ES2219760T3 - Ligandos tetrahidroquinolinas sustituidos con n-arilo para receptores retinoides, que tienen actividad de tipo agonista, antagonista o agonista inversa. - Google Patents
Ligandos tetrahidroquinolinas sustituidos con n-arilo para receptores retinoides, que tienen actividad de tipo agonista, antagonista o agonista inversa.Info
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Abstract
LOS COMPUESTOS DE FORMULA (1) EN LA QUE LOS SIMBOLOS REPRESENTAN LO DEFINIDO EN LA ESPECIFICACION, POSEEN UNA ACTIVIDAD BIOLOGICA TIPO AGONISTA, ANTAGONISTA O AGONISTA INVERSA DE RETINOIDES.
Description
Ligandos tetrahidroquinolinas sustituidos con
N-arilo para receptores retinoides, que tienen
actividad de tipo agonista, antagonista o agonista inversa.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos que tienen actividad biológica parecida a los retinoides,
antagonista de los retinoides y/o parecida a los agonistas inversos
de los retinoides. Más específicamente, la presente invención se
refiere a derivados de tetrahidroquinolina sustituidos con arilo,
que se fijan a los receptores de retinoides y tienen actividad
biológica parecida a los retinoides, antagonista de los retinoides,
o parecida a los agonistas inversos de los retinoides.
Compuestos que tienen actividad parecida a los
retinoides son bien conocidos en la técnica, y se describen en
numerosas patentes y publicaciones científicas de Estados Unidos y
de otros países. Se sabe generalmente y está aceptado en la técnica
que la actividad parecida a los retinoides es útil para tratar
animales de las especies de mamíferos, con inclusión de humanos,
para la curación o el alivio de los síntomas y afecciones de
numerosas enfermedades y afecciones. Dicho de otro modo, está
aceptado generalmente en la técnica que las composiciones
farmacéuticas que tienen un compuesto o compuestos parecidos a los
retinoides como el ingrediente activo son útiles como reguladores de
la proliferación y diferenciación celular, y particularmente como
agentes para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la
piel, con inclusión de queratosis actínicas, queratosis por
arsénico, acné inflamatorio y no inflamatorio, psoriasis, ictiosis y
otros trastornos de queratinización e hiperproliferativos de la
piel, eczema, dermatitis atópica, enfermedad de Darriers, liquen
plano, prevención e inversión del daño producido por los
glucocorticoides (atrofia esteroidal), como
anti-microbiano tópico, como agentes
anti-pigmentación de la piel y para tratar e
invertir los efectos de la edad y el foto-deterioro
de la piel. Los compuestos retinoides son útiles también para la
prevención y el tratamiento de afecciones cancerosas y
precancerosas, con inclusión de enfermedades hiperproliferativas
premalignas y malignas tales como cánceres de mama, piel, próstata,
cérvix, útero, colon, vejiga, esófago, estómago, pulmón, laringe,
cavidad oral, sangre y sistema linfático, metaplasias, displasias,
neoplasias, leucoplaquias y papilomas de las membranas mucosas y el
tratamiento del sarcoma de Kaposi. Adicionalmente, los compuestos
retinoides pueden utilizarse como agentes para tratar enfermedades
de los ojos, que incluyen, sin limitación, vitreorretinopatía
proliferativa (PVR), desprendimiento de retina, ojo seco y otras
corneopatías, así como en el tratamiento y la prevención de diversas
enfermedades cardiovasculares, que incluyen, sin limitación,
enfermedades asociadas con el metabolismo de los lípidos tales como
dislipidemias, prevención de la restenosis
post-angioplastia y como agente para aumentar el
nivel de activador del plasminógeno tisular (TPA) circulante. Otros
usos para los compuestos retinoides incluyen la prevención y el
tratamiento de afecciones y enfermedades asociadas con el virus del
papiloma humano (HPV), con inclusión de verrugas comunes y verrugas
genitales, diversas enfermedades inflamatorias tales como fibrosis
pulmonar, ileítis, colitis y enfermedad de Krohn, enfermedades
neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, la
enfermedad de Parkinson y accidente cerebrovascular súbito, función
inadecuada de la hipófisis, con inclusión de producción
insuficiente de hormona del crecimiento, modulación de la apoptosis,
con inclusión tanto de la inducción de la apoptosis como de la
inhibición de la apoptosis activada por las células T, el
restablecimiento del crecimiento del cabello, con inclusión de
terapias de combinación con los presentes compuestos y otros
agentes tales como Minoxidil®, enfermedades asociadas con el
sistema inmunitario, con inclusión del uso de los presentes
compuestos como inmunosupresores e inmunoestimulantes, modulación
del rechazo del trasplante de órganos y facilitación de la curación
de las heridas, con inclusión de la modulación de la quelosis.
La Patente de Estados Unidos No. 5.399.561
describe derivados de
tetrahidroquinolina-2-ona
sustituidos con alquilo en N que tienen actividad biológica
parecida a los retinoides. Las patentes de Estados Unidos Núms.
4.980.369, 5.006.550, 5.015.658, 5.045.551, 5.089.509, 5.134.159,
5.162.546, 5.234.926, 5.248.777, 5.264.578, 5.272.156,
5.278.318, 5.324.744, 5.346.895, 5.346.915, 5.348.972, 5.348.975, 5.380.877, y 5.407.937 (cedidas al mismo cesionario de la presente solicitud) y las patentes y publicaciones citadas en dichos documentos, describen o se refieren a derivados de cromano, tiocromano y 1,2,3,4-tetrahidroquinolina que tienen actividad biológica parecida a los retinoides. Además, varias solicitudes de patente también en tramitación y patentes recientemente expedidas que han sido cedidas al cesionario de la presente solicitud, están dirigidas a compuestos adicionales que tienen actividad parecida a los retinoides. Entre éstas, la Patente de Estados Unidos No. 5.616.712 describe derivados de tetrahidroquinolina-2-ona sustituidos con N-fenil-alquilo (tal como N-bencilo) (y los tio-análogos correspondientes) que tienen actividad biológica parecida a los retinoides.
5.278.318, 5.324.744, 5.346.895, 5.346.915, 5.348.972, 5.348.975, 5.380.877, y 5.407.937 (cedidas al mismo cesionario de la presente solicitud) y las patentes y publicaciones citadas en dichos documentos, describen o se refieren a derivados de cromano, tiocromano y 1,2,3,4-tetrahidroquinolina que tienen actividad biológica parecida a los retinoides. Además, varias solicitudes de patente también en tramitación y patentes recientemente expedidas que han sido cedidas al cesionario de la presente solicitud, están dirigidas a compuestos adicionales que tienen actividad parecida a los retinoides. Entre éstas, la Patente de Estados Unidos No. 5.616.712 describe derivados de tetrahidroquinolina-2-ona sustituidos con N-fenil-alquilo (tal como N-bencilo) (y los tio-análogos correspondientes) que tienen actividad biológica parecida a los retinoides.
Adicionalmente, la publicación Chemical Abstracts
118: 180032 describe el uso de ciertos derivados de
N-fenil-tetrahidroquinolina-7-carboxaldehído-hidrazona
como compuestos transportadores de cargas utilizados en aplicaciones
de fotorreceptores electrofotográficos. La solicitud
EP-A 0 371 564 publicada describe compuestos de
quinolina, quinazolina y quinoxalina sustituidos con
(1H-azol-1-metilo),
algunos de los cuales reprimen la eliminación del plasma de ácido
retinoico, y tienen también otra actividad biológica. El documento
WO 93/16068 describe acetilenos disustituidos que tienen actividad
parecida a los retinoides, en los cuales algún sustituyente del
grupo acetileno puede ser una tetrahidroquinolina o
tetrahidroquinolina sustituida con alquilo inferior. El documento WO
95/18803 describe acetilenos disustituidos que tienen actividad
parecida a los retinoides en los cuales uno de los sustituyentes
del grupo acetileno puede ser una
2-oxo-tetrahidroquinolina o una
tetrahidroquinolina sustituida con N-alquilo inferior. La
Patente U.S. No. 5.045.551 describe también acetilenos
disustituidos que tienen una actividad semejante de los retinoides
en los cuales uno de los sustituyentes del grupo acetileno puede ser
tetrahidroquinolina o tetrahidroquinolina sustituida con alquilo
inferior.
Aunque las composiciones farmacéuticas que
contienen retinoides tienen utilidad bien establecida (como se
demuestra por la citación que antecede de patentes y publicaciones
de la voluminosa bibliografía dedicada a esta materia) los
retinoides pueden causar también varios efectos no deseados a los
niveles de dosis terapéuticos, que incluyen dolor de cabeza,
teratogénesis, toxicidad mucocutánea, toxicidad musculoesquelética,
dislipidemias, irritación de la piel, dolor de cabeza y
hepatotoxicidad. Estos efectos secundarios limitan la aceptabilidad
y utilidad de los retinoides para tratamiento de enfermedades.
Es actualmente de conocimiento general en la
técnica que existen dos tipos principales de receptores de
retinoides en los mamíferos (y otros organismos). Los dos tipos
principales de familias de receptores se designan respectivamente
como RARs y RXRs. Dentro de cada tipo existen subtipos; en la
familia RAR los subtipos se designan RAR_{\alpha}, RAR_{\beta}
y RAR_{\gamma}, y en la familia RXR los subtipos son:
RXR_{\alpha}, RXR_{\beta} y RXR_{\gamma}. Se ha establecido
también en la técnica que la distribución de los dos tipos
principales de receptores de retinoides, y de los varios
sub-tipos no es uniforme en los diversos tejidos y
órganos de los organismos mamíferos. Además, está generalmente
aceptado en la técnica que muchos efectos secundarios no deseados
de los retinoides están mediados por uno o más de los subtipos de
receptores RAR. De acuerdo con ello, entre los compuestos que tienen
actividad parecida a los agonistas en los receptores de retinoides,
la especificidad o selectividad para uno de los tipos o familias
principales, e incluso la especificidad o selectividad para uno o
más subtipos dentro de una familia de receptores, está considerada
como una propiedad farmacológica deseable. Algunos compuestos se
fijan a uno o más subtipos de receptores RAR, pero no desencadenan
la respuesta que es desencadenada por los agonistas de los mismos
receptores. Un compuesto que se fija a un receptor biológico pero no
desencadena una respuesta parecida a un agonista se denomina
usualmente antagonista. De acuerdo con ello, el "efecto" de
los compuestos sobre los receptores de retinoides puede caer dentro
de la gama de no tener en absoluto efecto alguno (compuesto
inactivo, ni agonista ni antagonista), el compuesto puede provocar
una respuesta parecida a un agonista en todos los subtipos de
receptores (pan-agonista), o un compuesto puede ser
un agonista parcial y/o antagonista parcial de ciertos subtipos de
receptores si el compuesto se fija a cierto(s) subtipo o
subtipos de receptores pero no los activa, y en cambio provoca una
respuesta parecida a un agonista en otro u otros subtipo o subtipos
de receptores. Un pan-antagonista es un compuesto
que se fija a todos los receptores de retinoides conocidos pero no
provoca una respuesta parecida a un agonista en ninguno de los
receptores.
Recientemente ha surgido un modelo de dos estados
para ciertos receptores, con inclusión de los receptores de
retinoides arriba mencionados. En este modelo, se postula que
existe un equilibrio entre receptores inactivos y receptores
espontáneamente activos en ausencia de un ligando. En este modelo,
los denominados "agonistas inversos" desplazan el equilibrio
hacia los receptores inactivos, produciendo así un efecto global
inhibidor del nivel de actividad basal. Los antagonistas neutros no
afectan al equilibrio de receptores, pero son capaces de competir
por los receptores tanto con los agonistas como con los agonistas
inversos.
Recientemente se ha descubierto y descrito en la
Patente U.S. No. 5952345, cedida al mismo cesionario que la presente
solicitud, que la actividad antagonista y/o parecida a un agonista
inverso de los retinoides arriba mencionada de un compuesto es
también una propiedad útil, en el sentido de que tales compuestos
antagonistas o parecidos a agonistas inversos pueden ser utilizados
para bloquear ciertos efectos secundarios no deseados de los
retinoides, servir como antídotos para la sobredosis de o
envenenamiento por retinoides, y pueden prestarse asimismo per
se a otras aplicaciones farmacéuticas. Más particularmente, con
relación a la bibliografía científica y de patentes publicada en
este campo, la solicitud PCT publicada WO 94/14777 describe ciertos
derivados de ácidos carboxílicos heterocíclicos que se fijan a los
receptores de retinoides RAR y se dice en la solicitud que son
útiles para tratamiento de ciertas enfermedades o afecciones, tales
como acné, psoriasis, artritis reumatoide e infecciones víricas.
Una descripción similar se hace en el artículo publicado por
Yoshimura et al. J. Med. Chem. 1995, 38,
3163-3173. Kaneko et al. Med. Chem.
Res. (1991) 1: 220-225; Apfel et al.
Proc. Natl. Acad. Sci. USA vol. 89, pp. 7129-7133,
agosto de 1992, Cell Biology; Eckhardt et al.
Toxicology Letters, 70 (1994) 299-308;
Keidel et al. Molecular and Cellular Biology, vol. 14,
No. 1, enero de 1994, p. 287-298; y Eyrolles
et al. J. Med. Chem. 1994, 37, 1508-1517,
describen compuestos que tienen actividad parecida a un antagonista
sobre uno o más de los subtipos de retinoides RAR.
La presente invención se refiere a compuestos de
Fórmula 1
\newpage
Fórmula
1
donde R_{1} es independientemente
H o alquilo de 1 a 6
carbonos;
R_{2} es independientemente alquilo inferior de
1 a 6 carbonos, F, Cl, Br, I, CF_{3}, alquilo de 1 a 6 carbonos
sustituido con flúor, OH, SH, alcoxi de 1 a 6 carbonos, o alquiltio
de 1 a 6 carbonos;
n es un número entero entre los valores 1 y
3;
R_{3} es alquilo inferior de 1 a 6 carbonos o
F;
o es un número entero entre los valores 0 y
2;
X_{1} y X_{2} son independientemente H, o
alquilo de 1 a 6 carbonos, o F, o los grupos X_{1} y X_{2}
simbolizan juntos una función oxo (=O) o tio (=S);
R_{4} es fenilo, naftilo o heteroarilo
seleccionado de un grupo constituido por piridilo, tienilo, furilo,
piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, oxazolilo,
imidazolilo y pirrazolilo, estando dichos grupos fenilo, naftilo y
heteroarilo sustituidos opcionalmente con uno a tres grupos R_{5},
donde R_{5} es alquilo de 1 a 10 carbonos, alquilo de 1 a 10
carbonos sustituido con flúor, alquenilo de 2 a 10 carbonos y que
tiene 1 a 3 enlaces dobles, alquinilo que tiene 2 a 10 carbonos y 1
a 3 enlaces triples, F, Cl, Br, I, NO_{2}, CN, COOH, o
COOR_{1};
Z es -C\equivC-
-N=N-,
-N(O)=N-,
-N=N(O)-,
-N=CR_{1}-,
-CR_{1}=N,
-(CR_{1}=CR_{1})_{n'}- donde n' es
un número entero que tiene el valor 0-5,
-CO-NR_{1}-,
-CS-NR_{1}-,
-NR_{1}-CO,
-NR_{1}-CS,
-COO-,
-OCO-,
-CO-CR_{1}=CR_{1}-,
-CSO-,
-OCS-;
Y es un grupo fenilo o naftilo, o heteroarilo
seleccionado de un grupo constituido por piridilo, tienilo, furilo,
piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, oxazolilo,
imidazolilo y pirrazolilo, estando dichos grupos fenilo y
heteroarilo sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos R_{2},
o
cuando Z es -(CR_{1}=CR_{1})_{n'}- y
n' es 3, 4 ó 5, entonces Y representa un enlace de valencia directo
entre dicho grupo (CR_{2}=CR_{2})_{n'} y B;
A es (CH_{2})_{q} donde q es
0-5, alquilo inferior de cadena ramificada que tiene
3-6 carbonos, cicloalquilo que tiene
3-6 carbonos, alquenilo que tiene
2-6 carbonos y 1 ó 2 enlaces dobles, alquinilo que
tiene 2-6 carbonos y 1 ó 2 enlaces triples;
B es hidrógeno, COOH o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, COOR_{8}, CONR_{9}R_{10}, -CH_{2}OH,
CH_{2}O
R_{11}, CH_{2}OCOR_{11}, CHO, CH(OR_{12})_{2}, CHOR_{13}O, -COR_{7}, CR_{7}(OR_{12})_{2}, CR_{7}OR_{13}O, o Si(alquil C_{1-6})_{3}, donde R_{7} es un grupo alquilo, cicloalquilo o alquenilo que contiene 1 a 5 carbonos, R_{8} es un grupo alquilo de 1 a 10 carbonos o (trimetilsilil)alquilo donde el grupo alquilo tiene 1 a 10 carbonos, o un grupo cicloalquilo de 5 a 10 carbonos, o R_{8} es fenilo o alquilo inferior-fenilo, R_{9} y R_{10} son independientemente hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 10 carbonos, o un grupo cicloalquilo de 5-10 carbonos, o fenilo, hidroxifenilo o alquilo inferior-fenilo, R_{11} es alquilo inferior, fenilo o alquilo inferior-fenilo, R_{12} es alquilo inferior, y R_{13} es un radical alquilo bivalente de 2-5 carbonos.
