JP2008024719A - レチノイド作動剤、拮抗剤または逆作動剤型の生物学的活性を有する三置換フェニル誘導体 - Google Patents

レチノイド作動剤、拮抗剤または逆作動剤型の生物学的活性を有する三置換フェニル誘導体 Download PDF

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Abstract

【課題】レチノイド様、レチノイド拮抗剤またはレチノイド逆作動剤様の生物学的活性を有する化合物を提供する。
【解決手段】 式：
Figure 2008024719

式１
[式中、記号は明細書に定義する通りである。］
で示される化合物は、レチノイド様、レチノイド拮抗剤またはレチノイド逆作動剤様の生物学的活性を有する。
【選択図】なし

Description

本発明は、レチノイド様、レチノイド拮抗剤および／またはレチノイド逆作動剤（inverse‐agonist）様生物学的活性を有する新規化合物に関する。本発明はとりわけ、レチノイド様、レチノイド拮抗剤またはレチノイド逆作動剤様生物学的活性を示す三置換フェニル誘導体に関する。
レチノイド様活性を有する化合物は当分野でよく知られており、米国および他の多くの特許、並びに科学文献に記載されている。当分野では一般に、レチノイド様活性は、ヒトを包含する哺乳動物を処置するため、多くの疾病および病態の徴候および症状を治療または軽減するために有用であることが知られ、認識されている。換言すれば、レチノイド様化合物を活性成分として含有する薬剤組成物は、細胞増殖および分化の調整剤として、特に、皮膚関連疾患、例えば化学性角化症、ヒ素角化症、炎症性および非炎症性アクネ、乾癬、魚鱗癬および他の角化および皮膚の過剰増殖性疾患、湿疹、アトピー性皮膚炎、ダリエー病、扁平苔癬の処置剤として、グルココルチコイド傷害(ステロイド萎縮)の予防および治療剤として、局所用殺菌剤として、皮膚の抗色素沈着剤として、並びに皮膚の老化および光傷害の処置および回復剤として有用であることが、当分野で一般に認識されている。レチノイド化合物はまた、癌および前癌状態、例えば前悪性および悪性過剰増殖性疾患、例えば乳、皮膚、前立腺、頸、子宮、結腸、膀胱、食道、胃、肺、喉頭、口腔、血液およびリンパ系の癌、化生、異形成、新形成、粘膜の白斑および乳頭腫の予防および治療、並びにカポジ肉腫の処置にも有用である。更に、レチノイド化合物は、眼疾患、例えば増殖性硝子体網膜症(ＰＶＲ)、網膜剥離、ドライアイおよび他の角膜異常(ただし、それらに限定されない)の処置剤として、並びに種々の心臓血管疾患、例えば脂質代謝に関連する疾患(例えば脂血症)(ただし、これに限定されない)の治療および予防、血管形成後再狭窄の予防、および循環組織プラスミノーゲン活性剤(ＴＰＡ)レベル向上剤としても使用し得る。レチノイド化合物の他の用途は、次のものを包含する: ヒト乳頭腫ウイルス(ＨＰＶ)に関連する症状および疾患(イボおよび性器イボを包含する)、種々の炎症性疾患、例えば肺線維症、回腸炎、大腸炎およびクローン(Ｋrohn)病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病および発作、下垂体機能異常(成長ホルモン分泌低下を包含する)の予防および治療、アポトーシスの調節(アポトーシス誘導、およびＴ細胞活性化アポトーシス抑制を包含する)、毛髪成長の回復［本発明化合物と、Ｍinoxidil(商標)のような他の剤との組み合わせ処置を包含する］、免疫系に関連する疾患の処置(本発明化合物の、免疫抑制剤および免疫刺激剤としての使用を包含する)、臓器移植拒絶の処置、並びに創傷治癒の促進[ケローシス(chelosis)の調節を包含する]。
本出願の譲受人に譲渡されているいくつかの米国特許並びにその中に引用された特許および文献には、レチノイド様生物学的活性を有する置換フェニル誘導体が記載されている。そのような特許の例は、米国特許４９８０３６９、４９９２４６８、５００６５５０、５０１３７４４、５０１５６５８、５０６８２５２、５１３０３５５、５１３４１５９、５１６２５４６、５２０２４７１、５２３１１１３、５２７８３１８、５３２４７４４、５３２４８４０、５３２６８９８、５３４６９１５、５３４８９７５、５３４９１０５、５３９１７５３、５４１４００７、５４３４１７３、５４９８７５５、５４９８７９５、５５３４６４１、および５５５６９９６である。更に、本出願の譲受人に譲渡されたいくつかの同時係属出願および最近発行された特許も、レチノイド様活性を有する化合物に関する。
レチノイドを含有する薬剤組成物は、充分確立された用途（広範な関連文献のうち、先に引用した特許および文献に示されているような用途）を有するが、レチノイドは、処置用量レベルで多くの望ましくない副作用（頭痛、催奇、粘膜皮膚毒性、筋骨格毒性、脂血症、皮膚刺激、頭痛、肝毒性を包含する）をも起こす。このような副作用の故に、疾病処置のためのレチノイドの受容性および有用性が制限されている。
哺乳動物（および他の生物）において二つの主要なタイプのレチノイド受容体が存在することが、現在当分野で一般に認められている。この主要な二つの受容体タイプまたはファミリーはそれぞれ、ＲＡＲおよびＲＸＲと称される。各タイプにサブタイプが存在する：ＲＡＲファミリーにおけるサブタイプはＲＡＲα、ＲＡＲβおよびＲＡＲγと称され、ＲＸＲファミリーにおけるサブタイプはＲＸＲα、ＲＸＲβおよびＲＸＲγと称される。また、この二つの主要レチノイド受容体タイプおよび複数のサブタイプの分布が、哺乳動物の組織および器官によって一様でないことも、当分野で確立されている。更に、１種またはそれ以上のＲＡＲ受容体サブタイプが、多くの望ましくないレチノイド副作用を仲介することが、当分野で一般に認識されている。すなわち、レチノイド受容体において作動剤様活性を示す化合物において、主要タイプまたはファミリーの１種に対する特異性または選択性、および受容体ファミリーの１種もしくはそれ以上のサブタイプに対する特異性または選択性が、望ましい薬理学的性質であると考えられる。いくつかの化合物は、１種またはそれ以上のＲＡＲ受容体サブタイプに結合するが、その受容体の作動剤によって引き起こされる応答は引き起こさない。生物学的受容体に結合するが、作動剤様応答を引き起こさない化合物は、通常、拮抗剤と称される。すなわち、レチノイド受容体における化合物の「活性」は、全く活性を示さないという範囲に含まれ得るか（作動剤でも拮抗剤でもない不活性化合物）、化合物が全ての受容体サブタイプにおいて作動剤様応答を引き起こし得るか（汎作動剤；pan-agonist）、または化合物は、ある受容体サブタイプの部分作動剤および／または部分拮抗剤であり得る（化合物が、ある受容体サブタイプに結合するが、それを活性化せず、他の受容体サブタイプにおいて作動剤様応答を引き起こす場合）。汎拮抗剤は、既知のレチノイド受容体すべてに結合するが、いずれの受容体においても作動剤様応答は引き起こさない化合物である。
最近、ある種の受容体（上記レチノイド受容体を包含する）の二状態モデルが見出された。このモデルにおいては、不活性受容体および自然に活性な受容体（Ｇタンパク質を結合し得る）の間に、リガンド（作動剤）不存在下に平衡が存在すると仮定される。このモデルにおいて、いわゆる「逆作動剤」は、この平衡を不活性受容体側にシフトさせ、それにより全体的に抑制的な作用をもたらす。中性（neutral）拮抗剤は、この受容体平衡に影響しないが、受容体において作動剤（リガンド）および逆作動剤のいずれとも競合し得る。
本出願と同じ譲受人に譲渡された係属中の出願において、化合物の前記レチノイド拮抗剤および／または逆作動剤様活性も有用な性質であり、拮抗剤または逆作動剤様化合物は、レチノイドのある種の望ましくない副作用を抑制するために利用でき、レチノイド過量または中毒に対する解毒剤として供することができ、他の医薬用途にも適用し得る、ということが、最近見出され、記載されている。とりわけ、当分野の科学文献と特許文献に関して、ＰＣＴ出願公開ＷＯ９４／１４７７７には、ＲＡＲレチノイド受容体に結合するある種の複素環式カルボン酸誘導体が記載され、これら化合物は、該出願において、例えばアクネ、乾癬、リウマチ様関節炎およびウイルス感染症などのある種の疾患または病状を処置するのに有用であると述べられている。Yoshimuraら、J．Med．Chem.、1995、38、3163〜3173に同様の開示がなされている。Kanekoら、Med．Chem．Res．(1991）1、220〜225；Apfelら、Proc．Natl．Acad．Sci．USA、第89巻、第7129〜7133頁、August 1992 Cell Biology；Eckhardtら、Toxicology Letters、70（1994）、第299〜308頁；Keidelら、Molecular and Cellular Biology、第14巻、第1号、Jan.1994、第287〜298頁；およびEyrollesら、J．Med．Chem．、1994、37、1508〜1517には、１種またはそれ以上のＲＡＲレチノイドサブタイプにおいて拮抗剤様活性を有する化合物が記載されている。
発明の概要
本発明は、下記式１で示される化合物に関する：
Figure 2008024719
 [式中、ＸはＯ、Ｓ、Ｃ(Ｒ２)、またはＮＯＲ＊であり；
Ｒ＊はＨ、Ｃ１−６アルキル、またはフェニルであり；
Ｒ１はＨ、炭素数１〜１０の低級アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＲ２、ＳＲ２、ＯＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、またはＣＦ２ＣＦ３であり；
Ｒ２はそれぞれ、Ｈ、炭素数１〜１０の低級アルキル、Ｒ３Ｓｉ、またはＣＯＲ３であり、Ｒ３はそれぞれ、Ｈ、炭素数１〜６の低級アルキル、またはフェニルであり；
Ｒ４は炭素数１〜６の低級アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＮＯ２、Ｎ(Ｒ６)２、ＣＮ、ＣＯＲ３、またはＮ(Ｒ６)−ＣＯＲ３であり；
ｍは０〜３の整数であり；
Ｙ１はフェニル、ナフチル、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルから成る群から選択するヘテロアリールであり、該フェニル、ナフチルおよびヘテロアリール基は不置換であるか、または１〜３個の基Ｒ５で置換されており、Ｒ５は炭素数１〜１０のアルキル、炭素数１〜１０のフルオロ置換アルキル、炭素数２〜１０／二重結合数１〜３のアルケニル、炭素数２〜１０／三重結合数１〜３のアルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ１−６アルキル、Ｎ３、Ｎ(Ｒ６)２、ＯＨ、ＯＲ３、ＳＲ３、ＣＯＲ３、またはＳＣＯＲ３であり；
Ｚは −Ｃ≡Ｃ−、
−Ｎ＝Ｎ−、
−Ｎ(Ｏ)＝Ｎ−、
−Ｎ＝Ｎ(Ｏ)−、
−Ｎ＝ＣＲ６−、
−ＣＲ６＝Ｎ、
−(ＣＲ６＝ＣＲ６)n− （ｎは０〜５の整数である）、
−ＣＯ−ＮＲ６−、
−ＣＳ−ＮＲ６−、
−ＮＲ６−ＣＯ、
−ＮＲ６−ＣＳ、
−ＣＯＯ−、
−ＯＣＯ−、
−ＣＳＯ−、
−ＯＣＳ−、
−ＣＯ−ＣＲ６＝ＣＲ６−
であり；
Ｒ６はそれぞれ、Ｈまたは炭素数１〜６の低級アルキルであり；
Ｙ２はフェニルもしくはナフチル基であるか、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルから成る群から選択するヘテロアリールであり、該フェニルおよびヘテロアリール基は不置換であるか、または１個もしくは２個の基Ｒ４で置換されており、あるいは
Ｚが−(ＣＲ６＝ＣＲ６)nで、ｎが３、４または５である場合は、Ｙ２は該(ＣＲ６＝ＣＲ６)n基とＢとの間の直接結合を表し；
Ｙ３はフェニル、ピリジル、チエニルまたはフリルであり、３個までの基Ｒ１で置換されているか、または置換されておらず、３個までの基Ｒ４で置換されているか、または置換されておらず；
Ａは(ＣＨ２)q（ｑは０〜５である）、炭素数３〜６の低級分枝鎖アルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、炭素数２〜６／二重結合数１または２のアルケニル、炭素数２〜６／三重結合数１または２のアルキニルであり；
Ｂは水素、ＣＯＯＨもしくは薬学的に許容し得るその塩、ＣＯＯＲ８、 ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ１１、ＣＨ２ＯＣＯＲ１１、ＣＨＯ、ＣＨ(ＯＲ１２)２、ＣＨ(ＯＲ１３Ｏ)、−ＣＯＲ７、ＣＲ７(ＯＲ１２)２、ＣＲ７(ＯＲ１３Ｏ)、またはＳｉ(Ｃ１−６アルキル)３であり、Ｒ７は炭素数１〜５のアルキル、シクロアルキルまたはアルケニル基であり、Ｒ８は炭素数１〜１０のアルキル、(トリメチルシリル)アルキル(アルキル基の炭素数１〜１０)、炭素数５〜１０のシクロアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ水素、炭素数１〜１０のアルキル、炭素数５〜１０のシクロアルキル、フェニル、ヒドロキシフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１１は低級アルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１２は低級アルキルであり、Ｒ１３は炭素数２〜５の２価アルキル基である。］。
更に、本発明は、式１で示される化合物を、皮膚関連疾患、例えば化学性角化症、ヒ素角化症、炎症性および非炎症性アクネ、乾癬、魚鱗癬および他の角化および皮膚の過剰増殖性疾患、湿疹、アトピー性皮膚炎、ダリエー病、扁平苔癬を処置するため、グルココルチコイド傷害(ステロイド萎縮)を予防および治療するため、局所殺菌のため、皮膚の抗色素沈着のため、並びに皮膚の老化および光傷害を処置および回復するため（これらの例に限定されない）に使用することにも関する。本発明の化合物はまた、癌および前癌状態、例えば前悪性および悪性過剰増殖性疾患、例えば乳、皮膚、前立腺、頸、子宮、結腸、膀胱、食道、胃、肺、喉頭、口腔、血液およびリンパ系の癌、化生、異形成、新形成、粘膜の白斑および乳頭腫の予防および治療、並びにカポジ肉腫の処置にも有用である。更に、本発明の化合物は、眼疾患、例えば増殖性硝子体網膜症(ＰＶＲ)、網膜剥離、ドライアイおよび他の角膜異常(ただし、それらに限定されない)の処置剤として、並びに種々の心臓血管疾患、例えば脂質代謝に関連する疾患(例えば脂血症)(ただし、これに限定されない)の治療および予防、血管形成後再狭窄の予防、および循環組織プラスミノーゲン活性剤(ＴＰＡ)レベル向上剤としても使用し得る。本発明の化合物の他の用途は、次のものを包含する: ヒト乳頭腫ウイルス(ＨＰＶ)に関連する症状および疾患(イボおよび性器イボを包含する)、種々の炎症性疾患、例えば肺線維症、回腸炎、大腸炎およびクローン病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病および発作、下垂体機能異常(成長ホルモン分泌低下を包含する)の予防および治療、アポトーシスの調節(アポトーシス誘導、およびＴ細胞活性化アポトーシス抑制を包含する)、毛髪成長の回復［本発明化合物と、Ｍinoxidil(商標)のような他の剤との組み合わせ処置を包含する］、免疫系に関連する疾患の処置(本発明化合物の、免疫抑制剤および免疫刺激剤としての使用を包含する)、臓器移植拒絶の処置、並びに創傷治癒の促進（ケローシスの調節を包含する）。
また、本発明の化合物（１種またはそれ以上のレチノイド受容体サブタイプの拮抗剤または逆作動剤として作用するもの）は、ある種の疾患または症状の治療または予防のために投与されるレチノイドのある種の望ましくない副作用を防止するためにも有用である。この目的のために、本発明のレチノイド拮抗剤および／または逆作動剤化合物を、レチノイドと併せて投与し得る。本発明のレチノイド拮抗剤および逆作動剤化合物は、レチノイド薬物またはビタミンＡの過量または中毒による急性または慢性毒性を処置するためにも有用である。
本発明は、式１で示される化合物を薬学的に許容し得る賦形剤と共に含有する医薬製剤にも関する。本発明の製剤は、レチノイドで処置し得る前記症状を処置または軽減するため、レチノイドと併せて投与してレチノイドの副作用を軽減または解消するため、あるいはレチノイドまたはビタミンＡの過量または中毒を処置するために、哺乳動物（ヒトを包含する）に投与するのに適している。
生物学的活性、投与様式
レチノイド様またはレチノイド拮抗剤様および逆作動剤様生物学的活性アッセイ
レチノイン酸活性の従来の活性測定法においては、オルニチンデカルボキシラーゼに対するレチノイン酸の効果を測定する。レチノイン酸と細胞増殖抑制との相関に関する研究は、ＶermaおよびＢoutwell（Ｃancer Ｒesearch、１９７７、３７、２１９６〜２２０１）によって最初に行なわれた。該文献には、ポリアミン生合成に先立ってオルニチンデカルボキシラーゼ（ＯＤＣ）活性が高まると記載されている。別に、ポリアミン合成の増加が、細胞増殖に関連し得ることがわかっている。すなわち、ＯＤＣ活性を抑制すれば、細胞の過剰増殖を調節することができる。ＯＤＣ活性上昇の原因はすべてはわかっていないが、１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボール−１３−アセテート（ＴＰＡ）がＯＤＣ活性を誘導することがわかっている。レチノイン酸は、ＴＰＡによるＯＤＣ活性誘導を阻害する。実質的にＣancer Ｒesearch：１６６２〜１６７０、１９７５に記載の方法に従ったアッセイにより、本発明の化合物が、ＴＰＡによるＯＤＣの誘導を阻害することを示し得る。「ＩＣ６０」は、ＯＤＣアッセイにおいて６０％の抑制をもたらす試験化合物濃度である。同様に、例えば「ＩＣ８０」は、ＯＤＣアッセイにおいて８０％の抑制をもたらす試験化合物濃度である。
以下記載する他のアッセイにおいては、本発明化合物が種々のレチノイド受容体サブタイプに結合し、および／またはそれを活性化する作用を調べる。それらアッセイにおいて、ある化合物がある受容体サブタイプに結合し、該サブタイプを介してリポーター遺伝子の転写を活性化するならば、その化合物は該受容体サブタイプの作動剤であると考えられる。逆に、下記同時トランスフェクションアッセイにおいて、ある化合物がある受容体にＫｄ値約１μＭ未満で結合するにもかかわらず、該受容体が調節するリポーター遺伝子の顕著な転写活性化を起こさない場合は、その化合物は該受容体サブタイプの拮抗剤であると考えられる。下記アッセイにおいて、化合物がＲＡＲα、ＲＡＲβ、ＲＡＲγ、ＲＸＲα、ＲＸＲβおよびＲＸＲγ受容体に結合する能力、並びにそれら受容体サブタイプを介してリポーター遺伝子の転写を活性化する能力の程度を試験し得る。
特に、キメラ受容体トランス活性化アッセイは、ＲＡＲα、ＲＡＲβ、ＲＡＲγおよびＲＸＲα受容体サブタイプにおける作動剤様活性を試験するもので、 Ｆeigner Ｐ．Ｌ．およびＨolm Ｍ．（１９８９）Ｆocus、１１２の研究に基づくものであるが、これは米国特許５４５５２６５に詳細に記載されている。該特許明細書を引用により本発明の一部とする。
ホロ受容体トランス活性化アッセイおよびリガンド結合アッセイは、それぞれ複数のレチノイド受容体サブタイプにおける本発明化合物の拮抗剤／作動剤様活性、または本発明化合物の結合能を調べるものであるが、１９９３年６月２４日公開のＰＣＴ出願ＷＯ９３／１１７５５（特に第３０〜３３頁および第３７〜４１頁）に記載されている。該明細書も引用により本発明の一部とする。ホロ受容体トランス活性化の詳細な実験手順は、Heymanら、Cell、６８、３９７−４０６（１９９２）；Allegrettoら、J．Biol．Chem．２６８、２６６２５-２６６３３；およびMangelsdorfら、The Retinoids：Biology，Chemistry and Medicine、第３１９−３４９頁、ニューヨークのRaven Press Ltd．に記載されている。それらを特に引用により本発明の一部とする。該アッセイの結果は、キメラ受容体トランス活性化アッセイの結果と同様、ＥＣ５０値で示す。リガンド結合アッセイの結果はＫｄ値で示す（Chengら、Biochemical Pharmacology、第２２巻、第３０９９〜３１０８頁参照。これを特に引用により本発明の一部とする。）。
更に別のトランス活性化アッセイである「ＰＧＲアッセイ」が、Kleinら、J．Biol．Chem．２７１，２２６９２−２２６９６（１９９６）に記載されている。該文献を特に引用により本発明の一部とする。このアッセイの詳細な説明は、次にも行う。ＰＧＲアッセイの結果も、ＥＣ５０値（ｎＭ濃度）で示す。
ＲＡＲ−Ｐ−ＧＲホロ受容体トランス活性化アッセイ
前記 Kleinら、J．Biol．Chem．２７１、２２６９２に記載されているように、リン酸カルシウム沈殿（Ｃhenら（１９８７）Mol．Cell．Biol．７、２７４５−２７５２）によって、１２ウェルプレート内で、ＲＸＲα発現プラスミドｐＲＳ−ｈＲＸＲα（０.１μg／ウェル）、およびＲＡＲ−Ｐ−ＧＲ発現プラスミドの１種（０.０５μg／ウェル）と共に、Ｒ５ＧレチノイドＤＮＡ応答エレメント４コピーを含むルシフェラーゼリポータープラスミドＭＴＶ−４（Ｒ５Ｇ）−Ｌuc（０.７μg／ウェル）で、ＣＶ−１細胞（４×１０５細胞／ウェル）を一過性にトランスフェクトした。３種の異なるＲＡＲ−Ｐ−ＧＲ発現プラスミドであるｐＲＳ−ＲＡＲα−Ｐ−ＧＲ、ｐｃＤＮＡ３−ＲＡＲβ−Ｐ−ＧＲおよびｐｃＤＮＡ３−ＲＡＲγ−Ｐ−ＧＲはそれぞれ、ＲＡＲα、ＲＡＲβおよびＲＡＲγ受容体を発現し、「Ｐ−ボックス」がグルココルチコイド受容体のそれに変えられた修飾ＤＮＡ結合ドメインを有する。そのようなＲＡＲ−Ｐ−ＧＲ受容体は、ＲＸＲとのヘテロ二量体としてＤＮＡに結合する。特に、ＲＡＲ−Ｐ−ＧＲ受容体は、レチノイン酸応答エレメントＲ５Ｇに結合する。Ｒ５Ｇは、５塩基対で隔てられた２つのＲＡＲハーフサイト（ヌクレオチド配列５'−ＧＧＴＴＣＡ−３'）から成り、３'−ハーフサイトがグルココルチコイド受容体ハーフサイトのそれ（５'−ＡＧＡＡＣＡ−３'）に変えられている。トランスフェクション効率の変動を考慮して、β−ガラクトシダーゼ発現プラスミド（０.０１μｇ／ウェル）を内部対照として用いた。このアッセイの別法においては、９６ウェルマイクロタイタープレートフォーマット（５０００細胞／ウェル）において、上記と同様の方法であるが、各ウェルに適用するＤＮＡ−リン酸カルシウム沈殿剤量を１／５（１００μlの代わりに２０μl）とした。ＤＮＡ沈殿剤導入の１８時間後に、細胞をリン酸緩衝塩類塩（ＰＢＳ）で濯ぎ、１０％活性炭抽出ウシ胎児血清（Ｇemini Ｂio−Ｐroducts）を含有するＤ−ＭＥＭ（Ｇibco−ＢＲＬ）を加えた。数値を示した化合物で、細胞を１８時間処理した。ＰＢＳで濯いだ後、細胞を溶解し、de Ｗetら（１９８７）Ｍol．Ｃell．Ｂiol．７、７２５−７３７に記載のようにしてルシフェラーゼ活性を測定した。ルシフェラーゼ値は、β−ガクトシダーゼ活性に対して正規化した三測定値の平均±ＳＥＭとして示す。
下記表１には、ＲＡＲ群の受容体サブタイプに関する本発明の例示化合物のＰＧＲアッセイの結果を示す。表２には、同じ化合物のリガンド結合アッセイの結果を示す。表からわかるように、それら例示化合物は、受容体に結合するが、それをトランス活性化しないので、レチノイド拮抗剤（または逆作動剤）活性を有する。
Figure 2008024719
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逆作動剤は、リガンド未結合受容体の基礎受容体活性を抑制することのできるリガンドである。最近、レチノイン酸受容体（ＲＡＲ）が、基礎遺伝子転写活性の調節に関してレチノイド逆作動剤に影響されることがわかった。更に、レチノイド逆作動剤に関する生物学的作用は、レチノイド作動剤または拮抗剤の作用とは区別される。例えば、ＲＡＲ逆作動剤は、血清によって分化した培養ヒトケラチン細胞においてタンパク質ＭＲＰ−８を用量依存的に抑制するが、ＲＡＲ中性拮抗剤は抑制しない。ＭＲＰ−８は、細胞分化の特異的マーカーであり、また、乾癬表皮においてはよく発現するが、正常ヒト皮膚においては見られない。すなわち、レチノイド逆作動剤は、乾癬のような疾患のユニークな処置方法を提供し得る。
レチノイド逆作動剤の活性は、Kleinら、J．Biol．Chem．２７１，２２６９２−２２６９６（１９９６）の方法によって試験し得る。該文献を特に引用により本発明の一部とする。
該アッセイにおいては、レチノイド逆作動剤は、ＲＡＲγ−ＶＰ−１６キメラ受容体（単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）ＶＰ−１６の構成的活性ドメインが、ＲＡＲγのＮ−末端に融合されている）の基礎活性を抑制し得る。ＣＶ−１細胞が、ＲＡＲγ−ＶＰ−１６、ＥＲ−ＲＸＲαキメラ受容体およびＥＲＥ−ｔｋ−Ｌｕｃキメラ受容体遺伝子で同時トランスフェクトされて、ルシフェラーゼ活性の基礎レベルを生じる（Nagpalら、ＥＭＢＯ Ｊ．１２，２３４９−２３６０（１９３３）参照；該文献を特に引用により本発明の一部とする）。レチノイド逆作動剤は、用量相関的に上記細胞において基礎ルシフェラーゼ活性を抑制することができ、ＩＣ５０を測定できる。
投与様式
本発明の化合物は、症状、部位特異的処置の必要性、投与量などの多くの条件を考慮して、全身的に、または局所的に投与し得る。
皮膚疾患の処置においては、通例、薬剤を局所的に投与することが好ましいが、重篤な嚢胞性アクネまたは乾癬の処置のような場合には、経口投与を行ってもよい。局所投与用の通常の剤形、例えば溶液、懸濁液、ゲル、軟膏などのいずれを使用してもよい。このような局所投与用製剤の調製は、薬剤の分野における文献、例えば、Remington's Pharmaceutical Science、第１７版（Mack Publishing Company、イーストン、ペンシルベニア)に詳細に説明されている。本発明の化合物を局所投与するには、粉末またはスプレー(とりわけエアロゾル形のもの)として投与することもできる。本発明の薬剤を全身的に投与する場合には、経口投与に適した、散剤、丸薬、錠剤など、またはシロップ剤もしくはエリクシル剤の形態に調製することができる。静脈内または腹腔内投与を行うには、化合物を、注射によって投与し得る溶液または懸濁液に調製し得る。坐剤の形、または皮下徐放性製剤もしくは筋肉内注射剤の形に調製することが有用である場合もある。
皮膚乾燥を処置し；遮光し；他の手段により皮膚疾患を処置し；感染を防止し、刺激や炎症を緩和する、などの副次的な目的で、前記のような局所投与用製剤に他の薬物を加えることができる。
本発明の化合物１種またはそれ以上の処置有効量を投与することによって、レチノイン酸様化合物によって処置できることがわかっている皮膚疾患または他の症状を処置することができる。処置濃度は、特定の症状を軽減するか、または病状の進行を遅延させる濃度であり得る。場合によっては、本発明の化合物は、特定の症状の発現を防止するために予防的に使用し得る可能性もある。
有効な治療または予防濃度は症状によって様々であり、処置しようとする症状の重さ、および処置に対する患者の感受性によっても異なり得る。従って、一つの濃度が常に有効なのではなく、処置する疾病に応じて濃度を変化することが必要であり得る。そのような濃度は、ルーチン試験によって決定し得る。例えばアクネまたは同様の皮膚疾患の処置においては、０.０１〜１.０mg／mlの濃度の製剤が適用に有効であると考えられる。全身的に投与する場合は、０.０１〜５mg／kg体重／日の量が、多くの場合有効であり得る。
本発明の部分もしくは汎レチノイド拮抗剤および／またはレチノイド逆作動剤化合物は、その拮抗剤および／または逆作動剤活性を利用して使用する場合、ヒトを含む哺乳動物にレチノイド作動剤と併せて投与することができ、薬理学的選択的または部位特異的デリバリーによって、ある種のレチノイド作動剤の有害作用を優先的に防止することができる。また、本発明の拮抗剤および／または逆作動剤化合物は、急性または慢性のビタミンＡ過量（ビタミンＡ剤の過剰服用または高レベルのビタミンＡを含有するある種の魚と動物の肝臓の摂取が原因）を処置するのにも使用できる。さらに、本発明の拮抗剤および／または逆作動剤化合物は、レチノイド薬物によって起こる急性または慢性の毒性を処置するのにも使用できる。ビタミンＡ過剰症候群に見られる毒性（頭痛、皮膚剥離、骨毒性、異常脂肪血症）は、他のレチノイド類にみられる毒性と類似しているかまたは同一であり、このことは共通の生物学的原因（すなわちＲＡＲ活性化）を示唆していることは当分野で知られている。本発明の拮抗剤または逆作動剤化合物は、ＲＡＲの活性化を遮断または抑制するので前記毒性を処置するのに適している。
