ES2201835T3 - Derivados de tetrahidroquinolina que tienen actividad selectiva hacia los receptores de retinoide x. - Google Patents

Derivados de tetrahidroquinolina que tienen actividad selectiva hacia los receptores de retinoide x.

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ES2201835T3 ES99970084T ES99970084T ES2201835T3 ES 2201835 T3 ES2201835 T3 ES 2201835T3 ES 99970084 T ES99970084 T ES 99970084T ES 99970084 T ES99970084 T ES 99970084T ES 2201835 T3 ES2201835 T3 ES 2201835T3
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Vidyasagar Vuligonda
Richard L. Beard
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Abstract

Un compuesto de fórmula en la que R1 es independientemente H, alquilo inferior de 1 a 6 carbonos o fluoroalquilo inferior de 1 a 6 carbonos; R1* es hidrógeno o alquilo C1-6; R2* es independientemente H, alquilo inferior de 1 a 6 carbonos o fluoroalquilo inferior de 1 a 6 carbonos; R3* es hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 6 carbonos, alquilo inferior de 1 a 6 carbonos sustituido con flúor, o halógeno; X1* es un grupo oxo (=O) o tiona (=S); A* es hidrógeno, COOH o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, COOR8 o CONR9R10, en que R8 es un grupo alquilo de 1 a 10 carbonos o (trimetilsilil)-alquilo cuyo grupo alquilo tiene de 1 a 10 carbonos, o un grupo cicloalquilo de 5 a 10 carbonos, o R8 es fenilo o alquil inferior-fenilo, y R9 y R10 son independientemente hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 10 carbonos, o un grupo cicloalquilo de 5-10 carbonos, o fenilo, hidroxifenilo o alquil inferior-fenilo, y el grupo ciclopropilo está unido a la posición 6 ó 7 del resto de tetrahidroquinoleína, y R14* es alquilo de 1 a 10 carbonos o alquilo de 1 a 10 carbonos sustituido con flúor.

Description

Derivados de tetrahidroquinolina que tienen actividad selectiva hacia los receptores de retinoide X.
Antecedentes del invento 1.Campo del invento
El presente invento se refiere a nuevos compuestos que tienen actividad biológica de tipo retinoide. Más específicamente, el presente invento se refiere a compuestos que incluyen un resto de tetrahidroquinoleína sustituida y un resto de ácido 2,4-pentadienoico y tienen actividad selectiva sobre receptores de retinoides X (RXR; del inglés, retinoid X receptors).
2.Técnica fundamental
Los compuestos que tienen actividad de tipo retinoide son bien conocidos en la técnica y son descritos en numerosas patentes de EE.UU. y otras patentes y en publicaciones científicas. Es generalmente conocido y aceptado en la técnica que la actividad de tipo retinoide es útil para tratar animales de las especies de mamíferos, incluyendo los seres humanos, para curar o aliviar los síntomas y estados de numerosas enfermedades y estados. En otras palabras, se acepta generalmente en la técnica que las composiciones farmacéuticas que tienen un compuesto o compuestos de tipo retinoide como ingrediente activo son útiles como reguladores de la proliferación y diferenciación celulares y, particularmente, como agentes para tratar enfermedades relacionadas con la piel, incluyendo queratosis actínicas, queratosis arsénicas, acnés inflamatorio y no inflamatorio, soriasis, ictiosis y otros trastornos de queratinización e hiperproliferación de la piel, eccema, dermatitis atópica, enfermedad de Darriers, liquen plano, prevención e inversión del daño por glucocorticoides (atrofia por esteroides), como agentes antimicrobianos tópicos, como agentes antipigmentación de la piel, y para tratar e invertir los efectos dañinos de la edad y la luz sobre la piel. Los compuestos retinoides son también útiles para la prevención y el tratamiento de estados cancerosos y precancerosos, incluyendo enfermedades hiperproliferativas malignas y premalignas tales como los cánceres de mama, piel, próstata, cérvix, útero, colon, vejiga, esófago, estómago, pulmón, laringe, cavidad oral, sangre y sistema linfático, metaplasias, displasias, neoplasias, leucoplaquias y papilomas de las membranas mucosas, y en el tratamiento del sarcoma de Kaposi. Además, los compuestos retinoides pueden ser usados como agentes para tratar enfermedades del ojo, incluyendo, sin limitación, vitreorretinopatía proliferativa (PVR; del inglés, proliferative vitreoretinopathy), desprendimiento de