R_{11}, CH_{2}OCOR_{11}, CHO, CH(OR_{12})_{2}, CHOR_{13}O, -COR_{7}, CR_{7}(OR_{12})_{2}, CR_{7}OR_{13}O, o Si(alquil C_{1-6})_{3}, donde R_{7} es un grupo alquilo, cicloalquilo o alquenilo que contiene 1 a 5 carbonos, R_{8} es un grupo alquilo de 1 a 10 carbonos o (trimetilsilil)alquilo donde el grupo alquilo tiene 1 a 10 carbonos, o un grupo cicloalquilo de 5 a 10 carbonos, o R_{8} es fenilo o alquilo inferior-fenilo, R_{9} y R_{10} son independientemente hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 10 carbonos, o un grupo cicloalquilo de 5-10 carbonos, o fenilo, hidroxifenilo o alquilo inferior-fenilo, R_{11} es alquilo inferior, fenilo o alquilo inferior-fenilo, R_{12} es alquilo inferior, y R_{13} es un radical alquilo bivalente de 2-5 carbonos.
Adicionalmente, la invención proporciona un
compuesto donde R_{2} es hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 6
carbonos o flúor;
R_{3} es alquilo inferior de 1 a 6
carbonos;
X_{1} y X_{2} son independientemente H, o
alquilo de 1 a 6 carbonos, o los grupos X_{1} y X_{2} juntos
simbolizan una función oxo (=O);
R_{4} es fenilo o naftilo, estando dichos
grupos fenilo o naftilo sustituidos opcionalmente con 1 a 3 grupos
R_{5};
Z es -C\equivC-, -CR_{1}=CR_{1}-, o
-CO-NH- y el grupo Z está unido en la posición 6 ó 7
del resto tetrahidroquinolina;
Y es fenilo, y
A es (CH_{2})_{q} donde q es
0-5. Preferiblemente, los grupos X_{1} y X_{2}
representan juntos un grupo oxo (=O).
Preferiblemente, Z es CR_{1}=CR_{1}- o
-CO-NH-.
Preferiblemente, R_{4} es fenilo o
(4-metil)fenilo.
Preferiblemente q es 0, y B representa
COOR_{8}, CONR_{9}R_{10}, COOH o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables.
Preferiblemente, el grupo fenilo Y está
sustituido en las posiciones 1,4 por los grupos Z y
A-B.
Adicionalmente, en compuestos preferidos de la
invención, R_{1} es metilo; X_{1} y X_{2} son
independientemente H, o los grupos X_{1} y X_{2} simbolizan
juntos una función oxo (=O);
R_{2} es hidrógeno o flúor y está situado en
posición 1,3 (meta) con relación al grupo Z, y R_{2} en el
anillo condensado es hidrógeno;
R_{4} es fenilo o
metil-fenilo;
q es cero, y
B es COOH o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, COOCH_{3} o COOC_{2}H_{5} y los grupos Z y B están
en posición 1,4 (para) en el grupo fenilo Y.
Preferiblemente, X_{1} y X_{2} son ambos
hidrógeno.
Preferiblemente, Z es -C\equivC-, R_{4} es
fenilo y/o R_{2} es hidrógeno.
Preferiblemente, C es -C\equivC- y R_{4} es
4-metilfenilo y preferiblemente R_{2} es hidrógeno
o fluoro.
Preferiblemente, los grupos X_{1} y X_{2}
representan juntos un grupo oxo (=O), Z es -C\equivC-, R_{4} es
4-metilfenilo, y R_{2} es hidrógeno.
Preferiblemente X_{1} y X_{2} son ambos
hidrógeno, CH=CH- o -CO-NH-, R_{4} es
4-metilfenilo, y R_{2} es hidrógeno.
Preferiblemente, B es COOH o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, o COOC_{2}H_{5}.
Donde no se especifica otra cosa, debe entenderse
que alquilo inferior tiene 1 a 6 átomos de carbono.
En un aspecto adicional, esta invención se
refiere al uso de los compuestos de Fórmula 1 para el tratamiento de
enfermedades relacionadas con la piel, que incluyen, sin
limitación, queratosis actínicas, queratosis por arsénico, acné
inflamatorio y no inflamatorio, psoriasis, ictiosis y otros
trastornos de queratinización e hiperproliferativos de la piel,
eczema, dermatitis atópica, enfermedad de Darriers, liquen plano,
prevención e inversión del deterioro causado por los
glucocorticoides (atrofia esteroidal), como
anti-microbiano tópico, como agentes
anti-pigmentación de la piel y para tratar e
invertir los efectos de la edad y el foto-deterioro
de la piel. Los compuestos son útiles también para la prevención y
el tratamiento de afecciones cancerosas y precancerosas, con
inclusión de enfermedades hiperproliferativas premalignas y
malignas tales como cánceres de mama, piel, próstata, cérvix, útero,
colon, vejiga, esófago, estómago, pulmón, laringe, cavidad oral,
sangre y sistema linfático, metaplasias, displasias, neoplasias,
leucoplaquias y papilomas de las membranas mucosas y el tratamiento
del sarcoma de Kaposi. Adicionalmente, los presentes compuestos
pueden utilizarse como agentes para tratar enfermedades de los
ojos, que incluyen, sin limitación, vitreorretinopatía proliferativa
(PVR), desprendimiento de retina, ojo seco y otras corneopatías,
así como el tratamiento y la prevención de diversas enfermedades
cardiovasculares, que incluyen, sin limitación, enfermedades
asociadas con el metabolismo de los lípidos tales como
dislipidemias, prevención de la restenosis
post-angioplastia y como agente para aumentar el
nivel de activador del plasminógeno tisular (TPA) circulante. Otros
usos para los compuestos de la presente invención incluyen la
prevención y el tratamiento de afecciones y enfermedades asociadas
con el virus del papiloma humano (HPV), con inclusión de verrugas y
verrugas genitales, diversas enfermedades inflamatorias tales como
fibrosis pulmonar, ileítis, colitis y enfermedad de Krohn,
enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de
Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y el accidente
cerebrovascular súbito, el funcionamiento inadecuado de la
hipófisis, con inclusión de producción insuficiente de la hormona
del crecimiento, modulación de la apoptosis, con inclusión tanto de
la inducción de la apoptosis como de la inhibición de la apoptosis
activada por las células T, el restablecimiento del crecimiento del
cabello, con inclusión de terapias de combinación con los presentes
compuestos y otros agentes tales como Minoxidil®, enfermedades
asociadas con el sistema inmunitario, que incluyen el uso de los
presentes compuestos como inmunosupresores e inmunoestimulantes,
modulación del rechazo del trasplante de órganos y facilitación de
la curación de las heridas, con inclusión de la modulación de la
quelosis.
Alternativamente, aquellos compuestos de la
invención que actúan como antagonistas o agonistas inversos de uno o
más subtipos de receptores de retinoides son útiles para prevenir
ciertos efectos secundarios no deseados de los retinoides que se
administran para el tratamiento o la prevención de ciertas
enfermedades o afecciones. Para este propósito, los compuestos
antagonistas y/o agonistas inversos de los retinoides de la
invención pueden ser co-administrados con
retinoides. Los compuestos antagonistas y agonistas inversos de los
retinoides de la presente invención son útiles también en el
tratamiento de toxicidad aguda o crónica resultante de la
sobredosis o envenenamiento por fármacos retinoides o vitamina
A.
Esta invención se refiere también a una
formulación farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula 1 en
mezcla con un excipiente farmacéuticamente aceptable, estando dicha
formulación adaptada para administración a un mamífero, con
inclusión de un ser humano, a fin de tratar o aliviar las afecciones
que se han descrito anteriormente como tratables por retinoides,
para ser co- administradas con retinoides a fin de eliminar o
reducir los efectos secundarios de los retinoides, o para tratar la
sobredosis o el envenenamiento por retinoides o vitamina A.
Una medida clásica de la actividad del ácido
retinoico implica medir los efectos del ácido retinoico sobre la
ornitina-descarboxilasa. El trabajo original sobre
la correlación entre el ácido retinoico y la disminución en la
proliferación celular fue realizado por Verma & Boutwell,
Cancer Research, 1977, 37, 2196-2201. Dicha
referencia describe que la actividad de
ornitina-descarboxilasa (ODC) aumentaba previamente
a la biosíntesis de poliaminas. Se ha establecido en otro lugar que
los aumentos en la síntesis de poliaminas pueden estar
correlacionados o asociados con la proliferación celular. Así pues,
si pudiera inhibirse la actividad de ODC, podría modularse la
hiperproliferación celular. Aunque todos los casos de aumentos de
actividad de ODC se desconocen, se sabe que el
12-O-tetradecanoilforbol-13-acetato
(TPA) induce la actividad de ODC. El ácido retinoico inhibe esta
inducción de la actividad de ODC por TPA. Un ensayo que sigue
esencialmente el procedimiento expuesto en Cancer Research:
1662-1670, 1975 puede utilizarse para demostrar la
inhibición de la inducción por TPA de ODC por los compuestos de
esta invención. La actividad de compuestos ilustrativos de la
presente invención en el ensayo de ODC arriba descrito se expone en
la Tabla 1, que proporciona la concentración CI_{60} para el
compuesto ilustrativo respectivo. ("CI_{60}" es aquella
concentración del compuesto de ensayo que causa un 60% de
inhibición en el ensayo de ODC. Por analogía, "CI_{80}", por
ejemplo, es aquella concentración del compuesto de ensayo que causa
80% de inhibición en el ensayo de ODC.)
Otros ensayos descritos más adelante miden la
actividad de los compuestos de la presente invención para fijarse a,
y/o activar diversos subtipos de receptores de retinoides. Cuando,
en estos ensayos, un compuesto se fija a un subtipo de receptor
dado y activa la transcripción de un gen informador a través de
dicho subtipo, entonces se considera que el compuesto es un
agonista de dicho subtipo de receptor. Inversamente, un
compuesto se considera un antagonista de un subtipo de
receptor dado si en los ensayos de co-transfección
descritos más adelante el compuesto no causa una activación
significativa de la transcripción del gen informador regulado por el
receptor, pero se fija no obstante al receptor con un valor
K_{d} menor que aproximadamente 1 micromolar. En los
ensayos descritos más adelante, puede ensayarse la capacidad de los
compuestos para fijarse a los receptores RAR_{\alpha},
RAR_{\beta}, RAR_{\gamma}, RXR_{\alpha}, RXR_{\beta}, y
RXR_{\gamma}, y la capacidad o incapacidad de los compuestos para
activar la transcripción de un gen informador a través de estos
subtipos de receptores.
Específicamente, un ensayo de transactivación
de receptores quiméricos que analiza la actividad parecida a un
agonista en los subtipos de receptores RAR_{\alpha},
RAR_{\beta}, RAR_{\gamma}, RXR_{\alpha}, y que está basado en
el trabajo publicado por Feigner P.L. y Holm M. (1989)
Focus, 11, 2 se describe en detalle en la Patente de Estados Unidos
No. 5.455.265, cuya memoria descriptiva se incorpora aquí
expresamente por referencia.
Un ensayo de transactivación de
holorreceptores y un ensayo de fijación de ligandos que
miden la actividad de tipo antagonista/agonista de los compuestos
de la invención, o su capacidad para fijarse a los diversos subtipos
de receptores de retinoides, respectivamente, se describen en la
Solicitud Publicada PCT No. WO 93/11755 (particularmente en las
páginas 30-33 y 37-41) publicada el
24 de junio de 1993, cuya memoria descriptiva se incorpora también
en esta memoria por referencia. Una descripción del ensayo de
transactivación de holorreceptores se proporciona también a
continuación.
Se transfectaron células CV1 (5.000
células/pocillo) con un plásmido
MTV-TREp-LUC informador de RAR (50
ng) junto con uno de los vectores de expresión de RAR (10 ng) en un
formato automatizado de 96 pocillos por el procedimiento del fosfato
de calcio de Heyman et al. Cell 68,
397-406, (1992). Para los ensayos de transactivación
de RXR_{\alpha} y RXR_{\gamma}, se utilizó un plásmido
informador, CRBPII-tk-LUC sensible a
RXR (50 ng) junto con los vectores de expresión de RXR apropiados
(10 ng) sustancialmente como ha sido descrito por Heyman
et al. arriba, y Allegretto et al. J. Biol.
Chem. 268, 26625-26633. Para los ensayos de
transactivación de RXR_{\beta}, se utilizó un plásmido informador
CPRE-tk-LUC sensible a RXR, (50 mg)
junto con el vector de expresión RXR_{\beta} (10 mg), como se ha
descrito arriba. Estos informadores contienen elementos DRI de
CRBPII humano y ciertos elementos DRI del promotor, respectivamente.
(Véase Mangelsdorf et al. The Retinoids: Biology,
Chemistry and Medicine, pp. 319-349, Raven Press
Ltd., Nueva York y Heyman et al., citado arriba) (1,
8). Se utilizó un vector de expresión de
\beta-galactosidasa (50 ng) como control interno
en las transfecciones para normalizar las variaciones en la
eficiencia de la transfección. Las células se transfectaron por
triplicado durante 6 horas, seguido por incubación con retinoides
durante 36 horas, y los extractos se ensayaron respecto a
actividades de luciferasa y \beta-galactosidasa.
El procedimiento experimental detallado para las transactivaciones
de holorreceptores ha sido descrito en Heyman et al.
anteriormente, y por Allegretto et al. citado arriba.
Los resultados obtenidos en este ensayo se expresan en números
CE_{50}, al igual que en el ensayo de transactivación de
receptores quiméricos.
Los resultados del ensayo de fijación de
ligandos se expresan en números K_{d}. (Véase Cheng
et al., Biochemical Pharmacology vol. 22, pp.
3099-3108.)
La Tabla 1 muestra los resultados del ensayo de
fijación de ligandos para ciertos compuestos ilustrativos de la
invención para los subtipos de receptores dentro del grupo RAR.