哺乳動物の処置のために用いる場合、通例、本発明の拮抗剤および／または逆作動剤化合物は、ビタミンＡに対する解毒剤として、または過量もしくは長期間の暴露が原因のレチノイド毒性に対する解毒剤として、原因因子（ビタミンＡ、ビタミンＡ前駆体または他のレチノイド）の摂取を停止した後、経腸でまたは局所に投与することができる。あるいは、本発明の拮抗剤および／または逆作動剤化合物は、レチノイド薬物と併せて投与され、この場合、レチノイドが処置面で利点を提供し、併せて投与されている拮抗剤および／または逆作動剤化合物がレチノイドの１種またはそれ以上の望ましくない副作用を改善もしくは除く。この種の利用の場合、拮抗剤および／または逆作動剤化合物は、レチノイドを経腸投与しながら、例えば局所に塗布されるクリーム剤またはローション剤として、部位特異的な方法で投与することができる。本発明の拮抗剤化合物は、医療適用する場合、レチノイド作動剤化合物と同様に、当分野でそれ自体公知の薬学的に許容される賦形剤と担体を用いて、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、軟膏剤、ローション剤などの医薬組成物中に組み込まれる。局所に適用する場合、本発明の拮抗剤および／または逆作動剤化合物は粉末またはスプレーとして（特にエアゾルの形態で）投与することもできる。薬物を全身的に投与したい場合、薬物は、散剤、丸剤、錠剤など、または経口投与用に適したシロップ剤もしくはエリクシル剤として調製し得る。静脈内または腹腔内投与の場合、化合物は注射で投与できる液剤または懸濁剤として調製され得る。ある場合には、化合物を、坐剤の形態で、または皮下徐放性製剤として、または筋肉内注射剤として調製することが有用であり得る。
本発明の拮抗剤および／または逆作動剤化合物は、本発明のレチノイド作動剤と同様に、処置上有効な投与量で投与し得る。処置濃度は、特定の症状を軽減するかまたはその拡大を抑制する濃度であり得る。レチノイドが誘発する毒性または副作用を遮断するため本発明化合物を併せて投与する場合、その本発明の拮抗剤および／または逆作動剤化合物は、皮膚刺激のようなある種の症状の発症を防ぐため、予防用に使用される。
有用な治療濃度または予防濃度は、症状毎に変化し、そして場合によっては、処置症状の重症度および処置に対する患者の感受性によって異なり得る。したがって一つの濃度が常に有効なのではなく、処置する慢性もしくは急性のレチノイド毒性または関連症状に応じて変化する必要があり得る。このような濃度は、ルーチン試験によって決めることができる。しかし、活性化合物０.０１〜１.０mg／mlを含有する製剤が、局所適用用に処置上有効であると考えられる。全身的に投与する場合、０.０１〜５mg／kg体重／日の量が処置効果をもたらすと考えられる。
一般的な態様および合成方法
定義
アルキルとは、直鎖アルキル、分枝鎖アルキルおよびシクロアルキルとして知られる全ての基を包含する。アルケニルとは、１個またはそれ以上の不飽和部分を有する直鎖アルケニル、分枝鎖アルケニルおよびシクロアルケニル基を包含する。同様に、アルキニルとは、１個またはそれ以上の三重結合を有する直鎖アルキニルおよび分枝鎖アルキニル基を包含する。
低級アルキルは、上記の広範なアルキル基のうち、直鎖低級アルキルの場合は炭素数１〜６のものを意味し、低級の分枝鎖およびシクロアルキル基の場合は炭素数３〜６のものを意味する。同様に、低級アルケニルは、直鎖低級アルケニルの場合は炭素数２〜６のもの、分枝鎖およびシクロ低級アルケニル基の場合は炭素数３〜６のものと定義する。低級アルキニルも同様に、直鎖低級アルキニルの場合は炭素数２〜６のもの、分枝鎖低級アルキニル基の場合は炭素数４〜６のものと定義する。
本発明において「エステル」とは、有機化学における従来のエステルの定義に含まれるすべての化合物を包含する。エステルは、有機および無機エステルを包含する。Ｂ（式１の）が−ＣＯＯＨの場合、エステルとは、この基をアルコールまたはチオール、好ましくは炭素数１〜６の脂肪族アルコールで処理して得られる生成物を包含する。Ｂが−ＣＨ２ＯＨである化合物からエステルを誘導する場合は、エステルとは、エステルを形成し得る有機酸（リン含有酸およびイオウ含有酸を包含する）から誘導する化合物、または式: −ＣＨ２ＯＣＯＲ１１[Ｒ１１は置換または不置換の脂肪族、芳香族、複素環または脂肪族芳香族基(好ましくは、脂肪族部分の炭素数１〜６)である。]で示される化合物を包含する。
本発明において特記しない限り、好ましいエステルは、炭素数１０もしくはそれ以下の飽和脂肪族アルコールもしくは酸、または炭素数５〜１０の環式もしくは飽和脂肪族環式アルコールおよび酸から誘導したものである。特に好ましい脂肪族エステルは、低級アルキル酸およびアルコールから誘導したものである。フェニルまたは低級アルキルフェニルエステルも好ましい。
アミドとは、有機化学における従来のアミドの意義を有する。アミドには、不置換アミド並びに脂肪族および芳香族モノ−およびジ置換アミドが含まれる。本発明において特記しない限り、好ましいアミドは、炭素数１０もしくはそれ以下の飽和脂肪族基、または炭素数５〜１０の環式もしくは飽和脂肪族−環式基から誘導するモノ−およびジ置換アミドである。特に好ましいアミドは、置換および不置換低級アルキルアミンから誘導したものである。置換および不置換フェニルまたは低級アルキルフェニルアミンから誘導したモノ−およびジ置換アミドも好ましい。不置換アミドも好ましい。
アセタールおよびケタールは、式: −ＣＫ[Ｋは(−ＯＲ)２で、Ｒは低級アルキルであるか、Ｋは−ＯＲ７Ｏ−であり、Ｒ７は炭素数２〜５の直鎖または分枝状低級アルキルである。]で示される基を有する。
薬学的に許容し得る塩は、塩を形成し得る官能基(例えば酸官能基)を有する、本発明のいずれの化合物に対しても形成し得る。薬学的に許容し得る塩は、親化合物の活性を保持しており、被投与体および環境に対して有害または不都合な作用を及ぼさない塩である。
薬学的に許容し得る塩は、有機または無機塩基から誘導し得る。このような塩は、一価または多価イオンから生成し得る。特に好ましいものは、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムのような無機イオンである。有機塩は、例えばモノ−、ジ−およびトリ−アルキルアミンまたはエタノールアミンのようなアミンから得られ、特にアンモニウム塩である。カフェイン、トロメタミンなどの分子から塩を生成することもできる。酸付加塩を形成し得るほど充分に塩基性の窒素が存在する場合は、いずれの無機もしくは有機酸またはアルキル化剤(例えばヨウ化メチル)と酸付加塩を形成してもよい。塩酸、硫酸またはリン酸のような無機酸との塩が好ましい。多くの単純な有機酸、例えば一塩基性、二塩基性または三塩基性酸のいずれかを使用することもできる。
本発明化合物のいくつかは、トランスおよびシス(ＥおよびＺ)異性体を有し得る。更に、本発明化合物は１個またはそれ以上のキラル中心を有し得、それ故、エナンチオマーおよびジアステレオマーの形態で存在し得る。本発明の範囲は、そのようなすべての異性体、並びにシスおよびトランス異性体混合物、ジアステレオマー混合物、およびエナンチオマー(光学異性体)のラセミ混合物のいずれをも包含することを意図する。
通例、Ｚがエチン官能基である本発明化合物の合成経路においては、まず、ハロゲン化（好ましくは臭素化）したフェニル誘導体であって、そのハロゲン（好ましくはブロモ）基に対してメタ位にＹ(Ｒ５)−ＣＯケトン官能基を有する誘導体を合成する。これは、フリーデル−クラフツ反応または同様の反応により得られる。このブロモ化合物を（トリメチルシリル)アセチレンと反応させて、［１−(２−トリメチルシリル)エチニル]フェニル誘導体を合成し、それを塩基で処理して、トリメチルシリル基を脱離する。Ｙ(Ｒ５)−ＣＯケトン官能基をグリニヤール反応に付し、生成した第三級アルコールを脱水して、ＸがＣＨ２である本発明化合物を得ることができる。エチン化合物を試薬Ｘ２−Ｙ２(Ｒ４)−Ａ−Ｂ［Ｘ２はハロゲンであり、他の記号は式１に関して定義した通りである。］とカップリングさせる。
Ｚが上記エチン官能基ではない本発明化合物を合成するにも、ブロモ基の反応性を利用して、ブロモフェニルケトン化合物（臭素はフェニル基上に存在）を直接に（例えばＨeck反応によって）カップリングに付して、Ｙ２(Ｒ４)Ａ−Ｂ基がフェニル基に直接結合した化合物を得る。あるいは、ブロモ官能基を、別の反応性基（例えばＮＨ２、ＳＨまたはＣＯＯＨ）に変換し、次いでそれを、そのようなＮＨ２、ＳＨまたはＣＯＯＨと共に式１のＺ部分を完成する試薬とカップリングさせ、それにより本発明化合物のＹ２(Ｒ４)−Ａ−Ｂ部分をも導入する。例えばＺがエステル、アミド、チオエステル、チオアミドまたはアゾ結合である本発明化合物を、このような一般合成法によって合成し得る。合成過程において、フェニル環のパラ位のＯＨまたはＳＨ官能基を、適当な酸または塩基感受性保護基、例えばメトキシメチル（ＭＯＭ）、アセチルまたはトリアルキルシリルで保護し得る。
更に、多段階でＺ−Ｙ２(Ｒ４)−Ａ−Ｂ部分を形成することもできる。まず、置換フェニル核の反応性ブロモ基の代わりに、２炭素部分（例えばＣＨ３ＣＯ基）を導入する。この種の反応経路は、例えば、Ｚが−(ＣＲ６＝ＣＲ６)n−（ｎは３、４または５）であり、Ｙ２が(ＣＲ６＝ＣＲ６)n基とＢとの間の直接結合である本発明化合物の合成のために適当である。上述の一般合成法の詳細は、後の特定実施態様および実施例において説明する。
本発明化合物の合成方法は、式１の基−Ａ−Ｂの変更をも包含し得る。そのような変更は通例、有機合成化学者の技術範囲内の反応を伴う。これに関連して、下記のよく知られ、文献に記載された一般原則および合成法を、簡単に説明する。
カルボン酸は通例、適当なアルコールの溶液中で塩化水素または塩化チオニルのような酸触媒の存在下に還流させることによってエステル化することができる。別の方法として、カルボン酸をジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下に適当なアルコールと縮合することができる。エステルは常法によって回収し、精製する。アセタールとケタールは、March、“Advanced Organic Chemistry”第２版、McGraw-Hill Book Company、第810頁に記載されている方法によって容易に製造される。アルコール、アルデヒドおよびケトンはすべて、たとえばMcOmie、Plenum Publishing Press, 1973 および Protecting Groups、Greene編、 John Wiley & Sons, 1981に記載されているような公知の方法によって、それぞれエーテルおよびエステル、アセタールまたはケタールを形成することにより保護し得る。
本発明化合物（またはその前駆体）のｑの値を、フェニル核とのカップリングまたは結合を行う前に大きくするには(そのような化合物を、市販品として入手することができない場合)、芳香族カルボン酸または複素環カルボン酸をアルント−アイシュテルト条件下に順次処理する同族体化または別の同族体化に付す。別の方法として、カルボン酸ではない誘導体を適切な方法で同族体化してもよい。次に、この同族体化した酸を、前節で概説した一般的な方法によりエステル化することができる。
Ａが１個または複数個の二重結合を持つアルケニル基である式１の本発明化合物 (またはその前駆体)は、たとえば、有機合成化学者に公知の合成法、たとえば、ウィッティッヒ反応とその類似反応、またはα-ハロアリールアルキルカルボン酸、エステルまたは同類のカルボキシアルデヒドからのハロゲンの脱離による二重結合の導入によって作ることができる。基Ａが三重結合(アセチレン結合)を持つ本発明化合物 (またはその前駆体)は、対応する芳香族メチルケトンと、強塩基（たとえばリチウム ジイソプロピルアミド）との反応、クロロリン酸ジエチルとの反応、そしてそれに続くリチウム ジイソプロピルジアミドの添加によって作ることができる。
本発明化合物から誘導される酸および塩は対応するエステルから容易に得ることができる。アルカリ金属塩基で塩基性ケン化すれば酸が得られる。たとえば、本発明のエステルをアルカノールのような極性溶媒に、好ましくは不活性雰囲気下、室温で約３モル過剰の塩基（たとえば水酸化リチウムまたは水酸化カリウム）と共に溶解し得る。溶液を、１５〜２０時間攪拌し、冷却し、酸性化し、常法によって加水分解物を回収する。
アミドは、対応するエステルまたはカルボン酸から当分野で既知の適当なアミド化法によって生成することができる。このような化合物を作る１つの方法は、酸を酸塩化物に変換し、それからその化合物を水酸化アンモニウムまたは適当なアミンで処理することである。例えば、エステルを、塩基のアルコール溶液（例えばＫＯＨのエタノール溶液）（約１０モル％過剰）で、室温で約３０分間処理する。溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテルのような有機溶媒に溶解し、ジアルキルホルムアミドで処理し、次いで１０倍過剰の塩化オキサリルで処理する。これらは、すべて約−１０〜＋１０℃の低温で行う。得られた溶液を低温で１〜４時間、好ましくは２時間攪拌する。溶媒除去によって得られた残渣を不活性有機溶媒、例えばベンゼンに溶解し、約０℃に冷却し、濃水酸化アンモニウムで処理する。この混合物を低温で１〜４時間攪拌する。生成物を従来の方法で回収する。
アルコールは、対応する酸を塩化チオニルまたはその他の方法で酸塩化物に変換し(J．March、“Advanced Organic Chemistry”、第２版、McGraw-Hill Book Company)、それからその酸塩化物を水素化ホウ素ナトリウムで還元して(March、前掲書、第1124頁)対応するアルコールとすることにより得られる。別の方法として、エステルを低温で水素化アルミニウムリチウムで還元しても良い。これらのアルコールをウィリアムソンの反応条件下で適当なハロゲン化アルキルでアルキル化すると対応するエーテルが得られる(March、前掲書、第357頁)。これらのアルコールは、酸触媒またはジシクロヘキシルカルボジイミドおよびジメチルアミノピリジンの存在下に適当な酸と反応させることにより、エステルに変換することができる。
アルデヒドは、対応する第一級アルコールから、塩化メチレン中のピリジニウム ジクロメート（Corey, E．J.，Schmidt, G., Tet. Lett. 399, 1979）、または塩化メチレン中のジメチルスルホキシド／塩化オキサリル（Omura，K., Swern, D.，Tetrahedron，1978 34, 1651)のような穏和な酸化剤を使って合成することができる。
ケトンは、適当なアルデヒドをアルキルグリニャール試薬で処理するかまたは類似の試薬で処理した後、酸化することによって調製することができる。
アセタールまたはケタールは対応するアルデヒドまたはケトンから文献(March、前掲書、第810頁)に記載の方法によって調製することができる。
Ｂが水素である本発明化合物またはその前駆体は、対応するハロゲン化芳香族化合物または複素環化合物（好ましくはハロゲンがヨウ素である化合物）から調製することができる。
特定実施態様
式１中のＹ１に関して、Ｙ１がフェニル、ピリジル、チエニル、フリルおよびチアゾリルである本発明化合物が好ましい。それらのうち、フェニル基、とりわけメチル置換フェニルがより好ましい。また、Ｙ１フェニル基のカルボニル基およびメチル基による置換は、１,４（パラ）位および１,３（メタ）位であることが好ましい。
Ｘ基は好ましくはＯ（カルボニル官能基）または＝ＣＨ２である。
好ましいＺ（リンカー）基は、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＮＨＣＯ−、−（ＣＲ６＝ＣＲ６)n−（ｎは３）であるか、Ｚ基は不存在である（ｎが０で、Ｙがフェニル環に直接結合している）。それらのうち、より好ましいのは、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ＝Ｃ−、および−ＣＯＮＨ−である。−Ｃ≡Ｃ−が最も好ましい。
Ｙ２基は好ましくはフェニル、ナフチル、ピリジル、チエニル、またはフリルである。さらに好ましいのは、Ｙ２がフェニルである化合物である。Ｙ２（フェニル）、Ｙ２（ピリジル）、および（Ｙ）２ナフチル基上の置換に関する限り、フェニル基が１,４（パラ）置換であり、ナフチル基が２,６置換であり、ピリジン環が２,５置換である化合物が好ましい（「ピリジン」命名法における２,５位における置換は、「ニコチン酸」命名法における６位における置換に対応する）。本発明の好ましい化合物においては、Ｙ２基上にＲ４置換基は存在しないか、または１個だけ存在し、好ましいＲ４置換基はフルオロ（Ｆ）である。
Ｙ３は好ましくはフェニルである。Ｙ３フェニル基は、Ｙ１(Ｒ５)ＣＸ基およびＺ基で１,３（メタ）置換されていることが好ましい。Ｒ１基はＺ対して４（パラ）位、Ｙ１(Ｒ５)ＣＸ基に対して２（オルト）位に存在することが好ましい。
好ましい化合物のＡ−Ｂ基は、（ＣＨ２)qＣＯＯＨまたは（ＣＨ２)q−ＣＯＯＲ８［Ｒ８は前記と同意義］である。さらに好ましくは、ｑは０であり、Ｒ８は低級アルキルである。
好ましい本発明化合物において、ｍは０、すなわちフェニル環上にＲ４置換基が存在しない。
好ましい本発明化合物のＲ１基はＯＨまたはＯＲ２であり、Ｒ２は好ましくはＨ、炭素数１〜１０の低級アルキル、メトキシメチル、またはジメチル−ｔ−ブチルシリルである。Ｒ２アルキル基のうち、メチルおよびイソプロピルが特に好ましい。
式１の最も好ましい化合物を、下記の式２に関して表３に挙げる。
Figure 2008024719
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本発明の化合物は、「一般的な態様および合成方法」と題して前記に概説した一般手順によって製造することができる。下記化学合成経路は、ある種の本発明化合物およびある種の特定の例示化合物を得るのに、好ましい経路である。しかし、合成化学者は、これらの特定実施態様に関して本明細書に記載されている条件は、式１の化合物のいずれかまたは全てに一般化しうることを容易に理解するであろう。
Figure 2008024719
反応式１を参照すると、式１において基Ｚがエチニル（−Ｃ≡Ｃ−）であり、基ＸがＣＨ２である本発明の例示化合物を得る合成法が示される。この反応式および本明細書の他の反応式に示される化合物は、基Ｒ２ ＊が式１に関してＲ２として規定される部分を表す置換基ＯＲ２ ＊を有する。しかし、本発明化合物の合成にかかわる合成段階は、Ｒ２ ＊が保護基として作用することを必要とし得、基Ｒ２の全てが必ずしもこの目的に適しているわけではない故に、それらの反応式の目的のためには、部分Ｒ２ ＊は本発明の「最終」生物学的活性化合物の基Ｒ２と区別される。従って、反応式に関して一般的に記載されているに過ぎない合成段階の間に、種々の基Ｒ２の除去および結合が、基ＯＨまたは基ＳＨの保護および脱保護として必要とされ得る。しかし、これらの保護および脱保護段階ならびにそれらを行う方法は、本発明の開示に照らして当業者に明らかである。本明細書の反応式に示されている合成法は、式１において基Ｒ１がＯＲ２またはＳＲ２でない化合物の製造にも適用することができる。
反応式１における式３の化合物は、商業的に入手可能であり、またはベンゼン誘導体化学において既知の合成法によって得ることができる。式３の化合物の例は、５−ブロモ−２−メトキシアセトフェノンであり、これは実施例に詳細に記載されるように、４−ブロモアニソールからフリーデル・クラフツ反応によって得ることができる。他の例は５−ブロモ−２−メトキシメトキシアセトフェノンであり、これは、塩基の存在下のクロロメチルメチルエーテルでの処理によって５−ブロモ−２−ヒドロキシアセトフェノンから得ることができる。反応式１に示されるように、ヨウ化銅（Ｉ）、ジメチルアミン、およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリドの存在下に、式３の化合物を（トリメチルシリル）アセチレンと反応させて、メタ位において（トリメチルシリル）エチニル基によって置換されたアセトフェノン誘導体（式４）を生成する。アルコール溶媒（例えば、メタノール）中で炭酸カリウムのような塩基で処理して、トリメチルシリル基を式４の化合物から除去して、式５のエチニル置換アセトフェノン誘導体を生成する。次に、式５のエチニル置換アセトフェノン誘導体を、式Ｘ２−Ｙ２（Ｒ４）−Ａ−Ｂ（式６）［Ｘ２はハロゲンであり、他の記号は式１に関して定義した通り］の試薬とカップリングさせる。このカップリング反応を、ヨウ化銅（Ｉ）、ジエチルアミン、およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリドの存在下に行って、式７のジ置換アセチレン化合物を生成する。試薬Ｘ２−Ｙ２（Ｒ４）−Ａ−Ｂ（式６）の例は、エチル４−ヨードベンゾエート、エチル６−ブロモ−２−ナフトエート、エチル６−ヨードニコチネート、エチル２−ヨードフラン−５−カルボキシレート、およびエチル２−ヨードチオフェン−５−カルボキシレートである。式３の化合物から式７の化合物に導く反応の正確な条件は実施例に関して記載される。これらの反応は、本出願の譲受人に譲渡された米国特許第５３４８９７２号および第５３４６９１５号のようないくつかの米国特許に開示されている反応と類似しており、それらの特許において、エチニル基のヘテロアリール核への導入、およびその後のハロゲン化アリールまたはヘテロアリール官能基とのカップリングが記載されている。米国特許第５３４８９７２号および第５３４６９１５号の明細書を特に引用により本発明の一部とする。
次に、式７のジ置換アセチレン化合物を、式Ｙ１−ＭｇＢｒ［Ｙ１は、式１に関して定義した通り］で示されるグリニャール（または同様の有機金属）試薬と反応させる。試薬Ｙ１−ＭｇＢｒの例は、パラ−トリルブロミドから得られるグリニャール試薬であり、他の例は、ハロゲン化ヘテロアリール化合物から得られるグリニャール試薬または有機金属試薬である。グリニャール（または同様の）反応の生成物は、式８の第三級アルコールであり、これを酸での処理によって脱水して式９の化合物を生成する。式９の化合物は本発明に包含され（Ｘ＝ＣＨ２）、前記に一般的に記載されたタイプの反応においてさらに同族体および誘導体に変換することができる。これに関してよく使用される反応はケン化であり、これによって、エステル官能基（式９においてＢで示される）がカルボン酸官能基に変換される。同様に、基Ｒ２ ＊は、ケン化によって除去し得るアシル官能基を表すか、または除去されてＲ２がＨである本発明の化合物を生成し得る酸不安定基（例えば、メトキシメチル）を表してよい。
Figure 2008024719
反応式２は、式１においてＸがＣＨ２である本発明の例示化合物の別の合成法を示す。この反応式における反応は、主に反応が行われる順序において、反応式１に例示される反応と異なる。反応式２に示されるように、式３の臭素化アセトフェノン誘導体を、式Ｙ１−ＭｇＢｒで示されるグリニャール（または、同様の有機金属）試薬と反応させて、第三級アルコールを生成し、これを酸での処理によって脱水して、式１０の臭素化ビニルフェニル化合物を生成する。次に、反応式１に関して前記に記載したタイプの一連の反応において、式１０の臭素化ビニルフェニル化合物を（トリメチルシリル）アセチレンとカップリングさせ、得られる（トリメチルシリル）エチニルフェニル化合物（式１１）を塩基と反応させて、エチニルフェニル化合物（式１２）を生成し、次いで、これを試薬Ｘ２−Ｙ２（Ｒ４）−Ａ−Ｂ（式６）とカップリングさせる。試薬Ｘ２−Ｙ２（Ｒ４）−Ａ−Ｂ（式６）とのカップリング反応の生成物は、式１（Ｘ＝ＣＨ２）に包含される式９のジ置換エチニル誘導体である。式９の化合物を、前記に記載されおよび反応式に示されるように、同族体および誘導体に変換することができる。
Figure 2008024719
反応式３は、式１においてＸがＯである本発明の例示化合物の合成法を示す。この合成の出発物質は、フェノール性ヒドロキシル基において保護されている式１４のハロゲン（好ましくはブロモ）置換フェノール誘導体である。それの例は４−ブロモアニソールである。式１４の化合物を、式Ｙ１−ＣＯＣｌの試薬を用いてフリーデル・クラフツ（または同様の）反応にかける。本発明のいくつかの好ましい化合物の製造に使用されるこの試薬の１つの例は、パラ−トルオイルクロリドである。他の例は、安息香酸、ニコチン酸、チオフェン−２−カルボン酸、およびフラン−２−カルボン酸のような酸から形成される酸塩化物である。フリーデル・クラフツ反応によって、式１５のケトン化合物が生成される；試薬がパラ−トルオイルクロリドである好ましい例においては、式１５の化合物はベンゾフェノン誘導体である。次に、式１５のケトン化合物を、前記の一連の反応、即ち、（トリメチルシリル）アセチレンとのカップリング、次いで塩基での処理、次いで試薬Ｘ２−Ｙ２（Ｒ４）−Ａ−Ｂ（式６）とのカップリングにかけて、式１６および１７の中間体を経て、本発明に包含されるケトン化合物（式１８）を生成する。式１８の化合物を、前記のように、同族体および誘導体にさらに変換することができる。
式１５の中間体臭素化ベンゾフェノン（または同様の）誘導体を、臭化メチルマグネシウムを用いてグリニャール反応にかけて、中間体の第三級アルコールの脱水後に、式１０の臭素化ビニルフェニル化合物を生成することもできる。前記のように、式１０の化合物は、式１においてＸがＣＨ２である本発明の例示化合物の合成において、反応式２に従って中間体として使用できる。
Figure 2008024719
反応式４は、式１に関して基Ｚが−ＣＨ＝ＣＨ−である本発明の例示化合物の合成法を示す。この合成法によれば、式３の臭素化アセトフェノン誘導体を、Heck反応において式ＣＨ２＝ＣＨ−Ｙ２（Ｒ４）−Ａ−Ｂのビニルアリール化合物と反応させる。好適なビニルアリール化合物の例は、エチル４−ビニルベンゾエート、エチル６−ビニルニコチネート、エチル５−ビニルフラン−２−カルボキシレート、およびエチル５−ビニルチオフェン−２−カルボキシレートである。Heck反応は一般に、トリエチルアミン、ヨウ化銅（Ｉ）、パラジウム（II）アセテート、およびトリ−（ｏ−トリル）ホスフィンの存在下に行われる。Heck反応は、本発明に包含される式１９の化合物を生成する。式３の出発化合物の種類によっては、Heckカップリング反応を行う前にそれのケトン官能基を保護する必要があり、次いで保護基をHeck反応後に除去する。この目的のために好適な保護基は、酸性条件下にエチレングリコールを用いて形成されるケタールのようなケタール基である。式３のケトン基の保護および脱保護は反応式に示されていないが、式３の化合物の種類および本発明の開示に照らして当業者に明らかである。ケタールの形態のケトン基の保護および脱保護の必要性は、本明細書に記載の他の反応に関しても生じる場合がある。Heck反応（および、必要であればケトン官能基の脱保護）後に、式１９の化合物をグリニャール（または同様の有機金属）反応において、試薬Ｙ１−ＭｇＢｒ（または他の好適な有機金属試薬、Ｙ１−Ｍｅ［Ｍｅはリチウムのような金属である］）と反応させて、中間体の第三級アルコールの脱水後に、本発明に包含される式２０のアリールビニルフェニル化合物を生成する。式２０の化合物を、前記のように、本発明に包含される同族体および誘導体にさらに変換することができる。
反応式４にさらに示されるように、反応式２および３によってそれぞれ得られる式１０の中間体臭素化アリールビニルフェニル化合物および式１５の臭素化ジアリールケトン化合物においても、Heck反応を行うことができる。式１０の化合物と式ＣＨ２＝ＣＨ−Ｙ２（Ｒ４）−Ａ−Ｂの試薬とのHeck反応の生成物は、本発明の式２０のアリールビニルフェニル化合物である。式１５の化合物と式ＣＨ２＝ＣＨ−Ｙ２（Ｒ４）−Ａ−Ｂの試薬とのHeck反応の生成物は、本発明の式２１のジアリールケトン化合物であり、後者の化合物はグリニャール試薬ＣＨ３ＭｇＢｒとの反応、次いで第三級アルコールの脱水によって式２０の化合物に変換することができる。
下記反応式５、６、７および８は、式１０の臭素化アリールビニルフェニル化合物で開始される本発明の例示化合物の合成法を示す。しかし、ここに記載の合成段階および工程を、有機化学の技術の範囲において変更を加えて、式３の臭素化アセトフェノン誘導体、および式１５の臭素化ジアリールケトン化合物に適用することができ、および、本明細書に記載の一般原理を拡大することによってさらに他の本発明化合物に適用し得ることを当業者は容易に理解するであろう。
Figure 2008024719
