２８】
【表２９】
【表３０】
【表３１】
【表３２】
【表３３】
【表３４】
【表３５】
【表３６】
【表３７】
【表３８】
【表３９】 表ＩＩ ここに包含される他の化合物は次の式（Ｘ）の化合物を
含む。
【化９】
【表４０】
【表４１】
【表４２】
【表４３】
【表４４】 広く記載すると本発明の生成物は、この分野で利用でき
る手順によって製造できる。代表的な合成手順は次の反
応経路Ａ〜Ｅによって説明される。
【化１０】
【化１１】
【化１２】
【化１３】
【化１４】
【化１５】
【化１６】
【化１７】
【化１８】
【化１９】
【化２０】
【化２１】 反応経路Ａに描かれるように、芳香族エステル（ＶＩ、
ＶＩＩ、Ｘ、及びＸＩ）は有機塩基例えばトリエチルア
ミン、ピリジン又は他の一般的に使用される試薬の存在
下で適当な酸塩化物（ＩＩ、ＩＸ）であって、置換フェ
ニルアルカン酸（Ｉ又はＶＩＩＩ）からそれぞれ誘導さ
れたもの及び所望のフェノ−ル誘導体（ＩＩＩ、ＩＶ、
又はＶ）を反応させることによって得ることができる。 別の方法として、酸（Ｉ又はＶＩＩＩ）及びフェノ−ル
成分（ＩＩＩ又はＶ）の溶液を合成有機化学の分野です
でに使用されている任意のカルボジイミド（例えばジシ
クロヘキシルカルボジイミド［ＤＣＣ］）で処理し、対
応する芳香族エステル（ＶＩ、Ｘ）を与える。上でフェ
ノ−ル系エステル（Ｖ）が使用される場合には、ベンジ
ルオキシメチレン（ＢＯＭ）保護基が結合反応の後に除
去されて遊離のカルボン酸誘導体を与える（ＶＩＩ、Ｘ
Ｉ）。 望まれないフェノ−ル（ＶＩ）のカルボン酸部分と、酸
塩化物（ＩＩ、ＩＸ）又は結合反応の間に存在する発生
基の対称無水物との間の望まれない副反応を防止するた
めに、ＢＯＭ基が使用できる。　　当業者には所望生成
物の最良の収率を得る為に前記反応の各々が、関与する
反応体に依存して、わずかに異なる条件を要求され得る
ことが明らかである。例えばある場合には、置換基Ｒ３
は全体の反応経路中で使用される試薬の幾つかと不適合
性で在り得る。そのような場合、適当な保護基が望まれ
ない副反応を防止する為に、Ｒ３の為に選ばれなければ
ならない。 例えば、もしＲ３がヒドロキシであるときは、ｔ−ブチ
ルジメチルシリルエ−テル又はベンジルエ−テルとして
の保護が、特定されるように反応経路が進行することを
可能とする。保護基を導入し除去する条件は、そのよう
な保護基が必要であるかどうかについて当業者に知られ
ている。フェノ−ル成分が芳香族環に直接結合している
イオウ原子を含有する置換基を有する場合には（ＩＶ、
Ｖ、ＩＩＩ、Ｒ４＝ＳＣＨ３）、対応するエステル（Ｖ
Ｉ、ＶＩＩ、ＸＸＩ）は反応経路Ｂに記載されるように
それぞれのスルホキシド（ＸＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶＩ、Ｘ
ＶＩＩＩ）へ１当量の過酸化水素で処理することによっ
て酸化されるか又はスルホン（ＸＩＩＩ、ＸＶ、ＸＶＩ
Ｉ、ＸＩＸ）へ過剰の過酸化物で酸化することによって
、酸化され得る。スルホン（ＸＩＩＩ、ＸＶ、ＸＶＩＩ
、ＸＩＸ）は、過剰の過酸化物の存在下で最初形成され
る中間体スルホキシドの単離をすることなしに、フルフ
ィド（ＶＩ、ＶＩＩ、Ｘ、ＸＩ）から直接得ることが出
来る。フェノ−ル系化合物（ＩＩＩ）は、市販されてい
る。 他の誘導体（ＩＶ、Ｖ）は、反応経路Ｃに記載されるよ
うに、容易に入手できる出発物質から合成できる。４−
ヒドロキシチオフェノ−ル（ＸＸ）は、高い収率でジス
ルフィド（ＸＸＩ）に酸化できる。（ＸＸＩ）のヒドロ
キシルをその後適当な保護基（例えば第三ブチルジメチ
ルシリル）でマスキングすることは、ジスルフィド（Ｘ
ＸＩ）を２当量の第三ブチルジメチルシリルクロライド
で、ＤＭＦ中のイミダゾ−ルの存在下で処理することに
よって実施できる。一般的な合成化学文献（グリ−ン　
Ｔ．Ｗ．，”有機合成に於ける保護基”　ジョン　ウィ
リ−　アンド　サンズ、１９８１）に出版されているフ
ェノ−ル部分に対する数多くの保護基の例が存在する。 他の利用出来る保護基は、上に述べた第三ブチルジメチ
ルシリルの例と同様に機能できることが考えられる。こ
れらの追加的保護基、並びにこれらの基を適当な場所に
導入するための反応条件は合成に於いて、当業者に良く
知られたことである。保護されたジスルフィド（ＸＸＩ
）の適当なアルコ−ル（ＸＸＩＩＩ又はＸＸＶＩ）の存
在下におけるトリ−ｎ−ブチルホスフィンとの反応は、
チオエ−テル（ＸＸＶＩ及びＸＸＶＩＩ）をそれぞれ与
える。水性のＫＯＨ中のエステル（ＸＸＩＶ）の加水分
解はシリルエ−テルの分解も生じ、フェノ−ルの酸（Ｉ
Ｖ）を与える。ＢＯＭ保護誘導体（ＸＸＶＩＩ）は水性
ＴＨＦ中でテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライ
ドで選択的に脱シリル化され、ＢＯＭ保護フェノ−ル（
Ｖ）を生じる。 市販されている４−メチルメルカプトフェノ−ル（ＩＩ
Ｉ、Ｒ４＝４−ＳＣＨ３）は、スルホキシド（ＩＩＩ、
Ｒ４＝４−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３）及びスルホン（ＩＩＩ、Ｒ
４＝４−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３）へ、反応経路Ｃにおいて特
定される条件下で酢酸中で過酸化水素で酸化することに
よって転換できる。　　反応経路Ｄに説明されるように
適当なフェニル酢酸（ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＸＩＩ）は、
置換基Ｒ３によって追加的に置換されているにせよ、い
ないにせよ、塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）又は塩化オキ
サリル（Ｃ２Ｏ２Ｃｌ２　）で処理することによってエ
ステル化でき、酸塩化物を生じ、これを次に塩基の存在
下で適当なアルコ−ル（ＲＯＨ）と反応させるか又は別
の方法として、酸触媒エステル化によって反応させる。 本発明に従って使用するアルコ−ル（ＲＯＨ）の例はメ
タノ−ル、エタノ−ル、ブタノ−ル及びベンジルアルコ
−ルである。酸触媒エステル化に於いて本発明に従って
使われる酸の例は鉱酸、例えばスルホン酸又は有機酸、
例えばｐ−トルエンスルホンサンである。このようにし
て得られるフェニル酢酸エステル（ＸＸＩＸ、ＸＸＸＩ
ＩＩ）は、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）な
どの強塩基でエノレ−ト陰イオンを発生させ、続いてエ
ノレ−トを適当なアルキルハライド（Ｒ１Ｘ、又はＲ２
Ｘ）と反応させることによってα−位置でアルキル化す
ることができる。Ｒ１Ｘ、及びＲ２ＸはＲ１とＲ２が環
状の部分を形成するときに使用されるＸＲ１Ｘ、又はＸ
Ｒ２Ｘを含むものとする。本発明に従って使用される好
ましいハライド（Ｘ）は、ブロマイド及びアイオダイド
である。生じる２−フェニルアルカノエ−ト（ＸＸＸ、
ＸＸＸＩＶ）は、アルキルエステルの塩基加水分解及び
ベンジルエステルの水素添加分解によって対応する２−
フェニルアルカン酸誘導体（Ｉ、ＶＩＩＩ）に転換でき
る。アルキル化エステル（ＸＸＸ、ＸＸＸＩＶ）は、さ
らにアルキル化されてα，α−ジアルキルエステル（Ｘ
ＸＸＩ、ＸＸＸＶ）を生じる。エステル（ＸＸＸＩ、Ｘ
ＸＸＶ）の加水分解はジアルキル化酸（Ｉ、ＶＩＩＩ）
を与える。Ｒ２Ｘ＝Ｂｒ（ＣＨ２）Ｂｒであるときは、
対応するエステル（ＸＸＸ、ＸＸＸＩＶ）は、Ｒ２置換
基としてＢｒ（ＣＨ２）ｎ−を有し、ＬＤＡでのその後
の処置によって１−フェニルシクロアルカンカルボキシ
レ−ト（ＸＸＸＩ、ＸＸＸＶ、Ｒ１、Ｒ２＝−（ＣＨ２
）ｎ−）の形成を生じ、これは鹸化することができ、対
応する１−フェニルシクロアルカンカルボン酸にされる
（Ｉ、ＶＩＩＩ、Ｒ１、Ｒ２＝−（ＣＨ２）ｎ−）。置
換されたフェニル酢酸及び２−フェニルアルカン酸の幾
つもが市販されており、本明細書で使用するために直接
得ることができる。入手することができない置換基Ｒ３
を有している酸（Ｉ）及び（ＶＩＩＩ）も出版されてい
る手順によって合成出来る。反応経路Ｅは当業者に知ら
れているこれらの種類の手順の多くの例の幾つかを記載
している。ベンゼン誘導体（ＸＸＸＶＩ、ＸＸＸＩＸ）
はフリ−デルクラフト法でアシル化でき、アリ−ルケト
ンを与える。置換されたアセトフェノン（ＸＸＸＶＩＩ
、ＸＬ）はウィルガ−ロット−キンドラ−反応によって
フェニル酢酸（ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＸＩＩ）に転換でき
る。ブチロフェノン誘導体（ＸＸＸＶＩＩＩ、ＸＬＩ）
は酸化的に転移して、一般的に用いられる技術によって
フェニル酪酸にすることができる（Ｉ、ＶＩＩＩ、Ｒ２
＝Ｃ２Ｈ５）。追加的に入手可能なフェニルアルカン酸
（Ｉ）は硝酸化でき、４−ニトロ誘導体を与える（Ｉ、
Ｒ３＝４−ＮＯ２）。ニトロ置換基の還元はアミノ化合
物（Ｉ、Ｒ３＝４−ＮＨ２）を与え、これはアシル化す
ることが出来アミドを与える（Ｉ、Ｒ３＝４−ＮＨＣＯ
Ｒ８）。化学分野の当業者には本発明の化合物を合成す
る追加的な一般的に入手可能な方法が存在することが明
である。次の実施例は本発明に従う特定の化合物の製造
を説明するために与えられる。（Ｌはリットル、ｍｏｌ
はモルをあらわす。）
【実施例】実施例１ ４−ニトロフェニル　２−（４’−メトキシフェニル）
ブチレ−ト（３４）の合成 塩化オキザリル（ＣＨ２Ｃｌ２中の２．０　Ｍ　溶液　
１２ｍＬ）を窒素下で２５　ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の２
−（４’−メトキシ−フェニル）酪酸（４．６６　ｇ，
　２４　ｍｍｏｌ）の溶液に加え、室温で一夜攪拌した
。揮発物を真空下で除去し、残留物を蒸留して４．４６
　ｇ　（８７％）の純粋な２−（４’−メトキシフェニ
ル）ブチルクロライドを与えた。１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤ
Ｃｌ３）　δ　０．９１９　（ｔ，３Ｈ，　Ｊ＝７．４
　Ｈｚ），　１．７８−１．９２　（ｍ，　１Ｈ），　
２．１３−２．２７　（ｍ，　１Ｈ），　３．８１（ｓ
，　３Ｈ），　３．８３（ｔ，　１Ｈ，　Ｊ＝７．６　
Ｈｚ），　６．９１　（ｄ，　２Ｈ，　Ｊ＝８．８　Ｈ
ｚ），　７．２１　（ｄ，　２Ｈ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ
）。　１３ＣＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　１１．４３
，　２６．２６，　５５．１４，　６４．２１，　１１
４．５０，　１２７．８６，　１２９．６５，　１５９
．７５，　１７５．４８。酸塩化物（１．０６　ｇ，　
５．０　ｍｍｏｌ）を５　ｍＬのＴＨＦ中の４−ニトロ
フェノ−ル（０．６９６　ｇ，　５．０　ｍｍｏｌ）及
びピリジン（０．３９５　ｇ，　５　ｍｍｏｌ）の混合
物にＮ２下で加え、室温で一夜攪拌した。溶液を瀘過し
、真空で濃縮し、黄色の残留物を与え、これをフラッシ
ュシリカゲルカラム（ＣＨ２Ｃｌ２）上でクロマトグラ
フィ−にかけて１．４６　ｇ　（９２％）の所望のニト
ロフェニルエステルを得た。１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ
３）　０．９８８　（ｔ，　３Ｈ，　Ｊ＝７．３　Ｈｚ
），１．８３−１．９７　（ｍ，　１Ｈ），　２．１３
，　２．２８　（ｍ，　１Ｈ），　３．６７　（ｔ，　
１Ｈ，　Ｊ＝７．７　Ｈｚ），　３．８２　（ｓ，３Ｈ
），６．９２　（ｄ，　２Ｈ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），
　７．１８　（ｄ，　２Ｈ，　Ｊ＝９．３　Ｈｚ），　
７．３１　（ｄ，　２Ｈ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８
．２３　（ｄ，　２Ｈ，　Ｊ＝９．２　Ｈｚ）。 実施例２ ４−メチルメルカプトフェニル　２−（４’−メトキシ
フェニル）ブチレ−ト（３５）の合成 ５ｍＬのＴＨＦ中の４−メチルメルカプトフェノ−ル　
（０．７０１　ｇ，　５．０　ｍｍｏｌ）及びピリジン
（０．３９５　ｇ，　５．０　ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に
、窒素下で５ｍＬのＴＨＦ中の２−（４’−メトキシフ
ェニル）ブチリルクロライド（１．０６　ｇ，　５．０
ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。室温で一夜攪拌後、沈殿し
たピリジニウム塩酸塩を瀘去し、そして瀘液を蒸発させ
て１．７６　ｇ粗エステルを得た。ク−ゲルロア蒸留に
よって１．５３　ｇの純粋なエステルが得られた（９５
％収率）。１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　０．９
７４　（ｔ，　３Ｈ，　Ｊ＝７．４　Ｈｚ），　１．８