Los agonistas inversos son ligandos que son
capaces de inhibir la actividad receptora basal de los receptores no
unidos a ligandos. Recientemente, se ha demostrado que los
receptores de ácido retinoico (RARs) son sensibles a los agonistas
inversos de los retinoides en la regulación de la actividad basal de
transcripción génica. Además, los efectos biológicos asociados con
los agonistas inversos de los retinoides son distintos de los
producidos por los agonistas o antagonistas de los retinoides. Por
ejemplo, los agonistas inversos RAR, pero no los antagonistas
neutros RAR, causan una inhibición dependiente de la dosis de la
proteína MRP-8 en queratinocitos humanos cultivados
diferenciados con suero. MRP-8 es un marcador
específico de la diferenciación celular, que se expresa también
fuertemente en la epidermis psoriásica, pero no es detectable en la
piel humana normal. Así pues, los agonistas inversos de los
retinoides pueden ofrecer un camino singular de tratamiento de
enfermedades tales como la psoriasis.
La actividad de los agonistas inversos de los
retinoides puede ensayarse por el procedimiento de Klein
et al. J. Biol. Chem. 271, 22692-22696
(1996) que se incorpora expresamente en esta memoria por
referencia.
En este ensayo, los agonistas inversos de los
retinoides son capaces de reprimir la actividad basal de un receptor
quimérico RAR_{\gamma}-VP-16 donde
el dominio constitutivamente activo del virus del herpes símplex
(HSV) VP-16 está fusionado al término N de
RAR_{\gamma}. Se someten células CV-1 a
cotransfección con
RAR_{\gamma}-VP-16, un receptor
quimérico ER-RXR{\alpha} y un gen informador
quimérico ERE-tk-Luc para producir
un nivel basal de actividad de luciferasa, como ha sido demostrado
por Nagpal et al. EMBO J. 12,
2349-2360 (1933), incorporado expresamente en esta
memoria por referencia. Los agonistas inversos de los retinoides
son capaces de inhibir la actividad basal de luciferasa en estas
células de una manera dependiente de la dosis y medida por
CI_{50}s. En este ensayo, el Compuesto 5 tenía un valor CI_{50}
de 1 nM.
Los compuestos de esta invención pueden
administrarse sistémica o tópicamente, dependiendo de
consideraciones tales como la afección a tratar, la necesidad de
tratamiento de acción específica, la cantidad de fármaco a
administrar, y numerosas otras consideraciones.
En el tratamiento de las dermatosis, generalmente
se preferirá administrar el fármaco tópicamente, aunque en ciertos
casos tales como el tratamiento del acné quístico severo o la
psoriasis, puede utilizarse también administración oral. Puede
utilizarse cualquier formulación tópica común tal como una solución,
suspensión, gel, ungüento, o pomada y análogas. La preparación de
tales formulaciones tópicas está perfectamente descrita en la
técnica de las formulaciones farmacéuticas como se ilustra, por
ejemplo, por Remington's Pharmaceutical Science, edición 17,
Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania. Para aplicación
tópica, estos compuestos podrían administrarse también en forma de
polvo o pulverización, particularmente en forma de aerosol. Si el
fármaco debe administrarse por vía sistémica, el mismo se
confeccionará como un polvo, píldora, tableta o análogos o como un
jarabe o elixir adecuado para administración oral. Para
administración intravenosa o intraperitoneal, el compuesto se
preparará como una solución o suspensión susceptible de ser
administrada por inyección. En ciertos casos puede ser útil
formular estos compuestos por inyección. En ciertos casos puede ser
útil formular estos compuestos en forma de supositorio o como
formulación de liberación prolongada para depósito bajo la piel o
inyección intramuscular.
Pueden añadirse otros medicamentos a dicha
formulación tópica para propósitos secundarios tales como
tratamiento de la sequedad de la piel; para proporcionar protección
contra la luz; otras medicaciones para tratar las dermatosis;
medicamentos para prevenir la infección, reducir la irritación,
inflamación y análogos.
El tratamiento de las dermatosis o cualesquiera
otras indicaciones conocidas o descubiertas que sean susceptibles de
tratamiento por compuestos afines al ácido retinoico, se efectuará
por administración de la dosis terapéuticamente eficaz de uno o más
compuestos de la presente invención. Una concentración terapéutica
será aquella concentración que logra la reducción de la afección
particular, o retarda su expansión. En ciertos casos, el compuesto
puede utilizarse potencialmente de manera profiláctica para
prevenir la aparición de una afección particular.
Una concentración terapéutica o profiláctica útil
variará de una afección a otra, y en ciertos casos puede variar con
la gravedad de la afección que se esté tratando y la sensibilidad
del paciente al tratamiento. De acuerdo con ello, ninguna
concentración simple será uniformemente útil, sino que requerirá
modificación dependiendo de las particularidades de la enfermedad
que se esté tratando. Tales concentraciones pueden hallarse por
experimentación rutinaria. Sin embargo, se anticipa que en el
tratamiento de, por ejemplo, el acné, o dermatosis similares, una
formulación que contenga entre 0,01 y 1,0 miligramos por mililitro
de formulación constituirá una concentración terapéuticamente
eficaz para aplicación total. Si se administra sistémicamente, puede
esperarse que una cantidad comprendida entre 0,01 y 5 mg por kg de
peso corporal al día logre un resultado terapéutico en el
tratamiento de muchas enfermedades para las cuales son útiles estos
compuestos.
Los compuestos de la invención antagonistas
parciales o pan-antagonistas de los retinoides y/o
agonistas inversos de los retinoides de la invención, cuando se
utilizan para aprovechar la ventaja de su propiedad antagonista y/o
agonista inversa, pueden ser co-administrados a
mamíferos, con inclusión de humanos, con agonistas de los
retinoides y, por medio de la selectividad farmacológica o
suministro de acción específica, prevenir preferentemente los
efectos no deseados de ciertos agonistas de los retinoides. Los
compuestos antagonistas y/o agonistas inversos de la invención
pueden ser utilizados también para tratar la sobredosis de vitamina
A, aguda o crónica, resultante o bien de la ingestión excesiva de
suplementos de vitamina A o de la ingestión de hígado de ciertos
pescados y animales que contienen niveles elevados de vitamina A.
Además, los compuestos agonistas y/o agonistas inversos de la
invención pueden utilizarse también para tratar la toxicidad aguda
o crónica causada por los fármacos retinoides. Se ha sabido en la
técnica que las toxicidades observadas con el síndrome de
hipervitaminosis A (dolor de cabeza, desprendimiento de la piel,
toxicidad para el sistema óseo, dislipidemias) son similares o
idénticas a las toxicidades observadas con otros retinoides, lo que
sugiere una causa biológica común, a saber, la activación de los
RAR. Dado que los compuestos antagonistas o agonistas inversos de
la presente invención bloquean o disminuyen la activación de los
RAR, los mismos son adecuados para tratamiento de las toxicidades
indicadas anteriormente.
En términos generales, para aplicaciones
terapéuticas en mamíferos, los compuestos antagonistas y/o agonistas
inversos de la invención pueden administrarse por vía enteral o
tópica como antídoto para la vitamina A, o antídoto para la
toxicidad por retinoides resultante de la sobredosis o exposición
prolongada, después que se ha interrumpido la ingestión del factor
causante (vitamina A, precursor de vitamina A, u otro retinoide).
Alternativamente, los compuestos antagonistas y/o agonistas inversos
de la invención se co-administran con fármacos
retinoides, en situaciones en las cuales el retinoide proporciona
un beneficio terapéutico, y donde el compuesto antagonista y/o
agonista inverso co-administrado alivia o elimina
uno o más efectos secundarios no deseados del retinoide. Para este
tipo de aplicación, el compuesto antagonista y/o agonista inverso
puede ser administrado según un modo de acción específica, por
ejemplo como una crema o loción aplicada tópicamente mientras que
el retinoide co-administrado puede administrarse por
vía enteral. Para aplicaciones terapéuticas, los compuestos
antagonistas de la invención, al igual que los compuestos agonistas
de los retinoides, se incorporan en composiciones farmacéuticas,
tales como tabletas, píldoras, cápsulas, soluciones, suspensiones,
cremas, ungüentos, geles, pomadas, lociones y análogas, utilizando
tales excipientes y vehículos farmacéuticamente aceptables que son
conocidos per se en la técnica. Para aplicación tópica, los
compuestos antagonistas y/o agonistas inversos de la invención
podrían administrarse también como un polvo o pulverización,
particularmente en forma de aerosol. Si el fármaco debe
administrarse por vía sistémica, el mismo se puede confeccionar en
forma de polvo, píldora, tableta o formas análogas o como un jarabe
o elixir adecuado para administración oral. Para administración
intravenosa o intraperitoneal, el compuesto se preparará como una
solución o suspensión susceptible de ser administrada por
inyección. En ciertos casos, puede ser útil formular estos
compuestos por inyección. En ciertos casos, puede ser útil formular
estos compuestos en forma de supositorio o como una formulación de
liberación prolongada para depósito bajo la piel o inyección
intramuscular.
Asimismo, los compuestos antagonistas y/o
agonistas inversos pueden, al igual que los agonistas de los
retinoides de la invención, administrarse en una dosis
terapéuticamente eficaz. Una concentración terapéutica será aquella
concentración que logra la reducción de la afección particular, o
retarda su expansión. Cuando se co-administran los
compuestos de la invención para bloquear la toxicidad o efectos
secundarios inducidos por los retinoides, los compuestos
antagonistas y/o agonistas inversos de la invención se utilizan de
manera profiláctica para prevenir la aparición de una afección
particular, tal como irritación de la piel.
Una concentración terapéutica o profiláctica útil
variará de una afección a otra y, en ciertos casos, puede variar
con la gravedad de la afección que se esté tratando y la
sensibilidad del paciente al tratamiento. De acuerdo con ello, no
será uniformemente útil una concentración singular, sino que
requerirá modificación dependiendo de las particularidades de la
toxicidad crónica o aguda de los retinoides o afección afín que se
esté tratando. Tales concentraciones pueden hallarse por
experimentación rutinaria. Sin embargo, se anticipa que una
formulación que contenga entre 0,01 y 1,0 miligramos del compuesto
activo por mililitro de formulación constituirá una concentración
terapéuticamente eficaz para aplicación total. Si se administra por
vía sistémica, puede esperarse que una cantidad comprendida entre
0,01 y 5 mg por kg de peso corporal al día produzca un resultado
terapéutico.
El término alquilo se refiere a y abarca
cualquiera y la totalidad de los grupos que se conocen como alquilo
normal, alquilo de cadena ramificada y cicloalquilo. El término
alquenilo se refiere A y abarca grupos alquenilo normal, alquenilo
de cadena ramificada y cicloalquenilo que tienen uno o más sitios
de insaturación. Análogamente, el término alquinilo se refiere a y
abarca grupos alquinilo normales y grupos alquinilo de cadena
ramificada que tienen uno o más enlaces triples.
Alquilo inferior significa la definición general
de grupos alquilo que tienen 1 a 6 carbonos definida anteriormente
en el caso de alquilo inferior normal, y en caso aplicable 3 a 6
carbonos para grupos inferiores de cadena ramificada y grupos
cicloalquilo. Alquenilo inferior se define análogamente teniendo 2 a
6 carbonos para los grupos alquenilo inferior normales, y 3 a 6
carbonos para grupos de cadena ramificada y
ciclo-alquenilo inferior. Alquinilo inferior se
define también análogamente, teniendo 2 a 6 carbonos para los grupos
alquinilo inferior normales, y 4 a 6 carbonos para los grupos
alquinilo inferior de cadena ramificada.
El término "éster", tal como se utiliza en
esta memoria, se refiere a y abarca cualquier compuesto que caiga
dentro de la definición de dicho término como se utiliza
clásicamente en química orgánica. El mismo incluye ésteres orgánicos
e inorgánicos. Cuando B de Fórmula 1 es -COOH, este término abarca
los productos derivados del tratamiento de esta función con
alcoholes o tioles, preferiblemente con alcoholes alifáticos que
tienen 1-6 carbonos. Cuando el éster se deriva de
compuestos en los cuales B es -CH_{2}OH, este término abarca
compuestos derivados de ácidos orgánicos capaces de formar ésteres
que incluyen ácidos basados en fósforo y basados en azufre, o
compuestos de la fórmula -CH_{2}OCOR_{11} donde R_{11} es
cualquier grupo alifático, aromático, heteroaromático o
alifático-aromático sustituido o insustituido,
preferiblemente con 1-6 carbonos en las porciones
alifáticas.
A no ser que se indique otra cosa en esta
solicitud, los ésteres preferidos se derivan de los alcoholes o
ácidos alifáticos saturados de 10 átomos de carbono o menos o de
los alcoholes y ácidos cíclicos o ciclo-alifáticos
saturados de 5 a 10 átomos de carbono. Ésteres alifáticos
particularmente preferidos son aquéllos que se derivan de ácidos y
alcoholes alquílicos inferiores. Se prefieren también los ésteres
de fenilo o alquilo inferior-fenilo.
El término amida tiene el significado acordado
clásicamente para dicho término en química orgánica. En este caso,
dicho término incluye las amidas insustituidas y todas las amidas
mono- y di-sustituidas alifáticas y aromáticas. A
no ser que se indique otra cosa en esta solicitud, amidas preferidas
son las amidas mono- y di-sustituidas derivadas de
los radicales alifáticos saturados de diez átomos de carbono o
menos o los radicales cíclicos o cicloalifáticos saturados de 5 a
10 átomos de carbono. Amidas particularmente preferidas son las
derivadas de alquil-aminas inferiores sustituidas e
insustituidas. Se prefieren también amidas mono- y
di-sustituidas derivadas de las fenil- o alquilo
inferior-fenil-aminas sustituidas e
insustituidas. Se prefieren también las amidas insustituidas.
Los acetales y cetales incluyen los radicales de
la fórmula -CK donde K es (-OR)_{2}. En este caso, Res
alquilo inferior. Asimismo, K puede ser -OR_{7}O- donde
R_{7}es alquilo inferior de 2-5 átomos de carbono,
de cadena lineal o ramificado.
Una sal farmacéuticamente aceptable puede
prepararse para cualesquiera compuestos de esta invención que tengan
un grupo funcional capaz de formar una sal, por ejemplo un grupo
funcional ácido. Una sal farmacéuticamente aceptable es cualquier
sal que retiene la actividad del compuesto originario y no imparte
ningún efecto deletéreo o adverso al individuo al que se administra
y en el contexto en que se administra.
Las sales farmacéuticamente aceptables pueden
derivarse de bases orgánicas o inorgánicas. La sal puede ser de un
ion mono- o polivalente. Presentan particular interés los iones
inorgánicos, sodio, potasio, calcio y magnesio. Pueden producirse
sales orgánicas con aminas, particularmente sales de amonio tales
como mono-, di- y trialquil-aminas o
etanol-aminas. Pueden formarse también sales con
cafeína, trometamina y moléculas similares. En los casos en que
existe un nitrógeno suficientemente básico que sea capaz de formar
sales de adición de ácido, dichas sales pueden formarse con
cualesquiera ácidos inorgánicos u orgánicos o cualquier agente de
alquilación tal como yoduro de metilo. Sales preferidas son las
formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido
sulfúrico o ácido fosfórico. Puede utilizarse también cualquiera de
cierto número de ácidos orgánicos simples, tal como un mono-, di- o
tri-ácido.
Algunos de los compuestos de la presente
invención pueden tener isómeros trans y cis (E y Z).
Adicionalmente, los compuestos de la presente invención pueden
contener uno o más centros quirales y por consiguiente pueden
existir en formas enantiómeras y diastereoisómeras. Además, los
compuestos de tipo oxima y análogos de la presente invención pueden
existir en formas isómeras sin y anti. Debe
entenderse que el alcance de la presente invención abarca asimismo
la totalidad de dichos isómeros per se, así como mezclas de
isómeros cis y trans, mezclas de isómeros sin y
anti, mezclas de diastereoisómeros y mezclas racémicas de
enantiómeros (isómeros ópticos). En la presente solicitud, en los
casos en que no se hace mención específica de la configuración
(cis, trans, sin o anti, o R o S) de un
compuesto (o de un carbono asimétrico) entonces debe entenderse una
mezcla de tales isómeros, o uno cualquiera de los isómeros. En
líneas similares, cuando en las fórmulas químicas estructurales de
esta solicitud se traza una línea recta que representa un enlace de
valencia hacia un carbono asimétrico, deben entenderse entonces los
isómeros tanto de configuración R como S, así como sus mezclas.