反応式５を特に参照すると、式１においてＺが−ＣＯＮＨ−（アミド）、−ＣＯＯ−（エステル）、−ＣＯＳ−（チオエステル）、および−ＣＳＮＨ−（チオアミド）である本発明の化合物を生成する合成経路が示されている。この反応式によると、式１０の臭素化アリールビニルフェニル化合物を、ｎ−ブチルリチウムおよび二酸化炭素と反応させて、二酸化炭素を「捕捉」（capture）させて、式２２のアリールビニル安息香酸誘導体を生成する。式２２のアリールビニル安息香酸誘導体を、式Ｈ２Ｎ−Ｙ２（Ｒ４）−Ａ−Ｂの試薬との反応によって式２３のアミドに変換することができ、式ＨＯ−Ｙ２（Ｒ４）−Ａ−Ｂの試薬との反応によって式２５のエステルに変換することができ、式ＨＳ−Ｙ２（Ｒ４）−Ａ−Ｂの試薬との反応によって式２６のチオエステルに変換することができる［式中の記号は、式１に関して定義した通り］。式Ｈ２Ｎ−Ｙ２（Ｒ４）−Ａ−Ｂの試薬の例は、エチル４−アミノベンゾエートおよびエチル６−アミノニコチネートであり、式ＨＯ−Ｙ２（Ｒ４）−Ａ−Ｂの試薬の例は、エチル４−ヒドロキシベンゾエートおよびエチル６−ヒドロキシニコチネートであり、および式ＨＳ−Ｙ２（Ｒ４）−Ａ−Ｂの試薬の例は、エチル４−メルカプトベンゾエートおよびエチル６−メルカプトニコチネートである。式２２のカルボン酸と、式Ｈ２Ｎ−Ｙ２（Ｒ４）−Ａ−Ｂ、ＨＯ−Ｙ２（Ｒ４）−Ａ−Ｂ、およびＨＳ−Ｙ２（Ｒ４）−Ａ−Ｂの試薬との反応は、アミド、エステル、およびチオエステルを製造するいくつかの一般的な方法によって行うことができる。例えば、式２２のカルボン酸を活性化して、酸塩化物または活性エステルを形成し、次いでこれを前記式のアミン、アルコール、またはチオアルコールと反応させることができる。しかし、アミド、エステル、またはチオエステルの生成は、ピリジンのような好適な非プロトン溶媒中においてジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、より好ましくは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣｌ）のような縮合剤の存在下に式２２のカルボン酸とアミン、アルコール、またはチオールとを縮合させることによって行うのがより好都合である。式２３のアミド誘導体は、［２,４−ビス（４−メトキシフェニル）−１,３−ジチア−２,４−ジホスフェタン−２,４−ジスルフィド］（Lawesson試薬）との反応によって、式２４のチオアミドに容易に変換することができる。Ｂがエステル官能基（例えば、ＣＯＯＥｔ）である式２３のアミド誘導体は、水性塩基、例えばＬｉＯＨでの処理によって容易にケン化して、Ｂが遊離カルボン酸またはそれの塩である対応するアミド誘導体を生成することができる。しかし、式２５のエステルまたは式２６のチオエステルの同様のケン化は、分子内エステルおよびチオエステル官能基の不安定性の故に、問題を有する。これらの誘導体の遊離酸（Ｂが、ＣＯＯＨまたはそれの塩である）は、ＢがＣＯＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５である対応するベンジルエステルの水素添加によって得られる。
Figure 2008024719
反応式６は、式１において基Ｚが−（ＣＲ６＝ＣＲ６）ｎ−であり、ｎが０である本発明の化合物の合成法を示す。言い換えるならば、これは、−Ｙ２（Ｒ４）−Ａ−Ｂ部分が、Ｙ１−Ｃ（ＣＨ２）−部分に対しメタ位においてフェニル環に直接結合している本発明の化合物を得る反応式である。この反応式に従って、式１０の臭素化アリールビニルフェニル化合物を、ｔ−ブチルリチウム、次いでトリイソプロピルボレートと反応させて、式２７の硼素酸誘導体中間体を生成する。テトラキス［トリフェニルホスフィン］パラジウム［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４］および炭酸ナトリウムのような塩基の存在下に、式２７の硼素酸誘導体を、式Ｘ２−Ｙ２（Ｒ４）−Ａ−Ｂ［記号は前記に定義した通りであり、Ｘ２は好ましくは臭素である］の化合物と反応させて、式２８の化合物を生成する。式Ｘ２−Ｙ２（Ｒ４）−Ａ−Ｂの好ましい試薬の例は、エチル６−ブロモ−２−ナフトエート、エチル４−ヨードベンゾエート、エチル６−ヨードニコチネート、エチル２−ヨードフラン−５−カルボキシレート、およびエチル２−ヨードチオフェン−５−カルボキシレートである。式２８の化合物は、ケン化、アミド形成、同族体化などのような前記の反応によって、他の本発明化合物に変換することができる。
Figure 2008024719
反応式７は、式１においてＺが−（ＣＲ６＝ＣＲ６）ｎ−であり、ｎが３であり、基Ｂが基Ｚに直接結合している化合物の合成経路を示す。この反応式に従って、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリドの存在下に、式１０の臭素化アリールビニルフェニル化合物を、（１−エトキシビニル）トリブチル錫と反応させて、Ｙ１−Ｃ（ＣＨ２）−部分に対しメタ位であるフェニル環の位置にアセチル基を導入して、式２９のアセトフェノン誘導体を生成する。この反応は、当分野においてStilleカップリングとして既知である。次に、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）のような強酸の存在下に、式２９のアセトフェノン誘導体を、Horner Emmons反応において、ジエチルシアノメチルホスホネートと反応させる。後者の試薬は商業的に入手し得る。Horner Emmons反応の生成物は、メタ位において１−メチル−２−シアノエテニル基で置換されている式３０のアリールビニルフェニル化合物である。Horner Emmons反応の代わりに、類似のWittig反応の結果として、式３０の化合物を得ることもできることを当業者は容易に理解するであろう。
さらに反応式７を参照すると、式３０の化合物のシアノ官能基を、水素化ジイソブチルアルミニウム（Dibal-H）のような緩慢な還元剤で還元して、式３１のアルデヒド化合物を生成する。試薬ジエチル（Ｅ）−３−エトキシカルボニル−２−メチルアリルホスホネート（化合物Ｏ１）を使用して、式３１のアルデヒドに関して行われるHorner Emmons反応は、本発明に包含される式３２の化合物を生成する。化合物Ｏ１は、Coreyら、J. Org. Chem. 1974, 39, 921に従って、商業的に入手し得るエチル（２）−３−ホルミル−２−ブテノエートから製造することができる。Horner Emmons反応またはWittig反応においてそれぞれ、類似したホスホネートまたはホスホニウム塩試薬を使用して、ここに記載される例示合成法を容易に適合させるかまたは変更して、式１においてＺが−（ＣＲ６＝ＣＲ６）ｎ−であり、ｎが３〜５である他の化合物が得られることが、当業者に明らかである。ケン化、アミド形成、アルデヒドまたはアルコール段階への還元などの反応によって、式３２の化合物を他の本発明化合物に変換することができる。これは、反応式において、「同族体および誘導体」への変換によって示される。
Figure 2008024719
Figure 2008024719
Ｚが反応式５に関して記載したのと「逆」の順序の−ＳＣＯ−（チオエステル）、−ＮＨＣＯ−（アミド）、−ＮＨＣＳ−（チオアミド）、−ＯＣＯ−（エステル）であり、ならびにＺが−Ｎ＝Ｎ−（アゾ）および−Ｎ＝Ｎ（＝Ｏ）−（アゾキシド）である式１の化合物の合成経路が、反応式８および９に示されている。初めに、反応式８に示されるように、式１０の臭素化アリールビニルフェニル化合物を、ｔ−ブチルリチウム、次いで硫黄と反応させて、式３３の（アリールビニル）チオフェノール化合物を生成する。式３３のチオフェノール化合物を、カルボン酸、またはカルボン酸の活性形態と反応させて、チオエステルを形成し、その分子内に−ＣＯ−Ｙ２（Ｒ４）−Ａ−Ｂ部分を導入する。反応式５においてアミド、エステル、およびチオエステル形成に関して記載したように、カルボン酸の種々の活性形態がこの目的に適していることを、当業者は理解するであろう。この反応式は、これらの反応において式ＣｌＣＯ−Ｙ２（Ｒ４）−Ａ−Ｂの酸塩化物を使用する方法を例示している。式ＣｌＣＯ−Ｙ２（Ｒ４）−Ａ−Ｂの酸塩化物の例は、ＣｌＣＯＣ６Ｈ４ＣＯＯＥｔ、ＣｌＣＯＣ６Ｈ４ＣＯＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５（テレフタル酸エチルおよびベンジルエステルのモノクロリド）、ならびにＣｌＣＯＣ５ＮＨ３ＣＯＯＥｔおよびＣｌＣＯＣ５ＮＨ３ＣＯＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５（ピリジン３,６−ジカルボン酸エチルおよびベンジルエステルのモノクロリド）である。式３４のチオエステルは本発明に包含される。基Ｂが遊離カルボン酸（またはそれの塩）である式３４の化合物を得るために、基Ｂが−ＣＯＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５であるチオエステルが先ず生成される。次に、水素添加によってベンジル基を除去して、遊離酸を得る。
反応式８にさらに示されるように、式１０の臭素化アリールビニルフェニル化合物を、フタルイミドの銅（Ｉ）塩、次にヒドラジンと反応させて、式３５の（アリールビニル）アニリン誘導体を生成する。これを式ＣｌＣＯ−Ｙ２（Ｒ４）−Ａ−Ｂの酸塩化物と反応させて、本発明の式３６のアミドを生成する。式３６のアミドを、［２,４−ビス（４−メトキシフェニル）−１,３−ジチア−２,４−ジホスフェタン−２,４−ジスルフィド］（Lawesson試薬）で処理することによって、式３７のチオアミドに変換する。式３６および３７のアミドおよびチオアミドを、変換（ＢがＣＯＯＲ８である場合の、エステル基のケン化を包含する）にかけて、他の本発明化合物を生成することができる。
反応式９を参照すると、式３５の（アリールビニル）アニリン誘導体を、ジアゾニウム塩に変換し、次いで、式３８の（アリールビニル）フェノール誘導体に変換する。次いで、式３８の（アリールビニル）フェノール誘導体を、式ＣｌＣＯ−Ｙ２（Ｒ４）−Ａ−Ｂの酸塩化物、または一般式ＨＯＣＯ−Ｙ２（Ｒ４）−Ａ−Ｂのカルボン酸の他の活性形態との反応によって、式３９のエステルに変換する。反応式５に関して記載されるように、ピリジンのような非プロトン溶媒中で、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、より好ましくは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣｌ）の存在下に、遊離カルボン酸を使用して、エステル形成を行うことができる。式３９の遊離カルボン酸（Ｂが、ＣＯＯＨまたはそれの塩である化合物）を得るために、ベンジルエステル（Ｂ＝ＣＯＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５）を先ず生成し、次いで、水素添加によってベンジル保護基を除去する。
基Ｚが−Ｎ＝Ｎ−（アゾ）または−Ｎ（Ｏ）＝Ｎ−（アゾキシ）である式１の化合物を得るために、式３５の（アリールビニル）アニリン誘導体を、式ＯＮ−Ｙ２（Ｒ４）−Ａ−Ｂのニトロソ化合物と反応させる。式ＯＮ−Ｙ２（Ｒ４）−Ａ−Ｂの試薬の例は、エチル４−ニトロソベンゾエート、エチル６−ニトロソ−２−ナフトエート、エチル４−ニトロソベンゾエート、エチル６−ニトロソ−ニコチネート、エチル２−ニトロソ−フラン−５−カルボキシレート、およびエチル２−ニトロソ−チオフェン−５−カルボキシレートである。式４０のアゾ化合物を、当分野で既知の酸化剤、例えばメタ−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）で酸化することによって、式４１のアゾキシ化合物に変換することができる。
Figure 2008024719
反応式１０は、式１においてＺが−ＣＯ−ＣＲ６＝ＣＲ６−である例示化合物、即ちα−不飽和ケトン誘導体（カルコン）である化合物の合成経路を示す。この反応式に従って、式２９のアセトフェノン誘導体（反応式７に示されるStilleカップリングによって得られる）を、縮合反応において、式ＯＨＣ−Ｙ２（Ｒ４）−Ａ−Ｂの試薬と反応させて、式４２の本発明化合物を生成する。試薬ＯＨＣ−Ｙ２（Ｒ４）−Ａ−Ｂの例は、商業的に入手し得る４−カルボキシベンズアルデヒドである。上記縮合反応および式４２の化合物の合成に好適な他の試薬例は、５−カルボキシ−ピリジン−２−アルデヒド、４−カルボキシ−ピリジン−２−アルデヒド、４−カルボキシ−チオフェン−２−アルデヒド、５−カルボキシ−チオフェン−２−アルデヒド、４−カルボキシ−フラン−２−アルデヒド、５−カルボキシ−フラン−２−アルデヒド、４−カルボキシアセトフェノン、２−アセチル−ピリジン−５−カルボン酸、２−アセチル−ピリジン−４−カルボン酸、２−アセチル−チオフェン−４−カルボン酸、２−アセチル−チオフェン−５−カルボン酸、２−アセチル−フラン−４−カルボン酸、および２−アセチル−フラン−５−カルボン酸である。後者の化合物は、化学文献に従って得られる：例えば、Decroixら、J. Chem. Res.(S), 1978, 4, 134；Dawsonら、J. Med. Chem., 1983, 29, 1282；および、Queguinerら、Bull. Spc. Chimique de France, 1969, No.10, pp3678-3683参照。式２９の化合物と、式ＯＨＣ−Ｙ２（Ｒ４）−Ａ−Ｂのアルデヒド（または類似のケトン化合物）との縮合反応を、塩基の存在下に、アルコール溶媒中で行う。反応を、エタノール中で、水酸化ナトリウムの存在下に行うのが好ましい。当業者はこの縮合反応を、アルドール縮合として、および、ここに記載される好ましい例においては（式２９のケトンとアルデヒドの縮合）Claisen−Schmidt反応として、理解するであろう（March：Advanced Organic Chemistry：Reactions,Mechanisms,and Structure, pp694-695 McGraw Hill(1968)参照）。式４２の化合物は本発明に包含され、さらに変換にかけて「同族体および誘導体」として反応式に示される他の本発明化合物を生成することができる。
Figure 2008024719
反応式１１は、基Ｙ３が１位および７位において基Ｙ１（Ｒ５）ＣＸおよび基Ｚによって置換されているナフチルであり、Ｚが−（ＣＲ６＝ＣＲ６）ｎ−であり、ｎが０である本発明化合物の合成例を示す。特に、反応式１１は、Ｙ３ナフチル基が基Ｙ２−Ａ−Ｂに直接結合している本発明化合物の合成の例を示す。この反応式に従って、式１０のブロモ化合物を、ｔ−ブチルリチウムの存在下に、ジメチルホルムアミドと反応させて、式４３のベンズアルデヒド誘導体を生成する。式４３のベンズアルデヒド誘導体を、ヘキサン中で、ｎ−ブチルリチウムのような強塩基の存在下に、１−アリールまたは１−ヘテロアリール１−ジエトキシホスホリル−３,３−ジメトキシプロパン誘導体、例えばエチル４−（ジエトキシホスホリル−３,３−ジメトキシプロピル）ベンゾエート（化合物Ｐ１）とのHorner Emmons型反応にかける。エチル４−（ジエトキシホスホリル−３,３−ジメトキシプロピル）ベンゾエート（化合物Ｐ１）は、引用により本発明の一部とするＥＰＯ出願第０２１０９２９号（１９８７年２月４日公開、Shrootら）の手順に従って入手し得る。Shrootらの特許出願に従って、エチル４−ブロモベンゾエートで開始し、アクリルアルデヒドのジメチルアセタールと反応させ、生成物を水素添加し、次いで臭素化し（Ｎ−ブロモスクシンイミドを使用）、次いでトリエチルホスファイトと反応させて、試薬エチル４−（ジエトキシホスホリル−３,３−ジメトキシプロピル）ベンゾエートを製造する。式４３のベンズアルデヒド誘導体とのHorner Emmons反応に適していることにおいて化合物Ｐ１に類似しているホスホネートの例は、エチル２−（ジエトキシホスホリル−３,３−ジメトキシプロピル）ピリジン−５−カルボキシレート、エチル２−（ジエトキシホスホリル−３,３−ジメトキシプロピル）ピリジン−６−カルボキシレート、エチル２−（ジエトキシホスホリル−３,３−ジメトキシプロピル）チオフェン−４−カルボキシレート、エチル２−（ジエトキシホスホリル−３,３−ジメトキシプロピル）チオフェン−５−カルボキシレート、エチル２−（ジエトキシホスホリル−３,３−ジメトキシプロピル）フラン−４−カルボキシレート、エチル２−（ジエトキシホスホリル−３,３−ジメトキシプロピル）フラン−５−カルボキシレートである。これらおよび類似のホスホネート試薬は、Shrootらの特許出願に記載の手順を適切に変更することによって得られる。
式４３のベンズアルデヒド誘導体と、エチル４−（ジエトキシホスホリル−３,３−ジメトキシプロピル）ベンゾエート（化合物Ｐ１）とのHorner Emmons反応の生成物は、式４４のジ置換エテン化合物である。Horner Emmons反応の代わりに、Wittig反応を使用して、適切なホスホニウム誘導体を用いて、式４４の化合物を生成し得ることを当業者は理解するであろう。例えば、中性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中でＳｎＣｌ４または他の好適なフリーデル・クラフツ型触媒の存在下に加熱することによって、式４４のジ置換エテン化合物を環化して、式４５に示されるような本発明のナフタレン誘導体の「Ｂ環」を形成する。式４５の化合物を、ケン化、エステル化、アミド形成、および同族体化のような合成有機化学者に既知の反応によって、他の本発明化合物に変換することができる。これは、反応式１１において、「同族体および誘導体」への変換として示されている。
実施例
エチル４−ヨードベンゾエート（化合物Ａ）
４６.２５ｇ（５８.９ｍＬ、１.０モル）のエタノール中の２４.９ｇ（１００.４ミリモル）の４−ヨード安息香酸の懸濁液に、３ｍＬの濃硫酸を加えた。得られる混合物を６０分間還流し、清澄な均質溶液を得るまで蒸留し、次いで、室温に冷却した。反応混合物を抽出し、ペンタン（２５０ｍＬ）と水（２５０ｍＬ）の間で分配し、層を分離した。水層をペンタン３×１００ｍＬで洗った。全ての有機層を合わして、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、暗黄色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を清澄な薄黄色油状物として得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．７３−７．８２（４Ｈ，ｍ）．
２−フルオロ−４−ヨード安息香酸（化合物Ｂ）
４４ｍＬの氷酢酸中の８.０ｇ（２７.０ミリモル）の重クロム酸ナトリウムの溶液を含有する丸底（ＲＢ）フラスコを、外部水浴（２１℃）に入れ、空気に暴露した。得られる橙色スラリーに、３.２ｇ（１３.６ミリモル）の２−フルオロ−４−ヨードトルエンを加え、次いで、２２ｍＬの濃硫酸を注入器で滴下した（注意：滴下が速すぎると、混合物が噴出する傾向がある）。約８ｍＬの硫酸を加えた後に、緑色固形物が沈殿し、水浴温度が上昇した（２５℃）。緑色反応混合物を油浴（９０℃）で１時間加熱し、周囲温度に冷まし、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液および酢酸エチル（５００ｍＬ）で稀釈し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応を停止した。有機相を分離し、水およびブラインで洗い，ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、橙色油状物を得た。残留酢酸を、酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間でのさらなる抽出、および有機相の水およびブラインでの洗浄によって除去した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、標記化合物を橙色固形物として得た。
ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ（Ｃ−Ｆ）＝８．０Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．２Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ｊ（Ｃ−Ｆ）＝８．９Ｈｚ）．
エチル２−フルオロ−４−ヨードベンゾエート（化合物Ｃ）
１１ｍＬ（８.６ｇ、１８７.５ミリモル）のエタノール中の２.５ｇ（２７.０ミリモル）の２−フルオロ−４−ヨード安息香酸（化合物Ｂ）の溶液に、０.３ｍＬの濃硫酸を加えた。その反応混合物を、油浴（９０℃）で１.７５時間加熱して還流し、ショートパス蒸留装置（a short pass distillation apparatus）を取付け、蒸留し、次いで、室温に冷ました。その反応混合物を、ペンタンと水の間で抽出し分配し、層を分離した。水相をペンタンで洗い、有機相を合わした。合わした有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、およびブラインで連続して洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、紫色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を橙色油状物として得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．５２−７．６７（３Ｈ，ｍ）．
４−ブロモフェニルアセテート（化合物Ｄ）
１００ｍＬのアセトニトリル中の１０.０ｇ（５７.８ミリモル）の４−ブロモフェノールの溶液に、９.６ｇ（６９.５ミリモル）の炭酸カリウムを加えた。白色スラリーを得、これに８.６ｍＬ（１２１.０ミリモル）の塩化アセチルを加え、得られる反応混合物を周囲温度で１７.５時間攪拌した。その反応混合物を濾過し、酢酸エチルで洗い、濾液を真空濃縮して、黄色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を清澄なほぼ無色の油状物として得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．３０（３Ｈ，ｓ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）．
４−ブロモ−１−メトキシ−３−メチルベンゼン（化合物Ｅ）
２０ｍＬのアセトン中の０.８ｇ（４.４ミリモル）の４−ブロモ−３−メチルフェノールの溶液に、１.５ｇ（１０.９ミリモル）の炭酸カリウムを加えた。黄色スラリーを得、これに０.５５ｍＬ（１.２５ｇ、８.８ミリモル）のヨウ化メチルを加えた。得られる反応混合物を周囲温度で１２.２５時間攪拌し、濾過し、酢酸エチルと水との間で抽出した。層を分離し、有機相を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで、真空濃縮して黄色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を黄色油状物として得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．３６（３Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，８．８Ｈｚ），６．７９（Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
５−ブロモ−２−ヒドロキシアセトフェノン（化合物Ｆ）
アルゴンのガスシール下に、１０.０ｇ（４６.４ミリモル）の４−ブロモフェニルアセテート（化合物Ｄ）および６.９ｇ（５１.８ミリモル）の塩化アルミニウムの混合物を、油浴（１３０℃）で３０分間加熱して、黄色スラリーを得た。そのスラリーを氷浴で０℃に冷却し、２００ｍＬの粉砕氷で稀釈し、ジクロロメタン（２回）で抽出した。有機相を合わし、次いで、水およびブラインで洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、黄緑色固形物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中５％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を白色固形物として得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．６３（３Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．９Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），１２．１７（１Ｈ，ｓ）．
５−ブロモ−２−メトキシアセトフェノン（化合物Ｇ）
０℃に冷却した７５ｍＬのジクロロメタン中の８.５５ｇ（６４.２ミリモル）の塩化アルミニウムのスラリーに（アルゴンのガスシール下）、２５ｍＬのジクロロメタン中の１０.０ｇ（５３.５ミリモル）の４−ブロモアニソールおよび４.６ｍＬ（６４.２ミリモル）の塩化アセチルの溶液を滴下した。滴下後、清澄な黄色溶液を０℃で１５分間攪拌し、２００ｍＬの１０％ＨＣｌ水溶液に入れ、氷浴で０℃に冷却し、次いで、ジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わし、次いで、水およびブラインで洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、黄色半固形物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を白色固形物として得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．６０（３Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．９Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．
５−ブロモ−２−メトキシ−４'−メチルベンゾフェノン（化合物Ｈ）
５−ブロモ−２−メトキシアセトフェノン（化合物Ｇ）の製造と同様の一般手順によって、１.５ｇ（１１.３ミリモル）の塩化アルミニウム、１.３ｍＬ（１.６ｇ、１０.１ミリモル）のｐ−トルオイルクロリド、および２０ｍＬのジクロロメタンを用いて、１.３ｍＬ（１.７ｇ、９.２ミリモル）の４−ブロモアニソールを標記化合物に変換した。一般手順からの変更は、一晩連続攪拌（周囲温度、１６.７５時間）、次いで０℃における３５分間の攪拌、およびその後のワークアップ手順（workup procedure）の際の１０％ＨＣｌ冷却水溶液に代わる粉砕氷中の濃Ｈ２ＳＯ４の１０％溶液（ｖ/ｖ）の使用、を包含する。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を白色固形物として得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．４２（３Ｈ，ｓ），３．７２（３Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．９Ｈｚ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
５−ブロモ−２−メトキシ−４−メチル−４'−メチルベンゾフェノン（化合物Ｉ）
５−ブロモ−２−メトキシ−４'−メチルベンゾフェノン（化合物Ｈ）の製造と同様の一般手順によって、２６０ｍｇ（１.９ミリモル）の塩化アルミニウム、０.６ｍＬ（０.７ｇ、４.７ミリモル）のｐ−トルオイルクロリド、および１７ｍＬのジクロロメタンを使用して、７８０ｍｇ（３.９ミリモル）の４−ブロモ−１−メトキシ−３−メチルベンゼン（化合物Ｅ）を標記化合物に変換した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中５％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を白色固形物として得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．４０（３Ｈ，ｓ），２．４４（３Ｈ，ｓ），３．６９（３Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｓ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
５−ブロモ−２−メトキシ−３'−メチルベンゾフェノン（化合物Ｊ）
５−ブロモ−２−メトキシ−４'−メチルベンゾフェノン（化合物Ｈ）の製造と同様の一般手順によって、０.５ｇ（４.０ミリモル）の塩化アルミニウム、１.３ｍＬ（１.５ｇ、９.６ミリモル）のｍ−トルオイルクロリド、および２０ｍＬのジクロロメタンを使用して、１.０ｍＬ（１.５ｇ、８.０ミリモル）の４−ブロモアニソールを標記化合物に変換した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を白色固形物として得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．４０（３Ｈ，ｓ），３．７２（３Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２９−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．３６−７．４２（１Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．５２−７．５８（２Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
５−ブロモ−２−ヒドロキシ−４'−メチルベンゾフェノン（化合物Ｋ）