０−１．９３　（ｍ，　１Ｈ），２．１３−２．２５　
（ｍ，　１Ｈ），　２．４５　（ｓ，　３Ｈ），　３．
６３　（ｔ，　１Ｈ，　Ｊ＝７．７　Ｈｚ），　３．８
１　（ｓ，　３Ｈ），６．９０（ｄ，　２ｈ＜　Ｊ＝８
．７　Ｈｚ），　６．９２　（ｄ，　２Ｈ，　Ｊ＝８．
６　Ｈｚ），　７．２３　（ｄ，　２Ｈ，　Ｊ＝８．７
　Ｈｚ），　７．３１　（ｄ，　２Ｈ，　Ｊ＝８．７　
Ｈｚ）；　１３Ｃ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　１１
．８４，　１６．２５，　２６．４９，　５２．４６，
　５５．１３，１１４．１９，　１２２．０６，　１２
８．０９，　１２９．１７，　１３０．６９，　１３５
．６８，　１４８．７７，　１５９．１５，　１７３．
１５．実施例３ ４−メチルスルフィニルフェニル　２−（４’−メトキ
シフェニル）ブチレ−ト（３６）の合成 ６３　ｇの氷酢酸中の４−メチルメルカプトフェニル２
−（４’−メトキシフェニル）ブチレ−ト（６．０　ｇ
，　１９　ｍｍｏｌ）を３．２　ｍＬの３０％のＨ２Ｏ
２で処理した。反応はＴＬＣ（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２）
によって全ての出発物質が消費されるまで追跡された。 生成物スルホキシドをエ−テル中に抽出した。エ−テル
層をＨ２Ｏで洗い、続いて飽和重炭酸ナトリウムで洗い
、続いて無水炭酸カリウム上で１６時間乾燥した。溶液
を瀘過し、そして真空下で蒸発させ、純粋な生成物を得
た（５．２　ｇ，　８２％）。１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣ
ｌ３）　δ０．９８１　（ｔ，　３Ｈ），　１．８０−
１．９５　（ｍ，　１Ｈ），　２．１２−２．２８　（
ｍ，　１Ｈ），　２．６９　（ｓ，３Ｈ），　３．６６
（ｔ，　１Ｈ），　３．８０　（ｓ，　３Ｈ），　６．
９１　（ｄ，　２Ｈ），　７．１６　（ｄ，　２Ｈ），
　７．３１　（ｄ，　２Ｈ），　７．６３　（ｄ，　２
Ｈ）。１３Ｃ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　１１．７
８，　２６．３３，　４３．９１，　５２．３９，　５
５．１０，　１１４．２４，　１２２．７５，　１２４
．９３，　１２９．１２，　１３０．２５，　１４２．
８８，　１５３．０６，　１５９．２２，　１７２，７
５。 実施例４ ４−メチルスルホニルフェニル　２−（４’−メトキシ
フェニル）ブチレ−ト（３７）の合成 ４−メチルメルカプトフェニル　２−（４’−メトキシ
フェニル）ブチレ−ト（１０．０　ｇ，　３１．６　ｍ
ｍｏｌ）を３２　ｍＬの氷酢酸中に溶解し、３０％のＨ
２Ｏ２（３２　ｍＬ）を加え、溶液を７２時間攪拌した
。反応混合物を２５０　ｍＬの氷水中に注ぎ、３０分間
全ての氷がとけるまで攪拌した。白色の固体を瀘去し、
水で瀘液が中性になるまで洗浄した。生成物を真空下で
乾燥し、１０．５　ｇ　（９５％）の所望化合物を得た
。１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　０．９８６　（
ｔ，　３Ｈ，　Ｊ＝７．５　Ｈｚ），　１．８３−１．
９６　（ｍ，　１Ｈ），　２．１３−２．２７　（ｍ，
　１Ｈ），　３．０４　（ｓ，　３Ｈ），　３．６７　
（ｔ，　１Ｈ，　Ｊ＝７．７　Ｈｚ），　３．８２　（
ｓ，　３Ｈ），　６．９２　（ｄ，　２Ｈ，　Ｊ＝８．
７　Ｈｚ），　７．２１　（ｄ，　２Ｈ，Ｊ＝８．７　
Ｈｚ），　７．３１　（ｄ，　２Ｈ，　Ｊ＝８．７　Ｈ
ｚ），　７．９４　（ｄ，　２Ｈ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ
）。　１３Ｃ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　１２．１
０，　２６．６１，　４４．７８，　５２．７６，　５
５．４７，　１１４．６６，　１２３．０５，　１２９
．４７，　１２９．５８，　１３０．３５，　１３８．
１７，　１５５．４５，　１５９．６５，　１７２．７
９。 実施例５ ２，２−ジメチル−３−（４’−ヒドロキシフェニルチ
オ）プロピオン酸　（ＩＶ）の合成 Ａ）　　５００　ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のブロマイド（
９５　ｇ，　０．５９　ｍｏｌ）の溶液を５００　ｍＬ
のＣＨ２Ｃｌ２中の４−ヒドロキシチオフェノ−ル（１
５０　ｇ，　１．１９　ｍｏｌ）の溶液にオレンジ色が
持続するまで滴下した。反応混合物を一夜攪拌し、１Ｌ
の石油エ−テルを加え、固体を瀘過し、真空下で乾燥し
、９８．５　ｇ　（６７％）の４’−ヒドロキシフェニ
ルジサルファイドを得た。 Ｂ）　　４’−第三−ブチルジメチルシリルオキシフェ
ニルジスルフィド（ＸＸＩＩ） 固体のｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（１３２．
６　ｇ，　０．８８　ｍｏｌ）を５００　ｍＬのＤＭＦ
中の４’−ヒドロキシフェニルジスルフィド（１００．
１　ｇ，　０．４０　ｍｏｌ）及びイミダゾ−ル（１１
９．８　ｇ，　１．７６　ｍｏｌ）の攪拌溶液に窒素下
で加えた。２時間後、反応混合物を７５０ｍＬのＨ２Ｏ
中に注ぎ、エ−テル（３×３００　ｍＬ）で抽出した。 一緒にしたエ−テル層をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４上
で乾燥し、蒸発させて２０１．０　ｇの生成物を黄色の
液体として得た。粗生成物をさらに真空蒸留で精製する
かまたは、シリカゲル上のクロマトグラフィ−（石油エ
−テル）で精製して、所望の化合物をほとんど定量的な
収率で得た。 Ｃ）　　メチル　２，２−ジメチル−３−（４’−第三
ブチルジメチルシリルオキシフェニルチオ）プロピオネ
−ト（ＸＸＩＶ）メチル　２，２−ジメチル−３−ヒド
ロキシプロピオネ−ト（４．２３　ｇ，　３２　ｍｍｏ
ｌ）、４’−第三−ブチルジメチルシリルオキシフェニ
ルジスルフィド　（１４．３６　ｇ，　３０ｍｍｏｌ）
及び　トリ−ｎ−ブチルホスフィン（６．０６　ｇ，　
３０　ｍｍｏｌ）を還流下で４８時間窒素雰囲気下で一
緒に加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、Ｈ２Ｏを
加え混合物を石油エ−テルで抽出した。　ＭｇＳＯ４上
で乾燥後、溶液を濃縮し、２０．７２　ｇ　の透明な液
体を得た。生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィ−
で単離した。。副生物４−第三ブチルジメチルシリルオ
キシチオフェノ−ル（７．３５　ｇ，　１０２％）が石
油エ−テルで最初に溶出した。チオエ−テル生成物（７
．９８　ｇ，　７５％）を５０：５０石油エ−テル／Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２で溶離した。１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）
　δ　０．１７５　（ｓ，　６Ｈ），　０．９６５　（
ｓ，　９Ｈ），　１．２５　（ｓ，　６Ｈ），　３．０
８（ｓ，　２Ｈ），　３．５５　（ｓ，　３Ｈ），　６
．７５　（ｄ，　２Ｈ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．
２９　（ｄ，　２Ｈ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）。１３Ｃ　
ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　−４．８１，　１７．９
１，　２４．５５，　２５．３９，　４３．８１，　４
６．５２，　５１．６２，　１２０．７２，　１２８．
２１，　１３３．３６，　１５５．１８，　１７６．９
８。 Ｄ）　　２，２−ジメチル−３−（４’−ヒドロキシフ
ェニルチオ）プロピオン酸　（ＩＶ） メチル　２，２−ジメチル−３−（４’−第三ブチルジ
メチルシリルオキシフェニルチオ）プロピオネ−ト（８
．０９　ｇ，　２０　ｍｍｏｌ）を４０　ｍＬのＨ２Ｏ
中のＫＯＨ（６．７３　ｇ，　１２０　ｍｍｏｌ）に加
え、混合物を一夜還流に加熱した。反応混合物室温に冷
却し、４０　ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、エ−テルで抽出し
た。水相を分離し、ｐＨ−２に酸性にし、エ−テルで抽
出した（３×１００　ｍＬ）。一緒にしたエ−テル層を
無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、瀘過し、蒸発させて３．７
２　ｇ（８２％）の２，２−ジメチル−３−（４’−ヒ
ドロキシフェニルチオ）プロピオン酸を白色固体として
与えた。１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）　δ　１
．２５　（ｓ，　６Ｈ），　３．１１　（ｓ，　２Ｈ）
，　６．８０　（ｄ，　２Ｈ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），
　７．３１　（ｄ，　２Ｈ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ），　
８．６　（ｂｒｓ，　１Ｈ，　−ＯＨ）。　１３ＣＮＭ
Ｒ　（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）　δ　２５．１３，　４４．
５３，　４７．６３，　１１７．２１，１２７．４６，
　１３４．６７，　１５８．１８，１７８．４１。 実施例６ ４−（２’−カルボキシ−２’−メチル−プロピルメル
カプト）フェニル　２−フェニルブチレ−ト（３２３）
の合成Ａ）　２−フェニルブチリルクロライド６０　ｍ
ＬのＣＨ２Ｃｌ２中の塩化チオニル（０．１２　ｍｏｌ
）を２−フェニル酪酸（１６．４　ｇ，　０．１０　ｍ
ｏｌ）の攪拌溶液に加えた。触媒量のＤＭＦを加え、反
応を室温で一夜続けた。揮発物を真空下で除去し、残留
液体を真空蒸留し、１２．４　ｇ（６８％）の２−フェ
ニルブチリルクロライドを精製した。ＩＲ（純粋）１７
９８　ｃｍ−１上（Ｃ＝Ｏ）。 Ｂ）　４−（２’−カルボキシ−２’−メチルプロピル
メチルメルカプト）フェニル　２−フェニルブチレ−ト
５　ｍＬのＴＨＦ中の２−フェニルブチリルクロライド
（１．１９　ｇ，　６．５　ｍｍｏｌ）の溶液を１０ｍ
ＬのＴＨＦ中の２，２−ジメチル−３−（４’−ヒドロ
キシフェニルチオ）プロピオン酸（１．３６　ｇ，　６
．０　ｍｍｏｌ）及びピリジン（１．０３　ｇ，　１３
．０　ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＮ２下で加えた。６日　
後、３０　ｍＬのエ−テルを加え、反応混合物を分液ロ
−ト中に瀘過した。有機層を０．５　Ｎ　ＨＣｌ（２×
１５　ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（１５　ｍＬ）で洗浄し、
１：９飽和ＮａＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ（２×１５　ｍＬ）、
飽和ＮａＣｌ（１５　ｍＬ）で洗浄し、そして無水Ｍｇ
ＳＯ４上で乾燥した。瀘過及び蒸発によって１．９６　
ｇ（８８％）の所望エステルを与えた。１Ｈ　ＮＭＲ　
（ＣＤＣｌ３）　δ　０．９７４　（ｔ，　３Ｈ，Ｊ＝
７．２　Ｈｚ），　１．２７　（ｓ，　６Ｈ），　１．
８２−１．９６　（ｍ，　１Ｈ），　２．１３−２．２
８　（ｍ，　１Ｈ），　３．１３　（ｓ，２Ｈ），　３
．６７　（ｔ，　１Ｈ，　Ｊ＝７．５　Ｈｚ），　６．
９０　（ｄ，　２Ｈ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ），　７．３
０−７．３８　（ＡｒＨ，　７Ｈ），　１１．９　（ｂ
ｒ　ｓ，　−ＯＨ）。　１３Ｃ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３
）　δ　１１．８４，　２４．３０，　２６．４５，　
４３．７３，　４４．９５，　５３．２７，　１２２．
０６，　１２７．５８，　１２８．０１，　１２８．８
８，　１３１．６６，　１３４．２７，　１３８．５８
，　１４９．６５，　１７２．７５，　１８３．２２。 実施例７ ４−（２’−カルボキシ−２’−メチルプロピルスルフ
ィニル）フェニル　２−フェニルブチレ−ト（３２４）
の合成１　ｍＬの氷酢酸中の４−（２’−カルボキシ−
２’−メチルプロピルメルカプト）フェニル２−フェニ
ルブチレ−ト（７４５　ｍｇ，　２　ｍｍｏｌ）の溶液
に０．２５　ｍＬの３０％のＨ２Ｏ２を加えた。追加的
な０．２５ｍＬの３０％のＨ２Ｏ２のアリコ−トを３０
分の間隔でＴＬＣが出発物質の完全な消費を示すまで加
えた。反応を２０　ｍＬのＨ２Ｏで停止させ、Ｅｔ２Ｏ
（２×２５　ｍＬ）で抽出し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥
し、蒸発させ、残留量の酢酸を含有しているスルホキシ
ドを与えた。残留物を２０　ｍＬのＨ２Ｏ中に懸濁し、
混合物をシェルで凍結させ、そして凍結乾燥し５０６　
ｍｇ（６５％）の純粋な生成物、スルホキシドを得た。 １Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　１．００　（ｔ，
　３Ｈ，　Ｊ＝７．４　Ｈｚ），　１．４２　（ｓ，　
３Ｈ），　１．５４　（ｓ，　３Ｈ），　１．８５−１
．９９　（ｍ，　１Ｈ），　２．１６−２．３１　（ｍ
，　１Ｈ），　３．０７　（ｓ，　２Ｈ），　３．７２
　（ｔ，　１Ｈ，　Ｊ＝７．６Ｈｚ），　７．１７　（
ｄ，　２Ｈ，Ｊ＝８．７　Ｈｚ），　７．３２−７．４
０　（ＡｒＨ，　５Ｈ），　７．７０　（ｄ，　２Ｈ，
　Ｊ＝８．７　Ｈｚ），１１．１７　（ｂｒ　ｓ，　−
ＯＨ）。　１３Ｃ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　１１
．８３，　２４．５４，　２５．７１，　２６．３９，
　４１．７３，　５３．２６，　６８．８１，１２２．
７５，　１２５．６０，　１２７．７３，　１２８．１
０，　１２８．９８，　１３８．３０，　１４１．３４
，　１５３．１１，　１７２．４９，１８０．３３。 実施例８ ４−（２’−カルボキシ−２’−メチルプロピルスルホ
ニル）フェニル　２−フェニルブチレ−ト（３２５）の
合成４　ｍＬの氷酢酸中の４−（２’−カルボキシ−２
’−メチルプロピルメルカプト）フェニル２−フェニル
ブチレ−ト（７４５　ｍｇ，２　ｍｍｏｌ）の攪拌溶液
に、４　ｍＬの３０％の過酸化水素を加えた。３６時間
後、反応を２０　ｍＬのＨ２Ｏで停止させ、Ｅｔ２Ｏ（
２×２５　ｍＬ）で抽出し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し
、真空で蒸発した。 残留物をＨ２Ｏ中に懸濁し、シェル凍結させ、凍結乾燥
し、７２８　ｍｇ（９０％）の純粋な４−（２’−カル
ボキシ−２’−メチルプロピルスルホニル）フェニル　
２−フェニルブチレ−トを得た。１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤ
Ｃｌ３）　δ　０．９９２　（ｔ，　３Ｈ，　Ｊ＝７．
４　Ｈｚ），　１．４６　（ｓ，　６Ｈ），　１．８５
−２．００　（ｍ，　１Ｈ），　２．１６−２．３０　
（ｍ，　１Ｈ），３．４７　（ｓ，　２Ｈ），　３．７
２　（ｔ，　１Ｈ，　Ｊ＝７．６　Ｈｚ），　７．２０
　（ｄ，　２Ｈ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ），　７．３２−
７．３８　（ＡｒＨ，　５Ｈ），　７．９２　（ｄ，　
２Ｈ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ），　１０．９　（ｂｒ　ｓ
，　−ＯＨ）。　１３Ｃ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ
　１１．７９，　２４．９４，　２６．３３，　４１．
２１，　５３．２６，　６４．３２，　１２２．６３，
　１２７．８３，　１２８．０８，　１２９．０３，１
２９．６４，　１３８．０７，　１３８．３３，　１５
５．０６，　１７２．１８，　１８１．４７。 実施例９ ベンジルオキシメチル　２，２−ジメチル−３−（４’
−ヒドロキシフェニルチオ）プロピオネ−ト（Ｖ）の合
成Ａ）　　ベンジルオキシメチル　２，２−ジメチル−
３−ヒドロキシプロピオネ−ト（ＸＸＶＩ）１００　ｍ
ＬのＭｅＯＨ中のメチル　２，２−ジメチル−３−ヒド
ロキシプロピオネ−ト（２５．０　ｇ，０．１８９　ｍ
ｏｌ）の溶液を５０　ｍＬのＨ２Ｏ中のＫＯＨ（１１．
７　ｇ，　０．２０８　ｍｏｌ）の溶液で処理し、生じ
る混合物を室温で５時間攪拌した。反応混合物を還流下
で３０分間加熱し、メタノ−ルを蒸留し、残った溶液を
シェル凍結させ、凍結乾燥し、２６．７　ｇ　（９０．
６％）のカリウム２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプ
ロピオネ−トを白色の固体として得た。カリウム塩（１
３．０　ｇ，　０．０８３　ｍｏｌ）を１００　ｍＬの
乾燥ＤＭＦ中に懸濁し、クロロメチレンベンジルエ−テ
ル（１４．３　ｇ，　０．０９２　ｍｏｌ）を加えた。 ４８時間室温で攪拌後、混合物を１００　ｍＬのＨ２Ｏ
で停止させ、Ｅｔ２Ｏ（２００　ｍＬ）で抽出した。エ
−テル層を分離し、Ｈ２Ｏで洗浄し（３×１００　ｍＬ
）、飽和ＮａＣｌ（１００　ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ
４上で乾燥した。蒸発させて残留物を蒸留すると１３．
６　ｇ（７３％）のベンジルオキシメチル　２，２−ジ
メチル−３−ヒドロキシプロピオネ−トを透明な液体と
して得た。 Ｂ）　　ベンジルオキシメチル　２，２−ジメチル−３
−（４’−第三ブチルジメチルシリルオキシフェニルチ
オ）プロピオネ−ト（ＸＸＶＩＩ） ベンジルオキシメチル　２，２−ジメチル−３−ヒドロ
キシプロピオネ−ト（２．４０　ｇ，　１０．２　ｍｍ
ｏｌ）、４’−第三ブチルジメチルシリルオキシフェニ
ルジスルフィド（４．８９　ｇ，１０．２　ｍｍｏｌ）
及びトリ−ｎ−ブチルホスフィン（２．０７　ｇ，　１
０．２　ｍｍｏｌ）を還流下で３０　ｍＬのＴＨＦ中で
窒素雰囲気下で１８時間一緒に加熱した。反応混合物を
エ−テルで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し（３×１００　ｍＬ
）、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し蒸発させた。残留物をシ
リカゲル上でクロマトグラフィ−にかけ（石油エ−テル
／ＣＨ２Ｃｌ２）、１．８２　ｇ（３９％）の所望の生
成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　０．
１８１　（ｓ，　６Ｈ），０．９７５　（ｓ，　９Ｈ）
，　１．２８　（ｓ，　６Ｈ），　３．１２　（ｓ，　
２Ｈ），　４．６７　（ｓ，　２Ｈ），　５．２８　（
ｓ，　２Ｈ），　６．７５　（ｄ，　２Ｈ，　Ｊ＝８．
７Ｈｚ），　７．２−７．４　（ｍ，　７Ｈ）。　１３
Ｃ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　−４．８０，１７．
９１，　２４．４５，　２５．３９，　４４．１５，　
４６．２５，　７１．７０，　８８．６３，　１２０．
７９，　１２７．８７，　１２８．０３，１２８．０９
，　１２８．１８，　１２８．５９，　１３３．２７，
　１３７．１６，　１５５．２１，　１７６．０７。 Ｃ）　　ベンジルオキシメチル　２，２−ジメチル−３
−（４’−ヒドロキシフェニルチオ）プロピオネ−ト（
Ｖ）ＴＨＦ（３．６　ｍＬ，１．１当量）中のテトラ−
ｎ−ブチルアンモニウムフルオライドの１．０Ｍ溶液を
２５　ｍＬのＴＨＦ中の第三ブチルジメチルシリルエ−
テル（ＸＸＶＩＩ）（１．５０　ｇ，　３．３　ｍｍｏ
ｌ）に−１０℃で加えた。１時間後反応を飽和塩化アン
モニウムで酸性にし（２５　ｍＬ）、そしてエ−テルで
抽出した。エ−テル層をＨ２Ｏで洗浄し、飽和ＮａＣｌ
で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し濃縮した。残留物を
シリカゲル上でクロマトグラフィ−にかけ、０．９２　
ｇ（８２％）のＶを得た。１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３
）　δ　１．２７　（ｓ，　６Ｈ），　３．１０　（ｓ
，　２Ｈ），　４．６７　（ｓ，　２Ｈ），　５．１０
　（ｂｒ　ｓ，　１Ｈ），　５．２８　（ｓ，　２Ｈ）
，　６．７４　（ｄ，　２Ｈ），　４．６７　（ｓ，　
２Ｈ），　５．１０　（ｂｒ　ｓ，　１Ｈ），　５．２
８　（ｓ，　２Ｈ），　６．７４　（ｄ，　２Ｈ，　Ｊ
＝８．４　Ｈｚ），　７．２−７．４　（ｍ，　７Ｈ）
。１３Ｃ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　２５．１０，
　４４．８２，　４７．１９，　７２．４１，　８９．
３８，　１１６．７２，　１２８．０７，　１２８．６
８，　１２８．７６，　１２９．２４，　１３４．４９
，　１３７．７４，　１５５．９１，　１７６．９１。 実施例１０ ４−（２’−カルボキシ−２’−メチルプロピルメルカ
プト）フェニル　２−（４’−メトキシフェニル）イソ
ブチレ−ト（３０８）の合成 ＣＨ２Ｃｌ２中の２−（４’−メトキシフェニル）イソ
酪酸（１．５　ｇ，　７．７　ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２（７．７　ｍＬ，　１５．４　ｍｍｏｌ）中
の２．０Ｍ塩化オキザリル溶液と１滴のＤＭＦで処理し
た。室温で一夜攪拌後、揮発物を真空下で除去し、残留
物を乾燥ＴＨＦ中に溶解した。生じる２−（４’−メト
キシフェニル）イソブチリルクロライドの溶液をＴＨＦ
中のＶ（２．６８ｇ，　７．７　ｍｍｏｌ）及びピリジ
ン（０．７３　ｇ，　９．３　ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に
加え、一夜攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残
留物をエ−テル中に溶解し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層
を順次希ＨＣｌ、希重炭酸塩、Ｈ２Ｏで洗浄し、無水Ｍ
ｇＳＯ４上で乾燥した。生成物を分離用ＨＰＬＣで単離
し、１．１　ｇ（２７％）のベンジルオキシメチル保護
エステルを得た。ベンジルオキシメチル基を４０　ｍＬ
の６　ＮＨＣｌ／４０　ｍＬのＴＨＦで１時間処理する
ことによって除去した。飽和ＮａＣｌを加え反応混合物
をエ−テルで抽出し、希重炭酸塩溶液で洗浄し、無水Ｍ
ｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させて０．７５　ｇ（８９％
）の４−（２’−カルボキシ−２’−メチルプロピルメ
ルカプト）フェニル　２−（４’−メトキシフェニル）
イソブチレ−トを得た。１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）
　δ　１．２７　（ｓ，　６Ｈ），　１．６８　（ｓ，
　６Ｈ），　３．１４　（ｓ，　２Ｈ），　３．８１　
（ｓ，　３Ｈ），　６．８６−６．９３　（ｍ，　４Ｈ
，　ＡｒＨ），　７．３５−７．３８　（ｍ，　４Ｈ，
　ＡｒＨ）。１３Ｃ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　２
４．３６，　２６．２２，　４３．７５，　４５．０８
，　４５．９１，　５５．１６，　１１４．００，　１
２２．０４，　１２６．９３，　１３１．８５，　１３
４．１０，　１３６．１８，　１５０．０２，１５８．
６９，　１７５．７９，　１８２．７７。 実施例１１ ４−（２’−カルボキシ−２’−メチルプロピルメルカ
プト）フェニル　２−（１’，２’，３’，４’−テト
ラヒドロ−６’−ナフチル）ブチレ−ト（３８９）の合
成 １６　ｍＬのＴＨＦ中の２−（１’，２’，３’，４’
−テトラヒドロ−６’−ナフチル）ブチリルクロライド
（４．０　ｍｍｏｌ）の溶液を２０　ｍＬの乾燥ＴＨＦ
中のＩＶ（８１４　ｍｇ，　３．６ｍｍｏｌ）及びピリ
ジン（７９０　ｍｇ，　１０　ｍｍｏｌ）の溶液に加え
、Ｎ２下で３日攪拌した。ＴＨＦを廻転蒸発機上で除去
し、残留物をエ−テルに溶解させた。エ−テル層を順次
Ｈ２Ｏ（１００　ｍＬ）、希ＨＣｌ、希ＮａＨＣＯ３で
洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して１．３５　ｇ
（７９％）の所望エステルを得た。１Ｈ　ＮＭＲ　（Ｃ
ＤＣｌ３）　δ　０．９５５　（ｔ，　３Ｈ），　１．
２８　（ｓ，　６Ｈ），　１．７５−１．９８　（ｍ，
　ｓ，　４Ｈ），２．１０−２．３１　（ｍ，　１Ｈ）
，　２．７８　（ｂｒ　ｓ，　４Ｈ），　３．１４　（
ｓ，　２Ｈ），　３．５９　（ｔ，　１Ｈ），　６．９
２　（ｄ，２Ｈ），　７．０１−７．１９　（ｍ，　３
Ｈ，　ＡｒＨ），　７．３７　（ｄ，　２Ｈ），（−Ｏ
Ｈ観測されず）。　１３Ｃ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　
δ　１１．９６，　２２．９１，　２３．９５，　２４
．３２，　２６．５９，　２８．８５，　２９．２１，
　４３．７４，　４５．０４，　５２．９８，　１２２
．１６，　１２５．０６，　１２８．７５，　１２９．
６３，　１３１．７４，　１３４．１３，　１３５．６
３，　１３６．５１，　１３７．６６，　１４９．８１
，　１７３．００，　１８２．９８。 実施例１２ ４−（メチルメルカプト）フェニル　２−フェニルブチ
レ−ト（１）の合成 ４０　ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の２−フェニル酪酸（４．