retina, ojo seco y otras corneopatías, así como en el tratamiento y la prevención de diversas enfermedades cardiovasculares, incluyendo, sin limitación, enfermedades asociadas con el metabolismo de los lípidos, tales como las dislipidemias, la prevención de la reestenosis tras una angioplastia, y como agentes para aumentar el nivel del activador tisular del plasminógeno (TPA; del inglés, tissue plasminogen activator) circulante. Otros usos para los compuestos retinoides incluyen la prevención y el tratamiento de estados y enfermedades asociados con el virus del papiloma humano (HPV; del inglés, human papilloma virus), incluyendo verrugas y verrugas genitales, diversas enfermedades inflamatorias tales como fibrosis pulmonar, ileítis, colitis y enfermedad de Krohn, enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y accidente cerebrovascular, función hipofisaria incorrecta, incluyendo la producción insuficiente de hormona del crecimiento, modulación de la apoptosis, incluyendo tanto la inducción de la apoptosis como la inhibición de la apoptosis activada por células T, restablecimiento del crecimiento capilar, incluyendo las terapias de combinación con los presentes compuestos y otros agentes tales como Minoxidil®, enfermedades asociadas con el sistema inmune, incluyendo el uso de los presentes compuestos como inmunosupresores e inmunoestimuladores, modulación del rechazo del trasplante de órganos, y facilitación de la cicatrización de heridas, incluyendo la modulación de la quelosis.
Aunque las composiciones farmacéuticas que contienen compuestos retinoides tienen una utilidad bien establecida, los compuestos retinoides también causan diversos efectos secundarios indeseados en los niveles de dosis terapéutica, incluyendo cefalea, teratogénesis, toxicidad mucocutánea, toxicidad musculoesquelética, dislipidemias, irritación de la piel y hepatotoxicidad. Estos efectos secundarios limitan la aceptabilidad y la utilidad de los compuestos retinoides para tratar enfermedades.
Es ahora un conocimiento general en la técnica que existen dos tipos principales de receptores de compuestos retinoides en los mamíferos (y otros organismos). Los dos tipos o familias principales de receptores son denominados respectivamente RARs y RXRs. Dentro de cada tipo hay subtipos: en la familia RAR, los subtipos son denominados RAR_{\alpha}, RAR_{\beta} y RAR_{\gamma}; en RXR, los subtipos son RXR_{\alpha}, RXR_{\beta} y RXR_{\gamma}. Se ha establecido también en la técnica que la distribución de los dos tipos principales de receptores de compuestos retinoides y de los diversos subtipos no es uniforme en los diferentes tejidos y órganos de los organismos mamíferos. Además, se acepta generalmente en la técnica que muchos efectos secundarios indeseados de los compuestos retinoides son mediados por uno o más de los subtipos del receptor RAR. En consecuencia, entre los compuestos que tienen actividad de tipo agonista en los receptores de compuestos retinoides, la especificidad o selectividad hacia uno de los principales tipos o familias, e incluso la especificidad o selectividad hacia uno o más subtipos pertenecientes a una familia de receptores, es considerada una propiedad farmacológica deseada. Algunos compuestos se unen a uno o más subtipos del receptor RAR pero no desencadenan la respuesta que es desencadenada por agonistas de los mismos receptores. Un compuesto que se une a un receptor biológico pero no desencadena una respuesta de tipo agonista es normalmente calificado de antagonista. En consecuencia, el "efecto" de los compuestos sobre los receptores retinoides puede caer en el campo de no ejercer efecto alguno (compuesto inactivo, ni agonista ni antagonista), o el compuesto puede provocar una respuesta de tipo agonista sobre todos los subtipos de receptor (panagonista). Como aún otra alternativa, un compuesto puede ser un agonista parcial y/o un antagonista parcial de ciertos subtipos de receptor si el compuesto se une a, pero no activa, cierto subtipo o ciertos subtipos de receptor, pero provoca una respuesta de tipo agonista en otro subtipo u otros subtipos de receptor. Un panagonista es un compuesto que se une a todos los receptores conocidos de compuestos retinoides pero no provoca una respuesta de tipo agonista en ninguno de los receptores.