１５ｍＬのジクロロメタン中の１９０ｍｇ（０.６ミリモル）の５−ブロモ−２−メトキシ−４'−メチルベンゾフェノン（化合物Ｈ）の溶液に、０.９ｍＬ（０.９ミリモル）の三臭化硼素（ジクロロメタン中１Ｍ）を、周囲温度で加えた。その橙色溶液を、アルゴンのガスシール下に周囲温度で３時間攪拌した。その反応混合物を−７８℃に冷却し、メタノールで反応を停止し、次いで、酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間で抽出した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、淡黄色固形物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中５％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を白色固形物として得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．４７（３Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５４−７．６２（３Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），１１．９３（１Ｈ，ｓ）．
５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３'−メチルベンゾフェノン（化合物Ｌ）
５−ブロモ−２−ヒドロキシ−４'−メチルベンゾフェノン（化合物Ｋ）の製造と同様の一般手順によって、２.６ｍＬ（２.６ミリモル）の三臭化硼素（ジクロロメタン中１Ｍ）および１５ｍＬのジクロロメタンを使用して、５３３ｍｇ（１.７ミリモル）の５−ブロモ−２−メトキシ−３'−メチルベンゾフェノン（化合物Ｊ）を標記化合物に変換した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を白色固形物として得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．４５（３Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．３６−７．５２（４Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．９Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），１１．９４（１Ｈ，ｓ）．
５−ブロモ−２−ヒドロキシ−４−メチル−４'−メチルベンゾフェノン（化合物Ｍ）
５−ブロモ−２−ヒドロキシ−４'−メチルベンゾフェノン（化合物Ｋ）の製造と同様の一般手順によって、２.４ｍＬ（２.４ミリモル）の三臭化硼素（ジクロロメタン中１Ｍ）および１０ｍＬのジクロロメタンを使用して、３１９ｍｇ（１.０ミリモル）の５−ブロモ−２−メトキシ−４−メチル−４'−メチルベンゾフェノン（化合物Ｉ）を標記化合物に変換した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を淡黄色固形物として得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．４２（３Ｈ，ｓ），２．４６（３Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｓ），１１．９３（１Ｈ，ｓ）．
４−ブロモ−２−［（１−ｍ−トリル）ビニル］フェノール（化合物Ｎ）
５ｍＬのテトラヒドロフラン中の９９ｍｇ（０.３ミリモル）の５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３'−メチルベンゾフェノン（化合物Ｌ）の冷却溶液（−７８℃）に（アルゴンのガスシール下）、１.０ｍＬ（３.０ミリモル）の塩化メチルマグネシウム（テトラヒドロフラン中３Ｍ）を加えた。この添加により、溶液が黄色がかった橙色に変色した。−７８℃の浴を除去し、その溶液を周囲温度に温め、２時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、酢酸エチルと飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の間で抽出し、層を分離した。有機相を水およびブラインで洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、粗４−ブロモ−２［（１−ｍ−トリル−１−ヒドロキシ）エチル］フェノールを黄色油状物として得た。その粗アルコールを２ｍＬのトルエンに溶解し、アルゴンのガスシール下に置き、５.９ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸一水化物を加えた。得られる混合物を７０℃で４５時間加熱し、周囲温度に冷却し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中５％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を清澄な無色油状物として得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．３４（３Ｈ，ｓ），５．０９（１Ｈ，ｓ），５．４０（１Ｈ，ｂｒｓ），５．８４（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１１−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．２２−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．６Ｈｚ）．
２−アセトキシ−５−ブロモ−４'−メチルベンゾフェノン（化合物Ｏ）
１５ｍＬのジクロロメタン中の２２９ｍｇ（０.８ミリモル）の５−ブロモ−２−ヒドロキシ−４'−メチルベンゾフェノン（化合物Ｋ）の黄色溶液に（アルゴンのガスシール下）、０.０７ｍＬ（６９ｍｇ、０.９ミリモル）のピリジン、次いで０.０７ｍＬ（７４ｍｇ、０.９ミリモル）の塩化アセチルを加えた。得られる反応混合物を周囲温度で一晩（１６.７５時間）攪拌し、１０％ＨＣｌ水溶液に入れ、酢酸エチルで抽出した。層を分離し、水相を酢酸エチルで洗った。有機相を合わし、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、およびブラインで連続して洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、黄色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中２０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を清澄な無色油状物として得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．９５（３Ｈ，ｓ），２．４３（３Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝約８Ｈｚ），７．６０−７．７０（４Ｈ，ｍ）．
５−ブロモ−２−メトキシメトキシアセトフェノン（化合物Ｐ）
１６０ｍＬのジクロロメタン中の４.５ｇ（２１.０ミリモル）の５−ブロモ−２−ヒドロキシアセトフェノン（化合物Ｆ）の冷却溶液（０℃）に（アルゴンのガスシール下）、２２ｍＬ（１６.３ｇ、１２６.３ミリモル）のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、次いで２.６ｍＬ（２.８ｇ、３４.２ミリモル）のクロロメチルメチルエーテルおよび５２ｍｇのヨウ化テトラブチルアンモニウムを加えた。得られる黄色溶液を、油浴（４５℃）で一晩（１４.７５時間）加熱して還流し、周囲温度に冷却し、真空濃縮し、次いで、酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間で抽出し分配した。層を分離し、有機相を水およびブラインで洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、黄色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を黄色油状物として得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．６２（３Ｈ，ｓ），３．５１（３Ｈ，ｓ），５．２６（２Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．７Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）．
５−ブロモ−２−メトキシメトキシ−４−メチル−４'−メチルベンゾフェノン（化合物Ｑ）
５−ブロモ−２−メトキシメトキシアセトフェノン（化合物Ｐ）の製造と同様の一般手順によって、０.２ｍＬ（０.２ｇ、２.５ミリモル）のクロロメチルメチルエーテル、０.８５ｍＬ（０.６ｇ、４.９ミリモル）のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１０ｍＬのジクロロメタン、および触媒量のヨウ化テトラブチルアンモニウム（＜５ｍｇ）を使用して、２５０ｍｇ（０.８ミリモル）の５−ブロモ−２−ヒドロキシ−４−メチル−４'−メチルベンゾフェノン（化合物Ｍ）を標記化合物に変換した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を白色固形物として得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．４２（３Ｈ，ｓ），２．４４（３Ｈ，ｓ），３．３２（３Ｈ，ｓ），５．０３（２Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｓ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｓ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
４−ブロモ−２−［（１−ｐ−トリル）ビニル］フェノール（化合物Ｒ）
２５ｍＬのエチルエーテル中の２.２ｇ（８.５ミリモル）の５−ブロモ−２−メトキシメトキシアセトフェノン（化合物Ｐ）の溶液に（アルゴンのガスシール下）、２５.５ｍＬ（２５.５ミリモル）のｐ−トリルマグネシウムブロミド（エーテル中１Ｍ）を注入器で加えた。グリニャール試薬を加えながら、その黄色溶液を泡立たせた。その反応混合物を周囲温度で１７時間攪拌し、７５ｍＬの氷水に入れ、１０％ＨＣｌ水溶液とエチルエーテルの間で抽出し分配した。層を分離し、有機相を水およびブラインで洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー後に第三級アルコール（４−ブロモ−２−［（１−ヒドロキシ−１−ｐ−トリル）エチル］フェノールおよび４−ブロモ−１−メトキシメトキシ−２−［（１−ヒドロキシ−１−ｐ−トリル）エチル］ベンゼン（約２.５：１の比）の分離できない混合物を得た。その混合物を１５ｍＬのエタノールに溶解し（アルゴンのガスシール下）、５ｍＬの１０％ＨＣｌ水溶液を加えた。得られる反応混合物を周囲温度で４時間攪拌し、油浴（９０℃）で２時間加熱し、周囲温度に冷却し、一晩（１４時間）攪拌した。その反応混合物を真空濃縮し、酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間で抽出および分配し、相を分離した。有機相を水およびブラインで洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、黄色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を清澄な油状物として得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．３５（３Ｈ，ｓ），５．１５（１Ｈ，ｓ），５．３５（１Ｈ，ｂｒｓ），５．８１（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．６Ｈｚ）．
４−ブロモ−１−イソプロポキシ−２−［（１−ｐ−トリル）ビニル］ベンゼン（化合物Ｓ）
５ｍＬのテトラヒドロフラン中の１２５ｍｇ（０.４ミリモル）の４−ブロモ−２−［（１−ｐ−トリル）ビニル］フェノール（化合物Ｒ）の冷却した溶液（０℃）に、１２５ｍｇ（０.５ミリモル）のトリフェニルホスフィンおよび０.０４ｍＬ（３１ｍｇ、０.５ミリモル）のイソプロパノール、次いで０.０７ｍＬ（８２ｍｇ、０.５ミリモル）のジエチルアゾジカルボキシレートを加えた。その暗黄色溶液を氷浴から取り出し、放置して周囲温度に温め、一晩（２２.５時間）攪拌した。その反応混合物を真空濃縮して、粘性黄色固形物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を黄色油状物として得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．９８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．３３（３Ｈ，ｓ），４．３０（１Ｈ，ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），５．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），５．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．６Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）．
４−ブロモ−１−イソプロポキシ−２−［（１−ｍ−トリル）ビニル］フェノール（化合物Ｔ）
４−ブロモ−１−イソプロポキシ−２−［（１−ｐ−トリル）ビニル］ベンゼン（化合物Ｓ）の製造と同様の一般手順によって、１６４ｍｇ（０.６ミリモル）のトリフェニルホスフィン、０.１０ｍＬ（１０８ｍｇ、０.６ミリモル）のジエチルアゾジカルボキシレート、０.０５ｍＬ（３９ｍｇ、０.６ミリモル）のイソプロパノール、および３ｍＬのテトラヒドロフランを使用して、８１.５ｍｇ（０.３ミリモル）の４−ブロモ−２−［（１−ｍ−トリル）ビニル］フェノール（化合物Ｎ）を標記化合物に変換した。その反応は遅く、（周囲温度で２３時間攪拌後）さらに同量の試薬の添加（初めに、前記の量の半分だけを加わえた）およびさらに４日間の攪拌を必要とした。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物をピンク色油状物として得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．９７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．３０（３Ｈ，ｓ），４．３１（１Ｈ，ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），５．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０２−７．１０（３Ｈ，ｍ），７．１２−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．６Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）．
４−ブロモ−１−ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ−２−［（１−ｐ−トリル）ビニル］ベンゼン（化合物Ｕ）
３ｍＬのジクロロメタン中の８２ｍｇ（０.３ミリモル）の４−ブロモ−２−［（１−ｐ−トリル）ビニル］フェノール（化合物Ｒ）の溶液に（アルゴンのガスシール下）、０.０５ｍＬ（３６ｍｇ、０.３４ミリモル）のトリエチルアミン、次いで０.３ｍＬ（０.３ミリモル）のｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（ジクロロメタン中１Ｍ）を加えた。得られる黄色溶液を周囲温度で一晩（２３.７時間）攪拌し、真空濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１００％ヘキサン）により精製して、標記化合物を清澄な無色油状物として得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．０３（６Ｈ，ｓ），０．７１（９Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ），５．２２（１Ｈ，ｂｒｓ），５．６９（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．５Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ）．
４−ブロモ−２−［（１−ｐ−トリル）ビニル］フェニルアセテート（化合物Ｖ）
１５ｍＬのジクロロメタン中の１.３ｇ（４.６ミリモル）の４−ブロモ−２−［（１−ｐ−トリル）ビニル］フェノール（化合物Ｒ）の溶液に（アルゴンのガスシール下）、０.７７ｍＬ（０.６ｇ、５.６ミリモル）のトリエチルアミンおよび０.４ｍＬ（０.４ｇ、５.６ミリモル）の塩化アセチルを加えた。塩化アセチルの添加後直ぐに、白色沈殿物が形成された。その反応混合物を室温で１４.５時間攪拌し、次いで、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を清澄な無色油状物として得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．３４（３Ｈ，ｓ），５．２９（１Ｈ，ｂｒｓ），５．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０８−７．１７（４Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．６Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）．
２−メトキシ−５−トリメチルシラニルエチニルアセトフェノン（化合物Ｗ）
圧力管容器中のジエチルアミン（５ｍＬ）のパージした溶液（アルゴン流を数分間にわたって溶液中に激しく泡立たせた）に、２０ｍＬのジエチルアミン中の１.８５ｇ（８.１ミリモル）の５−ブロモ−２−メトキシアセトフェノン（化合物Ｇ）の溶液を加えた。アルゴンで５分間パージした後、０.４ｇ（２.０ミリモル）のヨウ化銅（Ｉ）を、その溶液に加え、得られる混合物をアルゴンで２分間パージした。次に、この反応混合物に、１.４ｇ（２.０ミリモル）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリドを加えた。アルゴンで３分間パージした後、その反応混合物に４.３ｍＬ（４０.４ミリモル）のトリメチルシリルアセチレンを加えた。次いで、圧力管を密封し、油浴（５５℃）で５日間加熱した。その反応混合物をセライトで濾過し、エチルエーテル（４００ｍＬ）で洗った。濾液を水（３×２００ｍＬ）およびブラインで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、暗褐色残渣を得た。フラッシュクロマトグラフィー（クロロホルムを用いてシリカに予め吸着させた；ヘキサン中１０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を黄色固形物として得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．２４（９Ｈ，ｓ），２．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５９（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．６Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
２−アセトキシ−５−トリメチルシラニルエチニル−４'−メチルベンゾフェノン（化合物Ｘ）
２−メトキシ−５−トリメチルシラニルエチニルアセトフェノン（化合物Ｗ）の製造と同様の一般手順によって、１２０ｍｇ（０.２ミリモル）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、３３ｍｇ（０.２ミリモル）のヨウ化銅（Ｉ）、０.７３ｍＬ（６７０ｍｇ、６.９ミリモル）のトリメチルシリルアセチレン、および１０ｍＬのトリエチルアミン（７５℃に加熱）を使用して、２２８.５ｍｇ（０.７ミリモル）の２−アセトキシ−５−ブロモ−４'−メチルベンゾフェノン（化合物Ｏ）を標記化合物に変換した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中５％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を油状物として得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．２３（９Ｈ，ｓ），１．９８（３Ｈ，ｓ），２．４３（３Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５７−７．６３（２Ｈ，ｍ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
４−トリメチルシラニルエチニル−２−［（１−ｐ−トリル）ビニル］フェニルアセテート（化合物Ｙ）
２−メトキシ−５−トリメチルシラニルエチニルアセトフェノン（化合物Ｗ）の製造と同様の一般手順によって、２１９ｍｇ（０.３ミリモル）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、５８ｍｇ（０.３ミリモル）のヨウ化銅（Ｉ）、１.６６ｍＬ（１.５ｇ、１５.６ミリモル）のトリメチルシリルアセチレン、および１０ｍＬのトリエチルアミン（７５℃に加熱）を使用して、５１５ｍｇ（１.６ミリモル）の４−ブロモ−２−［（１−ｐ−トリル）ビニル］フェニルアセテート（化合物Ｖ）を標記化合物に変換した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中５％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を黄褐色固形物として得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．２７（９Ｈ，ｓ），１．８０（３Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ），５．３１（１Ｈ，ｂｒｓ），５．６５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１０−７．１９（４Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．３Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
３−トリメチルシラニルエチニルアセトフェノン（化合物Ｚ）
２−メトキシ−５−トリメチルシラニルエチニルアセトフェノン（化合物Ｗ）の製造と同様の一般手順によって、０.９ｇ（１.３ミリモル）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、０.２ｇ（１.０ミリモル）のヨウ化銅（Ｉ）、５.４ｍＬ（５.０ｇ、５０.７ミリモル）のトリメチルシリルアセチレン、および１２ｍＬのトリエチルアミン（７５℃に加熱）を使用して、０.６６ｍＬ（１.０ｇ、５.０ミリモル）の３−ブロモアセトフェノンを標記化合物に変換した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中５％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を黄色油状物として得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．２７（９Ｈ，ｓ），２．６１（３Ｈ，ｓ），７．３８−７．４４（１Ｈ，ｍ），７．６２−７．６７（１Ｈ，ｍ），７．８４−７．８６（１Ｈ，ｍ），８．１０−８．２５（１Ｈ，ｍ）．
２−メトキシメトキシ−４−メチル−５−トリメチルシラニルエチニル−４'−メチルベンゾフェノン（化合物Ａ１）
２−メトキシ−５−トリメチルシラニルエチニルアセトフェノン（化合物Ｗ）の製造と同様の一般手順によって、１３３ｍｇ（０.２ミリモル）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、３６ｍｇ（０.２ミリモル）のヨウ化銅（Ｉ）、０.８ｍＬ（０.７ｇ、７.６ミリモル）のトリメチルシリルアセチレン、および１０ｍＬのトリエチルアミン（７５℃に加熱）を使用して、２６４ｍｇ（０.７６ミリモル）の５−ブロモ−２−メトキシメトキシ−４−メチル−４'−メチルベンゾフェノン（化合物Ｑ）を標記化合物に変換した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中５％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を黄色油状物として得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．２３（９Ｈ，ｓ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．４８（３Ｈ，ｓ），３．３２（３Ｈ，ｓ），５．０６（２Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｓ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｓ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
１−イソプロポキシ−４−トリメチルシラニルエチニル−２−［（１−ｐ−トリル）ビニル］ベンゼン（化合物Ｂ１）
２−メトキシ−５−トリメチルシラニルエチニルアセトフェノン（化合物Ｗ）の製造と同様の一般手順によって、３３.５ｍｇ（０.０５ミリモル）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、９ｍｇ（０.０５ミリモル）のヨウ化銅（Ｉ）、０.３ｍＬ（０.３ｇ、２.８ミリモル）のトリメチルシリルアセチレン、および５ｍＬのトリエチルアミン（７５℃に加熱）を使用して、６４ｍｇ（０.２ミリモル）の４−ブロモ−１−イソプロポキシ−２−［（１−ｐ−トリル）ビニル］ベンゼン（化合物Ｓ）を標記化合物に変換した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中２％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を黄色油状物として得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．２６（９Ｈ，ｓ），０．９９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．３４（３Ｈ，ｓ），４．３７（１Ｈ，ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），５．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０５−７．１８（４Ｈ，ｍ），７．３８−７．４６（２Ｈ，ｍ）．
１−イソプロポキシ−４−トリメチルシラニルエチニル−２−［（１−ｍ−トリル）ビニル］ベンゼン（化合物Ｃ１）
２−メトキシ−５−トリメチルシラニルエチニルアセトフェノン（化合物Ｗ）の製造と同様の一般手順によって、２０ｍｇ（０.０３ミリモル）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、６ｍｇ（０.０３ミリモル）のヨウ化銅（Ｉ）、０.１２ｍＬ（１１１ｍｇ、１.１ミリモル）のトリメチルシリルアセチレン、および３ｍＬのトリエチルアミン（７５℃に加熱）を使用して、３７ｍｇ（０.１ミリモル）の４−ブロモ−１−イソプロポキシ−２−［（１−ｍ−トリル）ビニル］ベンゼン（化合物Ｔ）を標記化合物に変換した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を黄色油状物として得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．２４（９Ｈ，ｓ），０．９５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．２９（３Ｈ，ｓ），４．３７（１Ｈ，ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），５．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），５．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．００−７．１０（３Ｈ，ｍ），７．１０−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．４Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