En términos generales, los compuestos de la
invención se preparan en pasos de síntesis que implican usualmente
en primer lugar la preparación de un compuesto intermedio de
tetrahidroquinolina que está sustituido adecuadamente con los
sustituyentes R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, X_{1} y X_{2}
(definidos en conexión con la Fórmula 1) y también con un grupo
reactivo, tal como un grupo Br u OH, unido a la porción aromática
del núcleo de tetrahidroquinolina. El grupo reactivo se convierte
después de ello en otra función reactiva, tal como NH_{2}, SH, o
COOH que se acopla luego a un reactivo que, junto con el NH_{2},
SH o COOH completa el resto designado Z en la Fórmula 1, y que
introduce también el resto
Y(R_{2})-A-B de los
compuestos de la invención. Los compuestos de la invención en los
que Z representa un eslabón éster, amida, tioéster, tioamida, o azo
pueden prepararse por ejemplo de acuerdo con esta metodología de
síntesis general.
El grupo reactivo (tal como Br) unido a la
porción aromática del núcleo de tetrahidroquinolina puede hacerse
reaccionar también con (trimetilsilil)acetileno para
proporcionar una N-aril-tetrahidroquinolina
sustituida con (trimetilsilil)etinilo. Esta última se acopla
con un reactivo de la fórmula
X_{3}-Y(R_{2})-A-B
donde X_{3} es un halógeno y los símbolos restantes se definen
en conexión con la Fórmula 1. En términos generales, los compuestos
de la invención en los que Z representa un grupo etinilo se preparan
de esta manera.
Para obtener otros compuestos adicionales de la
invención, se realiza una reacción de acoplamiento con el compuesto
de tetrahidroquinolina sustituido con bromo a fin de proporcionar
productos en los cuales el grupo Y está acoplado directamente al
núcleo de la tetrahidroquinolina. Alternativamente, una reacción de
acoplamiento de Heck proporciona compuestos de la invención
en los que el grupo Y está unido al núcleo de tetrahidroquinolina
con una función etenilo (o etenilo sustituido).
Adicionalmente, el resto
Z-Y(R_{2})-A-B
puede formarse en pasos múltiples partiendo de la introducción de
un resto de dos carbonos (tal como el grupo CH_{3}CO) en lugar del
grupo reactivo bromo del núcleo de la
N-aril-tetrahidro-quinolina.
Este tipo de secuencia de reacción es adecuado, por ejemplo, para
la preparación de compuestos de la invención en los que Z es
-(CR_{1}=CR_{1})_{n'}-, n' es 3, 4 ó 5 e Y representa
un enlace de valencia directo entre el grupo
(CR_{2}=CR_{2})_{n'} y B. Detalles de los esquemas de
síntesis generalizados reseñados anteriormente se proporcionan más
adelante en conexión con la descripción de las realizaciones
específicas y ejemplos específicos.
La metodología de síntesis empleada para la
síntesis de los compuestos de la presente invención puede incluir
también transformaciones del grupo designado -A-B
en la Fórmula 1. En términos generales, estas transformaciones
implican reacciones que están totalmente dentro de la experiencia
del químico orgánico especialista. A este respecto, se describen
brevemente los principios generales bien conocidos y publicados,
así como la metodología de síntesis siguiente.
Los ácidos carboxílicos se esterifican
típicamente por calentamiento a reflujo del ácido en una solución
del alcohol apropiado en presencia de un catalizador ácido tal como
cloruro de hidrógeno o cloruro de tionilo. Alternativamente, el
ácido carboxílico puede condensarse con el alcohol apropiado en
presencia de diciclohexilcarbodiimida (DCC) y
4-(dimetilamino)-piridina (DMAP). El éster se
recupera y se purifica por medios convencionales. Los acetales y
cetales se producen fácilmente por el método descrito en March,
"Advanced Organic Chemistry", segunda edición,
McGraw-Hill Book Company, p. 810). Los alcoholes,
aldehídos y cetonas pueden protegerse todos ellos por formación,
respectivamente, de éteres y ésteres, acetales o cetales por métodos
conocidos tales como los descritos en McOmie, Plenum Publishing
Press, 1973 y Protecting Groups, Ed. Greene, John Wiley &
Sons, 1981.
Para aumentar el valor de q en los compuestos de
la invención (o sus precursores) antes de realizar el acoplamiento o
enlace con el núcleo de tetrahidroquinolina (en los casos en que
tales compuestos no están disponibles de una fuente comercial) los
ácidos carboxílicos aromáticos o heteroaromáticos se someten a
homologación por tratamiento sucesivo en condiciones de
Arndt-Eistert u otros procedimientos de
homologación. Alternativamente, los derivados que no son ácidos
carboxílicos pueden homologarse también por procedimientos
apropiados. Los ácidos homologados pueden esterificarse luego por
el procedimiento general reseñado en el párrafo precedente.
Los compuestos de la invención que se indican en
la Fórmula 1 (o sus precursores) donde A es un grupo alquenilo que
tiene uno o más enlaces dobles, pueden prepararse por ejemplo por
esquemas de síntesis bien conocidos por el químico orgánico
especialista; por ejemplo por la reacción de Wittig y reacciones
similares, o por introducción de un enlace doble por eliminación de
halógeno a partir de un ácido, éster o carboxaldehído similar
alfa-halo-arilalquil-carboxílico.
Los compuestos de la invención o precursores de los mismos, en los
cuales el grupo A tiene un enlace triple (acetilénico), pueden
prepararse por reacción de una metil-cetona
aromática correspondiente con una base fuerte, tal como
diisopropilamiduro de litio, reacción con clorofosfato de dietilo y
adición subsiguiente de diisopropilamiduro de litio.
Los ácidos y sales derivados de los compuestos de
la invención pueden obtenerse fácilmente a partir de los ésteres
correspondientes. La saponificación básica con una base de metal
alcalino proporcionará el ácido. Por ejemplo, un éster de la
invención puede disolverse en un disolvente polar tal como un
alcanol, preferiblemente en atmósfera inerte a la temperatura
ambiente, con aproximadamente un exceso molar triple de base, por
ejemplo, hidróxido de litio o hidróxido de potasio. La solución se
agita durante un periodo de tiempo prolongado, entre 15 y 20 horas,
se enfría, se acidifica y el hidrolizado se recupera por medios
convencionales.
La amida puede formarse por cualquier medio de
amidación apropiado conocido en la técnica a partir de los ésteres
o ácidos carboxílicos correspondientes. Una manera de preparar
tales compuestos consiste en convertir un ácido en un cloruro de
ácido y tratar luego dicho compuesto con hidróxido de amonio o una
amina apropiada. Por ejemplo, el éster se trata con una solución
alcohólica de base tal como KOH etanólico (en aproximadamente un
exceso molar de 10%) a la temperatura ambiente durante
aproximadamente 30 minutos.
El disolvente se elimina y el residuo se recoge
en un disolvente orgánico tal como dietil-éter, se trata con una
dialquil-formamida y luego con un exceso de 10
veces de cloruro de oxalilo. Esto se realiza en su totalidad a una
temperatura moderadamente reducida entre aproximadamente -10º y
+10ºC. La última solución mencionada se agita luego a la
temperatura reducida durante 1-4 horas,
preferiblemente 2 horas. La eliminación del disolvente proporciona
un residuo que se recoge en un disolvente orgánico inerte tal como
benceno, se enfría a aproximadamente 0ºC y se trata con hidróxido
de amonio concentrado. La mezcla resultante se agita a una
temperatura reducida durante 1-4 horas. El producto
se recupera por medios convencionales.
Los alcoholes se preparan por conversión de los
ácidos correspondientes en el cloruro de ácido con cloruro de
tionilo u otros medios (J. March, "Advanced Organic
Chemistry", segunda edición, McGraw-Hill Book
Company), reduciendo luego el cloruro de ácido con borohidruro de
sodio (March, ibid, pág. 1124), lo cual da los alcoholes
correspondientes. Alternativamente, los ésteres pueden reducirse
con hidruro de litio y aluminio a temperaturas reducidas. La
alquilación de estos alcoholes con haluros de alquilo apropiados en
las condiciones de la reacción de Williamson (March, ibid, pág.
357) da los éteres correspondientes. Estos alcoholes se pueden
convertir en ésteres por reacción de los mismos con ácidos
apropiados en presencia de catalizadores ácidos o
diciclohexilcarbodiimida y dimetilaminopiridina.
Los aldehídos se pueden preparar a partir de los
alcoholes primarios correspondiente utilizando condiciones
oxidantes suaves tales como dicromato de piridinio en cloruro de
metileno (Corey, E.J., Schmidt, G., Tet. Lett., 399,
1979), o dimetil-sulfóxido/cloruro de oxalilo
en cloruro de metileno (Omura, K., Swern, D., Tetrahedron,
1978, 34, 1651).
Las cetonas se pueden preparar a partir de un
aldehído apropiado por tratamiento del aldehído con un reactivo de
Grignard o reactivo similar, seguido por oxidación.
Los acetales o cetales se pueden preparar a
partir del aldehído o cetona correspondiente por el método descrito
en March, ibid, p. 810).
Los compuestos de la invención, o sus
precursores, en los cuales B es H, se pueden preparar a partir de
los compuestos aromáticos o heteroaromáticos halogenados
correspondientes, preferiblemente en los casos en que el halógeno
es I.
Con referencia al símbolo Y en la Fórmula 1, los
compuestos preferidos de la invención son aquéllos en los cuales Y
es fenilo, naftilo, piridilo, tienilo o furilo. Aún más preferidos
son los compuestos en los cuales Y es fenilo. En lo que concierne a
las sustituciones en los grupos Y (fenilo), Y (piridilo) e Y
(naftilo), se prefieren aquellos compuestos en los cuales el grupo
fenilo está sustituido en 1,4 (para), el grupo naftilo está
sustituido en 2,6 y en los que el anillo de piridina está
sustituido en 2,5. (La sustitución en las posiciones 2,5 en la
nomenclatura de "piridina" corresponde a la sustitución en la
posición 6 en la nomenclatura de "ácido nicotínico"). En los
compuestos preferidos de la invención, no existe o existe solamente
un sustituyente R_{2} opcional en el grupo Y, y el sustituyente
R_{2} preferido es fluoro (F).
El grupo A-B de los compuestos
preferidos es (CH_{2})_{q}COOH o
(CH_{2})_{q}-COOR_{8}, donde R_{8} se
define como anteriormente. Todavía más preferiblemente, q es cero y
R_{8} es alquilo inferior.
La porción aromática del resto
tetrahidroquinolina está sustituida preferiblemente sólo con el
grupo
-Z-Y(R_{2})-A-B.
Dicho de otro modo, en los compuestos preferidos no existe ningún
sustituyente R_{2} (distinto de hidrógeno) en el núcleo de
tetrahidroquinolina. Análogamente, en los compuestos preferidos de
la invención no existe ningún sustituyente R_{3} (distinto de
hidrógeno). El sustituyente R_{1} de los compuestos de la
invención es preferiblemente alquilo inferior, y todavía más
preferiblemente metilo. El grupo
-Z-Y(R_{2})-A-B
está unido preferiblemente al núcleo de tetrahidroquinolina en su
posición 6 ó 7, más preferiblemente en la posición 7. La numeración
del núcleo de tetrahidroquinolina en esta solicitud está de acuerdo
con las reglas de la IUPAC, y se ilustra en conexión con la Fórmula
1A.
X_{1} y X_{2}son preferiblemente H, alquilo
inferior, o los dos símbolos representan juntos un grupo oxo (=O).
Todavía más preferiblemente, X_{1} y X_{2} son ambos H, o
representan juntos un grupo oxo (=O).
Grupos Z preferidos son:
-C\equivC-, -CH=CH-, -CONH-, -COO-, -COS-,
-CSNH-, -OCO-, -SCO, -NHCO-, -NHCS- o
-(CR_{1}=CR_{1})_{n'}- y n' es 3, o el grupo Z está
ausente (Y está unido directamente al núcleo de
tetrahidroquinolina). Entre los grupos que anteceden, son todavía
más preferidos los siguientes: -C\equivC-, -C=C- y -CONH-.
Los grupos R_{4} actualmente preferidos son
fenilo, fenilo sustituido con alquilo o halógeno, furilo, furilo
sustituido con alquilo o halógeno, tienilo, tienilo sustituido con
alquilo o halógeno, piridilo, y piridilo sustituido con alquilo o
halógeno. Son todavía más preferidos compuestos en los cuales el
grupo R_{4} es fenilo o fenilo sustituido con alquilo,
particularmente (4-metil)fenilo.
Los compuestos más preferidos de acuerdo con la
Fórmula 1 se enumeran a continuación en la Tabla 2 para la Fórmula
1A y con referencia a dicha fórmula.
Fórmula
1A
Los compuestos de esta invención pueden
prepararse por los procedimientos generales reseñados anteriormente
bajo el título "REALIZACIONES GENERALES Y METODOLOGÍA DE
SÍNTESIS". Los caminos químicos siguientes representan las vías
de síntesis preferidas actualmente para ciertas clases de los
compuestos de la invención y para ciertos compuestos específicos
ilustrativos. Sin embargo, el químico especializado en síntesis
apreciará fácilmente que las condiciones expuestas aquí para dichas
realizaciones específicas pueden generalizarse para cualquiera y la
totalidad de los compuestos representados por la Fórmula 1.
Esquema de Reacción
1
Haciendo ahora referencia al Esquema de Reacción
1, se describe un proceso de síntesis por el cual se obtienen
compuestos de la invención en los cuales, con referencia a la
Fórmula 1, el grupo Z es etinilo (-C\equivC-) y los grupos
X_{1} y X_{2} son ambos hidrógeno. Los compuestos de partida
para esta síntesis son
4,4-dimetil-6-bromo-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
y
4,4-dimetil-7-bromo-1,2,3,4-tetrahidroquinolina.