９３　ｇ，　３０　ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、
０℃で３０　ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のジクロロヘキシル
カルボジイミド（６．１９　ｇ，　３０　ｍｍｏｌ）を
加えた。 固体の４−メチルメルカプトフェノ−ル（４．２１　ｇ
，　３０　ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を室温で一夜攪拌
した。沈殿した尿素を瀘過し、瀘液を蒸発させ、残留物
をシリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２）上でクロマトグラフィ−
にかけ、明るい黄色の油として４−（メチルメルカプト
）フェニル　２−フェニルブチレ−ト（６．２３　ｇ，
　７３％）を与え、これをＥｔＯＨから結晶化し、白色
の結晶を得た（融点　２８．０〜２８．５℃）。１Ｈ　
ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ０．９８　（ｔ，　３Ｈ，
　Ｊ＝７．３　Ｈｚ），　１．８９　（ｍ，　１Ｈ），
　２．２２　（ｍ，　１Ｈ），　３．６８　（ｔ，　１
Ｈ，　Ｊ＝７．６　Ｈｚ），　６．９２　（ｄ，　２Ｈ
，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ），　７．２２　（ｄ，　２Ｈ，
　Ｊ＝８．６　Ｈｚ），　７．３０−７．４５　（ｍ，
　５Ｈ，　ＡｒＨ）。　 実施例１３ ４−（２’−カルボキシ−２’−メチルプロピル−メル
カプト）フェニル　２−（４’−ベンズアミドフェニル
）ブチレ−ト（３３８）の合成 Ａ）　　２−（４’−ニトロフェニル）酪酸濃硝酸（３
２　ｍＬ）と濃硫酸（３２　ｍＬ）の混合物を氷塩浴中
で冷却した。固体の２−フェニル酪酸（１６．４２　ｇ
，　１００　ｍｍｏｌ）を少量づつ溶液を１０℃以下に
保ちながら加えた。反応を室温に温め、１時間攪拌した
。反応混合物を１５０　ｍＬの粉砕した氷に注ぎ、白色
の固体を瀘過し、そしてＥｔＯＨから再結晶化して１４
．５　ｇ（６９％）の生成物を白色結晶として得ること
によって単離した。 Ｂ）　　２−（４’−アミノフェニル）酪酸２５０　ｍ
ＬのＥｔＯＨ中の２−（４’−ニトロフェニル）酪酸（
６．９９　ｇ，　３３．４　ｍｍｏｌ）の溶液、及び０
．５　ｇの１０％　Ｐｄ−Ｃを５５　ｐｓｉで一夜水素
添加した。溶液を瀘過し、真空下で蒸発させ、５．５０
　ｇ（９２％）の所望生成物を得た。 Ｃ）　２−（４’−ベンズアミドフェニル）酪酸ベンゾ
イルクロライド（７．８４　ｇ，　０．０５７　ｍｏｌ
）を１００ｍＬのＴＨＦ中の２−（４’−アミノフェニ
ル）酪酸（１０．０　ｇ，　０．０５７　ｍｏｌ）及び
ピリジン（４．８５　ｇ，　０．０６１　ｍｏｌ）の溶
液に０℃で滴下した。３０分後、氷浴を除去し、反応を
室温に温めた。１時間後懸濁液を３００ｍＬのエ−テル
で希釈し、１０％　ＨＣｌ（３×５０　ｍＬ）で洗浄し
、飽和ＮａＣｌ（５０　ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上
で乾燥し、蒸発させて茶色の固体を得た。エ−テルと共
にすり砕くと７．５４　ｇ（生成物の４７．７％）を白
色の固体として得た。 Ｄ）　　４−（２’−カルボキシ−２’−メチルプロピ
ルメルカプト）フェニル　２−（４’−ベンズアミドフ
ェニル）ブチレ−トジシクロヘキシルカルボジイミド（
１．４４　ｇ，　７．０　ｍｍｏｌ）を６０　ｍＬのＣ
Ｈ２Ｃｌ２中の２−（４’−ベンズアミドフェニル）酪
酸（１．７０　ｇ，　６．０　ｍｍｏｌ）及びＶ（　２
．０８　ｇ，　６．０　ｍｍｏｌ）の溶液に室温で攪拌
しながら加えた。３日後、４−ジメチルアミノピリジン
（０．１０　ｇ）を加え、反応を更に２４時間進行させ
た。反応を２　ｍＬの酢酸で停止させ、瀘過し、Ｈ２Ｏ
（３×５０　ｍＬ）、飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｍｇ
ＳＯ４上で乾燥した。溶液を除去すると３．０２　ｇ（
８２　％）の生成物を透明な油として生成した。ベンジ
ルオキシメチル基を油（１．６０　ｇ，　２．６　ｍｍ
ｏｌ）を５０　ｍＬの６　Ｎ　ＨＣｌ及び１００ｍＬの
ＴＨＦで０℃で１時間処理し、追加の５０　ｍＬのＴＨ
Ｆ及び５０　ｍＬの　６　Ｎ　ＨＣｌで処理することに
よって除去した。１時間後反応を５０　ｍＬの飽和Ｎａ
Ｃｌで停止させ、エ−テル（３００　ｍＬ）で抽出した
。エ−テル層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発して残留
物をクロマトグラフィ−にかけて油として生成物を与え
、こえはＥｔＯＡｃ／ヘキサンから白色の固体として結
晶化した（０．６６ｇ　５２％）。１Ｈ　ＮＭＲ　（Ｃ
ＤＣｌ３）　δ　０．９８３　（ｔ，　３Ｈ，　Ｊ＝７
．５　Ｈｚ），　１．２９　（ｓ，　６Ｈ），１．８−
２．３　（ｍ，　２Ｈ），　３．２４　（ｓ，　２Ｈ）
，　３．６７　（ｔ，　１Ｈ，　Ｊ＝７．８　Ｈｚ），
　６．９１　（ｄ，　２Ｈ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ），　
７．３７　（ｄ，　２Ｈ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ），　７
．４５−７．６　（ｍ，　５Ｈ，　ＡｒＨ），　７．６
４　（ｄ，　２Ｈ，　Ｊ＝８．１Ｈｚ），　７．８７（
ｄ，　２Ｈ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　７．９７　（ｓ
，　１Ｈ），　（−ＯＨ観測されず）。１３Ｃ　ＮＭＲ
　（ＣＤＣｌ３）　δ　１１．８７，　２４．４１，　
２６．４４，　４３．７５，　４５．１０，　５２．７
８，　１２０．６６，　１２２．１２，　１２７．２２
，　１２８．８９，１２９．０１，　１３１．８９，　
１３２．１５，　１３４．２８，　１３４．７２，　１
３５．０４，　１３７．４５，　１４９．６４，　１６
６．１７，１７２．９０，　１８２．１７。 実施例１４ 　　４−（２’−カルボキシ−２’−メチルプロピルメ
ルカプト）フェニル　１−（６−テトラヒドロナフチル
）−シクロブタンカルボキシレ−ト（３９５）の合成 Ａ）　　６−アセチルテトラヒドロナフタレンの合成乾
燥２Ｌのフラスコに攪拌しながらＣＳ２（８００　ｍＬ
）及びＡｌＣｌ３（１４６．６７　ｇ，　１．１　ｍｏ
ｌ）を加えた。懸濁液を氷浴中で冷却し、テトラヒドロ
ナフタレン（１３２．２１　ｇ，　１．０ｍｏｌ）及び
塩化アセチル（１４６．６７　ｇ，　１．１　ｍｏｌ）
の溶液を２時間かけて滴下した（温度を２５℃以上に上
昇させずに）。反応物を室温で一夜攪拌し、つぎに４Ｌ
の氷をつめたビ−カ−に注いだ。４００ｍＬの　６　Ｎ
　ＨＣｌで停止させた後、溶液をＮａＣｌで飽和させ、
分離した。水相をエ−テル（２×２００　ｍＬ）で洗浄
し、前の有機物と一緒にした。この新たな有機溶液を水
（２００　ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そ
して蒸発させて明るいオレンジ色の油を与え、これを蒸
留して１２９．３７　ｇ（７４．２％）の６−アセチル
テトラヒドロナフタレンを透明な無色の油として得た　
（沸点　０．３　ｍｍ　　１０８−１１０℃）。第二の
同様の反応（１．３２ｍｏｌのテトラヒドロナフタレン
）は１６９．９４　ｇ（７３．９％）の６−アセチルテ
トラヒドロナフタレンを与えた。１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤ
Ｃｌ３）　δ　１．８１　（ｂｒ　ｓ，４Ｈ），２．５
７　（ｓ，　３Ｈ），　２．８１　（ｂｒ　ｓ，　４Ｈ
），　７．１４　（ｄ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ，　１Ｈ）
，　７．６４−７．７６　（ｍ，２Ｈ）。　１３Ｃ　Ｎ
ＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　２２．５５，　２２．６９
，　２６．３６，２９．１２，　２９．３９，　１２５
．５３，　１２９．３６，１２９．４６，１３４．７７
，　１３７．５７，　１４３．４０，　１９８．６８。 Ｂ）　　メチル　６−テトラヒドロナフタレンアセテ−
トＰｂ（ＯＡｃ）４　（１３５．５　ｇ，　０．３０２
　ｍｏｌ）及び２５０　ｍＬのベンゼンを含有している
機械的攪拌機を備えた１．０Ｌの乾燥フラスコを窒素で
パ−ジし、氷浴中で冷却した。この冷却したスラリ−に
５０ｍＬのメタノ−ル中のＢＦ３・ＯＥｔ２　（１４１
．５　ｍＬ，　１．１５　ｍｏｌ）、６−アセチルテト
ラヒドロナフタレン（５０．０　ｇ，　０．２８７　ｍ
ｏｌ）の溶液を１時間かけて滴下した。この混合物を一
夜攪拌し、水（５００　ｍＬ）で停止させ、２５０　ｍ
Ｌのエ−テルで希釈し、層を分離した。有機層を水で洗
浄し、ＮａＨＣＯ３で（注意深く）希釈し、そしてＭｇ
ＳＯ４で乾燥した。 混合物を瀘過し、蒸発させ、蒸留して４８．３　ｇ（８
２．４％）のメチル　６−テトラヒドロナフチルアセテ
−トを透明な無色の油として得た。　（沸点０．４８　
ｍｍ　１０２−１０４℃）。１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ
３）　δ　１．７８　（ｂｒ　ｓ，　４Ｈ），　２．７
５　（ｂｒ　ｓ，　４Ｈ），　３．５５　（ｓ，　２Ｈ
），　３．６８　（ｓ，　３Ｈ），　６．９５−７．０
５　（ｍ，　３Ｈ）。　１３Ｃ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３
）　δ　２２．８６，２２．９２，　２８．８２，　２
９．０９，　４０．６３，　５１．８５，　１２６．４
１，　１２９．４９，１３０．０１，　１３１．０４，
　１３６．１６，　１３７．５１，　１７２．６４．Ｃ
）。 Ｃ）　　メチル　１−（６−テトラヒドロナフチル）シ
クロブタンカルボキシレ−ト 乾燥１Ｌフラスコに１６５．６　ｍＬの１．５　Ｍ　Ｌ
ＤＡ溶液と２００　ｍＬの乾燥ＴＨＦを窒素でパ−ジし
ながら仕込んだ。この溶液を−７８℃（ドライアイス／
アセトン）に冷却し、５０ｍＬのＴＨＦ中のメチル６−
テトラヒドロナフチルアセテ−トの溶液を１５分かけて
滴下した。１５分後溶液を５０　ｍＬのＴＨＦ中の１，
３−ジブロモプロパンを含有している−７８℃（ドライ
アイス／アセトン）に冷却した乾燥１Ｌフラスコに移し
た（カヌ−レの針を経由して）。混合物を３時間温め、
続いて−７８℃に冷却した（ドライアイス／アセトン）
。この冷却した溶液に滴下により２０分かけてＴＨＦ中
の１６５．６　ｍＬの　１．５　Ｍ　ＬＤＡを加えた。 溶液を室温に一夜温めた。Ｈ２Ｏ及びエ−テル（５００
　ｍＬ）と混合後、有機物質を分離し、Ｈ２Ｏ（２００
　ｍＬ）で洗浄し、希ＨＣｌで洗浄し、乾燥した（Ｍｇ
ＳＯ４）。瀘過及び蒸発の後、油を蒸留して１５．５　
ｇ（２６．８％）のメチル　１−（６−テトラヒドロナ
フチル）シクロブタンカルボキシレ−ト（沸点　０．８
　ｍｍ　１３０−１３８℃）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ　（
ＣＤＣｌ３）　δ　１．８０　（ｂｒ　ｓ，　４Ｈ），
　１．８０−２．１５　（ｍ，　２Ｈ），　２．４５−
２．６０　（ｍ，　２Ｈ），　２．７７　（ｂｒ　ｓ，
　４Ｈ），　２．７５−２．９０　（ｍ，　２Ｈ），　
３．６６　（ｓ，　３Ｈ），　７．００−７．１５　（
ｍ，３Ｈ）。１３Ｃ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　１
６．３１，　２２．９５，　２８．８３，　２９．２４
，　３２．１５，　５１．８５，５２．１８，　１２３
．５３，　１２６．９７，　１２９．２１，　１３５．
６８，　１３７．１４，　１４０．８６，　１７７．０
３。 Ｄ）　　１−（６−テトラヒドロナフチル）シクロブタ
ンカルボン酸 １００　ｍＬのエタノ−ル中に溶解された４７．９　ｇ
のメチル　１−（６−テトラヒドロナフチル）シクロブ
タンカルボキシレ−トの溶液を１００　ｍＬのＨ２Ｏ中
の７３．０　ｇ　ＫＯＨを含有している５００　ｍＬの
フラスコに加えた。反応物を還流に一夜加熱した。揮発
溶媒を蒸発させ残留物を２００　ｍＬのＨ２Ｏで希釈し
た。溶液をエ−テル（１５０　ｍＬ）で抽出し、ｐＨ＝
１に濃ＨＣｌで酸性にし、そして遊離の酸をエ−テル（
２×１００　ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥し（Ｍｇ
ＳＯ４）、そして濃縮した。生じる固体をヘキサン（２
００　ｍＬ）中に取りだし、０℃で２４時間冷却して３
７．７　ｇ（８４．０％）の１−（６−テトラヒドロナ
フチル）シクロブタンカルボン酸（融点　１２３〜１２
６℃）を生成した。１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ
　１．８０　（ｂｒｓ，　４Ｈ），　１．８０−２．１
５　（ｍ，　２Ｈ），　２．４５−２．６５　（ｍ，　
２Ｈ），　２．７７　（ｂｒ　ｓ，　４Ｈ），　２．７
０−３．００（ｍ，　２Ｈ），　７．００−７．１５　
（ｍ，　３Ｈ），　１１．２０−１２．２５　（ｂｒｓ
，　１Ｈ）。　１３Ｃ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ１
６．３４，　２２．９６，　２８．８６，　２９．２５
，　３２．０６，　５１．７４，　１２３．６９，　１
２７．２０，　１２９．３４，　１３６．０７，　１３
７．２８，　１４０．４３，　１８３．１３。 Ｅ）　　１−（６−テトラヒドロナフチル）シクロブタ
ンカルボキシルクロライド ２５０　ｍＬのフラスコに１−（６−テトラヒドロナフ
チル）シクロブタンカルボン酸（３７．７　ｇ，　０．
１６４　ｍｏｌ）、５０　ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２及びＣＨ
２Ｃｌ２中の２．０　Ｍ塩化オキザリル１０６　ｍＬを
加えた。 反応物を一夜攪拌した。溶媒を真空下で除去し、ワック
ス状の固体を蒸留し、３８．０　ｇ　（８７．６％）の
１−（６−テトラヒドロナフチル）シクロブタンカルボ
キシルクロライドを明るい黄色のワックス状の固体とし
て得た（沸点０．６４　１３０〜１３４℃） 。　　Ｆ）　　ｔ−ブチル　２，２−ジメチル−３−（
４’−ヒドロキシフェニルチオ）プロピオネ−トナトリ
ウム塩５００　ｍＬのフラスコに２００　ｍＬの乾燥Ｍ
ｅＯＨ中に溶解したｔ−ブチル　２，２−ジメチル−３
−（４’−ヒドロキシフェニルチオ）プロピオネ−ト（
３９．５　ｇ，　０．１４０　ｍｏｌ）を加え、続いて
１００　ｍＬの乾燥ＭｅＯＨ中に溶解したナトリウムメ
トキシド（７．５６　ｇ，　０．１４０　ｍｏｌ）を加
えた。１時間攪拌後、生じる溶液を蒸発させ、塩を６０
℃／１　ｍｍ　Ｈｇで一夜乾燥した。生じるナトリウム
フェノキシドを更に精製して使用した。 Ｇ）　　４−（２’−カルボキシ−ｔ−ブトキシ−２’
−メチルプロピル−メルカプト）フェニル１−（６−テ
トラヒドロナフチル）シクロブタンカルボキシレ−ト ｔ−ブチル−２，２−ジメチル−３−（４’−ヒドロキ
シフェニルチオ）プロピオネ−トナトリウム塩（４２．
６０　ｇ，　０．１４０　ｍｏｌ）を３００　ｍＬの乾
燥ＴＨＦ中に溶解し、そしてＮ２下で１Ｌの乾燥フラス
コに加えた。攪拌した溶液にＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶
解した１−（６−テトラヒドロナフチル）シクロブタン
カルボキシルクロライド（３８．０　ｇ，　０．１４３
　ｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。反応物を一夜攪拌
し、ＴＨＦを真空下で除去した。 残留物をエ−テル（２００　ｍＬ）と水（２００　ｍＬ
）の混合物中に取りだし、そして有機物質を分離した。 有機層を希ＮａＨＣＯ３（１００　ｍＬ）及び水（１０
０　ｍＬ）で洗浄した後、溶液を乾燥した（ＭｇＳＯ４
）。生じる溶液を瀘過し、蒸発して油を与え、これをシ
リカゲル上で精製した（４：１　ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ
２）。そして所望の生成物を油として生じた（５７．８
　ｇ，　８３％）。１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ
１．２１　（ｓ，　６Ｈ），　１．４２　（ｓ，　９Ｈ
），　１．８０　（ｂｒ　ｓ，　４Ｈ），　１．８０−
２．１５　（ｍ，　２Ｈ），　２．４５−２．６５　（
ｍ，　２Ｈ），　２．７６　（ｂｒ　ｓ，　４Ｈ），　
２．９０−３．００　（ｍ，　２Ｈ），　３．０９　（
ｓ，２Ｈ），　６．９０　（ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ，
　２Ｈ），　７．００−７．１５　（ｍ，３Ｈ），　７
．３４　（ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ，　２Ｈ）。１３Ｃ
　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ　１６．３５，　２２．９
６，　２４．６０，　２７．７０，　２８．８５，　２
９．２５，　３２．０８，　４４．３３，　４５．４３
，　５２．１３，８０．５８，　１２１．９９，　１２
３．６３，　１２７．０３，　１２９．４０，　１３１
．２２，　１３４．８０，　１３６．０１，　１３７．
３６，　１３９．６２，　１４９．７２，　１７４．９
４，　１７５．５３。 Ｈ）　　４−（２’−カルボキシ−２’−メチルプロピ
ル−メルカプト）フェニル　１−（６−テトラヒドロナ
フチル）シクロブタンカルボキシレ−ト（３９５） ２５０ｍＬのフラスコに４−（２’−カルボキシ−ｔ−
ブトキシ−２’−メチルプロピルメルカプト）フェニル
　１−（６−テトラヒドロナフチル）シクロブタンカル
ボキシレ−ト（５７．０ｇ，　０．１１７　ｍｏｌ）、
ＣＨ２Ｃｌ２（１５０　ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（
３５　ｍＬ）を加えた。攪拌混合物を完了までＴＬＣ（
シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２）でモニタ−し、そしてＣＨ
２Ｃｌ２（３００　ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５００　ｍＬ
）で希釈した。分離後、有機物質をＨ２Ｏ（１００　ｍ
Ｌ）で洗浄し、希ＮａＨＣＯ３（１００　ｍＬ）で洗浄
し乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶液を瀘過し、濃縮し、シ
リカゲルクロマトグラフィ−で精製した。非極性不純物
を１：１　ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離することによ
って除去し、生成物（３９５）はその後、９：１　ＣＨ
２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃで溶出され４１　ｇ（７９．９％
）を粘性の濃厚な油として得た。１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤ
Ｃｌ３）　δ　１．２８　（ｓ，　６Ｈ），１．８０（
ｂｒ　ｓ，　４Ｈ），　１．８５−２．２０　（ｍ，　
２Ｈ），　２．５０−２．７０　（ｍ，　２Ｈ），　２
．７７　（ｂｒ　ｓ，　４Ｈ），　２．９０−３．００
　（ｍ，　２Ｈ），　３．１３　（ｓ，　２Ｈ），　６
．８９　（ｄ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ，　２Ｈ），　７．
００−７．２０　（ｍ，　３Ｈ），　７．３６　（ｄ，
　Ｊ＝８．１　Ｈｚ，　２Ｈ），　９．６０−９．８０
　（ｂｒ　ｓ，　１Ｈ）。　１３Ｃ　ＮＭＲ　（ＣＤＣ
ｌ３）　δ　１６．３，　２２．９６，　３４．３６，
　２８．８５，　２９．２８，　３２．０７，　４３．
７９，　４５．１２，　５２．１１，　１２２．０５，
　１２３．６３，　１２７．０３，　１２９．４１，　
１３１．８９，　１３３．９５，　１３６．０８，　１
３７．３６，　１３９．９６，　１５０．２０，　１７
５．１１，　１８２．８５。 実施例１５ ４−（２’−カルボキシ−２’−メチルプロピルスルフ
ィニルフェニル　１−（６−テトラヒドロナフチル）シ
クロブタンカルボキシレ−ト（３９６）の合成 ２５０　ｍＬのフラスコにスルフィド（３９５）　（９
．５　ｇ，　０．０２１７　ｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（５０
　ｍＬ）及び４　ｍＬの３０％　Ｈ２Ｏ２を加えた。反
応物を完了までＰＬＣ（シリカゲル９５：４．５：０．
５　ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＨＯＡｃ）でモニタ−
した（およそ３０分）。混合物をＨ２Ｏ（２００　ｍＬ
）、エ−テル（２００　ｍＬ）で希釈し分離した。有機
層を水（２×１００　ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ４）そして瀘過した。 蒸発の後シクロヘキサンを加え、混合物を蒸発させて８
．９１　ｇ（９０．３　％）のスルホキシド（３９６）
を白色固体として得た（融点　１２７〜１２９℃）。１
Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　１．４２　（ｓ，　
３Ｈ），　１．５２　（ｓ，　３Ｈ），　１．８０　（
ｂｒｓ，　４Ｈ），　１．８５−２．２０　（ｍ，　２
Ｈ），２．５５−２．７０　（ｍ，　２Ｈ），　２．７
８　（ｂｒ　ｓ，　４Ｈ），　２．８５−３．０５　（
ｍ，　２Ｈ），　３．０５　（ｂｒ　ｓ，　２Ｈ），７
．００−７．２５　（ｍ，　３Ｈ），　７．１６　（ｄ
，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ，　２Ｈ），　７．６８（ｄ，　
Ｊ＝８．１　Ｈｚ，　２Ｈ），　１０．４０−１０．７
０　（ｂｒ　ｓ，　１Ｈ）。　１３Ｃ　ＮＭＲ　（ＣＤ
Ｃｌ３）　δ　１６．２９，　２２．８６，　２４．５
５，　２５．７０，　２８．７９，　２９．２２，　３
２．０１，　４１．７２，　５２．１１，　６８．８２
，　１２２．６６，　１２３．５７，　１２５．５２，
　１２６．９８，　１２９．４６，　１３６．１３，　
１３７．４２，　１３９．６６，　１４１．０６，　１
５３．５７，　１７４．６１，　１８０．１７。 実施例１６ ４−（２’−カルボキシ−２’−メチルプロピルスルホ
ニル）フェニル　１−（６−テトラヒドロナフチル）シ
クロブタンカルボキシレ−ト（３９７）の合成 ２５０　ｍＬのフラスコにスルフィド（３９５）　（１
０．０　ｇ，　０．０２２８　ｍｏｌ）　ＨＯＡｃ（５
０　ｍＬ）及び２３　ｍＬの３０％　Ｈ２Ｏ２を加えた
。反応物を２日攪拌し、水（２００　ｍＬ）で希釈し、
エ−テル（２００　ｍＬ）で抽出し、分離した。有機層
を水（２×１００　ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ
４）そして瀘過した。蒸発後、シクロヘキサンを加え、
混合物を蒸発させ９．６　ｇ　（８９．５％）の生成物
スルホン（３９７）をガラス状の固体として得た（融点
　５８〜６０℃）。１ＨＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　
１．４６　（ｓ，　６Ｈ），　１．８２　（ｂｒ　ｓ，
　４Ｈ），　１．８５−２．２０　（ｍ，　２Ｈ），　
２．５５−２．７０　（ｍ，　２Ｈ），　２．７９　（
ｂｒ　ｓ，　４Ｈ），　２．８５−３．１０　（ｍ，　
２Ｈ），３．４８　（ｓ，　２Ｈ），　７．００−７．
２０（ｍ，　３Ｈ），　７．１９　（ｄ，　Ｊ＝８．４
　Ｈｚ，　２Ｈ），　７．９２　（ｄ，　Ｊ＝８．４　
Ｈｚ，　２Ｈ）。　１３Ｃ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ
　１６．２９，　２２．８４，　２４．９１，　２８．
７９，　２９．２２，　３１．９６，　４１．１８，　
５２．１１，　６４．３２，　１２２．５４，　１２３
．５５，　１２６．９７，　１２９．５７，　１３６．
２６，　１３７．４７，１３８．１４，　１３９．４１
，　１５５．５０，　１７４．２８，　１８１．３７。 実施例１７ ４−（２’−カルボキシ−２’−メチルプロピル−メル
カプト）フェニル　２−（３’４’−ジエチルフェニル
）イソ酪酸（３４１）　及びそのナトリウム塩の合成 Ａ）　　２−（３’，４’−ジエチルフェニル）−イソ
ブチリルクロライド 塩化オキザリル（ＣＨ２Ｃｌ２中の１２．０　Ｍ溶液、
４１３　ｍＬ）を添加ロ−トから２−（３’，４’−ジ
エチルフェニル）イソ酪酸と１００　ｍＬのＣＨ２Ｃｌ
２の混合物に加えた。一夜攪拌後、揮発物を真空下で除
去し、残留物を蒸留し１４３　ｇ（８７％）の所望酸塩
化物（沸点　２．７ｍｍ　１２４℃）を無色の油として
得た。 Ｂ）　　４−（２’−カルボキシ−ｔ−ブトキシ−２’
−メチルプロピルメルカプト）フェニル　２−（３’，
４’−ジエチルフェニル）イソブチレ−ト ８００　ｍＬの無水ＴＨＦ中の第三ブチル　２，２−ジ
メチル−３−（４’−ヒドロキシフェニルチオ）プロピ
オネ−トナトリウム塩（１６３．８　ｇ，　０．５３８
　ｍｏｌ）の溶液に、輸送針を通じて２−（３’，４’
−ジエチルフェニル）イソブチリルクロライド（１３４
．８ｇ，　０．５６４　ｍｏｌ）を加えた。即座にＮａ
Ｃｌの白色沈殿が形成し、反応を一夜進行させた。揮発
物を真空下で一夜除去し、残留物を１ＬのＨ２Ｏ中に溶
解し、溶液をＥｔ２Ｏで抽出した。有機層をＨ２Ｏで洗
浄し、続いて希ＮａＨＣＯ３で洗浄し、次にＭｇＳＯ４
上で乾燥した。溶液を蒸発させ、残留物をシリカゲル（