１−ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ−４−トリメチルシラニルエチニル−２−［（１−ｐ−トリル）ビニル］ベンゼン（化合物Ｄ１）
２−メトキシ−５−トリメチルシラニルエチニルアセトフェノン（化合物Ｗ）の製造と同様の一般手順によって、１９ｍｇ（０.０３ミリモル）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、６.８ｍｇ（０.０３ミリモル）のヨウ化銅（Ｉ）、０.１１ｍＬ（１０１ｍｇ、１.１ミリモル）のトリメチルシリルアセチレン、および４ｍＬのトリエチルアミン（７５℃に加熱）を使用して、４３.４ｍｇ（０.１ミリモル）の１−ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ−４−ブロモ−２−［（１−ｐ−トリル）ビニル］ベンゼン（化合物Ｕ）を標記化合物に変換した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中２％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を黄色油状物として得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．０４（６Ｈ，ｓ），０．２４（９Ｈ，ｓ），０．７１（９Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ），５．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），５．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０２−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．３Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
５−エチニル−２−メトキシアセトフェノン（化合物Ｅ１）
１００ｍＬのメタノール中の９９０ｍｇ（４.０ミリモル）の２−メトキシ−５−トリメチルシラニルエチニルアセトフェノン（化合物Ｗ）の溶液に、１４４ｍｇ（１.０ミリモル）の炭酸カリウムを加えた。その混合物を周囲温度で２.５時間攪拌した（アルゴンのガスシール下）。暗褐色溶液を真空濃縮して、褐色残渣を得、ジクロロメタン（５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で稀釈し、次いで、周囲温度で約３０分間攪拌した。この混合物をジクロロメタンと水の間で抽出し、相を分離し、水性相をジクロロメタンで洗った。有機相を合わし、次いで、水およびブラインで洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を白色固形物として得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．６０（３Ｈ，ｓ），３．０１（１Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．５Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
５−エチニル−２−ヒドロキシ−４'−メチルベンゾフェノン（化合物Ｆ１）
５ｍＬのテトラヒドロフラン中の１００ｍｇ（０.３ミリモル）の２−アセトキシ−５−トリメチルシラニルエチニル−４'−メチルベンゾフェノン（化合物Ｘ）の溶液に（アルゴンのガスシール下）、０.８６ｍＬ（０.８６ミリモル）のフッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ）を加えた。得られる黄色溶液を周囲温度で３０分間攪拌し、水（１ｍＬ）で稀釈し、エチルエーテルと１０％ＨＣｌ水溶液の間で抽出し、相を分離し、水相をエチルエーテルで洗った。有機相を合わし、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中３％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を油状物として得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．４６（３Ｈ，ｓ），２．９６（１Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５８−７．６４（３Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），１２．１７（１Ｈ，ｓ）．
５−エチニル−２−メトキシメトキシ−４'−メチルベンゾフェノン（化合物Ｇ１）
５−ブロモ−２−メトキシメトキシアセトフェノン（化合物Ｐ）の製造と同様の一般手順によって、０.３ｍＬ（１.７ミリモル）のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、０.７ｍＬ（０.９ミリモル）のクロロメチルメチルエーテル、触媒量のヨウ化テトラブチルアンモニウム（＜５ｍｇ）、および５ｍＬのジクロロメタンを使用して、７０ｍｇ（０.３ミリモル）の５−エチニル−２−ヒドロキシ−４'−メチルベンゾフェノン（化合物Ｆ１）を、標記化合物に変換した。得られる黄色残渣は、精製せずに使用するのに充分な純度であった。
ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．４１（２Ｈ，ｓ），３．０１（１Ｈ，ｓ），３．３１（３Ｈ，ｓ），５．０７（２Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝約８Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．７Ｈｚ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝約８Ｈｚ）．
４−エチニル−２−［（１−ｐ−トリル）ビニル］フェニルアセテート（化合物Ｈ１）および４−エチニル−２−［（１−ｐ−トリル）ビニル］フェノール（化合物Ｉ１）
５−エチニル−２−ヒドロキシ−４'−メチルベンゾフェノン（化合物Ｆ１）の製造と同様の一般手順によって、３.２ｍＬ（３.２ミリモル）のフッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ）および２０ｍＬのテトラヒドロフランを使用して、５００ｍｇ（１.４ミリモル）の４−トリメチルシラニルエチニル−２−［（１−ｐ−トリル）ビニル］フェニルアセテート（化合物Ｙ）を、標記化合物に変換した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を１：１の比の清澄な油状物として得た。
ＰＭＲ：４−エチニル−２−［（１−ｐ−トリル）ビニル］フェニルアセテート（化合物Ｈ１）：（ＣＤＣｌ３）：δ１．７８（３Ｈ，ｓ），３．０７（１Ｈ，ｓ），５．２９（１Ｈ，ｂｒｓ），５．６３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１０−７．１６（４Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．２Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＰＭＲ：４−エチニル−２−［（１−ｐ−トリル）ビニル］フェノール（化合物Ｉ１）：（ＣＤＣｌ３）：δ２．３６（３Ｈ，ｓ），２．９８（１Ｈ，ｓ），５．３１（１Ｈ，ｓ），５．３７（１Ｈ，ｂｒｓ），５．８４（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．４Ｈｚ）．
４−エチニル−１−メトキシメトキシ−２−［（１−ｐ−トリル）ビニル］ベンゼン（化合物Ｊ１）
５−ブロモ−２−メトキシメトキシアセトフェノン（化合物Ｐ）の製造と同様の一般手順によって、０.１１ｍＬ（１１７ｍｇ、１.４５ミリモル）のクロロメチルメチルエーテル、０.４９ｍＬ（３６０ｍｇ、２.８ミリモル）のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、触媒量のヨウ化テトラブチルアンモニウム（＜５ｍｇ）、および５ｍＬのジクロロメタンを使用して、１０９ｍｇ（０.５ミリモル）の４−エチル−２−［（１−ｐ−トリル）ビニル］フェノール（化合物Ｉ１）を、標記化合物に変換した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を清澄な無色油状物として得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．３２（３Ｈ，ｓ），３．０１（１Ｈ，ｓ），３．１７（３Ｈ，ｓ），４．９６（２Ｈ，ｓ），５．２５（１Ｈ，ｓ），５．６８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．００−７．１０（３Ｈ，ｍ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝約８Ｈｚ），７．４１−７．４６（２Ｈ，ｍ）．
３−エチニルアセトフェノン（化合物Ｋ１）
５−エチニル−２−メトキシアセトフェノン（化合物Ｅ１）の製造と同様の一般手順によって、１７２ｍｇ（１.２５ミリモル）の炭酸カリウム、および１０ｍＬのメタノールを使用して、１.１ｇ（５.０ミリモル）の３−トリメチルシラニルエチニルアセトフェノン（化合物Ｚ）を、標記化合物に変換した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を黄色固形物として得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．６１（３Ｈ，ｓ），３．１５（１Ｈ，ｓ），７．４０−７．５０（１Ｈ，ｍ），７．６５−７．６８（１Ｈ，ｍ），７．９０−７．９５（１Ｈ，ｍ），８．０５−８．０８（１Ｈ，ｍ）．
５−エチニル−２−メトキシメトキシ−４−メチル−４'−メチルベンゾフェノン（化合物Ｌ１）
５−エチニル−２−メトキシアセトフェノン（化合物Ｅ１）の製造と同様の一般手順によって、２６ｍｇ（０.２ミリモル）の炭酸カリウム、および５ｍＬのメタノールを使用して、２６０ｍｇ（０.８ミリモル）の２−メトキシメトキシ−４−メチル−５−トリメチルシラニルエチニル−４'−メチルベンゾフェノン（化合物Ａ１）を、標記化合物に変換した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中５％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を白色固形物として得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．４１（３Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ），３．２２（１Ｈ，ｓ），３．３２（３Ｈ，ｓ），５．０７（２Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｓ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｓ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
４−エチニル−１−イソプロポキシ−２−［（１−ｐ−トリル）ビニル］ベンゼン（化合物Ｍ１）
５−エチニル−２−メトキシアセトフェノン（化合物Ｅ１）の製造と同様の一般手順によって、８ｍｇ（０.０６ミリモル）の炭酸カリウム、および４ｍＬのメタノールを使用して、５３ｍｇ（０.１５ミリモル）の１−イソプロポキシ−４−トリメチルシラニルエチニル−２−［（１−ｐ−トリル）ビニル］ベンゼン（化合物Ｂ１）を、標記化合物に変換した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中５％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を黄色油状物として得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．９９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．３３（３Ｈ，ｓ），３．００（１Ｈ，ｓ），４．３７（１Ｈ，ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），５．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４０−７．４５（２Ｈ，ｍ）．
４−エチニル−１−イソプロポキシ−２−［（１−ｍ−トリル）ビニル］ベンゼン（化合物Ｎ１）
５−エチニル−２−メトキシアセトフェノン（化合物Ｅ１）の製造と同様の一般手順によって、３ｍｇ（０.０２ミリモル）の炭酸カリウム、および３ｍＬのメタノールを使用して、２２ｍｇ（０.０７ミリモル）の１−イソプロポキシ−４−トリメチルシラニルエチニル−２−［（１−ｍ−トリル）ビニル］ベンゼン（化合物Ｃ１）を、標記化合物に変換した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を黄色油状物として得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．９８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．３０（３Ｈ，ｓ），３．０１（１Ｈ，ｓ），４．３７（１Ｈ，ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．２９（１Ｈ，ｂｒｓ），５．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．００−７．１０（３Ｈ，ｍ），７．１０−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．５０（２Ｈ，ｍ）．
１−ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ−４−エチニル−２−［（１−ｐ−トリル）ビニル］ベンゼン（化合物Ｏ１）
５−エチニル−２−メトキシアセトフェノン（化合物Ｅ１）の製造と同様の一般手順によって、４ｍｇ（０.０３ミリモル）の炭酸カリウムおよび１ｍＬのエタノールを使用して、２５ｍｇ（０.０６ミリモル）の１−ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ−４−トリメチルシラニルエチニル−２−［（１−ｐ−トリル）ビニル］ベンゼン（化合物Ｄ１）を、標記化合物に変換した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中５％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を黄色油状物として得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．０５（６Ｈ，ｓ），０．７１（９Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），３００（１Ｈ，ｓ），５．２２（１Ｈ，ｂｒｓ），５．６８（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．２Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
エチル４−［（３'−アセチル−４'−メトキシ）フェニルエチニル］ベンゾエート（化合物１）
１０ｍＬのジエチルアミンのパージした溶液（アルゴン流を数分間にわたって、溶液中に激しく泡立たせた）に、４４０ｍｇ（２.５ミリモル）の５−エチニル−２−メトキシアセトフェノン（化合物Ｅ１）、７７０ｍｇ（２.８ミリモル）のエチル４−ヨードベンゾエート（化合物Ａ）および１０ｍＬのジエチルアミンの混合物を加えた。アルゴンで５分間パージした後、９６ｍｇ（０.５ミリモル）のヨウ化銅（Ｉ）をその溶液に加え、得られる混合物をアルゴンで３分間パージした。その混合物を氷浴で０℃に冷却し、次いで、４４０ｍｇ（０.６ミリモル）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリドを加えた。その反応混合物を０℃で３０分間攪拌し（最初の５分間は、パージ条件下に行った）、周囲温度に温め、次いで、周囲温度で２７時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、エチルエーテル（２５０ｍＬ）で洗い、合わした濾液を水（３×２００ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗った。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、固体残渣を得た。フラッシュクロマトグラフィー（クロロホルムを用いてシリカに予め吸着させた；ヘキサン中１０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を淡黄色固形物として得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．６３（３Ｈ，ｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．６Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
４−［（３'−アセチル−４'−メトキシ）フェニルエチニル］安息香酸（化合物２）
１５ｍＬのテトラヒドロフラン中の、１０２.５ｍｇ（０.３ミリモル）のエチル４−［（３'−アセチル−４'−メトキシ）フェニルエチニル］ベンゾエート（化合物１）の溶液に、３.２ｍＬ（３.２ミリモル）のＬｉＯＨ溶液（水中１Ｍ）を加えた。この反応混合物を、周囲温度で３日間攪拌し、真空濃縮し、ヘキサンと水の間で抽出した。相を分離し、水相をエチルエーテルで稀釈し、氷浴で０℃に冷却し、１Ｎ Ｈ２ＳＯ４水溶液でｐＨ３〜４に酸性化した。その溶液をブラインで稀釈し、有機相を分離した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、標記化合物を白色固形物として得た。
ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．５４（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝約８Ｈｚ），７．７３−７．７８（２Ｈ，ｍ），７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝約８Ｈｚ）．
エチル４−［［４'−メトキシメトキシ−３'−（４''−メチル）ベンゾイル］フェニルエチニル］ベンゾエート（化合物３）
エチル４−［（３'−アセチル−４'−メトキシ）フェニルエチニル］ベンゾエート（化合物１）の製造と同様の一般手順によって、４６ｍｇ（０.２ミリモル）のエチル４−ヨードベンゾエート（化合物Ａ）、２２ｍｇ（０.０３ミリモル）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、６ｍｇ（０.０３ミリモル）のヨウ化銅（Ｉ）、および６ｍＬのトリエチルアミンを使用して、４４ｍｇ（０.２ミリモル）の５−エチニル−２−メトキシメトキシ−４'−メチルベンゾフェノン（化合物Ｇ１）を、標記化合物に変換した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０〜２０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を黄色固形物として得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．４２（３Ｈ，ｓ），３．３３（３Ｈ，ｓ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．１０（２Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５２−７．５８（３Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．６Ｈｚ），７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
エチル４−［［４'−ヒドロキシ−３'−（４''−メチル）ベンゾイル］フェニルエチニル］ベンゾエート（化合物４）
３ｍＬのエタノール中の３４ｍｇ（０.０８ミリモル）のエチル４−［［４'−メトキシメトキシ−３'−（４''−メチル）ベンゾイル］フェニルエチニル］ベンゾエート（化合物３）の溶液に（アルゴンのガスシール下）、３滴の濃ＨＣｌをピペットで加えた。その反応混合物を油浴（９５℃）で３５分間加熱して還流し、周囲温度に冷却し、真空濃縮した。残渣を、酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間で抽出し分配した。相を分離し、有機相を水およびブラインで洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、黄色固形物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を黄色固形物として得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．４８（３Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．１０（２Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６３−７．６９（３Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），１２．２２（１Ｈ，ｓ）．
４−［［４'−ヒドロキシ−３'−（４''−メチル）ベンゾイル］フェニルエチニル］安息香酸（化合物５）
２ｍＬのエタノールおよび０.４ｍＬのテトラヒドロフラン中の１６.５ｍｇ（０.０４ミリモル）のエチル４−［［４'−ヒドロキシ−３'−（４''−メチル）ベンゾイル］フェニルエチニル］ベンゾエート（化合物４）の溶液に（アルゴンのガスシール下）、０.４ｍＬ（０.４ミリモル）のＮａＯＨ溶液（水中１Ｍ）を加えた。その黄色溶液を、周囲温度で２０時間攪拌し、真空濃縮し、０.６ｍＬの１Ｎ Ｈ２ＳＯ４水溶液で酸性化し、次いでエチルエーテルとブラインの間で抽出した。相を分離し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、黄色固形物を得た。メタノールからの再結晶によって、標記化合物を黄色針状結晶として得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．４８（３Ｈ，ｓ），５．１０（２Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６３−７．６９（３Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），１２．２３（１Ｈ，ｓ）．
エチル４−［［４'−アセトキシ−３'−（１−ｐ−トリル）ビニル］フェニルエチニル］ベンゾエート（化合物６）
エチル４−［（３'−アセチル−４'−メトキシ）フェニルエチニル］ベンゾエート（化合物１）の製造と同様の一般手順によって、１２８ｍｇ（０.５ミリモル）のエチル４−ヨードベンゾエート（化合物Ａ）、６５ｍｇ（０.０９ミリモル）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、１７ｍｇ（０.０９ミリモル）のヨウ化銅（Ｉ）、および６ｍＬのトリエチルアミンを使用して、１２８ｍｇ（０.５ミリモル）の４−エチニル−２−［（１−ｐ−トリル）ビニル］フェニルアセテート（化合物Ｈ１）を、標記化合物に変換した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を、静置により凝固して蝋質白色固形物になる、清澄な無色油状物として得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．８１（３Ｈ，ｓ），２．３５（３Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．３３（１Ｈ，ｂｒｓ），５．６６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０７−７．１９（５Ｈ，ｍ），７．５２−７．６０（４Ｈ，ｍ），８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
エチル４−［［４'−メトキシメトキシ−３'−（１−ｐ−トリル）ビニル］フェニルエチニル］ベンゾエート（化合物７）
エチル４−［（３'−アセチル−４'−メトキシ）フェニルエチニル］ベンゾエート（化合物１）の製造と同様の一般手順によって、９４ｍｇ（０.３ミリモル）のエチル４−ヨードベンゾエート（化合物Ａ）、４２ｍｇ（０.０６ミリモル）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、１２ｍｇ（０.０６ミリモル）のヨウ化銅（Ｉ）、および６ｍＬのトリエチルアミンを使用して、８７ｍｇ（０.３ミリモル）の４−エチニル−１−メトキシメトキシ−２−［（１−ｐ−トリル）ビニル］ベンゼン（化合物Ｊ１）を、標記化合物に変換した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中５％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を白色固形物として得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３３（３Ｈ，ｓ），３．１９（３Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．００（２Ｈ，ｓ），５．３０（１Ｈ，ｂｒｓ），５．７２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０６−７．１２（３Ｈ，ｍ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４６−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
４−［［４'−ヒドロキシ−３'−（１−ｐ−トリル）ビニル］フェニルエチニル］安息香酸（化合物８）
４−［［４'−ヒドロキシ−３'−（４''−メチル）ベンゾイル］フェニルエチニル］安息香酸（化合物５）の製造と同様の一般手順によって、２.０ｍＬ（２.０ミリモル）のＮａＯＨ溶液（水中１Ｍ）、８ｍＬのエタノール、および１ｍＬのテトラヒドロフランを使用して、８４ｍｇ（０.２ミリモル）のエチル４−［［４'−アセトキシ−３'−（１−ｐ−トリル）ビニル］フェニルエチニル］ベンゾエート（化合物６）を、標記化合物に変換した（淡黄色固形物）。
ＰＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ２．３１（３Ｈ，ｓ），５．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），５．７７（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．４Ｈｚ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
４−［［４'−メトキシメトキシ−３'−（１−ｐ−トリル）ビニル］フェニルエチニル］安息香酸（化合物９）
４−［［４'−ヒドロキシ−３'−（４''−メチル）ベンゾイル］フェニルエチニル］安息香酸（化合物５）の製造と同様の一般手順によって、０.４ｍＬ（０.４ミリモル）のＮａＯＨ溶液（水中１Ｍ）、２ｍＬのエタノール、および０.８ｍＬのテトラヒドロフランを使用して、１８ｍｇ（０.０４ミリモル）のエチル４−［［４'−メトキシメトキシ−３'−（１−ｐ−トリル）ビニル］フェニルエチニル］ベンゾエート（化合物７）を、標記化合物に変換した。
ＰＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ２．３０（３Ｈ，ｓ），３．１４（３Ｈ，ｓ），５．０５（２Ｈ，ｓ），５．２７（１Ｈ，ｂｒｓ），５．７３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１５−７．２２（３Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．４Ｈｚ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