Recientemente ha surgido un modelo de dos estados para ciertos receptores, incluyendo los anteriormente mencionados receptores de compuestos retinoides. En este modelo, se postula que existe un equilibrio entre receptores inactivos y receptores espontáneamente activos que son capaces de copularse con una proteína G en ausencia de un ligando (agonista). En este modelo, los llamados "agonistas inversos" desplazan el equilibrio hacia receptores inactivos, originando de este modo un efecto inhibidor global. Los antagonistas neutros no afectan al equilibrio de los receptores pero son capaces de competir por los receptores tanto con agonistas (ligandos) como con agonistas inversos.
En la solicitud PCT publicada WO 97/09297, cedida al mismo cesionario que el de la presente solicitud, se describen diversos compuestos que tienen actividad biológica de tipo antagonista de compuestos retinoides y agonista inverso de compuestos retinoides y se describe que la anteriormente mencionada actividad de tipo antagonista y/o agonista inverso de compuestos retinoides de un compuesto es también una propiedad útil, de modo que dichos compuestos de tipo antagonista o agonista inverso pueden ser utilizados para bloquear ciertos efectos secundarios indeseados de los compuestos retinoides, sirven como antídotos para una sobredosis o un envenenamiento por compuestos retinoides y pueden también prestarse a otras aplicaciones farmacéuticas.
En las solicitudes PCT publicadas WO 93/21146, WO 95/04036 y WO 97/12853 se describen numerosos compuestos que tienen una actividad selectiva de tipo agonista hacia receptores retinoides RXR. En estas publicaciones PCT, son compuestos específicos de particular interés como antecedentes del presente invento:
en la referencia WO 93/21146: ácido 4-[1-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)epoxi]benzoico, ácido 4-[1-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)ciclopropil]benzoico, ácido 2-[1-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-
tetrahidro-2-naftil) ciclopropil]piridina-5-carboxílico y 2-[1-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7, 8-tetrahidro-2-naftil)ciclopropil]piridina-5-carboxílato de metilo (Compuestos 47, 48, 62 y Me-62 de las páginas 15 y 17 del Documento WO 93/21146);
en la referencia WO 95/04036: ácido (2E,4E)-3-metil-5-[1-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)ciclopropil]penta-2,4-dienoico (Compuesto 104 de la página 23 del Documento WO 95/04036);
en la referencia WO 97/12853: ácido 4-(3,4,6,7,8,9-hexahidro-2-oxo-6,6,9,9-te-trametil-2H-benzo[g]quinolein-1-ilmetil)-benzoico (Compuesto 134), ácido 4-(3,4,6,7,-8,9-hexahidro-6,6,9,9-tetrametil-2H-benzo[g] quinolein-1-ilmetil)-benzoico (Compuesto 135), ácido tetrametil-3-propiloxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il) ciclopropan-1-il]-3-metilhexadienoico (Compuesto 152), ácido (2E,4E)-6-[2-(5,5,8,8-tetrametil-3-heptiloxi-5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopropan-1-il]-3-metilhexadienoico (Compuesto 153), ácido (2E,4E)-6-[2-(5,5,8,8-tetrametil-3-benciloxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopropan-1-il]-3-metilhexadienoico (Compuesto 154), ácido (2E,4E)-7-[(5,5,8,8-tetrametil-3-propiloxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopropan-1-il]-3-metilheptadienoico (Compuesto 155), ácido (2E,4E)-7-[(5,5,8,8-tetrametil-3-heptiloxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopropan-1-il]-3-metilheptadienoico (Compuesto
156), ácido (2E,4E)-7-[(5,5,8,8-tetrametil-3-benciloxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopropan-1-il]-3-metilheptadienoico (Compuesto 157), ácido (2E,4E)-5-[2-(5,5,8,8-tetrametil-3-propiloxi-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)ciclopent-1-en-1-il]-3-metilpentadienoico (Compuesto 158), y ácido cis-(2E,4E)-5-[2-(5,5,8,8-tetrametil-3-propiloxi-5,6,7, 8-tetrahidro-2-naftil)ciclopentan-1-il]-3-metilpentadienoico (Compuesto 159).