Para la preparación del isómero bromado en posición 6, véase la
Patente de Estados Unidos No. 5.348.972 (Columna 26), cuya memoria
descriptiva se incorpora expresamente en la presente memoria por
referencia. La preparación del isómero de posición bromado en 7 se
describe más adelante en la sección experimental, en tres pasos de
síntesis que parten de 3-bromoanilina disponible
comercialmente. Debe entenderse que aunque el Esquema de Reacción 1
describe una ruta de síntesis en la cual con referencia a la
Fórmula 1 no existe ningún sustituyente R_{2}, R_{3} y R_{1}
es metilo, puede llevarse a cabo una secuencia de reacción similar
con derivados de 1,2,3,4-tetrahidrobromoquinolina
que están sustituidos dentro del alcance de la Fórmula 1. De
acuerdo con el Esquema de Reacción 1, el derivado de
1,2,3,4-tetrahidrobromoquinolina se hace reaccionar
con un reactivo de la fórmula R_{4}-X_{3},
donde R_{4} se define como anteriormente en conexión con la
Fórmula 1 y X_{3} es un grupo lábil, preferiblemente halógeno,
por ejemplo yodo. Ejemplos actualmente preferidos para el reactivo
R_{4}-X_{3} son 4-yodotolueno y
yodobenceno. Otros ejemplos son 4-etilyodobenceno,
3,5-dimetilyodobenceno,
4-fluoro-yodobenceno,
4-nitroyodobenceno, 4-yodobenzoato
de etilo, yodopiridina, yodofurano, y yodotiofeno. La reacción
entre los compuestos de la Fórmula 2 y
R_{4}-X_{3} se lleva a cabo preferiblemente a
alta temperatura, en presencia de una base y catalizador de yoduro
de cobre(I). Los productos de esta reacción son derivados de
N-aril-tetrahidroquinolina de Fórmula 3. En
el paso siguiente, los compuestos de Fórmula 3 se hacen reaccionar
con (trimetilsilil)acetileno en presencia de yoduro de
cobre(I), trietilamina y cloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio(II) para dar
derivados de N-aril 6 ó
7-(trimetilsilil)etinilquinolina de Fórmula 4. El grupo
trimetilsililo se elimina de los últimos por tratamiento con una
base, tal como carbonato de potasio, en disolvente alcohólico (v.g.
metanol), para dar los derivados de N-aril-6
ó 7-(etinil)quinolina de Fórmula 5. Los derivados de
N-aril-6 ó 7-(etinil)quinolina de
Fórmula 5 se acoplan luego con reactivos de fórmula
X_{3}-Y(R_{2})-A-B
(donde X_{3} es un halógeno y los símbolos restantes se definen
en conexión con la fórmula 1) en presencia de yoduro de cobre (1),
trietilamina y cloruro de
bis(trifenilfosfina)-paladio(II) para
proporcionar compuestos de Fórmula 6 que están dentro del alcance
de la presente invención. Ejemplos del reactivo
X_{3}-Y(R_{2})-A-B
son 4-yodobenzoato de etilo,
6-bromo-2-naftoato
de etilo, 6-yodonicotinato de etilo,
2-yodofuran-5-carboxilato
de etilo, y
2-yodotiofen-5-carboxilato
de etilo. Condiciones precisas de las reacciones que llevan desde
los compuestos de Fórmula 3 a los compuestos de Fórmula 6 se
describen en conexión con los ejemplos específicos. Estas
reacciones son análogas a la reacción descrita en varias patentes
de Invención de Estados Unidos, tales como las patentes de Estados
Unidos Núms. 5.348.972 y 5.346.915, cedidas al cesionario de la
presente solicitud, donde se describen la introducción de un grupo
etinilo en un núcleo de heteroarilo y el acoplamiento subsiguiente
con una función arilo o heteroarilo halogenada. Las memorias
descriptivas de las patentes de Estados Unidos Núms. 5.348.972 y
5.346.915 se incorporan específicamente en esta memoria por
referencia. Los compuestos de Fórmula 6 pueden convertirse en
homólogos y derivados adicionales en reacciones del tipo descrito
generalmente arriba. Una reacción frecuentemente utilizada a este
respecto es la saponificación, por la cual una función éster
(representada en la Fórmula 6 por el símbolo B) se convierte en una
función ácido carboxílico.
Esquema de Reacción
2
El Esquema de Reacción 2 describe un proceso para
obtener ciertos compuestos ilustrativos de la invención en los
cuales, con referencia a la Fórmula 1, el grupo Z es -CH=CH-. De
acuerdo con este proceso, los compuestos de
N-aril-tetrahidrobromoquinolina de Fórmula 3
se hacen reaccionar en una reacción de Heck con compuestos
vinilarilo de Fórmula 7. Ejemplos para compuestos vinilarilo
adecuados son 4-vinilbenzoato de etilo,
6-vinil-nicotinato de etilo,
5-vinilfuran-2-carboxilato
de etilo y
5-viniltiofen-2-carboxilato
de etilo. La reacción de Heck se realiza típicamente en
presencia de trietilamina, yoduro de cobre(I), acetato de
paladio(II) y tri-(o-tolil)fosfina. La reacción
de Heck proporciona compuestos de Fórmula 8 que están
den-tro del alcance de la presente invención. Los
compuestos de Fórmula 8 pueden convertirse en homólogos y derivados
adicionales que están todavía dentro del alcance de la presente
invención, como se ha descrito arriba. Aunque esto no se representa
en un esquema, la reacción de Heck puede llevarse a cabo
también con derivados de los compuestos de
N-aril-tetrahidrobromoquinolina de Fórmula 3
que tienen uno o más sustituyentes R_{2} o R_{3}, como se
define en conexión con la Fórmula 1.
Esquema de Reacción
3
El Esquema de Reacción 3 describe rutas de
síntesis para compuestos de la invención en los cuales, con
referencia a la Fórmula 1, Z es -CONH- (amidas), -COO- (ésteres),
-COS- (tioésteres) y -CSNH- (tioamidas). De acuerdo con este
esquema, los compuestos de
N-aril-tetrahidrobromoquinolina de Fórmula 3
se hacen reaccionar primeramente con
n-butil-litio y dióxido de carbono para
"capturar" el dióxido de carbono y proporcionar los ácidos
N-aril-quinolina-carboxílicos
de Fórmula 9. Los ácidos carboxílicos de Fórmula 9 se pueden
convertir en amidas de Fórmula 10 por reacción con reactivos de la
fórmula
H_{2}N-Y(R_{2})-A-B,
en ésteres de Fórmula 11 por reacción con reactivos de la fórmula
HO-Y(R_{2})-A-B-,
y en tioésteres de Fórmula 12 por reacción con reactivos de la
fórmula
HS-Y(R_{2})-A-B-,
donde los símbolos se definen como en conexión con la Fórmula 1.
Ejemplos para los reactivos de Fórmula
H_{2}N-Y(R_{2})-A-B-
son 4-aminobenzoato de etilo y
6-aminonicotinato de etilo, para los reactivos de
la fórmula
HO-Y(R_{2})-A-B-4-hidroxibenzoato
de etilo y 6-hidroxinicotinato de etilo, y para los
reactivos de la fórmula
HS-Y(R_{2})-A-B-4-mercaptobenzoato
de etilo y 6-mercaptonicotinato de etilo. Las
reacciones entre los ácidos carboxílicos de Fórmula 9 y los
reactivos de las fórmulas
H_{2}N-Y(R_{2})-A-B-,
HO-Y(R_{2})-A-B-
y
HS-Y(R_{2})-A-B-
se pueden realizar de diversas maneras en las cuales se preparan
normalmente amidas, ésteres y tioésteres. Por ejemplo, los ácidos
carboxílicos de Fórmula 9 se pueden activar para formar un cloruro
de ácido o un éster activado, que se hace reaccionar posteriormente
con las aminas, alcoholes o tioalcoholes de las fórmulas
anteriores. Más ventajosamente, sin embargo, la formación de las
amidas, ésteres o tioésteres de las Fórmulas 10-12
se realiza por condensación del ácido carboxílico de Fórmula 9 con
las aminas, alcoholes o tioles en un disolvente aprótico adecuado,
tal como piridina, en presencia de un agente de condensación tal
como diciclohexilcarbodiimida (DCC) o más preferiblemente
hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida
(EDCI). Los derivados de amidas de la Fórmula 10 pueden convertirse
fácilmente en las tioamidas de Fórmula 13 por reacción con
[2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-disulfuro]
(reactivo de Lawesson). Los derivados de amidas de Fórmula 10 en los
cuales el símbolo B representa una función éster (tal como COOEt)
pueden saponificarse fácilmente por tratamiento con una base
acuosa, por ejemplo LiOH, para dar los derivados amídicos
correspondientes en los cuales B representa un ácido carboxílico
libre o su sal. Una saponificación similar de los ésteres de
Fórmula 11, o de los tioésteres de Fórmula 12 es, no obstante,
problemática debido a la inestabilidad de las funciones éster
interno y tioéster. Los ácidos libres de estos derivados (en los que
B es COOH o una sal del mismo) pueden obtenerse por hidrogenación
de los ésteres bencílicos correspondientes en los cuales B
representa COOCH_{2}C_{6}H_{5}.
Esquema de Reacción
4
El Esquema de Reacción 4 describe un proceso de
síntesis para la preparación de compuestos de la invención en los
cuales, con referencia a la Fórmula 1, el grupo Z es
-(CR_{1}=CR_{2})_{n'-}y n' es 0. Dicho de otro modo,
éste es un esquema de reacción para la obtención de compuestos de
la invención en los cuales el resto
-Y(R_{2})-A-B- está
enlazado directamente a la posición 6 ó 7 del resto de
N-ariltetra-hidroquinolina. Con arreglo a
este esquema de reacción, los compuestos de
N-aril-tetrahidrobromoquinolina de Fórmula 3
se hacen reaccionar con n-butil-litio, y
subsiguientemente con borato de triisopropilo para proporcionar los
compuestos intermedios de derivados de ácido borónico de Fórmula
14. Los derivados de ácido borónico de Fórmula 14 reaccionan con
los compuestos de la fórmula
X_{3}-Y(R_{2})-A-B-
(donde los símbolos se definen como anteriormente y X_{3} es
preferiblemente bromo) en presencia de
tetraquis[trifenil-fosfina]paladio
[Pd(PPh_{3})_{4}] y una base, tal como carbonato
de sodio, para proporcionar los compuestos de Fórmula 15. Ejemplos
de reactivos preferidos de fórmula
X_{3}-Y(R_{2})-A-B-
son
6-bromo-2-naftoato
de etilo, 4-yodobenzoato de etilo,
6-yodonicotinato de etilo,
2-yodofuran-5-carboxilato
de etilo y
2-yodotiofen-5-carboxilato
de etilo. Los compuestos de Fórmula 15 pueden convertirse en
compuestos ulteriores de la invención por las reacciones arriba
descritas, tales como saponificación, formación de amida,
homologación y análogas.
\newpage
Esquema de Reacción
5
El Esquema de Reacción 5 describe una ruta de
síntesis para la preparación de compuestos en los cuales, con
referencia a la Fórmula 1, Z es
-(CR_{1}=CR_{1})_{n'}-, n' es 3 y el grupo B está unido
directamente al grupo Z. Así, de acuerdo con este esquema, los
compuestos de
N-aril-tetrahidrobromoquinolina de Fórmula 3
se hacen reaccionar con
(1-etoxivinil)tributilestaño en presencia de
cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II)
para introducir el grupo acetilo en la posición 6 ó 7 del núcleo de
N-ariltetra-hidroquinolina y dar los
compuestos cetónicos de Fórmula 16. La última reacción se conoce en
la técnica como el acoplamiento de Stille. Los compuestos
cetónicos de Fórmula 16 se hacen reaccionar luego en una reacción
de Horner Emmons, en presencia de una base fuerte tal como
diisopropilamiduro de litio (LDA), con fosfonato de
dietilcianometilo. El último reactivo está disponible
comercialmente. El producto de la reacción de Horner Emmons es un
derivado de N-ariltetrahidroquinolina de Fórmula 17 que está
sustituido en la posición 6 ó 7 con un grupo
1-metil-2-cianoetenilo.
Los expertos en la técnica comprenderán fácilmente que en lugar de
una reacción de Horner Emmons, los compuestos de Fórmula 17
pueden obtenerse también como resultado de una reacción de
Wittig análoga.
Haciendo referencia todavía al Esquema de
Reacción 5, la función ciano de los compuestos de Fórmula 17 se
reduce con un agente reductor suave, tal como hidruro de
diisobutilaluminio (Dibal-H) para proporcionar los
compuestos aldehídicos de Fórmula 18. Otra reacción de
Horner-Emmons realizada sobre los aldehídos
de Fórmula 18 con el reactivo
dietil(E)-3-etoxicarbonil-2-metilalilfosfonato
(Compuesto A) proporciona los compuestos de Fórmula 19 que están
dentro del alcance de la presente invención. Será fácilmente
evidente para los expertos en la técnica que el proceso de síntesis
ilustrativo descrito en esta memoria puede adaptarse o modificarse
fácilmente utilizando reactivos de fosfonato o sal de fosfonio
análogos en las reacciones de Horner Emmons o Wittig,
respectivamente, para obtener compuestos adicionales dentro del
alcance de la Fórmula 1 en la cual Z es
-(CR_{1}=CR_{1})_{n'}, y n' es 3-5. Los
compuestos de Fórmula 19 se pueden convertir en compuestos
adicionales dentro del alcance de la invención por reacciones tales
como saponificación, formación de amida, reducción a la etapa de
aldehído o alcohol, etcétera. Esto se indica en el esquema de
reacción por conversión en "homólogos y derivados".
El Esquema de Reacción 5 describe también el
proceso de preparación del reactivo Compuesto A, partiendo del
(Z)-3-formil-2-butenoato
de etilo disponible comercialmente (Compuesto B). En esta
preparación, la función aldehído del Compuesto B se reduce con
borohidruro de sodio, y el alcohol primario resultante se hace
reaccionar con tribromuro de fósforo. El
(Z)-3-bromo-2-butenoato
de etilo resultante (Compuesto C) se hace reaccionar con fosfonato
de trietilo para dar el reactivo Compuesto A.
Esquema de Reacción
6
Rutas de síntesis para la preparación de los
compuestos de Fórmula 1 en los que Z es -SCO- (tioéster), -NHCO-
(amida), -NHCS- (tioamida), -OCO- (éster) del orden "inverso"
con respecto al descrito en conexión con el Esquema de Reacción 3,
así como aquéllos en los que Z es -N=N- (azo) y -N=N(=O)- (azóxido)
se describen en el Esquema de Reacción 6. Como se muestra en el
esquema, los compuestos de
N-aril-tetrahidrobromoquinolina de
Fórmula 3 se hacen reaccionar con
t-butil-litio, y después de ello con azufre
para proporcionar los compuestos de 6- o
7-tio-N-aril-tetrahidro-quinolina
de Fórmula 20. Los compuestos tiol de Fórmula 20 se hacen
reaccionar con un ácido carboxílico, o una forma activada del ácido
carboxílico que forma un tioéster e introduce el resto
-CO-Y(R_{2})-A-B-
en las moléculas. Los expertos en la técnica comprenderán que
exactamente como se describe en conexión con las formaciones de
amidas, ésteres y tioésteres en el Esquema de Reacción 3, diversas
formas activadas de ácidos carboxílicos son adecuadas para este
propósito. El presente esquema de reacción ilustra el método
actualmente preferido de utilización de cloruros de ácido de la
fórmula
ClCO-Y(R_{2})-A-B-
en estas reacciones. Ejemplos de los cloruros de ácido de fórmula
ClCO-Y(R_{2})-A-B-
son ClCOC_{6}H_{4}COOEt,
ClCOC_{6}H_{4}COOCH_{2}C_{6}H_{5} (los monocloruros de los
ésteres etílico y bencílico del ácido tereftálico), y
ClCOC_{5}NH_{3}COOEt y
ClCOC_{5}NH_{3}COOCH_{2}C_{6}H_{5} (los monocloruros de
los ésteres etílico y bencílico del ácido
piridina-3,6-dicarboxílico). Los
tioésteres de Fórmula 21 están dentro del alcance de la presente
invención. Con objeto de obtener compuestos dentro del alcance de
la Fórmula 21 donde el grupo B es un ácido carboxílico libre (o una
sal del mismo), se prepara primeramente el tioéster en el cual el
grupo B es -COOCH_{2}C_{6}H_{5}. El grupo bencilo se elimina
luego por hidrogenación para proporcionar el ácido libre.
Como se muestra adicionalmente en el Esquema de
Reacción 6, los compuestos de
N-aril-tetrahidrobromoquinolina de Fórmula 3
se hacen reaccionar con la sal cuprosa de ftalimida y después de
ello con hidrazina para proporcionar los compuestos de 6- o
7-amino-N-aril-tetrahidroquinolina
de Fórmula 22. Éstos se hacen reaccionar con los cloruros de ácido
de fórmula
ClCO-Y(R_{2}-)A-B para dar
las amidas de Fórmula 23. Las amidas de Fórmula 23 se convierten en
tioamidas de Fórmula 24 por tratamiento con
[2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-disulfuro]
(reactivo de Lawesson). Las amidas y tioamidas de las Fórmulas 23 y
24 se pueden someter a transformaciones (con inclusión de
saponificación de un grupo éster cuando B es COOR_{8}) para dar
compuestos adicionales comprendidos dentro del alcance de la
presente invención.