エチル４−［［４'−メトキシ−３'−（１−ヒドロキシ−１−ｐ−トリル）エチル］フェニルエチニル］ベンゾエート（化合物１０）
５ｍＬのテトラヒドロフラン中の１３２.５ｍｇ（０.４ミリモル）のエチル４−［（３'−アセチル−４'−メトキシ）フェニルエチニル］ベンゾエート（化合物１）の冷却溶液（−７８℃）に（アルゴンのガスシール下）、０.６ｍＬ（０.６ミリモル）のｐ−トリルマグネシウムブロミド（エチルエーテル中１Ｍ）を加えた。清澄な無色溶液が、直ぐに赤味を帯びた橙色に変色した。−７８℃の浴を除去し、その反応混合物を放置して周囲温度にゆっくりと温め、周囲温度で２.２５時間攪拌し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を白色固形物として得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．８５（３Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），３．６４（３Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４３（１Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．５Ｈｚ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
エチル４−［［４'−メトキシ−３'−（１−ｐ−トリル）ビニル］フェニルエチニル］ベンゾエート（化合物１１）
２ｍＬのトルエン中の４０.５ｍｇ（０.１ミリモル）のエチル４−［［４'−メトキシ−３'−（１−ヒドロキシ−１−ｐ−トリル）エチル］フェニルエチニル］ベンゾエート（化合物１０）の溶液に（アルゴンのガスシール下）、約８ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸一水化物を加えた。その反応混合物を７０℃で２０分間加熱し、周囲温度に冷却し、次いで、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を白色固形物として得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３４（３Ｈ，ｓ），３．６８（３Ｈ，ｓ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），５．７３（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．５０−７．５８（３Ｈ，ｍ），８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
４−［［４'−メトキシ−３'−（１−ｐ−トリル）ビニル］フェニルエチニル］安息香酸（化合物１２）
４−［［４'−ヒドロキシ−３'−（４''−メチル）ベンゾイル］フェニルエチニル］安息香酸（化合物５）の製造と同様の一般手順によって、０.６ｍＬ（０.６ミリモル）のＮａＯＨ溶液（水中１Ｍ）、２.５ｍＬのエタノール、および０.５ｍＬのテトラヒドロフランを使用して、２５ｍｇ（０.０６ミリモル）のエチル４−［［４'−メトキシ−３'−（１−ｐ−トリル）ビニル］フェニルエチニル］ベンゾエート（化合物１１）を、標記化合物（白色固形物）に変換した。
ＰＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ２．３０（３Ｈ，ｓ），３．６９（３Ｈ，ｓ），５．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），５．７２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０８−７．１６（３Ｈ，ｍ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．７Ｈｚ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
４−［［４'−メトキシメトキシ−３'−（４''−メチル）ベンゾイル］フェニルエチニル］安息香酸（化合物１３）
４−［［４'−ヒドロキシ−３'−（４''−メチル）ベンゾイル］フェニルエチニル］安息香酸（化合物５）の製造と同様の一般手順によって、０.３ｍＬ（０.３ミリモル）のＮａＯＨ溶液（水中１Ｍ）、３.２ｍＬのエタノール、および０.２ｍＬのテトラヒドロフランを使用して、１４ｍｇ（０.０３ミリモル）のエチル４−［［４'−メトキシメトキシ−３'−（４''−メチル）ベンゾイル］フェニルエチニル］ベンゾエート（化合物３）を、標記化合物（白色固形物）に変換した。得られる白色固形物をヘキサン中２０％酢酸エチル２ｍＬで濯いで、標記化合物を得た。
ＰＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ２．４１（３Ｈ，ｓ），３．２７（３Ｈ，ｓ），５．１６（２Ｈ，ｓ），７．３１−７．３８（３Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．６４−７．７３（５Ｈ，ｍ），８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
エチル４−［（３'−アセチル−４'−メトキシメトキシ）フェニルエチニル］ベンゾエート（化合物１４）
５−ブロモ−２−メトキシメトキシアセトフェノン（化合物Ｐ）を、反応条件を段階的に調節して標記化合物に変換し、最終的に標記化合物を白色固形物として単離した。２−メトキシ−５−トリメチルシラニルエチニルアセトフェノン（化合物Ｗ）の製造と同様の一般手順によって、４０５ｍｇ（０.６ミリモル）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、９０ｍｇ（０.５ミリモル）のヨウ化銅（Ｉ）、２.５ｍＬ（２.７ｇ、２７.６ミリモル）のトリメチルシリルアセチレン、および６ｍＬのトリエチルアミン（７５℃に加熱）を使用して、５９８ｍｇ（２.３ミリモル）の５−ブロモ−２−メトキシメトキシアセトフェノン（化合物Ｐ）を、２−メトキシメトキシ−５−トリメチルシラニルエチニルアセトフェノンに変換した。反応をゆっくり進ませ、３日間加熱後に、追加の２.５ｍＬ（２７.６ミリモル）のトリメチルシリルアセチレン、および４０６ｍｇ（０.６ミリモル）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリドを、密閉管に加え（アルゴンの正流（a positive stream）下に内容物を維持するように注意する）、さらに３日間加熱した（合計６日間）。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中５〜１０％酢酸エチル）により精製して、粗２−メトキシメトキシ−５−トリメチルシラニルエチニルアセトフェノンを得る。次いで、５−エチニル−２−メトキシアセトフェノン（化合物Ｅ１）の製造と同様の一般手順によって、１０４ｍｇ（０.７５ミリモル）のＫ２ＣＯ３および１０ｍＬのメタノールを使用して、粗ＴＭＳ−アセチレン誘導体を５−エチニル−２−メトキシメトキシアセトフェノンに変換し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中５％酢酸エチル）により＞８０％の純度で単離した。エチル−４［（３'−アセチル−４'−メトキシ）フェニルエチニル］ベンゾエート（化合物１）の製造と同様の一般手順によって、２７７ｍｇ（１.０ミリモル）のエチル４−ヨードベンゾエート（化合物Ａ）、１３７ｍｇ（０.２ミリモル）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、３６ｍｇ（０.２ミリモル）のヨウ化銅（Ｉ）、および６ｍＬのトリエチルアミンを使用して、粗アセチレンを標記化合物に変換した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０〜２０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を白色固形物として得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．６５（３Ｈ，ｓ），３．５３（３Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．３２（２Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．７Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
エチル４−［［４'−ヘプチルオキシ−３'−（１−ｐ−トリル）ビニル］フェニルエチニル］ベンゾエート（化合物１５）
エチル４−［（３'−アセチル−４'−メトキシメトキシ）フェニルエチニル］ベンゾエート（化合物１４）を、反応条件を段階的に調節して変換し、最終的に標記化合物を白色固形物として単離した。エチル４−［［４'−メトキシ−３'−（１−ヒドロキシ−１−ｐ−トリル）エチル］フェニルエチニル］ベンゾエート（化合物１０）の製造と同様の一般手順によって、０.４ｍＬ（０.４ミリモル）のｐ−トリルマグネシウムブロミド（エチルエーテル中１Ｍ）を使用して、３ｍＬのテトラヒドロフラン中の１００ｍｇ（０.３ミリモル）のエチル４−［（３'−アセチル−４'−メトキシメトキシ）フェニルエチニル］ベンゾエート（化合物１４）の溶液を、エチル４−［［４'−メトキシメトキシ−３’−（１−ヒドロキシ−１−ｐ−トリル）エチル］フェニルエチニル］ベンゾエートおよびエチル４−［［４'−ヒドロキシ−３’−（１−ヒドロキシ−１−ｐ−トリル）エチル］フェニルエチニル］ベンゾエートの３：２の混合物に変換し、次いで、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１５％酢酸エチル）にかけた。３ｍＬのエタノール中の粗混合物の黄色溶液に（アルゴンのガスシール下）、１ｍＬの１０％ＨＣｌ水溶液を加えた。得られる反応混合物を周囲温度で６.５時間攪拌し、５５℃に一晩加熱し、水、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応を停止した。得られる混合物を酢酸エチルで抽出し、相を分離した。有機相を水およびブラインで洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、黄色残渣を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中５０％酢酸エチル）により精製して、粗エチル４−［［４’−ヒドロキシ−３'−（１−ｐ−トリル）ビニル］フェニルエチニル］ベンゾエートを得た。４−ブロモ−１−メトキシ−３−メチルベンゼン（化合物Ｅ）の製造と同様の一般手順によって、３０ｍｇ（０.２ミリモル）の炭酸カリウム、０.０２５ｍＬ（３２ｍｇ、０.１ミリモル）のヨウ化ｎ−ヘプチル、および５ｍＬのアセトンを使用して、その粗物質を標記化合物に変換した。周囲温度で２２時間攪拌後、その反応混合物を真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中５％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を白色固形物として得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９５−１．０２（２Ｈ，ｍ），１．０８−１．３０（６Ｈ，ｍ），１．３４−１．４０（５Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，ｓ），３．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），５．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４７−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
４−［［４'−ヘプチルオキシ−３'−（１−ｐ−トリル）ビニル］フェニルエチニル］安息香酸（化合物１６）
４−［［４'−ヒドロキシ−３'−（４''−メチル）ベンゾイル］フェニルエチニル］安息香酸（化合物５）の製造と同様の一般手順によって、０.２ｍＬ（０.２ミリモル）のＮａＯＨ溶液（水中１Ｎ）、０.８ｍＬのエタノール、および０.２ｍＬのテトラヒドロフランを使用して、８.５ｍＬ（０.０２ミリモル）のエチル４−［［４'−ヘプチルオキシ−３'−（１−ｐ−トリル）ビニル］フェニルエチニル］ベンゾエート（化合物１５）を標記化合物（白色固形物）に変換した。得られる白色固形物を、ヘキサン中１０％酢酸エチル１ｍＬで濯ぎ、標記化合物を得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．９０−１．４５（１０Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），３．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），５．２６（１Ｈ，ｂｒｓ），５．６５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．５Ｈｚ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
エチル４−［（３'−アセチル）フェニルエチニル］ベンゾエート（化合物１７）
エチル４−［（３'−アセチル−４'−メトキシ）フェニルエチニル］ベンゾエート（化合物１）の製造と同様の一般手順によって、１.３ｇ（４.６ミリモル）のエチル４−ヨードベンゾエート（化合物Ａ）、５８５ｍｇ（０.８ミリモル）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、１５６ｍｇ（０.８ミリモル）のヨウ化銅（Ｉ）および１６ｍＬのトリエチルアミンを使用して、６００ｍｇ（４.２ミリモル）の３−エチルアセトフェノン（化合物Ｋ１）を標記化合物に変換した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を黄色固形物として得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．６２（３Ｈ，ｓ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．４４−７．５１（２Ｈ，ｍ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６９−７．７５（１Ｈ，ｍ），７．９１−７．９７（１Ｈ，ｍ），８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１０−８．１４（１Ｈ，ｍ）．
エチル４−［［３'−（１−ヒドロキシ−１−ｐ−トリル）エチル］フェニルエチニル］ベンゾエート（化合物１８）
３ｍＬのテトラヒドロフラン中の１１２ｍｇ（０.４ミリモル）のエチル４−［（３'−アセチル）フェニルエチニル］ベンゾエート（化合物１７）の冷却溶液（０℃）に（アルゴンのガスシール下）、０.６ｍＬ（０.６ミリモル）のｐ−トリルマグネシウムブロミド（エチルエーテル中１Ｍ）を加えた。その溶液が直ぐに橙色に変色し、０℃で３時間攪拌し、その際に、追加の０.３ｍＬ（０.３ミリモル）のｐ−トリルマグネシウムブロミド（エチルエーテル中１Ｍ）を加えた。その反応混合物を０℃でさらに１５分間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。相を分離し、有機相を水およびブラインで洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、黄色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中５〜１０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を清澄な薄膜として得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．９５（３Ｈ，ｓ），２．２４（１Ｈ，ｓ），２．３３（３Ｈ，ｓ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２５−７．３３（３Ｈ，ｍ），７．３９−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６３−７．６５（１Ｈ，ｍ），８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
エチル４−［［３'−（１−ｐ−トリル）ビニル］フェニルエチニル］ベンゾエート（化合物１９）
エチル４−［［４'−メトキシ−３'−（１−ｐ−トリル）ビニル］フェニルエチニル］ベンゾエート（化合物１１）の製造と同様の一般手順によって、８.５ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸一水化物および２ｍＬのトルエンを使用して、４７ｍｇ（０.１ミリモル）のエチル４−［［３'−（１−ヒドロキシ−１−ｐ−トリル）エチル］フェニルエチニル］ベンゾエート（化合物１８）を標記化合物に変換した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を白色固形物として得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３７（３Ｈ，ｓ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），５．４７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３２−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．４７−７．５１（１Ｈ，ｍ），７．５３−７．６０（３Ｈ，ｍ），８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
４−［［３'−（１−ｐ−トリル）ビニル］フェニルエチニル］安息香酸（化合物２０）
４−［［４'−ヒドロキシ−３'−（４''−メチル）ベンゾイル］フェニルエチニル］安息香酸（化合物５）の製造と同様の一般手順によって、１.０ｍＬ（１.０ミリモル）のＮａＯＨ溶液（水中１Ｍ）、４.０ｍＬのエタノール、および０.５ｍＬのテトラヒドロフランをを使用して、３６ｍｇ（０.１ミリモル）のエチル４−［［３'−（１−ｐ−トリル）ビニル］フェニルエチニル］ベンゾエート（化合物１９）を標記化合物（白色固形物）に変換した。
ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．３３（３Ｈ，ｓ），５．５０−５．５４（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．２３（４Ｈ，ｂｒｓ），（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），５．４７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１９−７．２２（４Ｈ，ｍ），７．３６−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．４４−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．５６−７．６１（１Ｈ，ｍ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
エチル４−［［４'−メトキシ−３'−（４''−メチル）ベンゾイル］フェニルエチニル］ベンゾエート（化合物２１）
エチル４−［（３'−アセチル−４'−メトキシメトキシ）フェニルエチニル］ベンゾエート（化合物１４）の製造と同様の一般手順によって、５−ブロモ−２−メトキシ−４'−メチルベンゾフェノン（化合物Ｈ）の粗試料を、一連の反応によって標記化合物（白色針状結晶）に変換した。１１２ｍｇ（０.２ミリモル）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、３０ｍｇ（０.２ミリモル）のヨウ化銅（Ｉ）、０.７ｍＬの（０.６ｇ、６.４ミリモル）のトリメチルシリルアセチレン、１０ｍＬのトリエチルアミン（７５℃に加熱）を使用して、約１９５ｍｇ（０.６ミリモル）の５−ブロモ−２−メトキシ−４'−メチルベンゾフェノン（化合物Ｈ）の粗試料（約５０％純度）を、粗２−メトキシ−５−トリメチルシラニルエチニル−４'−メチルベンゾフェノンに変換した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中３％酢酸エチル）による精製後、得られる粗ＴＭＳ−アセチレン誘導体を、１０ｍｇ（０.０７ミリモル）のＫ２ＣＯ３および１０ｍＬのメタノールを使用して、粗５−エチニル−２−メトキシ−４'−メチルベンゾフェノンに変換した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中５％酢酸エチル）により精製して、アセチレン誘導体を＞９０％の純度で得た。その粗アセチレンを、８６ｍｇ（０.３ミリモル）のエチル４−ヨードベンゾエート（化合物Ａ）、５０ｍｇ（０.０７ミリモル）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、１３ｍｇ（０.０７ミリモル）のヨウ化銅（Ｉ）、および６ｍＬのトリエチルアミンを使用して、標記化合物に変換した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１５％酢酸エチル）、次いでメタノールからの再結晶によって、標記化合物を白色針状結晶として得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．４３（３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝〜８Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．７Ｈｚ），７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
４−［［４'−メトキシ−３'−（４''−メチル）ベンゾイル］フェニルエチニル］安息香酸（化合物２２）
４−［（３'−アセチル−４'−メトキシ）フェニルエチニル］安息香酸（化合物２）の製造と同様の一般手順によって、１.２ｍＬ（１.２ミリモル）のＬｉＯＨ溶液（水中１Ｍ）および５ｍＬのテトラヒドロフランを使用して、４６ｍｇ（０.１ミリモル）のエチル４−［［４'−メトキシ−３'−（４''−メチル）ベンゾイル］フェニルエチニル］ベンゾエート（化合物２１）を標記化合物（白色固形物）に変換した。その白色固形物を、ヘキサン中の５％酢酸エチル３ｍＬで濯いで、標記化合物を得た。
ＰＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ２．３８（３Ｈ，ｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．５９−７．６５（４Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．６Ｈｚ），７．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
エチル４−［［４'−メトキシメトキシ−２'−メチル−５'−（４''−メチル）ベンゾイル］フェニルエチニル］−２−フルオロ−ベンゾエート（化合物２３）
エチル４−［（３'−アセチル−４'−メトキシ）フェニルエチニル］ベンゾエート（化合物１）の製造と同様の一般手順によって、１３６ｍｇ（０.５ミリモル）のエチル２−フルオロ−４−ヨードベンゾエート（化合物Ｃ）、７４ｍｇ（０.１ミリモル）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、２０ｍｇ（０.１ミリモル）のヨウ化銅（Ｉ）、および５.０ｍＬのトリエチルアミン：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドの４：１混合物を使用して、１２３ｍｇ（０.４ミリモル）の５−エチニル−４−メチル−２−メトキシメトキシ−４'−メチルベンゾフェノン（化合物Ｌ１）を標記化合物に変換した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を黄色固形物として得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．４２（３Ｈ，ｓ），２．５６（３Ｈ，ｓ），３．３４（３Ｈ，ｓ），４．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．０９（２Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｓ），７．２０−７．３５（４Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ｊ（Ｃ−Ｆ）＝７．９Ｈｚ）．
エチル４−［［４'−ヒドロキシ−２'−メチル−５'−（４''−メチル）ベンゾイル］フェニルエチニル］−２−フルオロ−ベンゾエート（化合物２４）
エチル４−［［４'−ヒドロキシ−３'−（４''−メチル）ベンゾイル］フェニルエチニル］ベンゾエート（化合物４）の製造と同様の一般手順によって、１滴の濃ＨＣｌおよび２ｍＬのエタノールを使用して、１３ｍｇ（０.０３ミリモル）のエチル４−［［４'−メトキシメトキシ−２'−メチル−５'−（４''−メチル）ベンゾイル］フェニルエチニル］−２−フルオロ−ベンゾエート（化合物２３）を標記化合物（黄色油状物）に変換した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を黄色油状物として得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．４７（３Ｈ，ｓ），２．５３（３Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ｊ（Ｃ−Ｆ）＝９．１Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．１Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｓ），７．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ｊ（Ｃ−Ｆ）＝７．８Ｈｚ），１２．２７（１Ｈ，ｓ）．
４−［［４'−ヒドロキシ−２'−メチル−５'−（４''−メチル）ベンゾイル］フェニルエチニル］−２−フルオロ−安息香酸（化合物２５）
４−［［４'−ヒドロキシ−３'−（４''−メチル）ベンゾイル］フェニルエチニル］安息香酸（化合物５）の製造と同様の一般手順によって、０.２５ｍＬ（０.２５ミリモル）のＮａＯＨ溶液（水中１Ｍ）、１.０ｍＬのエタノール、および０.２ｍＬのテトラヒドロフランを使用して、１０ｍｇ（０.０２５ミリモル）のエチル４−［［４'−ヒドロキシ−２'−メチル−５'−（４''−メチル）ベンゾイル］フェニルエチニル］−２−フルオロ−ベンゾエート（化合物２４）を標記化合物（黄色結晶）に変換した。アセトニトリルからの再結晶によって、標記化合物を黄色針状結晶として得た。
ＰＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ２．４６（３Ｈ，ｓ），２．５７（３Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｓ），７．３７−７．４６（４Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｓ），７．６２−７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｊ（Ｃ−Ｆ）＝８．０Ｈｚ）．
エチル４−［［４'−イソプロポキシ−３'−（１−ｐ−トリル）ビニル］フェニルエチニル］ベンゾエート（化合物２６）
エチル４−［（３'−アセチル−４'−メトキシ）フェニルエチニル］ベンゾエート（化合物１）の製造と同様の一般手順によって、２４ｍｇ（０.０９ミリモル）のエチル４−ヨードベンゾエート（化合物Ａ）、１３ｍｇ（０.０２ミリモル）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、４ｍｇ（０.０２ミリモル）のヨウ化銅（Ｉ）、および３.５ｍＬのトリエチルアミンを使用して、２０ｍｇ（０.０７ミリモル）の４−エチニル−１−イソプロポキシ−２−［（１−ｐ−トリル）ビニル］ベンゼン（化合物Ｍ１）を標記化合物に変換した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中５％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を白色固形物として得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．００（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．３４（３Ｈ，ｓ），４．３２−４．４４（３Ｈ，ｍ），５．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），５．６０（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４５−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