不純物を溶離するためのヘキサンに続いてＣＨ２Ｃｌ２
）上のクロマトグラフィ−にかけ、２１３．７　ｇ（８
５％）の所望生成物を薄黄色の油として得た。１Ｈ　Ｎ
ＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　１．２０−１．３５　（ｍ
，　１２Ｈ），　１．４２　（ｓ，　９Ｈ），　１．６
９　（ｓ，　６ｈ），２．５５−２．７５　（ｍ，　４
Ｈ），　３．１０　（ｓ，　２Ｈ），　６．８９　（ｄ
，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ，　２Ｈ），　７．１５−７．２
５　（ｍ，３Ｈ），　７．３５　（ｄ，　Ｊ＝８．７　
Ｈｚ，　２Ｈ）。 　１３Ｃ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　１４．８４，
　１５．２１，　２４．６１，　２４．８１，　２５．
５７，　２６．２７，　２７．７３，　４４．３３，　
４５．４１，　４６．４１，　８０．６１，　１２２．
０２，　１２３．１１，　１２５．７６，　１２８．５
６，　１３１．１９，　１３４．８８，　１４０．５２
，　１４１．６８，　１４２．１２，　１４９．８０，
　１７５．７３，　１７５．８６。 Ｃ）　　４−（２’−カルボキシ−２’−メチルプロピ
ルメルカプト）フェニル　２−（３’，４’−ジエチル
フェニル）イソ酪酸（３４１）トリフルオロ酢酸（１０
０　ｍＬ）を２Ｌのフラスコ中の４−（２’−カルボキ
シ−ｔ−ブトキシ−２’−メチルプロピルメルカプト）
−フェニル　２−（３’，４’−ジエチルフェニル）イ
ソブチレ−ト（２１３．７　ｇ，　０．４４１　ｍｏｌ
）の攪拌溶液に加える。追加の５０　ｍＬのＴＦＡのア
リコ−トを各２４時間につき合計４日間、完全な反応を
確実に行なうために加えた。反応を５００　ｍＬのＨ２
Ｏで停止させ、Ｅｔ２Ｏ（５００　ｍＬ）で抽出した。 有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして
濃縮した。残留物をシリカゲル（１：１　ヘキサン／Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２）上で非極性不純物を溶離するためにクロマ
トグラフィ−にかけ、続いてＥｔ２Ｏによって溶離し、
１５２　ｇ（８０％）を生成物（３４１）を薄黄色の油
として得た。１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　１．
２３　（ｔ，　Ｊ＝７．５　Ｈｚ，　６Ｈ），　１．２
７　（ｓ，　６Ｈ），　１．６８　（ｓ，　６Ｈ），　
２．６０−２．８０　（ｍ，　４Ｈ），　３．１４　（
ｓ，　２Ｈ），　６．８９　（ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ
，　２Ｈ），　７．１８−７．３０　（ｍ，　３Ｈ），
　７．３７　（ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ，　２Ｈ），　
９．４−１０．７　（ｂｒ　ｓ，　１Ｈ）。　１３Ｃ　
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ　１４．８３，　１５．２５
，　２４．３６，２４．７８，　２５．５７，　２６．
２４，　４３．７９，　４５．０６，　４６．３９，　
１２２．１１，　１２３．１４，　１２５．７５，　１
２８．６０，　１３１．８２，　１３４．０６，　１４
０．５６，　１４１．６６，　１４２．１４，　１５０
．０９，　１７５．９０，　１８３．００。 Ｄ）　　４−（２’−カルボキシ−２’−メチルプロピ
ルメルカプト）フェニル　２−（３’，４’−ジエチル
フェニル）−イソ酪酸ナトリウム塩 遊離酸（３４１）（８５．７　ｇ，　０．２００　ｍｏ
ｌ）をＥｔＯＨ中に溶解し、最少量のＨ２Ｏ中に溶解し
た５％モル過剰のＮａ２ＣＯ３としてのナトリウムを加
えた。３０分攪拌後、揮発溶媒を真空下で除去し、残留
物を５００　ｍＬのＨ２Ｏ中に溶解した。溶液をシェル
凍結させ、凍結乾燥し、粗製ナトリウム塩を定量的な収
率で与えた。生成物を粗製塩を最少量の熱いＥｔＯＡｃ
中に溶解することによって精製し、瀘過し、冷却し、純
粋なナトリウム塩を与えた（融点　１４９〜１５１℃）
。１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　１．１０　（ｓ
，　６Ｈ），　１．１９　（ｔ，　Ｊ＝７．６　Ｈｚ，
　３Ｈ），　１．９８　（ｔ，　Ｊ＝７．６　Ｈｚ，　
３Ｈ），　１．６４　（ｓ，　６Ｈ），２．５５−２．
７０　（ｍ，　４Ｈ），　３．００　（ｓ，　２Ｈ），
　６．７６　（ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ，　２Ｈ），　
７．１０−７．３５　（ｍ，　５Ｈ）。　１３Ｃ　ＮＭ
Ｒ　（ＣＤＣｌ３）　δ　１５．０７，　１５．４６，
　２４．９７，　２５．７４，　２６．０１，　２６．
４５，４４．０１，　４６．４７，　１２１．５６，　
１２２．９８，　１２５．５０，　１２８．３５，　１
３０．５４，　１３５．４６，　１４０．２１，　１４
１．３９，　１４１．８１，　１４８．９２，　１７５
．８４，　１８４．４７。前に述べたように本発明の化
合物は、ＨＬＥ阻害活性を示し、この事はこれらの化合
物が気腫、関節炎、アテロ−ム性動脈硬化症、急性の呼
吸病症侯群（ＡＲＤＳ）、炎症性の腸の症侯群、心筋梗
塞、歯根膜病などの治療に有用であることを示している
。そのような用途の為には化合物は、通常の経路例えば
経口、静脈内、皮下、経皮、腹腔又は筋肉内投与できる
。気腫については化合物は、治療上有効量で投与され、
通常は径口的または直腸内又は気管支吸引のための噴霧
剤として投与される。歯根膜病については、化合物は適
当な担体中で局所的に投与され得る。心筋梗塞とＡＲＤ
Ｓについては、化合物は必要な時間、連続的な静脈内注
入によって投与され得る。ＨＬＥを阻害するのに使用さ
れる化合物の量は、関与する症状の性質と程度によって
変化し得る。例えば１日数回の投与単位当り、２〜１０
０ｍｇのオ−ダ−に於ける投与物での０．０５〜２０％
の活性化合物を含有する噴霧剤は、気腫の処置に対する
治療上有効な量を与える。典型的には心筋梗塞とＡＲＤ
Ｓに対しては、この分野で知られた標準手順によって静
脈内注入のためのｍｇ／ｋｇ／分が決定できる。この投
与単位は、例えば約５μｇ〜５００ｍｇで変化し得る。 投与の大きさと頻度の変化及び調節は、所望のＨＬＥ阻
害を与える為に決定できる。本発明の活性化合物を含有
している製剤組成物は、錠剤、カプセル、溶液又は懸濁
液を含むものであって、慣用の無毒の製薬上受け入れら
れる担体を有している。これらの組成物は通常の種類の
添加物、例えば崩壊剤又は懸濁剤などを含むことができ
る。静脈内使用のために選択される化合物は、水溶液中
に溶解すべきであるが、一方、例えば経口処方に於いて
使用されるものは水溶性である必要はない。局所的な処
方剤は、また例えば、皮膚炎、座瘡、及び歯根膜の病気
の処置に於いて使用することが考えられる。本発明の化
合物はきわめて強力であり、好中球エラスタ−ゼのきわ
めて選択的な阻害剤である。化合物は適当な血清安定性
を示す様である。化合物の水溶解度は変化し、各化合物
に対する究極の投与方法は、ある程度は関与する化合物
の溶解度に依存する。この点に関し、本発明の化合物の
水溶解度は、式（ＶＩ）化合物のフェニル環上のＲ４置
換基の適切な選択によって活性、選択性又は血清安定性
に悪影響を与えることなく改良することができる。これ
らの化合物は二つの成分、即ちそれぞれ酸とフェノ−ル
反応体によって導入されるアシル化基及び脱離基から構
成されているものとみなすことができる。化合物の活性
に悪影響することなく、水溶液又は緩衝液中の溶解度を
改良する為に、特定の可溶化置換基Ｒ４を脱離基上に導
入することは、修正された脱離基のある、またはない代
表的な化合物を比較している次のデ−タ−によって説明
される（表ＩＩＩ）。 表ＩＩＩ
【化２２】
【表４５】 任意の操作又は機能の理論に限定される意図なしに本発
明の化合物は、好中球エラスタ−ゼの活性位置に結合す
る。より詳しくはアシル基はＳ基質位置即ち結合ポケッ
トのバリン又プロリン−バリン領域に結合するようであ
り、脱離基がＳ’位置に延びる。本発明に従う代表的な
化合物は、米国特許４，８０１，６１０に記載された典
型的な化合物（化合物Ａ）と比較された。比較は効力（
人好中球エラスタ−ゼ（ＨＮＥ）、豚すい臓エラスタ−
ゼ（ＰＰＥ）、アルファキモトリプシン（α−ＣＨ）に
対するＩ５０’によって表される）、特異性（Ｉ５０’
の比率（ＰＰＥ／ＨＮＥ及びα−ＣＨ／ＨＥＮ）によっ
て表される）及び列挙された化合物の活性化された無傷
の人好中球（対照の分数として表現）による細胞外マト
リックスの消化を阻害する能力に向けられている。次の
結果が得られた（表ＩＶ）。 表ＩＶ
【表４６】
【表４７】 上の結果は本発明に従うα炭素上の芳香族環置換基の導
入が単純なピバロイル基を有する化合物と比べて効力を
改良していることを示してしる（化合物Ａに対する化合
物３、３７、１８８、２８９、３４６、及び３８４）。 更にα炭素上のメチル基の代りに芳香族置換基が存在す
ることも、相対的な特異性を有意義に改良し、特に豚す
い臓エラスタ−ゼ（ＰＰＥ）に関し改良している（化合
物Ａに対する化合物２８９）。同様に、細胞外マトリッ
クス蛋白を無傷の好中球が消化することを抑制する化合
物の能力を比較する細胞外マトリックス（ＥＣＭ）検定
においては、全てのここに記載した化合物は、参照化合
物Ａよりも効果的であった。 つぎの試験が本発明の化合物の活性を決定する為に使用
された。 効力（Ｉ５０決定） 試薬 Ａ）　　０．０７５Ｍ燐酸ナトリウム、２０％ジメチル
スルオホキシド（ＤＭＳＯ）、ｐＨ７．７−基質及び阻
害剤緩衝液Ｂ）　　０．０７５Ｍ燐酸ナトリウムでＤＭ
ＳＯなし、ｐＨ７．７−阻害剤緩衝液 Ｃ）　　１０ｍＭ人好中球エラスタ−ゼ（ＨＮＥ）基質
＝Ｎ−メトキシサクシニル−ａｌａ−ａｌａ−ｐｒｏ−
ｖａｌ−ｐＮＡのＤＭＳＯ中のものＤ）　　０．０１Ｍ
酢酸ナトリウム、２０％ＤＭＳＯ、ｐＨ５．５−酵素緩
衝液（希釈） Ｅ）　　０．０１Ｍ酢酸ナトリウム、ｐＨ５．５＝酵素
緩衝液（貯蔵）Ｆ）　　−２０℃で貯蔵するための１ｍ
Ｌの試薬Ｅ中に溶解されたＨＮＥ（１ｍｇ）。 ＤＭＳＯ中に１０ｍＭ阻害剤原液を造る。試薬Ａ（１０
０μＭ）中の１．０ｍｌ迄アリコ−ト（１０μｌ）を希
釈する。１００μＭ原液の１００μｌを、一連のものと
して試薬Ａ中の１０．０、１．０、０．１、０．０１μ
Ｍ迄希釈する。１００μｌの希釈した物質を９６個ウェ
ルプレ−トのウェルに適用する。試薬Ｄ中に試薬Ｆのア
リコ−トを１：１５０に希釈し、５０μｌのアリコ−ト
を示されたウェルに適用し、室温で７分間培養する。Ｈ
ＮＥ基質溶液は１００μｌの試薬Ｃを５００μｌの試薬
Ａと４００μｌの試薬Ｂ中にとりだすことによって造っ
た。７分間培養後、基質（５０μｌ）を各ウェルに適用
した。ＨＮＥで触媒された反応を次に生のデ−タをオン
ボ−ドの反応速度論プログラムでプロセッシングするＥ
ＬＩＳＡプレ−トリ−ダ−機械（ＵＶＭＡＸ，モレキュ
ラ−デバイス）を用いて４０５ｎｍで分光光度計により
モニタ−した。酵素活性を異なる阻害剤濃度に対しプロ
ットし、Ｉ５０値をソフトウェアプログラムに適合させ
る曲線を用いて決定した。一旦スクリ−ニングのＩ５０
が近似的に求められたら、この値の周りで阻害剤濃度を
試験することによってより厳密なＩ５０値が得られる。 特異性の決定 試薬 １）０．０１Ｍ酢酸ナトリウム中の豚膵臓エラスタ−ゼ
（ＰＰＥ）１ｍｇ／ｍｌ、ｐＨ５．５。こ原溶液のアリ
コ−トを０．０１Ｍ酢酸ナトリウム、２０％ＤＭＳＯ、
１０ｍＭのＣａＣｌ２、ｐＨ５．５中で１：２０に希釈
する。 ２）０．０１Ｍ酢酸ナトリウム中のα−キモトリプシン
（α−ＣＨ）１ｍｇ／ｍｌ、ｐＨ５．５。この原溶液の
アリコ−トを０．０１Ｍ酢酸ナトリウム、２０％ＤＭＳ
Ｏ、１０ｍＭＣａＣｌ２、ｐＨ５．５、０．０５％トリ
トンＸ−１００洗剤中に１：８５に希釈する。 ３）ＰＰＥ基質：ＤＭＳＯ中のＮ−サクシニル−ａｌａ
−ａｌａ−ａｌａ−ｐＮＡ　１０ｍＭ原液 ４）α−ＣＨ基質：ＤＭＳＯ中のＮ−サクシニル−ａｌ
ａ−ａｌａ−ｐｒｏ−ｌｅｕ−ｐＮＡ　２０ｍＭ原液５
）阻害剤と基質の緩衝液：０．１Ｍトリス−ＨＣｌ，　
０．０１ＭＣａＣｌ２、０．００５％トリトンＸ−１０
０，２０％ＤＭＳＯ、ｐＨ７．７細胞外マトリックス（
ＥＣＭ）の製造 １．　　原培養基中で成育したラットの平滑筋細胞（Ｒ
２２）をトリプシン／ＥＤＴＡ溶液でフラスコの表面か
らはすし、胎児牛血清含有ＭＥＭで洗浄してウェル当り
５０，０００の細胞の濃度で２４個ウェルの組織培養プ
レ−トを用いて植えた（１ｍｌ／ウェル）。 ２．　　培養基培地：ア−ル（Ｅａｒｌ）塩を有するイ
−グル（Ｅａｇｅｌ）ＭＥＭ １％ペニシリン／ストレプトマイシン １％グルタミン １０％熱不活性化胎児牛血清 ２％トリプト−ス燐酸ブロス ３．　　細胞を次に集合物迄成育させ（３〜４日）、培