Haciendo referencia todavía al Esquema de
Reacción 6, los compuestos de 6- o
7-amino-N-aril-tetrahidroiso-quinolina
de Fórmula 22 se convierten en sal de diazonio y después de ello en
compuestos de 6- o
7-hidroxil-N-aril-tetrahidroquinolina
de Fórmula 25. Los compuestos hidroxilados de Fórmula 25 se
convierten luego en ésteres de Fórmula 26 por reacción con los
cloruros de ácido de la fórmula
ClCO-Y(R_{2})-A-B,
o con otras formas activadas de los ácidos carboxílicos de la
fórmula general
HOCO-Y(R_{2})-A-B-.
Como se describe en conexión con el Esquema de Reacción 3, la
formación de éster puede efectuarse con el ácido carboxílico libre
en un disolvente aprótico, tal como piridina, en presencia de
diciclohexilcarbodiimida (DCC) o más preferiblemente hidrocloruro
de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-
etilcarbodiimida (EDCI). Exactamente como en el caso de los
tioésteres descritos anteriormente, con objeto de obtener ácidos
carboxílicos libres dentro del alcance de Fórmula 26 (compuestos en
los cuales B es COOH o una sal del mismo) se prepara primeramente
el éster bencílico (B = COOCH_{2}C_{6}H_{5}), y el grupo
protector bencilo se elimina después de ello por hidrogenación.
Con objeto de obtener compuestos de Fórmula 1 en
los cuales el grupo Z es -N=N- (azo), o -N(O)=N- (azoxi), los
compuestos de 6- o
7-amino-N-aril-tetrahidroquinolina
de Fórmula 22 se hacen reaccionar con
nitroso-compuestos de la fórmula
ON-Y(R_{2})-A-B.
Ejemplos de reactivos de fórmula
ON-Y(R_{2})-A-B
son 4-nitrosobenzoato de etilo,
6-nitroso-2-naftoato
de etilo, 4-nitrosobenzoato de etilo,
6-nitroso-nicotinato de etilo,
2-nitrosofuran-5-carboxilato
de etilo, y
2-nitroso-tiofen-5-carboxilato
de etilo. Los azocompuestos de Fórmula 27 se pueden convertir en
los azoxi-compuestos de Fórmula 28 por oxidación
con agentes oxidantes conocidos en la técnica, por ejemplo con ácido
meta-cloroperoxibenzoico (MCPBA).
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema de Reacción
7
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El Esquema de Reacción 7 describe un proceso de
síntesis para la preparación de compuestos de la invención en los
cuales, con referencia a la Fórmula 1, X_{1} y X_{2} simbolizan
juntos un grupo oxo (=O). Mientras el esquema describe un ejemplo
en el cual los grupos R_{1} son metilo, no existe ningún
sustituyente R_{2} ni R_{3} (distintos de hidrógeno) y el grupo
Z es etinilo (-C\equivC-), sin embargo, la ruta de síntesis puede
adaptarse fácilmente dentro de los procedimientos generales
descritos anteriormente para la preparación de compuestos
adicionales de la invención que tienen sustituyentes adicionales
dentro del alcance de la Fórmula 1.
El proceso de síntesis comienza con la 3 ó
4-metoxi-anilina conocida y
disponible comercialmente. En la actualidad, el proceso se lleva a
cabo preferiblemente con 3-metoxianilina, lo que da
lugar a
N-aril-tetrahidro-quinolinas
sustituidas en posición 7. El material de partida, 3 ó
4-metoxianilina, se hace reaccionar con un agente de
arilación de la fórmula R_{4}-X_{3} en la cual
X_{3} es un grupo lábil, preferiblemente halógeno y todavía más
preferiblemente yodo. Ejemplos preferidos para el reactivo
R_{4}-X_{3} son 4-yodotolueno y
yodobenceno. Otros ejemplos son 4-etilyodobenceno,
dimetilyodobenceno, 4-fluoroyodobenceno,
4-nitroyodobenceno, 4-yodobenzoato
de etilo, 6-yodopiridina,
5-yodofurano, y 5-yodotiofeno. Las
reacciones entre las metoxianilinas de Fórmula 29 y
R_{4}-X_{3} se llevan a cabo preferiblemente a
temperatura elevada, en presencia de un aceptor de ácido y
catalizador de yoduro de cobre(I) y proporcionan las
N-aril-metoxianilinas de Fórmula 30. Las
N-aril-metoxianilinas de Fórmula 30 se hacen
reaccionar con cloruro de 3,3-dimetilacriloílo para
dar las amidas de Fórmula 31 que se someten subsiguientemente a una
reacción de ciclación en condiciones de Friedel Crafts para
proporcionar 6- o
7-hidroxi-N-aril-tetrahidroquinolin-2-onas
de Fórmula 32. La reacción de ciclación puede dar lugar a isómeros
de posición (no representados en el esquema de reacción) que se
separan por métodos conocidos (tales como cromatografía) para
proporcionar los derivados de
tetrahidroquinolin-2-ona sustituidos
con hidroxi en posición 6 ó 7 deseados. Las 6- o
7-hidroxi-N-aril-tetrahidroquinolin-2-onas
de Fórmula 32 se convierten luego en los derivados de
trifluorofenilsulfonilo (triflato) de Fórmula 33 por tratamiento
con anhídrido trifluorometilsulfónico, y el derivado de triflato se
hace reaccionar con (trimetilsilil)acetileno en presencia de
yoduro de cobre(I), trietilamina y cloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio(II) para dar los
derivados de N-aril 6 ó
7-[(trimetilsilil)-etinil]quinolin-2-ona
de Fórmula 34. Los derivados de
N-aril-[(trimetilsilil)-etinil]quinolin-2-ona
de Fórmula 34 se someten después de ello a la secuencia de
reacciones descrita en el Esquema de Reacción 1 para los derivados
de N-aril-[(trimetilsilil)etinil]quinolina de
Fórmula 4. Los productos de estas reacciones, representados en el
Esquema de Reacción 7, son los compuestos de Fórmula 36
comprendidos dentro del alcance de la presente invención.
A una suspensión de NaH (4,15 g, 173 mmol, 60% en
aceite) en 50 ml de THF se añadió mediante una cánula una solución
de 20,322 g (18 mmol) de
3-bromo-anilina en 50 ml de THF. La
mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 45 min y se calentó a la
temperatura ambiente durante un periodo de 15 min. A esta solución
se añadieron, a través de una cánula, 13,123 g (173 mmol) de
cloruro de 3,3-dimetilacriloílo. La mezcla se agitó
a la temperatura ambiente durante 24 h y después de ello se vertió
lentamente en agua con hielo. La mezcla resultante se extrajo con
cloruro de metileno (dos veces), se secó sobre MgSO_{4} y se
concentró para dar un sólido. El sólido se purificó por
recristalización en hexano/EtOAc (2:1) para dar el compuesto del
título como un sólido pardo claro.
PNMR (CDCl_{3}) d 7,83 (1H, b), 7,30 (4H, m),
5,68 (1H, s), 2,22 (3H, s), 1,90 (3H, s).
En un matraz de 500 ml con fondo redondo se
pusieron 13,52 g (101 mmol) de AlCl_{3} bajo purga con nitrógeno y
se mantuvieron a 0ºC. Después de ello, se añadieron lentamente
22,41 g de
N-(3-bromofenil)-3,3-dimetilacrilamida
en 350 ml de CH_{2}Cl_{2} por medio de una jeringuilla. La
mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 72 h, y después de ello
se extinguió lentamente con pequeños trozos de cubos de hielo y
finalmente con agua. La capa acuosa se lavó con CH_{2}Cl_{2} y
la capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Se evaporó el
disolvente y el residuo se purificó por recristalización en
EtOAc-hexano para dar el compuesto del título como
un sólido blanquecino. PNMR (CDCl_{3}) d 8,87 (1H, b), 7,23 (1H,
d, J = 7,95 Hz), 7,16 (2H, s), 7,0 (1H, s), 2,49 (2H, s), 1,32 (6H,
s).
A una solución de 3,20 g (12,6 mmol) de
7-bromo-3,4-dihidro-4,4-dimetil-2(1H)-quinilinona
en 35 ml de tetrahidrofurano agitando a 0ºC bajo argón, se
añadieron 17 ml (17 mmol, 1M en éter) de hidruro de litio y
aluminio. La solución resultante se agitó a 0ºC hasta la temperatura
ambiente durante 19 horas. La reacción se enfrió, y se vertió
cuidadosamente sobre hielo (250 ml), v/v), se añadió tartrato de
sodio saturado y la mezcla se extrajo con éter (2x). Las capas
orgánicas reunidas se secaron a continuación (MgSO_{4}), y se
filtraron y concentraron a vacío para dar el compuesto del título
como un aceite (2,81 g, 93%):
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,26
(6H, s), 1,71 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,30 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,94
(1H, s, NH), 6,59 (1H, d, J = 1,9 Hz), 6,71 (1H, dd, J = 8,2, 1,9
Hz), 7,01 (1H, d, J = 8,2 Hz).
A una solución de 0,22 g (0,91 mmol) de
4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-7-bromoquinolina
y 5,50 g (25 mmol) de 4-yodotolueno calentado a 50ºC
bajo argón, se añadieron 0,16 g (1,9 mmol) de carbonato de potasio y
0,098 g (0,51 mmol) de yoduro de cobre(I). La mezcla
resultante se calentó a 185ºC durante 96 h. La mezcla de reacción se
enfrió a la temperatura ambiente, se añadió agua, y la mezcla se
extrajo dos veces con cloruro de metileno. Las capas orgánicas
reunidas se lavaron luego con salmuera, se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío para dar
un aceite. La mezcla se purificó por cromatografía súbita (hexanos)
para dar el compuesto del título como un aceite claro.
PNMR (300 MHz, CDCl_{3}): d 1,32 (6H, s), 1,82
(2H, t, J = 6,0 Hz), 2,36 (3H, s), 3,57 (2H, t, J = 6,0 Hz), 6,68
(1H, d, J = 2,1 Hz), 6,77 (1H, dd, J = 8,2, 2,1 Hz), 7,07 (1H, d, J
= 8,2 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,19 (1H, d, J = 8,3 Hz).
A una solución de 0,20 g (0,6 mmol) de
4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-N-(4-metilfenil)-7-bromoquinolina
(Compuesto 1) en 2,90 g (4,0 ml, 29 mmol) de trietilamina se
añadieron 0,030 g (0,16 mmol) de yoduro de cobre(I), 0,35 g
(0,50 ml, 3,5 mmol) de (trimetilsilil)acetileno y 0,074 g
(0,11 mol) de cloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio(II). La mezcla
resultante se calentó a 75ºC durante 20 horas. La mezcla de
reacción se enfrió, se añadió cloruro de metileno y la mezcla se
absorbió sobre gel de sílice. La mezcla se separó por cromatografía
súbita (hexanos) para dar el compuesto del título como un sólido
amarillo.
PNMR (300 MHz, CDCl_{3}) d 0,20 (9H, s), 1,35
(6H, s), 1,84 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,39 (3H, s), 3,59 (2H, t, J =
6,0 Hz), 6,78 (1H, d, J = 1,7 Hz), 6,84 (1H, dd, J = 7,8, 1,7 Hz),
7,12-7,17 (5H, varios d's solapantes).
A una solución de 0,18 g (0,52 mmol) de
4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-N-(4-metilfenil)-7-[2-(trimetilsilil)-etinil]quinolina
(Compuesto 2) en 12,0 ml de metanol y 1,0 ml de tetrahidrofurano se
añadieron 0,088 g (0,64 mmol) de carbonato de potasio, y la mezcla
resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 6 horas y a
30ºC durante una hora. La mezcla se concentró a vacío, se añadió
agua, y la mezcla se extrajo con dietil-éter (2x). Las capas
orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron, y se concentraron a vacío para dar el
compuesto del título como un aceite anaranjado.
PNMR (300 MHz, CDCl_{3}): d 1,34 (6H, s), 1,83
(2H, t, J = 6,0 Hz), 2,35 (3H, s), 2,86 (1H, s), 3,56 (2H, t, J =
6,0 Hz), 6,73 (1H, d, J = 1,6 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 7,9, 1,6 Hz),
7,11 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,17 (1H, J = 7,9 Hz), 7,18 (2H, d, J =
8,4 Hz).
A una mezcla de 0,13 g (0,47 mmol)de
4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-N-(4-metilfenil)-7-etinilquinolina
(Compuesto 3) y 0,25 g (0,91 mmol) de 4-yodobenzoato
de etilo se añadieron 2,9 g (4,0 ml, 29 mmol) de trietilamina, 0,025
g (0,13 mmol) de yoduro de cobre(I) y 0,077 g (0,11 mmol) de
cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II),
consecutivamente. La mezcla resultante se agitó a la temperatura
ambiente durante 96 horas. Se añadió cloruro de metileno y la
mezcla de reacción se absorbió sobre gel de sílice. La mezcla se
purificó por cromatografía súbita (acetato de etilo al 2% en
hexanos) para dar el compuesto del título como un sólido de color
marfil.
PNMR (300 MHz, CDCl_{3}) d 1,36 (6H, s), 1,39
(3H, t, J = 7,1 Hz), 1,85 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,37 (3H, s), 3,60
(2H, t, J = 6,0 Hz), 4,36 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,78 (1H, d, J = 1,7
Hz), 6,87 (1H, dd, J = 8,0, 1,7 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,22
(2H, d, J = 8,4 Hz), 7,23 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,4
Hz), 7,97 (2H, d, J = 8,4 Hz).
A una solución de
4-(2-(4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-N-(4-metilfenil)quinolin-7-il)etinil)benzoato
de etilo (Compuesto 4) (0,105 g, 0,25 mmol) en 10,0 ml de
tetrahidrofurano y 0,5 ml de metanol se añadió 1,0 ml (1,5 mmol) de
LiOH acuoso 1,5 M. La solución resultante se agitó a la temperatura
ambiente durante 24 horas. La mezcla se concentró a vacío, se añadió
agua, y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (2x). Las capas
orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron, y se concentraron a vacío para dar el
compuesto del título como un sólido amarillo, que se recristalizó en
acetonitrilo:acetato de etilo 2:1 para dar agujas amarillas.
PNMR (300 MHz, DMSO) d 1,31 (6H, s), 1,80 (2H, t,
J = 5,9 Hz), 2,31 (3H, s), 3,53 (2H, t, J = 5,9 Hz), 6,50 (1H, t, J
= 1,6 Hz), 6,83 (1H, dd, J = 8,0, 1,6 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,4
Hz), 7,25 (2H, J = 8,4 Hz), 7,29 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,55 (2H, d,
J = 8,4 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8,4 Hz).
A una solución de 0,19 g (0,78 mmol) de
4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-7-bromoquinolina
y 5,5 g (3,0 ml, 27 mmol) de 4-yodobenceno, agitando
bajo argón, se añadieron 0,30 g (2,2 mmol) de carbonato de potasio
y 0,12 g (0,63 mmol) de yoduro de cobre(I). La mezcla
resultante se calentó a 185ºC durante 96 horas. La mezcla de
reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua, y la
mezcla se extrajo con cloruro de metileno (2x). Las capas orgánicas
reunidas se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se
filtraron, y se concentraron a vacío para dar un aceite. El residuo
se purificó por cromatografía súbita (hexanos) para dar el producto
como un aceite claro.
PNMR (300 MHz, CDCl_{3}) d 1,33 (6H, s), 1,84
(2H, t, J = 6,1 Hz), 3,62 (2H, t, J = 6,1 Hz), 6,77 (1H, d, J = 2,0
Hz), 6,81 (1H, dd, J = 8,2, 2,0 Hz), 7,10 (1H, d, J = 8,2 Hz),
7,16-7,23 (3H, m), 7,39 (2H, 2 dobletes
solapantes).
A una solución de 0,10 g (0,32 mmol) de
4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-N-fenil-7-bromoquinolina
(Compuesto 6) y 5,0 g (4,0 ml, 36 mmol) de trietilamina se añadieron
0,032 g (0,17 mmol) de yoduro de cobre(I), 0,70 g (1,0 ml,
7,1 mmol) de (trimetilsilil)acetileno, y 0,050 g (0,07 mmol)
de cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II).