エチル４−［［４'−イソプロポキシ−３'−（１−ｐ−トリル）ビニル］フェニルエチニル］−２−フルオロ−ベンゾエート（化合物２７）
エチル４−［（３'−アセチル−４'−メトキシ）フェニルエチニル］ベンゾエート（化合物１）の製造と同様の一般手順によって、１７.５ｍｇ（０.０６ミリモル）のエチル２−フルオロ−４−ヨードベンゾエート（化合物Ｃ）、１０ｍｇ（０.０１５ミリモル）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、３.２ｍｇ（０.０２ミリモル）のヨウ化銅（Ｉ）、および３.５ｍＬのトリエチルアミンを使用して、１６ｍｇ（０.０６ミリモル）の４−エチニル−１−イソプロポキシ−２−［（１−ｐ−トリル）ビニル］ベンゼン（化合物Ｍ１）を標記化合物に変換した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中５％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を、後に凝固して黄色固形物になる黄色油状物として得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．００（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３４（３Ｈ，ｓ），４．３−４．５（３Ｈ，ｍ），５．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），５．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ｊ（Ｃ−Ｆ）＝１１．４Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．１Ｈｚ），７．４４−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ｊ（Ｃ−Ｆ）＝７．８Ｈｚ）．
４−［［４'−イソプロポキシ−３'−（１−ｐ−トリル）ビニル］フェニルエチニル］安息香酸（化合物２８）
４−［［４'−ヒドロキシ−３'−（４''−メチル）ベンゾイル］フェニルエチニル］安息香酸（化合物５）の製造と同様の一般手順によって、０.４ｍＬ（０.４ミリモル）のＮａＯＨ溶液（水中１Ｍ）、１.６ｍＬのエタノール、および０.４ｍＬのテトラヒドロフランを使用して、１７ｍｇ（０.０４ミリモル）のエチル４−［［４'−イソプロポキシ−３'−（１−ｐ−トリル）ビニル］フェニルエチニル］ベンゾエート（化合物２６）を標記化合物（白色結晶）に変換した。アセトニトリルからの再結晶によって、標記化合物を白色結晶として得た。
ＰＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ０．９９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．３１（３Ｈ，ｓ），４．５４（１Ｈ，ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），５．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０７−７．２０（４Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．４Ｈｚ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
４−［［４'−イソプロポキシ−３'−（１−ｐ−トリル）ビニル］フェニルエチニル］−２−フルオロ−安息香酸（化合物２９）
４−［［４'−ヒドロキシ−３'−（４''−メチル）ベンゾイル］フェニルエチニル］安息香酸（化合物５）の製造と同様の一般手順によって、０.２ｍＬ（０.２ミリモル）のＮａＯＨ溶液（水中１Ｍ）、１.０ｍＬのエタノール、および０.２ｍＬのテトラヒドロフランを使用して、１０ｍｇ（０.０２ミリモル）のエチル４−［［４'−イソプロポキシ−３'−（１−ｐ−トリル）ビニル］フェニルエチニル］−２−フルオロ−ベンゾエート（化合物２７）を標記化合物（白色固形物）に変換した。得られる白色固形物を、少量のヘキサン中５％酢酸エチルで濯いで、標記化合物を得た。
ＰＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ０．９９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．３１（３Ｈ，ｓ），４．５５（１Ｈ，ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．２４（１Ｈ，ｂｒｓ），５．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．０３−７．２０（５Ｈ，ｍ），７．３６−７．６０（３Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．５Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ（Ｃ−Ｆ）＝７．８Ｈｚ）．
エチル４−［［４'−イソプロポキシ−３'−（１−ｍ−トリル）ビニル］フェニルエチニル］ベンゾエート（化合物３０）
エチル４−［（３'−アセチル−４'−メトキシ）フェニルエチニル］ベンゾエート（化合物１）の製造と同様の一般手順によって、１４ｍｇ（０.０４ミリモル）のエチル４−ヨードベンゾエート（化合物Ａ）、９ｍｇ（０.０１ミリモル）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、２ｍｇ（０.０１ミリモル）のヨウ化銅（Ｉ）、および３ｍＬのトリエチルアミンを使用して、１４ｍｇ（０.０５ミリモル）の４−エチニル−１−イソプロポキシ−２−［（１−ｍ−トリル）ビニル］ベンゼン（化合物Ｎ１）を標記化合物に変換した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を、後に凝固して白色固形物になる清澄な油状物として得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．９９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３０（３Ｈ，ｓ），４．３３−４．４６（３Ｈ，ｍ），５．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），５．６１（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０５−７．２０（４Ｈ，ｍ），７．４５−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
４−［［４'−イソプロポキシ−３'−（１−ｍ−トリル）ビニル］フェニルエチニル］−安息香酸（化合物３１）
４−［［４'−ヒドロキシ−３'−（４''−メチル）ベンゾイル］フェニルエチニル］安息香酸（化合物５）の製造と同様の一般手順によって、０.３ｍＬ（０.３ミリモル）のＮａＯＨ溶液（水中１Ｍ）、１.２ｍＬのエタノール、および０.３ｍＬのテトラヒドロフランを使用して、１０ｍｇ（０.０２ミリモル）のエチル４−［［４'−イソプロポキシ−３'−（１−ｍ−トリル）ビニル］フェニルエチニル］ベンゾエート（化合物３０）を標記化合物（白色固形物）に変換した。得られる白色固形物を、１.５ｍＬのヘキサン中５％酢酸エチルで濯いで、標記化合物を得た。
ＰＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ０．９７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．２８（３Ｈ，ｓ），４．５４（１Ｈ，ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），５．６７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０２−７．２２（５Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．４Ｈｚ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
エチル４−［［４'−ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ−３'−（１−ｐ−トリル）ビニル］フェニルエチニル］ベンゾエート（化合物３２）
エチル４−［（３'−アセチル−４'−メトキシ）フェニルエチニル］ベンゾエート（化合物１）の製造と同様の一般手順によって、１０ｍｇ（０.０４ミリモル）のエチル４−ヨードベンゾエート（化合物Ａ）、６ｍｇ（０.０１ミリモル）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、１.５ｍｇ（０.０１ミリモル）のヨウ化銅（Ｉ）、および２ｍＬのトリエチルアミンを使用して、１２ｍｇ（０.０４ミリモル）の１−ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ−４−エチニル−２−［（１−ｐ−トリル）ビニル］ベンゼン（化合物Ｏ１）を標記化合物に変換した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を、黄色油状物として得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．０７（６Ｈ，ｓ），０．７３（９Ｈ，ｓ），１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．３２（３Ｈ，ｓ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），５．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３８−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．

Claims (7)

  1. 式：
    Figure 2008024719
     [式中、ＸはＯ、Ｓ、Ｃ(Ｒ２)、またはＮＯＲ＊であり；
    Ｒ＊はＨ、Ｃ１−６アルキル、またはフェニルであり；
    Ｒ１はＨ、炭素数１〜１０の低級アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＲ２、ＳＲ２、ＯＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、またはＣＦ２ＣＦ３であり；
    Ｒ２はそれぞれ、Ｈ、炭素数１〜１０の低級アルキル、Ｒ３Ｓｉ、またはＣＯＲ３であり、Ｒ３はそれぞれ、Ｈ、炭素数１〜６の低級アルキル、またはフェニルであり；
    Ｒ４は炭素数１〜６の低級アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＮＯ２、Ｎ(Ｒ６)２、ＣＮ、ＣＯＲ３、またはＮ(Ｒ６)−ＣＯＲ３であり；
    ｍは０〜３の整数であり；
    Ｙ１はフェニル、ナフチル、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルから成る群から選択するヘテロアリールであり、該フェニル、ナフチルおよびヘテロアリール基は不置換であるか、または１〜３個の基Ｒ５で置換されており、Ｒ５は炭素数１〜１０のアルキル、炭素数１〜１０のフルオロ置換アルキル、炭素数２〜１０／二重結合数１〜３のアルケニル、炭素数２〜１０／三重結合数１〜３のアルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ１−６アルキル、Ｎ３、Ｎ(Ｒ６)２、ＯＨ、ＯＲ３、ＳＲ３、ＣＯＲ３、またはＳＣＯＲ３であり；
    Ｚは −Ｃ≡Ｃ−、
    −Ｎ＝Ｎ−、
    −Ｎ(Ｏ)＝Ｎ−、
    −Ｎ＝Ｎ(Ｏ)−、
    −Ｎ＝ＣＲ６−、
    −ＣＲ６＝Ｎ、
    −(ＣＲ６＝ＣＲ６)n− （ｎは０〜５の整数である）、
    −ＣＯ−ＮＲ６−、
    −ＣＳ−ＮＲ６−、
    −ＮＲ６−ＣＯ、
    −ＮＲ６−ＣＳ、
    −ＣＯＯ−、
    −ＯＣＯ−、
    −ＣＳＯ−、
    −ＯＣＳ−、
    −ＣＯ−ＣＲ６＝ＣＲ６−
    であり；
    Ｒ６はそれぞれ、Ｈまたは炭素数１〜６の低級アルキルであり；
    Ｙ２はフェニルもしくはナフチル基であるか、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルから成る群から選択するヘテロアリールであり、該フェニルおよびヘテロアリール基は不置換であるか、または１個もしくは２個の基Ｒ４で置換されており、あるいは
    Ｚが−(ＣＲ６＝ＣＲ６)nで、ｎが３、４または５である場合は、Ｙ２は該(ＣＲ６＝ＣＲ６)n基とＢとの間の直接結合を表し；
    Ｙ３はフェニル、ピリジル、チエニルまたはフリルであり、３個までの基Ｒ１で置換されているか、または置換されておらず、３個までの基Ｒ４で置換されているか、または置換されておらず；
    Ａは(ＣＨ２)q（ｑは０〜５である）、炭素数３〜６の低級分枝鎖アルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、炭素数２〜６／二重結合数１または２のアルケニル、炭素数２〜６／三重結合数１または２のアルキニルであり；
    ＢはＣＯＯＨもしくは薬学的に許容し得るその塩、ＣＯＯＲ８、 ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ１１、ＣＨ２ＯＣＯＲ１１、ＣＨＯ、ＣＨ(ＯＲ１２)２、ＣＨ(ＯＲ１３Ｏ)、−ＣＯＲ７、ＣＲ７(ＯＲ１２)２、ＣＲ７(ＯＲ１３Ｏ)、またはＳｉ(Ｃ１−６アルキル)３であり、Ｒ７は炭素数１〜５のアルキル、シクロアルキルまたはアルケニル基であり、Ｒ８は炭素数１〜１０のアルキル、(トリメチルシリル)アルキル（アルキル基の炭素数１〜１０）、炭素数５〜１０のシクロアルキル、フェニルまたはＣ１−６低級アルキルフェニルであり、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ水素、炭素数１〜１０のアルキル、炭素数５〜１０のシクロアルキル、フェニル、ヒドロキシフェニルまたはＣ１−６低級アルキルフェニルであり、Ｒ１１は低級アルキル、フェニルまたはＣ１−６低級アルキルフェニルであり、Ｒ１２は低級アルキルであり、Ｒ１３は炭素数２〜５の２価アルキル基である。］
    で示される化合物。
  2. ＸはＳである請求項１記載の化合物。
  3. Ｚは−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＮＨＣＯ−、および−(ＣＲ６＝ＣＲ６)n−（ｎは０または３）から成る群から選択する請求項１記載の化合物。
  4. Ａ−Ｂは(ＣＨ２)qＣＯＯＨまたは(ＣＨ２)qＣＯＯＲ８である請求項１記載の化合物。
  5. Ｒ１はＯＨまたはＯＲ２である請求項１記載の化合物。
  6. ＸはＯ、またはＣＨ２であり；
    Ｒ１はＨ、炭素数１〜１０の低級アルキル、ＯＣＨ２ＯＣＨ３、またはＯＲ２であり；
    Ｒ２はＨ、炭素数１〜１０の低級アルキル、トリ−(Ｃ１−６アルキル)シリル、またはＣＯＲ３であり；
    Ｒ４は炭素数１〜６の低級アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＣＦ３であり；
    ｍは０〜３の整数であり；
    Ｙ１はフェニル、ナフチル、またはピリジル、チエニル、フリル、もしくはチアゾリルから成る群から選択するヘテロアリールであり、該フェニル、ナフチルおよびヘテロアリール基は不置換であるか、または１〜３個の基Ｒ５で置換されており、Ｒ５は炭素数１〜１０のアルキル、炭素数１〜１０のフルオロ置換アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、またはＣＯＯＣ１−６アルキルであり；
    Ｚは −Ｃ≡Ｃ−、
    −(ＣＲ６＝ＣＲ６)n− （ｎは０〜５の整数である）、
    −ＣＯ−ＮＲ６−、
    −ＣＳ−ＮＲ６−、
    −ＮＲ６−ＣＯ、
    −ＮＲ６−ＣＳ、
    −ＣＯＯ−、
    −ＯＣＯ−
    であり；
    Ｙ２はフェニルもしくはナフチル基であるか、またはピリジル、チエニル、もしくはフリルから成る群から選択するヘテロアリールであり、該フェニルおよびヘテロアリール基は不置換であるか、または１個もしくは２個の基Ｒ４で置換されており、あるいは
    Ｚが−(ＣＲ６＝ＣＲ６)nで、ｎが３、４または５である場合は、Ｙ２は該(ＣＲ６＝ＣＲ６)n基とＢとの間の直接結合を表し；
    Ｙ３はフェニルである請求項１記載の化合物。
  7. Ｙ２はフェニルであり、Ｚは−Ｃ≡Ｃ−である請求項６記載の化合物。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US6037488A (en) 1997-04-19 2000-03-14 Allergan Sales, Inc. Trisubstituted phenyl derivatives having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
ATE365158T1 (de) 1999-04-28 2007-07-15 Inst Med Molecular Design Inc Pyrimidincarbonsäurederivate
WO2002022113A2 (en) 2000-09-13 2002-03-21 Bristol-Myers Squibb Company Retinoic acid receptor antagonists as promoters of angiogenesis
US20020193403A1 (en) * 2001-05-03 2002-12-19 Allergan Sales, Inc. Methods of treating hyperlipidemia
EP1260546A1 (en) * 2001-05-21 2002-11-27 Borealis Technology OY Polyolefin multilayer pipe
GB0117645D0 (en) 2001-07-19 2001-09-12 Isis Innovation Therapeutic stratergies for prevention and treatment of alzheimers disease
GB0207253D0 (en) * 2002-03-27 2002-05-08 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
US6620963B1 (en) 2002-09-19 2003-09-16 Allergan, Inc. TRICYCLO[6.2.202,7]DODECA-2(7),3,5-TRIEN-4-CARBONYLAMINO-PHENYL AND TRICYCLO[6.2.202,7]DODECA-2(7),3,5-TRIEN-4-CARBONYLAMINO-HETEROARYL AND RELATED COMPOUNDS HAVING RARα RECEPTOR SELECTIVE BIOLOGICAL ACTIVITY
US7105566B2 (en) * 2002-10-22 2006-09-12 Allergan, Inc. Methods of treatment during vascular procedures
FR2848424B1 (fr) * 2002-12-13 2006-06-23 Oreal Mascara comprenant un polymere filmogene et une phase grasse
DE602004019685D1 (de) * 2003-12-26 2009-04-09 Allergan Inc DISUBSTITUIERTE CHALCOGENOXIME MIT ANTAGONISTISCHER WIRKUNG AM RAR(Gamma)-RETINOIDREZEPTOR
US7476673B2 (en) * 2003-12-30 2009-01-13 Allergan, Inc. Disubstituted chalcone oximes as selective agonists of RARγ retinoid receptors
EP1937244B1 (en) 2005-09-30 2018-07-25 Io Therapeutics, LLC Treatment of cancer with specific rxr agonists
DK2026778T3 (en) * 2006-05-16 2019-01-07 Io Therapeutics Llc RAR ANTAGONIST OR INVERSE AGONIST FOR USE IN THE TREATMENT OF CHEMOTHERAPY AND / OR RADIATION THERAPY SIDE EFFECTS
WO2009137337A1 (en) * 2008-05-05 2009-11-12 The Scripps Research Institute STEREOSELECTIVE SYNTHESIS OF 17-α -AND 17-β -ARYL STEROIDAL COMPOUNDS
WO2010037747A1 (en) * 2008-10-01 2010-04-08 Borealis Ag New sewage pipe material with improved properties
AU2012352149B2 (en) 2011-12-13 2017-06-01 Io Therapeutics, Inc. Autoimmune disorder treatment using RXR agonists
NZ741393A (en) 2015-10-31 2018-11-30 Io Therapeutics Inc Treatment of nervous system disorders using combinations of rxr agonists and thyroid hormones
PL3380086T3 (pl) 2015-11-25 2022-02-21 Io Therapeutics, Inc. Oporne na cyp26 agonisty selektywne względem rar-alfa w leczeniu nowotworu
EP3426302B1 (en) 2016-03-10 2022-12-14 IO Therapeutics, Inc. Treatment of autoimmune diseases with combinations of rxr agonists and thyroid hormones
WO2017155578A1 (en) 2016-03-10 2017-09-14 Io Therapeutics, Inc. Treatment of muscular disorders with combinations of rxr agonists and thyroid hormones
EP3468600A4 (en) 2016-06-10 2019-11-13 IO Therapeutics, Inc. RETINOID COMPOUNDS AND RELECTIVE REXINOIDS OF THE RECEPTOR AND IMMUNE MODULATORS FOR IMMUNOTHERAPY OF CANCER
KR20200029544A (ko) 2017-07-13 2020-03-18 아이오 테라퓨틱스, 인크. 암 면역요법을 위해 면역 조절제와 조합된 면역조절 레티노이드 및 렉시노이드 화합물
SG11202001479RA (en) 2017-08-31 2020-03-30 Io Therapeutics Inc Rar selective agonists in combination with immune modulators for cancer immunotherapy
CA3076373A1 (en) 2017-09-20 2019-03-28 Io Therapeutics, Inc. Treatment of disease with esters of selective rxr agonists
US10966950B2 (en) 2019-06-11 2021-04-06 Io Therapeutics, Inc. Use of an RXR agonist in treating HER2+ cancers
KR20240115316A (ko) 2021-12-07 2024-07-25 아이오 테라퓨틱스, 인크. 약물 내성 her2+ 암 치료에서의 rxr 작용제의 용도
KR20240119103A (ko) 2021-12-07 2024-08-06 아이오 테라퓨틱스, 인크. Her2+ 암 치료에서의 rxr 작용제 및 탁산의 용도

Family Cites Families (102)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4085091A (en) * 1976-12-16 1978-04-18 E. I. Dupont De Nemours And Company Thermally stable, rigid polyesters from thermally stable, rigid dibasic acids and aromatic dihydroxy compounds
US4326055A (en) * 1977-12-22 1982-04-20 Hoffmann-La Roche Inc. Stilbene derivatives
EP0047817A3 (de) * 1980-08-14 1982-05-26 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Hydrierte Naphthaline, deren Herstellung und Verwendung sowie derartige Naphthaline enthaltende Gemische
CH651034A5 (de) 1982-05-12 1985-08-30 Hoffmann La Roche Chroman-, thiochroman- oder 1,2,3,4-tetrahydrochinolinderivate und ihre verwendung als arzneimittel-wirkstoffe.
DK158947C (da) * 1982-07-06 1991-01-21 Hoffmann La Roche Tetrahydronaphthalin-,benzofuran- og benzothiophenderivater, fremstilling og anvendelse deraf samt rodenticid indeholdende saadanne derivater
US4539154A (en) * 1983-06-15 1985-09-03 Hoffmann-La Roche Inc. Polyene compounds
EP0130795B1 (en) * 1983-07-05 1988-11-23 Pfizer Inc. Carboxylic acid derivatives useful for inhibiting the degradation of cartilage
US4826984A (en) * 1984-04-09 1989-05-02 The Board Of Regents For The Oklahoma Agricultural And Mechanical College Acting For And On Behalf Of Oklahoma State University Heteroarotinoid compounds as anticancer agents
JPS60222445A (ja) * 1984-04-19 1985-11-07 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd フタル酸化合物