地を除去し、３Ｈ−プロリン（５００μＣｉ／ｌ）を含
有する新しい培地を加える。 ４．　　同時に放射能のある培地を加え、１滴／ウェル
／日のアスコルビン酸溶液（１．２８ｍｇ／ｍｌのハン
ク　バランスト塩溶液）を加える。 ５．　　３Ｈ−プロリンを含有している新たな培養基培
地を５日後に加え、培養を合計で８〜１０日間続ける。 ６．　　培地を次に除去し、ウェルを燐酸緩衝化食塩水
（ＰＢＳ）で二度洗浄する。細胞をおよそ３〜５分間、
２５ｍＭ　ＮＨ４ＯＨの１　ｍｌで溶解し、溶液を除去
し、ウェルを一夜風乾する（ＵＶ光の下覆いなし）。 ７．　　ウェルをＰＢＳで３回濯ぎ、−２０℃でウェル
当り１ｍｌのＰＢＳと共に凍結させる。 ８．　　プレ−トが検定の為に必要とされるとき、これ
らは３７℃で２時間解凍され、一度ハンク　バランスト
塩溶液で濯ぐ。 人好中球の単離及びＥＣＭ消化検定 １．　　血液をヘパリン化された注射器へ引出す（１ｍ
ｌ／２５ｍｌ血液）。 ２．　　ヘパリン化血液（２５ｍｌ）を次に１５ｍｌの
ヘタスタ−チ（Ｈｅｔａｓｔａｒｃｈ）に加え、穏やか
に混合し、赤血球を室温で２５〜３０分沈降させる。 ３．　　赤血球のない上澄みを、次に不連続のパ−コ−
ル勾配物の上に層にする（３ｍｌの７４％パ−コ−ル、
３ｍｌの５５％）。 ４．　　試験官を１５００ｘｇで２０分間非冷蔵遠心管
中で遠心分離にかける。 ５．　　ＰＭＮを次に７５／５５％の界面から集め、希
釈し、食塩水で２回洗浄する。 ６．　　赤血球が存在するときは、これらは１５秒間脱
イオン水で溶解する。浸漬液を加えて塩濃度を０．９％
の食塩水に戻し、そしてＰＭＮを遠心分離で集める。 ７．　　ＰＭＮを次に１％グルタミン及び１％ペニシリ
ン／ストレプトマイシンを含有しているダルベッコＭＥ
Ｍ中で懸濁し、クリスタルバイオレット染料を用いて計
数する。 ８．　　ＰＭＮ濃度を次に１０６細胞／ｍｌに調節し、
前に述べた３Ｈ−プロリンＥＣＭ培養基プレ−トのウェ
ル（１ｍｌ／ウェル）中にアリコ−トとして分ける。 ９．　　細胞を１５分間沈降させ、阻害剤を加え、即座
にフォルボルミリステ−トアセテ−ト（ｐｈｏｒｂｏｌ
　ｍｙｒｉｓｔａｔｅ　ａｃｅｔａｔｅ）（ＰＭＡ）（
最終濃度＝１０ｎＭ）を加える。 １０．　　プレ−トを次に３７℃で培養し、種々の時点
で１００μｌの上澄みのアリコ−トを取除く。可溶化さ
れた放射能が液体シンチレ−ション計数によって測定さ
れる。 １１．　　測定計数から、バックグラウンド（ＰＭＮな
し）のウェルから放射能（計数／分）を差引く。 １２．　　試験ウェル（阻害剤添加）中で見出された計
数の阻害剤が加えられなかったウェルから得られた計数
に対する比率を決定することによって阻害を評価する。 ＥＣＭ消化フラクション＝｛（ＰＭＡ−刺激ＰＭＮ＋阻
害剤からの計数）−フ゛ランク｝／｛（ＰＭＡ−刺激Ｐ
ＭＮだけからの計数）−フ゛ランク｝本明細書に記載さ
れた本発明で、特許請求の範囲に定義される発明の精神
と範囲からそれることなく、種々の修正が為され得るこ
とが認められる。

Claims (26)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　式 【化１】 〔式中Ｒ１とＲ２は同じか又は異なり、水素、１〜６個
    の炭素原子のアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロア
    ルキル、又は一緒にメチレン基、エチレン基、ポリメチ
    レン基−（ＣＨ２）ｎ−｛ｎは１〜６の整数｝を表し、
    Ｒ３は、次のものからなる群から選ばれる５個までの１
    又はそれ以上の置換基を表すか：水素、ハロゲン、１〜
    １２個の炭素原子のハロアルキル、１〜１２個の炭素原
    子のアルキル、１〜１２個の炭素原子のアルコキシ、２
    〜１２個の炭素原子のアルケニル、３〜１２個の炭素原
    子のシクロアルキル、一環又は二環式アリ−ル、−ＺＲ
    ５｛ＺはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、又はＳＯ２であり、Ｒ５は
    水素、１〜１８個の炭素原子のアルキル、３〜１２個の
    炭素原子のシクロアルキル、又はフェニルである｝、−
    ＮＲ６Ｒ７｛Ｒ６とＲ７は同じもの又は異なるものであ
    って、水素、１〜１２個の炭素原子のアルキル、３〜６
    個の炭素原子のシクロアルキル、フェニル、１〜１２個
    の炭素原子のアルコキシ、式−Ｃ（Ｏ）Ｒ８のアシル（
    Ｒ８は１〜１２個の炭素原子のアルキル、３〜１２個の
    炭素原子のシクロアルキル、フェニル、ＣＨ３ＯＣ（Ｏ
    ）ＣＨ２ＣＨ２−、ＨＯＯＣＣＨ２ＣＨ２−、ＮａＯ３
    ＳＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−である）、
    又はＲ６とＲ７は一緒に−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ
    ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６Ｈ４Ｃ（Ｏ）−又は−（ＣＨ２
    ）ｘ−（ｘは２、３、４、５又は６である）である｝、
    窒素原子を通じてフェニル環に連結されいるモルホリノ
    、イミダゾリル又はピペラジノ、又はＲ３は隣接する環
    炭素原子との間で更に１〜６個の炭素原子の炭素環状の
    環又は１又はそれ以上のＯ、Ｓ、又はＮの環原子を含ん
    でいる５〜６員の複素環を完成するのに必要な原子を表
    し、Ｒ４は水素、ハロゲン、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３
    、Ｓ（Ｏ）ｐＲ９｛ｐは０、１、又は２であり、Ｒ９は
    ヒドロキシ、−ＯＮａ、又は任意付加的に置換されてい
    ても良い１〜１２個の炭素原子のアルキル、又は任意付
    加的に置換されていても良いシクロアルキルである｝か
    ら選ばれる１〜５個の置換基である〕の化合物又は式Ｉ
    Ｖの化合物の無毒性の製薬上受け入れられる塩。
  2. 【請求項２】　　Ｒ１とＲ２の一つが水素であり、他方
    が１〜６個の炭素原子のアルキルであり、Ｒ３が水素、
    低級アルキル、又はシクロアルキル、低級アルコキシ、
    フェニル、フェニル環の隣接炭素原子と共に環を完成す
    るのに必要な原子、−ＮＲ６Ｒ７｛Ｒ６が水素であり、
    Ｒ７が−Ｃ（Ｏ）Ｒ８であり、Ｒ８がフェニルであるか
    、又は、Ｒ６とＲ７が一緒に−（ＣＨ２）ｘ−であり、
    ｘが２〜６である｝である請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】　　Ｒ４が−Ｓ（Ｏ）ｐＲ９であり、ｐが
    ０、１又は２であり、Ｒ９が任意付加的に置換されてい
    てもよい１〜１２個の炭素原子のアルキルである請求項
    ２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】　　Ｒ４が−ＳＲ９であり、Ｒ９が低級ア
    ルキルカルボン酸基である請求項３に記載の化合物。
  5. 【請求項５】　　Ｒ４が−ＳＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯ
    ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯ２Ｈ、又は
    −ＳＯ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈである請求項５に
    記載の化合物。
  6. 【請求項６】　　Ｒ４がオルソ又はパラ位の−ＳＣＨ３
    である請求項１に記載の化合物。
  7. 【請求項７】　　Ｒ４がパラ位にある請求項５に記載の
    化合物。
  8. 【請求項８】　　不斉となるようにＲ１とＲ２が異なる
    ものである請求項１に記載の化合物。
  9. 【請求項９】　　Ｒ１とＲ２が両方ともメチル又はエチ
    ルであるか、一緒にシクロアルキル環を形成する請求項
    １に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】　　Ｒ１がＣＨ３であり、Ｒ２がＣＨ３
    であり、Ｒ３が３位にあるＣ２Ｈ５、４位にあるＣ２Ｈ
    ５であり、Ｒ４がフェニル環の４位についている−ＳＣ
    Ｈ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯ２Ｈである請求項１に記載の化
    合物。
  11. 【請求項１１】　　Ｒ１がＣＨ３であり、Ｒ２がＣＨ３
    であり、Ｒ３がフェニル環の３位にあるＣ２Ｈ５、フェ
    ニル環の４位にあるＣ２Ｈ５であり、Ｒ４がフェニル環
    の４位にあるＳ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯ２Ｈで
    ある請求項１に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】　　Ｒ１がＣＨ３であり、Ｒ２がＣＨ３
    であり、Ｒ３がフェニル環の３位にあるＣ２Ｈ５、フェ
    ニル環の４位にあるＣ２Ｈ５であり、Ｒ４がフェニル環
    の４位についているＳ（Ｏ２）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ
    Ｏ２Ｈである請求項１に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】　　Ｒ１とＲ２が一緒にトリメチレン基
    −（ＣＨ２）３−を表わし、Ｒ３がフェニル環の３及び
    ４位に連結する式−（ＣＨ２）４−の炭素環状の環であ
    り、Ｒ４がフェニル環の４位についている−ＳＣＨ２Ｃ
    （ＣＨ３）２ＣＯ２Ｈである請求項１に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】　　Ｒ１とＲ２が一緒にトリメチレン基
    −（ＣＨ２）３−を表わし、Ｒ３がフェニル環の３及び
    ４位に連結する式−（ＣＨ２）４−の炭素環状の環であ
    り、Ｒ４がフェニル環の４位についている−Ｓ（Ｏ）Ｃ
    Ｈ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯ２Ｈである請求項１に記載の化
    合物。
  15. 【請求項１５】　　Ｒ１とＲ２が一緒にトリメチレン基
    −（ＣＨ２）３−を表わし、Ｒ３がフェニル環の３及び
    ４位に連結する式−（ＣＨ２）４−の炭素環状の環であ
    り、Ｒ４がフェニル環の４位についている−Ｓ（Ｏ２）
    ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯ２Ｈである請求項１に記載の
    化合物。
  16. 【請求項１６】　　請求項１に記載の化合物の有効量及
    びその担体を含んでいる望まれないエラスタ−ゼ活性を
    抑制する製剤組成物。
  17. 【請求項１７】　　薬剤として使用する請求項１〜１５
    の何れか一に記載の化合物。
  18. 【請求項１８】　　対象中のエラスタ−ゼ活性を抑制す
    る薬剤を製造する請求項１〜１５の何れか一に記載の化
    合物の用途。
  19. 【請求項１９】　　急性の呼吸症侯群を処置する薬剤を
    製造する請求項１〜１５の何れか一に記載の化合物の用
    途。
  20. 【請求項２０】　　心筋梗塞を処置する請求項１〜１５
    の何れか一に記載の化合物の用途。
  21. 【請求項２１】　　歯根膜の病気を処置する請求項１〜
    １５の何れか一に記載の化合物の用途。
  22. 【請求項２２】　　請求項１に記載の化合物を含むエラ
    スタ−ゼ活性の抑制剤。
  23. 【請求項２３】　　請求項１に記載の化合物を含む急性
    呼吸症侯群の処置剤。
  24. 【請求項２４】　　請求項１に記載の化合物を含む心筋
    梗塞の処置剤。
  25. 【請求項２５】　　請求項１に記載の化合物を含む歯根
    膜の病気の処置剤。
  26. 【請求項２６】　　式 【化２】 〔式中Ｒ１とＲ２は同じか又は異なり、水素、１〜６個
    の炭素原子のアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロア
    ルキル、又は一緒にメチレン基、エチレン基、ポリメチ
    レン基−（ＣＨ２）ｎ−｛ｎは１〜６の整数｝を表し、
    Ｒ３’はＲ３又はＲ３Ｐｇを表わし、Ｐｇは適当な保護
    基であり、Ｒ３は、次のものからなる群から選ばれる５
    個までの１又はそれ以上の置換基を表すか：水素、ハロ
    ゲン、１〜１２個の炭素原子のハロアルキル、１〜１２
    個の炭素原子のアルキル、１〜１２個の炭素原子のアル
    コキシ、２〜１２個の炭素原子のアルケニル、３〜１２
    個の炭素原子のシクロアルキル、一環又は二環式アリ−