La mezcla resultante se calentó a 70ºC durante 22 horas. La mezcla
de reacción se enfrió, se añadió cloruro de metileno, y la mezcla
se absorbió sobre gel de sílice. La mezcla se purificó por
cromatografía súbita (hexanos) para dar el compuesto del título
como un sólido amarillo.
PNMR (300 MHz, CDCl_{3}) d 0,17 (9H, s), 1,32
(6H, s), 1,82 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,61 (2H, t, J = 6,0 Hz), 6,85
(2H, d's solapantes), 7,15-7,41 (6H, m).
A una solución de 0,050 g (0,15 mmol) de
4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-N-fenil-7-[2-(trimetilsilil)etinil]-quinolina
(Compuesto 7) en 4,0 ml de metanol se añadieron 0,032 g (0,23 mmol)
de carbonato de potasio, y la mezcla resultante se agitó a la
temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se concentró luego
a vacío, se añadió agua, y la mezcla se extrajo con dietil-éter
(2x). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron, y se concentraron a vacío para
dar el compuesto del título como un aceite.
PNMR (300 MHz, CDCl_{3}) d 1,34 (6H, s), 1,84
(2H, t J = 6,0 Hz), 2,88 (1H, s), 3,62 (2H, t, J = 6,0 Hz), 6,82
(1H, d, J = 1,6 Hz), 6,85 (1H, dd, J = 7,9, 1,6 Hz),
7,13-7,39 (6H, m).
A una mezcla de 0,020 g (0,08 mmol) de
4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-N-fenil-7-etinilquinolina
(Compuesto 8) y 0,51 g (1,8 mmol) de 4-yodobenzoato
de etilo se añadieron 1,5 g (2,0 ml, 14 mmol) de trietilamina, 6,2
mg (0,03 mmol) de yoduro de cobre(I), y 12 mg (0,2 mmol) de
cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II),
consecutivamente. La mezcla resultante se calentó a 40ºC durante
5,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se añadió cloruro de
metileno, y la mezcla de reacción se absorbió sobre gel de sílice.
La mezcla se purificó por cromatografía súbita (acetato de etilo al
5% en hexanos) para dar el compuesto del título como un aceite
amarillo.
PNMR (300 MHz, CDCl_{3}) d 1,36 (6H, s), 1,39
(3H, t, J = 7,2 Hz), 1,86 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,64 (2H, t, J = 6,0
Hz), 4,36 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6,87 (1H, d, J = 1,6 Hz), 6,91 (1H,
dd, J = 7,9, 1,6 Hz), 7,14 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,25 (1H, d, J =
7,9 Hz), 7,25 (2H, d, J = 7,3 Hz), 7,39 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,48
(2H, d, J = 8,5 Hz), 7,97 (2H, d, J = 8,5 Hz).
A una solución de 8,7 mg (0,02 mmol) de
4-(2-(4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-N-fenilquinolin-7-il)etinil)-benzoato
de etilo (Compuesto 9) en 1,0 ml de tetrahidrofurano se añadieron
0,5 ml (0,1 mmol) de LiOH acuoso 0,2 M. La solución resultante se
agitó a la temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se
concentró luego a vacío. Se añadió agua, y la mezcla se extrajo con
acetato de etilo (2x). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con
salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y se concentraron
a vacío para dar el compuesto del título como un sólido
amarillo.
PNMR (300 MHz, DMSO) d 1,31 (6H, s), 1,81 (2H, t,
J = 5,9 Hz), 3,58 (2H, t, J = 5,9 Hz), 6,61 (1H, s), 6,87 (1H, d, J
= 8,0 Hz), 7,19 (1H, t, J = 7,1 Hz), 7,26-7,33 (3H,
m), 7,43 (2H, t, J = 7,1 Hz), 7,55 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,89 (2H, d,
J = 8,2 Hz).
A una mezcla de 0,20 g (0,72 mmol) de
4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-N-(4-metilfenil)-7-etinilquinolina
(Compuesto 3) y 0,39 g (1,5 mmol) de
2-fluoro-4-yodobenzoato
de etilo se añadieron 2,9 g (4,0 ml, 29 mmol) de trietilamina, 0,029
g (0,15 mmol) de yoduro de cobre(I), y 0,113 g (0,16 mmol)
de cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II),
consecutivamente. La mezcla resultante se agitó a la temperatura
ambiente durante 20 horas. Se añadió cloruro de metileno y la
mezcla de reacción se absorbió sobre gel de sílice. El producto se
obtuvo por cromatografía súbita (acetato de etilo al 5% en hexanos)
seguido por recristalización en etanol para dar el compuesto del
título como cristales anaranjados.
PNMR (300 MHz, CDCl_{3}) d 1,37 (6H, s), 1,40
(3H, t, J = 7,1 Hz), 1,86 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,38 (3H, s), 3,61
(2H, t, J = 6,0 Hz), 4,39 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,77 (1H, d, J = 1,7
Hz), 6,87 (1H, dd, J = 7,9, 1,7 Hz), 7,23-7,28 (7H,
m), 7,86 (1H, t, J = 7,8 Hz).
A una solución de 0,088 g (0,19 mmol) de
4-(2-(4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-N-(4-metilfenil)quinolin-7-il)etinil)-2-fluorobenzoato
de etilo (Compuesto 11) en 3,0 ml de tetrahidrofurano y 0,5 ml de
metanol se añadieron 0,5 ml (0,5 mmol) de LiOH acuoso 1,0 M. La
solución resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 72
horas. La mezcla se concentró a vacío, se añadió agua, y se extrajo
la muestra con acetato de etilo (2x). Las capas orgánicas reunidas
se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y
se concentraron a vacío. El residuo se purificó por
recristalización en acetonitrilo para dar el compuesto del título
como un sólido (77 mg, 90%).
PNMR (300 MHz, d6-acetona) d 1,36
(6H, s), 1,40 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,86 (2H, t, J = 5,9 Hz), 2,34
(3H, s), 3,62 (2H, t, J = 5,9 Hz), 6,64 (1H, d, J = 1,6 Hz), 6,86
(1H, dd, J = 8,0, 1,6 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,3 Hz),
7,25-7,37 (5H, m), 7,92 (1H, t, J = 7,8 Hz).
A una mezcla de 0,081 g (0,24 mmol) de
4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-N-(4-metilfenil)-7-bromoquinolina
(Compuesto 1) y 0,092 g (0,52 mmol) de
4-vinilbenzoato de etilo se añadieron 1,4 g (2,0
ml, 14 mmol) de trietilamina, 0,029 g (0,09 mmol) de
tris(o-tolil)fosfina, y 11 mg (0,05
mmol) de diacetato de paladio(II), consecutivamente. La
mezcla resultante se calentó a 95ºC durante 6 horas. Se añadió
cloruro de metileno, y la mezcla de reacción se absorbió sobre gel
de sílice. El producto se obtuvo por cromatografía súbita (acetato
de etilo al 5% en hexanos) seguido por recristalización en etanol
para dar el compuesto del título como cristales anaranjados.
PNMR (300 MHz, CDCl_{3}) d 1,37 (6H, s), 1,39
(3H, t, J = 7,1 Hz), 1,86 (2H, t, J = 5,9 Hz), 2,38 (3H, s), 3,62
(2H, t, J = 5,9 Hz), 4,36 (2H, q, J = 7,1 Hz),
6,78-7,28 (9H, m), 7,46 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,96
(2H, d, J = 8,4 Hz).
A una solución de 0,033 g (0,8 mmol) de
(E)-4-(2-(4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-N-(4-metilfenil)quinolin-7-il)-etenil)benzoato
de etilo (Compuesto 13) en 4,0 ml de tetrahidrofurano y 1,0 ml de
metanol se añadió 1,0 ml (0,6 mmol) de LiOH acuoso 0,6 M. La
solución resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 48
horas. La mezcla se concentró a vacío, se añadió agua, y se extrajo
la mezcla con acetato de etilo (2x). Las capas orgánicas reunidas
se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y
se concentraron a vacío, seguido por recristalización en
acetonitrilo para dar el compuesto del título como un sólido.
PNMR (300 MHz, DMSO) d 1,30 (6H, s), 1,77 (2H, t,
J = 6,0 Hz), 2,30 (3H, s), 3,54 (2H, t, J = 6,0 Hz), 6,69 (1H, s),
6,95-7,28 (8H, m), 7,46 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,96
(2H, d, J = 8,4 Hz).
A una suspensión de 0,11 g (4,6 mmol, lavado con
hexano 3x, 50-60% en aceite) de hidruro de sodio en
1,0 ml de hexametilfosforamida se añadió por medio de una cánula
una solución de 0,11 g (0,89 mmol) de
3-metoxianilina en 2,0 ml de hexametilfosforamida.
La mezcla resultante se calentó a 55ºC durante 20 min. Se añadieron
a esto 0,18 g (0,93 mmol) de yoduro de cobre(I) y la mezcla
se calentó a 55ºC durante 1,5 horas.
Se añadió 4-yodotolueno y la
mezcla de reacción se calentó a 85ºC durante 3 horas. La mezcla de
reacción se dejó enfriar a la temperatura ambiente, se añadió
hexano y la mezcla de reacción se cargó luego en una columna de gel
de sílice. La mezcla se purificó por cromatografía súbita (100%
hexano, 5% acetato de etilo en hexanos) para dar el compuesto del
título como un aceite anaranjado.
PNMR (300 MHz, CDCl_{3}) d 2,30 (3H, s), 3,76
(3H, s), 5,65 (1H, s), 6,43 (1H, m), 6,57 (1H, d, J = 1,6 Hz), 6,58
(1H, m), 7,01 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,15
(1H, d, J = 8,6 Hz).
A una solución de 0,10 g (0,47 mmol) de
N-(4-metilfenil)-3-metoxianilina
(Compuesto 15) en 3,0 ml de tetrahidrofurano con agitación a 0ºC
bajo argón, se añadieron 0,15 ml (0,11 g, 1,1 mmol) de trietilamina
y a continuación 0,19 g (1,6 mmol) de cloruro de
3,3-dimetilacriloílo (1,6 mmol) de cloruro de
3,3-dimetilacriloílo. La mezcla de reacción se dejó
calentar a la temperatura ambiente durante 30 minutos y se calentó
luego a 50ºC durante 13 horas. Se enfrió la mezcla de reacción, se
añadió agua, y se extrajo la mezcla con dietil-éter (2x). Las capas
orgánicas reunidas se lavaron luego con salmuera, se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío para dar
un aceite. La mezcla se purificó por cromatografía súbita (acetato
de etilo al 10% en hexanos, acetato de etilo al 20% en hexanos)
para dar el compuesto del título como un aceite amarillo.
PNMR (300 MHz, CDCl_{3}) d 1,75 (3H, s), 2,6
(3H, s), 2,34 (3H, s), 3,76 (3H, s), 5,61 (1H, s),
6,75-6,81 (2H, m), 7,02 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,14
(2H, d, J = 8,5 Hz), 7,23 (1H, t, J = 7,8 Hz).
A una solución de 55 mg (0,19 mmol) de
N-(4-metilfenil)-N-(3-metoxifenil)-3,3-dimetilacrilamida
(Compuesto 16) en 2,0 ml de tricloroetano, agitando bajo argón, se
añadieron 0,11 g (0,84 mmol) de cloruro de aluminio y la mezcla se
calentó a 90-100ºC durante 18 horas. La mezcla de
reacción se enfrió, se vertió en hielo, se extrajo la mezcla con
dietil-éter (2x), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a
vacío para dar un aceite. La mezcla se purificó por cromatografía
súbita (acetato de etilo al 30% en hexanos) para dar el compuesto
del título como un sólido blanco (4,0 mg).
PNMR (300 MHz, CDCl_{3}) d 1,37 (6H, s), 2,41
(3H, s), 2,65 (2H, s), 4,76 (1H, s), 5,92 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,49
(1H, dd, J = 8,3, 2,6 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,17 (1H, d, J
= 8,3 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,1 Hz).
A una solución de 0,20 g (0,71 mmol) de
4,4-dimetil-3,4-dihidro-N-(4-metilfenil)-7-hidroxi-2(1H)-quinolinona
(Compuesto 17) en 4,0 ml de piridina, con agitación a 0ºC bajo
argón, se añadió 1,0 ml de anhídrido trifluorometilsulfónico, y la
mezcla de reacción se agitó a 0ºC hasta la temperatura ambiente
durante 72 horas. La mezcla de reacción se extinguió por adición de
agua, y se extrajo con dietiléter:acetato de etilo (1:1) (2x). Las
capas orgánicas reunidas se lavaron con HCl al 10% hasta que se
alcanzó pH = 5, y luego con agua y salmuera, después de lo cual se
secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío
para dar un aceite. El producto se purificó por cromatografía
súbita (acetato de etilo al 40% en hexanos) para dar el compuesto
del título como un sólido.
PNMR (300 MHz, CDCl_{3}) d 1,42 (6H, s), 2,43
(3H, s), 2,70 (2H, s), 6,30 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,93 (1H, dd, J =
8,5, 2,6 Hz), 7,08 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,4 Hz),
7,38 (1H, d, J = 8,5 Hz).
A una solución de 0,20 g (0,57 mmol) de
4,4-dimetil-3,4-dihidro-N-(4-metilfenil)-7-[(trifluorometanosulfonil)-oxi]-2(1H)-quinolinona
(Compuesto 18) en 1,45 g (2,0 ml, 14 mmol) de trietilamina se
añadieron 0,70 g (1,0 ml, 7,1 mmol) de
(trimetilsilil)acetileno y 94 mg (0,13 mmol) de cloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio(II). La mezcla
resultante se calentó a 85ºC durante 16 h. Se enfrió la mezcla de
reacción, se añadió cloruro de metileno y la mezcla se absorbió
sobre gel de sílice. La mezcla se purificó por cromatografía súbita
(acetato de etilo al 25% en hexanos) para dar el compuesto del
título como una espuma.
PNMR (300 MHz, CDCl_{3}) d 0,19 (9H, s), 1,40
(6H, s), 2,44 (3H, s), 2,66 (2H, s), 6,53 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,09
(2H, d, J = 8,4 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 7,9, 1,4 Hz), 7,25 (1H, d, J
= 7,9 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,4 Hz).
A una solución de 0,17 g (0,47 mmol) de
4,4-dimetil-3,4-N-(4-metilfenil)-7-[2-(trimetilsilil)etinil]-2(1H)-quinolinona
(Compuesto 19) en 4,0 ml de metanol, se añadieron 0,108 g (0,78
mmol) de carbonato de potasio y la mezcla resultante se agitó a la
temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se
concentró a vacío, se añadió agua, y la mezcla se extrajo con
dietil-éter (2x). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con
salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y se concentraron
luego a vacío para dar el compuesto del título como un aceite (0,13
g).
PNMR (500 MHz, CDCl_{3}) d 1,41 (6H, s), 2,42
(3H, s), 2,66 (2H, s), 3,80 (1H, s), 6,55 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,08
(2H, d, J = 8,3 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 7,9, 1,5 Hz), 7,28 (1H, J =
7,9 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,3 Hz).
A una mezcla de 0,13 g (0,45 mmol) de
4,4-dimetil-3,4-dihidro-N-(4-metilfenil)-7-etinil-2(1H)-quinolinona
(Compuesto 20) y 0,29 g (1,0 mmol) de
4-yodobenzoato de etilo se añadieron 2,9 g (4,0 ml,
29 mmol) de trietilamina, 2,0 ml de dimetilformamida, 0,019 g (0,10
mmol) de yoduro de cobre(I), y 0,067 g (0,10 mmol) de cloruro
de bis(trifenilfosfina)paladio(II)
consecutivamente. La mezcla resultante se calentó a 50ºC durante 16
horas. Después de ello se añadió cloruro de metileno y la mezcla de
reacción se absorbió sobre gel de sílice. La mezcla se purificó por
cromatografía súbita (acetato de etilo al 15% en hexanos) para dar
el compuesto del título como un sólido anaranjado.