JPS6122046A (ja) 1984-07-07 1986-01-30 Koichi Shiyudo スチルベン誘導体
EP0170105B1 (en) * 1984-07-07 1990-10-17 Koichi Prof. Dr. Shudo Benzoic acid derivatives
LU85544A1 (fr) * 1984-09-19 1986-04-03 Cird Derives heterocycliques aromatiques,leur procede de preparation et leur application dans les domaines therapeutique et cosmetique
DE3434942A1 (de) * 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Tetralin-derivate, ihre herstellung und verwendung
DE3434947A1 (de) * 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Isoxazolcarbonsaeure-derivate, ihre herstellung und verwendung
IL80270A0 (en) * 1985-10-11 1987-01-30 Cird Naphthalene derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3602473A1 (de) 1986-01-28 1987-07-30 Basf Ag Vinylphenolderivate, ihre herstellung und verwendung
LU86351A1 (fr) 1986-03-12 1987-11-11 Oreal Composes benzopyrannyl et benzothiopyrannyl benzoiques,leur procede de preparation et leur utilisation en cosmetique et en medecine humaine et veterinaire
DE3615157A1 (de) * 1986-05-05 1987-11-12 Schwabe Willmar Gmbh & Co 5-arylalkyl-4-alkoxy-2(5h)-furanone, zwischenprodukte und verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre anwendung als therapeutische wirkstoffe
ZW6587A1 (en) 1986-05-13 1987-12-02 Hoffmann La Roche Tetrahydro naphthanline derivatives
ZW7487A1 (en) 1986-05-23 1987-12-16 Hoffmann La Roche Tetrahydronaphthaline and indane derivatives
ZW10287A1 (en) 1986-07-15 1988-01-13 Hoffmann La Roche Tetrahydronaphthaline and indane derivatives
US4739098A (en) * 1986-09-22 1988-04-19 Allergan, Inc. Ethynylphenyl-containing retinoic acid derivatives
NZ222968A (en) 1986-12-24 1990-05-28 Allergan Inc Ethynylheteroaromatic derivatives and medicaments
US4927947A (en) * 1986-12-24 1990-05-22 Allergan, Inc. Ethynylheteroaromatic-acids having retinoic acid-like activity
US4923884A (en) * 1986-12-24 1990-05-08 Allergan, Inc. Ethynylheteroaromatic-acids having retinoic acid-like activity
DE3707060A1 (de) 1987-03-05 1988-09-22 Hoelter Heinz Herstellung von spezialkohlen aus abfallprodukten der kohlegewinnung fuer die reduzierung von no(pfeil abwaerts)x(pfeil abwaerts), so(pfeil abwaerts)2(pfeil abwaerts)/so(pfeil abwaerts)3(pfeil abwaerts), hcl und hf in kohlegefeuerten kraftwerken oder heizanlagen, die mit einer wirbelschicht, einem wanderrost oder einer staubkohlenfeuerung ausgeruestet sind
US5149705A (en) * 1987-03-13 1992-09-22 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a tetralin group and having retinoid like activity
US5089509A (en) * 1988-09-15 1992-02-18 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
CA1305480C (en) 1987-03-20 1992-07-21 Roshantha A.S. Chandraratna Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US5234926A (en) * 1987-03-20 1993-08-10 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US5602130A (en) * 1987-03-20 1997-02-11 Allergan Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US5264578A (en) * 1987-03-20 1993-11-23 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heterobicyclic groups and heteroaromatic or phenyl groups having retinoid like activity
US4810804A (en) * 1987-03-26 1989-03-07 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a heterobicyclic group having retinoid-like activity
ZA882251B (en) 1987-04-06 1989-11-29 Riker Laboratories Inc Substituted di-t-butylphenols
DE3726806A1 (de) 1987-08-12 1989-02-23 Basf Ag Arylphosphorderivate, ihre herstellung und verwendung
ZA885192B (en) 1987-08-19 1989-04-26 Hoffmann La Roche Pharmaceutical preparations
CA1298309C (en) 1987-11-06 1992-03-31 Michael Klaus Benzocycloheptene derivatives
AU618590B2 (en) * 1988-04-11 1992-01-02 Allergan, Inc. Tetralin esters of phenols or benzoic acids having retinoid like activity
US5231113A (en) * 1988-04-11 1993-07-27 Allergan, Inc. Tetralin esters of phenols or benzoic acids having retinoid like activity
US5015658A (en) * 1988-06-29 1991-05-14 Allergan, Inc. Thiochroman esters of phenols and terephthallates having retinoid-like activity
US4895868A (en) * 1988-06-29 1990-01-23 Allergan, Inc. Thiochroman esters of phenols and terephthallates having retinoid-like activity
AU626881B2 (en) * 1988-07-14 1992-08-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzofused heterocyclics used as pharmaceuticals
US5217867A (en) 1988-11-30 1993-06-08 The Salk Institute For Biological Studies Receptors: their identification, characterization, preparation and use
WO1990007517A1 (en) 1988-12-23 1990-07-12 The Salk Institute For Biological Studies Receptor transcription-repression activity compositions and methods
US4992468A (en) * 1989-07-26 1991-02-12 Allergan, Inc. Phenylethenyl compounds having retinoid-like activity
US5068252A (en) * 1989-07-26 1991-11-26 Allergan, Inc. Methods of using phenylethenyl compounds having retinoid-like activity
DE3926148A1 (de) 1989-08-08 1991-02-28 Basf Ag Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung
US5045551A (en) * 1989-09-19 1991-09-03 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5183827A (en) * 1989-09-19 1993-02-02 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5272156A (en) * 1989-09-19 1993-12-21 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US4980369A (en) * 1989-09-19 1990-12-25 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a 2-substituted chromanyl or thiochromanyl group having retinoid-like activity
US5162546A (en) * 1989-09-19 1992-11-10 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5399561A (en) * 1989-09-19 1995-03-21 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-oxochromanyl, 2-oxothiochromanyl or 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinolinyl group having retinoid-like biological activity
US5053523A (en) * 1989-09-19 1991-10-01 Allergan, Inc. Ethynyl-chroman compounds
US5023341A (en) * 1989-09-19 1991-06-11 Allergan, Inc. Compounds having a disubstituted acetylene moiety and retinoic acid-like biological activity
US5248777A (en) * 1989-09-19 1993-09-28 Allergan, Inc. Process and intermediates for preparing compounds having a disubstituted acetylene moiety and retinoic acid-like biological activity
US5006550A (en) * 1989-12-29 1991-04-09 Allergan, Inc. Chroman esters of phenols and benzoic acids having retinoid-like activity
US5013744B1 (en) * 1989-12-29 1994-09-20 Allegran Inc Acetylenes disubstituted with a pyridinyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
US5264456A (en) * 1989-12-29 1993-11-23 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a furyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
US5175185A (en) * 1989-12-29 1992-12-29 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
US5202471A (en) * 1990-02-06 1993-04-13 Allergan, Inc. Alkyl, alkoxy and thioalkoxy substituted diphenyl acetylenes having retinoid like activity
EP0478787B1 (en) 1990-03-20 1994-12-21 Shionogi & Co., Ltd. Novel process for producing benzoic acid derivative
US5563292A (en) * 1990-10-17 1996-10-08 Schering Corporation Lipoxygenase inhibitors
JP3062248B2 (ja) * 1991-02-13 2000-07-10 アラーガン、インコーポレイテッド レチノイド様生物学的活性を有する７位にフェニルエチニル置換基を有するクロマンおよびチオクロマン
EP0577737A1 (en) * 1991-03-26 1994-01-12 Allergan, Inc. Chromans and thiochromans with heteroarylethynyl substituents at the 7-position having retinoid-like biological activity
US5134159A (en) * 1991-03-26 1992-07-28 Allergan, Inc. 7-chromanyl esters of phenols and benzoic acids having retinoid-like activity
FR2676440B1 (fr) 1991-05-15 1993-07-30 Cird Galderma Nouveaux composes aromatiques derives d'imine, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire ainsi qu'en cosmetique.
WO1993006215A1 (en) 1991-09-17 1993-04-01 The Salk Institute For Biological Studies Receptor of the thyroid/steroid hormone receptor superfamily
US5326898A (en) * 1992-02-11 1994-07-05 Allergan, Inc. Substituted phenylethenyl compounds having retinoid-like biological activity
EP0626955A1 (en) * 1992-02-11 1994-12-07 Allergan, Inc. Heteroaryl substituted phenylethenyl compounds having retinoid-like biological activity
US5420145A (en) * 1993-03-22 1995-05-30 Koichi Shudo Carboxylic acid derivative
EP0617020A1 (en) 1992-04-02 1994-09-28 Shudo, Koichi, Prof. Dr. Carboxylic acid derivatives having retinoic acid-like activity
US5324840A (en) * 1992-06-11 1994-06-28 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having retinoid-like activity and reduced skin toxicity and lacking teratogenic effects
US5466861A (en) * 1992-11-25 1995-11-14 Sri International Bridged bicyclic aromatic compounds and their use in modulating gene expression of retinoid receptors
US5455265A (en) * 1993-02-11 1995-10-03 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having selective agonist-like activity on RXR retinoid receptors
US5399586A (en) * 1993-03-11 1995-03-21 Allergan, Inc. Treatment of mammals afflicted with tumors with compounds having RXR retinoid receptor agonist activity
EP0619116A3 (en) 1993-04-05 1994-11-23 Hoechst Japan Use of synthetic retinoids for osteopathy.
US5344959A (en) * 1993-05-18 1994-09-06 Allergan, Inc. Tetrahydronaphthyl and cyclopropyl substituted 1,3-butadienes having retinoid-like activity
US5475022A (en) * 1993-10-18 1995-12-12 Allergan, Inc. Phenyl or heteroaryl and tetrahydronaphthyl substituted diene compounds having retinoid like biological activity
FR2713635B1 (fr) 1993-12-15 1996-01-05 Cird Galderma Nouveaux composés propynyl bi-aromatiques, compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant et utilisations.
US5470999A (en) * 1993-12-30 1995-11-28 Allergan, Inc. Cyclohexene and bicyclic aromatic substituted ethyne compounds having retinoid-like biological activity
US5426118A (en) * 1993-12-30 1995-06-20 Allergan, Inc. [4-(1,2-epoxycyclohexanyl)but-3-en-1-ynyl]aromatic and heteroaromatic acids and derivatives having retinoid-like biological activity
US5451605A (en) * 1993-12-30 1995-09-19 Allergan, Inc. 1,2-epoxycyclohexanyl and bicyclic aromatic substituted ethyne compounds having retinoid-like biological activity
CA2138000A1 (en) 1994-01-03 1995-07-04 John E. Starrett, Jr. Retinoid-like compounds
CA2137997A1 (en) 1994-01-03 1995-07-04 John E. Starrett, Jr. Retinoid-like compounds
US5498755A (en) * 1994-08-23 1996-03-12 Chandraratna; Roshantha A. Disubstituted aryl and heteroaryl imines having retinoid-like biological activity
IL116259A (en) 1994-12-19 2000-07-16 American Cyanamid Co Analogs of 9-cis retinoic acid and their use
US5543534A (en) * 1994-12-29 1996-08-06 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5599967A (en) * 1994-12-29 1997-02-04 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl of heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5498795A (en) * 1994-12-29 1996-03-12 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with hydroxyaryl and aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5618943A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 OXO substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5648514A (en) * 1994-12-29 1997-07-15 Allergan Substituted acetylenes having retinoid-like biological activity
US5618931A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5556996A (en) * 1994-12-29 1996-09-17 Allergan Oxiranyls disubstituted with a phenyl group and a substituted chromanyl or tetrahydroquinolinyl group having retinoid like activity
US5514825A (en) * 1994-12-29 1996-05-07 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5489584A (en) * 1994-12-29 1996-02-06 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5-amino or substituted 5-amino substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5534641A (en) * 1994-12-29 1996-07-09 Allergan Acetylenes disubstituted with 2-tetrahydropyranoxyaryl and aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5559248A (en) * 1995-04-05 1996-09-24 Bristol-Myers Squibb Co. Retinoid-like heterocycles
US5616712A (en) * 1995-05-16 1997-04-01 Allergan Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-thio-1,2,3,4-tetrahdroquinolinyl, 2-alkylthio-3,4-dihydroquinolinyl or 2-alkoxy-3,4-dihydroquinolinyl group having retinoid-like biological activity
US5675033A (en) * 1995-06-06 1997-10-07 Allergan 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US5663357A (en) * 1995-11-22 1997-09-02 Allergan Substituted heteroarylamides having retinoid-like biological activity
US6037488A (en) 1997-04-19 2000-03-14 Allergan Sales, Inc. Trisubstituted phenyl derivatives having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity

Also Published As

Publication number Publication date
US6225494B1 (en) 2001-05-01
AU7113298A (en) 1998-11-13
ES2184252T3 (es) 2003-04-01
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AU734939B2 (en) 2001-06-28
CA2286681A1 (en) 1998-10-29
JP4072208B2 (ja) 2008-04-09
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DE69808065T2 (de) 2003-05-22
ATE224351T1 (de) 2002-10-15
US6235923B1 (en) 2001-05-22
EP0975573A1 (en) 2000-02-02
WO1998047854A1 (en) 1998-10-29
US6037488A (en) 2000-03-14
JP2001524099A (ja) 2001-11-27

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