    ル、−ＺＲ５｛ＺはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、又はＳＯ２であ
    り、Ｒ５は水素、１〜１８個の炭素原子のアルキル、３
    〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、又はフェニルで
    ある｝、−ＮＲ６Ｒ７｛Ｒ６とＲ７は同じもの又は異な
    るものであって、水素、１〜１２個の炭素原子のアルキ
    ル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、フェニル、
    １〜１２個の炭素原子のアルコキシ、式−Ｃ（Ｏ）Ｒ８
    のアシル（Ｒ８は１〜１２個の炭素原子のアルキル、３
    〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、フェニル、ＣＨ
    ３ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、ＨＯＯＣＣＨ２ＣＨ２−
    、ＮａＯ３ＳＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−
    である）、又はＲ６とＲ７は一緒に−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ
    Ｈ２Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６Ｈ４Ｃ（Ｏ）−又は
    −（ＣＨ２）ｘ−（ｘは２、３、４、５又は６である）
    である｝、窒素原子を通じてフェニル環に連結されいる
    モルホリノ、イミダゾリル又はピペラジノ、又はＲ３は
    隣接する環炭素原子との間で更に１〜６個の炭素原子の
    炭素環状の環又は１又はそれ以上のＯ、Ｓ、又はＮの環
    原子を含んでいる５〜６員の複素環を完成するのに必要
    な原子を表し、Ｒ４’はＲ４又はＲ４Ｐｇであり、Ｒ４
    は水素、ハロゲン、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ
    ）ｐＲ９｛ｐは０、１、又は２であり、Ｒ９はヒドロキ
    シ、−ＯＮａ、又は任意付加的に置換されていても良い
    １〜１２個の炭素原子のアルキル、又は任意付加的に置
    換されていても良いシクロアルキルである｝から選ばれ
    る１〜５個の置換基である〕の化合物又は式ＩＶの化合
    物の無毒性の製薬上受け入れられる塩を製造する方法で
    あって、（ａ）式 【化３】 を有するフェニル酢酸を、酸の存在下でアルコ−ルＲＯ
    Ｈと反応させて式 【化４】 を有する化合物を得、 （ｂ）Ｒ１とＲ２が水素でないときは、式ＸＸＩＸの化
    合物をＲ１Ｘ及び／又はＲ２Ｘ｛Ｘはハライドである｝
    の化合物で処理し、式ＸＸＸ 【化５】 の化合物を得、 （ｃ）式ＸＸＸの化合物をアルコ−ルで処理してフェニ
    ルアルカン酸誘導体を製造し、そしてフェニルアルカン
    酸誘導体を塩素化して式ＩＩ 【化６】 の酸塩化物誘導体を製造し、 （ｄ）式ＩＩの化合物を適当な有機塩基の存在下で式Ｉ
    ＩＩ【化７】 を有する化合物と反応させ、 （ｅ）任意付加的にＰｇ基を除去してもよく、（ｆ）Ｒ
    ４’が硫黄原子を含有している場合には任意付加的に化
    合物をスルホキシド又はスルホン誘導体に酸化してもよ
    く、 （ｇ）任意付加的に受入れられる無毒の塩を形成しても
    よいことからなる方法。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001503405A (ja) * 1996-10-25 2001-03-13 ソシエテ・ド・コンセイユ・ド・ルシエルシエ・エ・ダアツプリカーシヨン・シヤンテイフイツク・（エス．セー．エール．アー．エス） 口腔歯科分野におけるテルペン類を実質的に含有していないイチョウのフラボノイド抽出物の使用及びかかる抽出物を含有する組成物
EP0994104A4 (en) * 1996-06-27 2001-09-12 Ono Pharmaceutical Co ARYL SULFIDE, SULFOXIDE AND SULPHONE DERIVATIVES AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEM AS AN ACTIVE INGREDIENT

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU647838B2 (en) * 1990-11-07 1994-03-31 Cortech, Inc. Ester inhibitors
US5240956A (en) * 1990-11-07 1993-08-31 Cortech, Inc. Ester inhibitors
US5216022A (en) * 1991-12-19 1993-06-01 Cortech, Inc. Aromatic esters of phenylenedialkanoates as inhibitors of human neutrophil elastase
US5795890A (en) * 1995-09-27 1998-08-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfonamide derivatives
US6300514B1 (en) 1997-06-25 2001-10-09 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Aryl (sulfide, sulfoxide and sulfone) derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
US6849605B1 (en) 1999-03-05 2005-02-01 The Trustees Of University Technology Corporation Inhibitors of serine protease activity, methods and compositions for treatment of viral infections
AU3864000A (en) * 1999-03-05 2000-09-21 Trustees Of University Technology Corporation, The Inhibitors of serine protease activity, methods and compositions for treatment of herpes viruses
US6489308B1 (en) 1999-03-05 2002-12-03 Trustees Of University Of Technology Corporation Inhibitors of serine protease activity, methods and compositions for treatment of nitric-oxide-induced clinical conditions
US6355666B1 (en) 2000-06-23 2002-03-12 Medinox, Inc. Protected forms of pharmacologically active agents and uses therefor
DE60115465T2 (de) * 2000-08-29 2006-08-03 Nobex Corp. Immunoregulierende verbindungen, deren derivate und ihre verwendung
US6548099B1 (en) 2000-11-28 2003-04-15 Hershey Foods Corporation Process for crystallizing amorphous lactose in milk powder
US8048924B2 (en) 2001-08-29 2011-11-01 Biocon Limited Methods and compositions employing 4-aminophenylacetic acid compounds
US20040220242A1 (en) * 2003-05-02 2004-11-04 Leland Shapiro Inhibitors of serine protease activity, methods and compositions for treatment of nitric oxide induced clinical conditions
TWI328009B (en) 2003-05-21 2010-08-01 Glaxo Group Ltd Quinoline derivatives as phosphodiesterase inhibitors
DK1773767T3 (en) 2004-07-07 2016-03-21 Biocon Ltd Synthesis of azo bound in immune regulatory relations
US7741359B2 (en) * 2005-05-27 2010-06-22 Antibe Therapeutics Inc. Hydrogen sulfide derivatives of non-steroidal anti-inflammatory drugs
WO2008009127A1 (en) * 2006-07-18 2008-01-24 Antibe Therapeutics Inc. Hydrogen sulfide derivatives of non-steroidal anti-inflammatory drugs

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA949912A (en) * 1970-12-01 1974-06-25 Steven P. Cahill Carriage apparatus for serial printer
CH591437A5 (ja) * 1974-05-08 1977-09-15 Esteve Dr Lab Del Sa
US3954767A (en) * 1972-05-17 1976-05-04 Esteve Subirana Antonio Piperazine salts of 2,5-dihydroxy benzene sulfonic acid mono- and diesters
US4115648A (en) * 1974-09-13 1978-09-19 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. 2,5-Dihydroxy benzene sulfonic acid mono esters
FR2508033A1 (fr) * 1981-06-23 1982-12-24 Fabre Sa Pierre Aryl-1 aminomethyl-2 cyclopropanes carboxylates (z), leur preparation et leur application en tant que medicaments utiles dans le traitement d'algies diverses
DE3443308A1 (de) * 1984-11-28 1986-05-28 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-heteroaryl-4-aryl-pyrazolin-5-one zur verwendung als arzneimittel

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0994104A4 (en) * 1996-06-27 2001-09-12 Ono Pharmaceutical Co ARYL SULFIDE, SULFOXIDE AND SULPHONE DERIVATIVES AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEM AS AN ACTIVE INGREDIENT
JP2001503405A (ja) * 1996-10-25 2001-03-13 ソシエテ・ド・コンセイユ・ド・ルシエルシエ・エ・ダアツプリカーシヨン・シヤンテイフイツク・（エス．セー．エール．アー．エス） 口腔歯科分野におけるテルペン類を実質的に含有していないイチョウのフラボノイド抽出物の使用及びかかる抽出物を含有する組成物

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AU7707691A (en) 1991-11-28
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