PNMR (300 MHz, CDCl_{3}) d 1,41 (3H, t, J = 7,1
Hz), 1,43 (6H, s), 1,86 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,44 (3H, s), 2,48
(2H, s), 4,37 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,59 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,12
(2H, d, J = 8,3 Hz), 7,20-7,38 (4H, m), 7,50 (2H, d,
J = 8,1 Hz), 7,98 (2H, d, J = 8,1 Hz).
A una solución de 0,080 g (0,18 mmol) de
4-(2-(4,4-dimetil-3,4-dihidro-N-(4-metilfenil)-2(1H)-quinolinon-7-il)etinil)benzoato
de etilo (Compuesto 21) en 4,0 ml de tetrahidrofurano y 1,0 ml de
metanol se añadió 1,0 ml (1,3 mmol) de LiOH acuoso 1,3 M. La
solución resultante se calentó a 50ºC durante 5 horas. La mezcla se
concentró a vacío, se añadió agua, y la mezcla se extrajo con éter
(2x). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se
secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y se concentraron a vacío. El
producto bruto resultante se purificó por recristalización en
acetonitrilo para dar el compuesto del título como un sólido
amarillo.
PNMR (500 MHz, DMSO) d 1,31 (6H, s), 2,35 (3H,
s), 2,59 (2H, s), 6,32 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,10 (1H, d, J = 8,3
Hz), 7,23 (1H, dd, J = 8,1, 1,7 Hz), 7,32 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,42
(1H, d, J = 8,1 Hz), 7,51 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8,3
Hz).
A una solución de 0,26 g (0,79 mmol) de
4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-N-(4-metilfenil)-7-bromoquinolina
(Compuesto 1) en 6,0 ml de tetrahidrofurano, agitando a -78ºC bajo
argón, se añadieron 0,20 ml (1,4 mmol, 1,6 M en hexanos) de
n-butil-litio y la mezcla de reacción se
agitó a -78ºC durante 25 minutos. Se borboteó luego dióxido de
carbono en la mezcla de reacción mientras se agitaba la misma a
-78ºC hasta la temperatura ambiente durante 18 horas. Después de
ello se añadió HCl al 10% y la mezcla se extrajo con acetato de
etilo (2x). Las capas orgánicas reunidas se lavaron luego con
salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se
concentraron a vacío para da el compuesto del título como un sólido
anaranjado.
PNMR (300 MHz, d6-acetona) d 1,37
(6H, s), 1,88 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,33 (3H, s), 3,63 (2H, t, J =
6,0 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,26
(1H, d, J = 1,7 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 8,0, 1,7 Hz), 7,37 (1H, d, J
= 8,0 Hz).
A una solución de 0,12 g (0,41 mmol) de
4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-N-(4-metilfenil)-7-carboxiquinolina
(Compuesto 23) en 1,0 ml de cloruro de metileno se añadieron 1,4 g
(1,0 ml, 11,5 mmol) de cloruro de oxalilo y la mezcla de reacción
se calentó durante 40 min, transcurrido cuyo plazo había cesado el
escape de gas por borboteo de la mezcla de reacción. La mezcla se
enfrió y el exceso de cloruro de oxalilo se eliminó a vacío. El
residuo se disolvió en 6,0 ml de cloruro de metileno. Se añadieron
a esto 86 mg (0,52 mmol) de 4-aminobenzoato de etilo
y 1,0 ml de tri-etilamina, y la mezcla de reacción
se agitó a la temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se añadió
agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2x). Las capas
orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron, y se concentraron a vacío. La
mezcla se purificó por cromatografía súbita (acetato de etilo al
10% en hexanos) para dar el compuesto del título como un sólido
oscuro.
PNMR (300 MHz, CDCl_{3}) d 1,39 (6H, s), 1,40
(3H, t, J = 7,1 Hz), 1,88 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,35 (3H, s), 3,60
(2H, t, J = 6,0 Hz), 4,36 (2H, q, J = 7,1 Hz),
7,11-7,16 (4H, m), 7,21 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,35
(1H, d, J = 8,5 Hz), 7,63 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,78 (1H, s, NH),
8,01 (2H, d, J = 8,7 Hz).
A una solución de 16 mg (0,04 mmol) de
(4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-N-(4-metilfenil)-7-quinolinil)-4-carboetoxianilida
(Compuesto 24) en 1,0 ml de tetrahidrofurano y 0,5 ml de metanol se
añadieron 0,5 ml (0,2 mmol) de LiOH acuoso 0,4 M. La solución
resultante se calentó a 50ºC durante 3 horas. La mezcla se concentró
a vacío, se añadió agua, y se extrajo la mezcla con éter (2x). Las
capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron, y se concentraron a vacío para dar el
compuesto del título como un sólido amarillo.
PNMR (300 MHz, d6-acetona) d 1,38
(6H, s), 1,89 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,33 (3H, s), 3,60 (2H, t, J =
6,0 Hz), 7,17 (2H, t, J = 8,6 Hz), 7,20-7,22 (3H,
m), 7,25 (1H, dd, J = 8,1, 1,8 Hz), 7,38 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,89
(2H, d, J = 8,8 Hz), 7,98 (2H, d, J = 8,8 Hz), 9,52 (1H, s,
NH).
Claims (29)
1. Un compuesto de la fórmula
donde R_{1} es independientemente
H o alquilo de 1 a 6
carbonos;
R_{2} es independientemente alquilo inferior de
1 a 6 carbonos, F, Cl, Br, I, CF_{3}, alquilo de 1 a 6 carbonos
sustituido con flúor, OH, SH, alcoxi de 1 a 6 carbonos, o alquiltio
de 1 a 6 carbonos;
n es un número entero entre los valores 1 y
3;
R_{3} es alquilo inferior de 1 a 6 carbonos o
F;
o es un número entero entre los valores 0 y
2;
X_{1} y X_{2} son independientemente H, o
alquilo de 1 a 6 carbonos, o F, o los grupos X_{1} y X_{2}
simbolizan juntos una función oxo (=O) o tio (=S);
R_{4} es fenilo, naftilo o heteroarilo
seleccionado de un grupo constituido por piridilo, tienilo, furilo,
piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, oxazolilo,
imidazolilo y pirrazolilo, estando dichos grupos fenilo, naftilo y
heteroarilo sustituidos opcionalmente con uno a tres grupos R_{5},
donde R_{5} es alquilo de 1 a 10 carbonos, alquilo de 1 a 10
carbonos sustituido con flúor, alquenilo de 2 a 10 carbonos y que
tiene 1 a 3 enlaces dobles, alquinilo que tiene 2 a 10 carbonos y 1
a 3 enlaces triples, F, Cl, Br, I, NO_{2}, CN, COOH, o
COOR_{1};
Z es -C\equivC-
-N=N-,
-N(O)=N-,
-N=N(O)-,
-N=CR_{1}-,
-CR_{1}=N,
-(CR_{1}=CR_{1})_{n'}- donde n' es
un número entero que tiene el valor 0-5,
-CO-NR_{1}-,
-CS-NR_{1}-,
-NR_{1}-CO,
-NR_{1}-CS,
-COO-,
-OCO-,
-CSO-,
-OCS-;
-CO-CR_{1}=CR_{1}-,
Y es un grupo fenilo o naftilo, o heteroarilo
seleccionado de un grupo constituido por piridilo, tienilo, furilo,
piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, oxazolilo,
imidazolilo y pirrazolilo, estando dichos grupos fenilo y
heteroarilo sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos R_{2},
o
cuando Z es -(CR_{1}=CR_{1})_{n'}- y
n' es 3, 4 ó 5, entonces Y representa un enlace de valencia directo
entre dicho grupo (CR_{2}=CR_{2})_{n'} y B;
A es (CH_{2})_{q} donde q es
0-5, alquilo inferior de cadena ramificada que tiene
3-6 carbonos, cicloalquilo que tiene
3-6 carbonos, alquenilo que tiene
2-6 carbonos y 1 ó 2 enlaces dobles, alquinilo que
tiene 2-6 carbonos y 1 ó 2 enlaces triples;
B es hidrógeno, COOH o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, COOR_{8}, CONR_{9}R_{10}, -CH_{2}OH,
CH_{2}O
R_{11}, CH_{2}OCOR_{11}, CHO, CH(OR_{12})_{2}, CHOR_{13}O, -COR_{7}, CR_{7}(OR_{12})_{2}, CR_{7}OR_{13}O o Si(alquil C_{1-6})_{3}, donde R_{7} es un grupo alquilo, cicloalquilo o alquenilo que contiene 1 a 5 carbonos, R_{8} es un grupo alquilo de 1 a 10 carbonos o (trimetilsilil)alquilo donde el grupo alquilo tiene 1 a 10 carbonos, o un grupo cicloalquilo de 5 a 10 carbonos, o R_{8} es fenilo o alquilo inferior-fenilo que tiene un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R_{9} y R_{10} son independientemente hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 10 carbonos, o un grupo cicloalquilo de 5-10 carbonos, o fenilo, hidroxifenilo o alquilfenilo que tiene un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R_{11} es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo o alquilo inferior-fenilo, R_{12} es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y R_{13} es un radical alquilo bivalente de 2-5 carbonos.
R_{11}, CH_{2}OCOR_{11}, CHO, CH(OR_{12})_{2}, CHOR_{13}O, -COR_{7}, CR_{7}(OR_{12})_{2}, CR_{7}OR_{13}O o Si(alquil C_{1-6})_{3}, donde R_{7} es un grupo alquilo, cicloalquilo o alquenilo que contiene 1 a 5 carbonos, R_{8} es un grupo alquilo de 1 a 10 carbonos o (trimetilsilil)alquilo donde el grupo alquilo tiene 1 a 10 carbonos, o un grupo cicloalquilo de 5 a 10 carbonos, o R_{8} es fenilo o alquilo inferior-fenilo que tiene un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R_{9} y R_{10} son independientemente hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 10 carbonos, o un grupo cicloalquilo de 5-10 carbonos, o fenilo, hidroxifenilo o alquilfenilo que tiene un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R_{11} es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo o alquilo inferior-fenilo, R_{12} es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y R_{13} es un radical alquilo bivalente de 2-5 carbonos.
2. Un compuesto de la reivindicación 1 en la
cual Y es fenilo, naftilo, piridilo, tienilo o furilo.
3. Un compuesto de la reivindicación 2 en la cual
Y es fenilo y el grupo fenilo está sustituido en las posiciones 1 y
4 (para) por los grupos Z y A-B.
4. Un compuesto de la reivindicación 1 en la cual
el grupo A-B es (CH_{2})_{q}COOH o
(CH_{2})_{q}-COOR_{8}.
5. Un compuesto de la reivindicación 1 en la cual
el grupo
-Z-Y(R_{2})-A-B
está unido al resto tetrahidroquinolina en la posición 6 ó 7 del
resto tetrahidroquinolina.
6. Un compuesto de la reivindicación 5 en la cual
el grupo
-Z-Y(R_{2})-A-B
está unido al resto tetrahidroquinolina en la posición 7 del resto
tetrahidroquinolina.
7. Un compuesto de la reivindicación 1 en la cual
X_{1} y X_{2} son ambos H o alquilo inferior.
8. Un compuesto de la reivindicación 1 en la cual
X_{1} y X_{2} representan juntos un grupo oxo (=O) o tio
(=s).
9. Un compuesto de la reivindicación 1 en la cual
el grupo Z se selecciona del grupo constituido por -C\equivC-,
-CH=CH-, -CONH-, -COO-, -COS-, -CSNH-, -OCO-, -SCO, -NHCO-, -NHCS-,
-(CR_{1}=CR_{1})_{n'}- donde n' es 5, y
-(CR_{1}=CR_{1})_{n'}- donde n' es 0.
10. Un compuesto de la reivindicación 9 en la
cual R_{4} es fenilo, fenilo sustituido con alquilo o halógeno,
furilo, furilo sustituido con alquilo o halógeno, tienilo, tienilo
sustituido con alquilo o halógeno, piridilo, y piridilo sustituido
con alquilo o halógeno.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en la cual R_{2} es hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 6
carbonos o flúor;
R_{3} es alquilo inferior de 1 a 6
carbonos;
X_{1} y X_{2} son independientemente H, o
alquilo de 1 a 6 carbonos, o los grupos X_{1} y X_{2}
simbolizan juntos una función oxo (=O);
R_{4} es fenilo o naftilo, estando dichos
grupos fenilo o naftilo sustituidos opcionalmente con uno a tres
grupos R_{5};
Z es -C\equivC-, -CR_{1}=CR_{1}-, o
-CO-NH- y el grupo Z está unido a la posición 6 ó 7
del resto tetrahidroquinolina;
Y es fenilo, y
A es (CH_{2})_{q}, donde q es
0-5.
12. Un compuesto de la reivindicación 11 en la
cual los grupos X_{1} y X_{2} representan juntos un grupo oxo
(=O).
13. Un compuesto de la reivindicación 11 en la
cual Z es -CR_{1}=CR_{1}-.
14. Un compuesto de la reivindicación 11 en la
cual Z es -CO-NH-.
15. Un compuesto de la reivindicación 11 en la
cual R_{4} es fenilo o (4-metil)fenilo.
16. Un compuesto de la reivindicación 11 en la
cual q es 0, y B representa COOR_{8}, CONR_{9}R_{10},COOH o
una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
17. Un compuesto de la reivindicación 11 en la
cual el grupo fenilo Y está sustituido en las posiciones 1,4 con los
grupos Z y A-B.
18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
11 en la cual R_{1} es metilo;
X_{1} y X_{2} son independientemente H, o los
grupos X_{1} y X_{2} simbolizan juntos una función oxo
(=O);
R_{2} es hidrógeno o flúor y se encuentra en la
posición 1,3 (meta) con relación al grupo Z, y R_{2} en el
anillo condensado es hidrógeno;
R_{4} es fenilo o
metil-fenilo;
q es cero, y
B es COOH o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, COOCH_{3} o COOC_{2}H_{5}, y los grupos Z y B se
encuentran en la posición 1,4 (para) en el grupo fenilo
Y.
19. Un compuesto de la reivindicación 11 o la
reivindicación 18 en las cuales tanto X_{1} como X_{2} son
hidrógeno.
20. Un compuesto de la reivindicación 11 o la
reivindicación 18 en las cuales Z es -C\equivC-.
21. Un compuesto de la reivindicación 18 en la
cual tanto X_{1} como X_{2} son hidrógeno, Z es -C\equivC- y
R_{4} es fenilo.
22. Un compuesto de la reivindicación 21 en la
cual R_{2} es hidrógeno.
23. Un compuesto de la reivindicación 18 en la
cual Z es -C\equivC- y R_{4} es
4-metilfenilo.
24. Un compuesto de la reivindicación 23 en la
cual R_{2} es hidrógeno.
25. Un compuesto de la reivindicación 23 en la
cual R_{2} es fluoro.
26. Un compuesto de la reivindicación 18 en la
cual los grupos X_{1} y X_{2} representan juntos un grupo oxo
(=O), Z es -C\equivC-, R_{4} es 4-metilfenilo y
R_{2} es hidrógeno.
27. Un compuesto de la reivindicación 18 en la
cual X_{1} y X_{2} son ambos hidrógeno, Z es -CH=CH-, R_{4} es
4-metilfenilo y R_{2} es hidrógeno.
28. Un compuesto de la reivindicación 18 en la
cual X_{1} y X_{2} son ambos hidrógeno, Z es
-CO-NH-, R_{4} es 4-metilfenilo y
R_{2} es hidrógeno.
29. Un compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 22, 24, 25, 26, 27 y 28 en las cuales B es COOH o
una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o
COOC_{2}H_{5}.
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