Los siguientes compuestos de la técnica anterior son también de interés para el presente invento: ácido (2E,4E)-6-[1-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronafta-len-2-il)ciclopropan-1-il]-3-metilhexadienoico (Compuesto 101), ácido (2E,4E)-6-[(3,-5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopropan-1-il]-3-metilhexadienoico (Compuesto
102), ácido (2E,4E)-6-[(5,5,8,8-tetrametil-3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronafta-len-2-il)ciclopropan-1-il]-3-metilhexadienoico (Compuesto 103), ácido (2E,4E)-6-[(5,5,-8,8-tetrametil-3-etoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopropan-1-il]-3-metilhexadienoico (Compuesto 104), ácido (2E,4E)-6-[(3,5-di-t-butil-fenil)ciclopropan-1-il]-3-metilhexadi-enoico (Compuesto 105), ácido (2E,4E)-6-[(3,4-dietil-fenil)ciclopropan-1-il]-3-metilhexadienoico (Compuesto 106), ácido (2E,4E)-6-[1-(6-t-butil-1,1-dimetil-indan-4-il)ciclopro-pil]-3-metil-hexadienoico (Compuesto 107), y ácido (2E,
4E)-6-[(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentan-1-il]-3-metil-hexadienoico (Compuesto 108).
En la publicación WO 96/39374, publicada el 12 de Diciembre de 1.996 (correspondiente a las Patentes de EE.UU. n^{os} 5.663.367 y 5.675.033), se describen derivados del ácido 2,4-pentadienoico que tienen actividad selectiva sobre receptores retinoides RXR. Los compuestos de esta referencia incluyen un resto cíclico condensado (tetrahidronaftilo, cromanilo, tiocromanilo o tetrahidroquinoleína N-alquil-sustituida) y un resto cicloalquilo (ciclopropilo sobre todo) o fenilo o heteroarilo que enlaza el resto de ácido pentadienoico con el resto cíclico condensado.
En las Patentes de EE.UU. n^{os} 5.750.693 y 5.672.710 se describen ciertos derivados de tetrahidroquinoleína que tienen actividad biológica de tipo retinoide.
\newpage
En la Patente de EE.UU. nº 5.739.338 se describen ciertas tetrahidroquinoleínas y tetrahidroquinolein-2-onas y
2-tionas N-aril- o N-heteroaril-sustituidas que tienen actividad biológica de tipo agonista, antagonista o agonista inverso de compuestos retinoides.
En la Patente de EE.UU. nº 5.616.712 se describen ciertas tetrahidroquinolein-2-onas y 2-tionas N-arilalquil- y
N-heteroarilalquil-sustituidas que tienen actividad biológica de tipo retinoide.
Sumario del invento
El presente invento se refiere a compuestos de Fórmula 1:
1
en la que
Y es un radical bivalente que tiene la Fórmula 2 en que o es 1;
2
los dos grupos X_{1} representan conjuntamente una función oxo (=O) o tiona (=S), o X_{1} es H;
los dos grupos X_{2} representan conjuntamente una función oxo (=O) o tiona (=S), o X_{2} es H;
W es O, CH o CH_{2} con la condición de que cuando W sea CH, haya entonces dos grupos R_{14} unidos a él;
R_{1} es independientemente H, alquilo inferior de 1 a 6 carbonos o fluoroalquilo inferior de 1 a 6 carbonos;
R_{1}* es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
R_{2}* es independientemente H, alquilo inferior de 1 a 6 carbonos o fluoroalquilo inferior de 1 a 6 carbonos;
R_{3}* es hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 6 carbonos, alquilo inferior de 1 a 6 carbonos sustituido con flúor, o halógeno;
A* es hidrógeno, COOH o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, COOR_{8} o CONR_{9}R_{10}, en que R_{8} es un grupo alquilo de 1 a 10 carbonos o (trimetilsilil)-alquilo cuyo grupo alquilo tiene de 1 a 10 carbonos, o un grupo cicloalquilo de 5 a 10 carbonos, o R_{8} es fenilo o alquil inferior-fenilo, y R_{9} y R_{10} son independientemente hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 10 carbonos, o un grupo cicloalquilo de 5-10 carbonos, o fenilo, hidroxifenilo o alquil inferior-fenilo, y el grupo ciclopropilo está unido a la posición 6 ó 7 del resto de tetrahidroquinoleína, y
R_{14} es alquilo de 1 a 10 carbonos o alquilo de 1 a 10 carbonos sustituido con flúor.
En un segundo aspecto, este invento se refiere al uso de los compuestos de Fórmula 1 para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la piel, incluyendo, sin limitación, queratosis actínicas, queratosis arsénicas, acnés inflamatorio y no inflamatorio, soriasis, ictiosis y otros trastornos de queratinización e hiperproliferación de la piel, eccema, dermatitis atópica, enfermedad de Darriers, liquen plano, prevención e inversión del daño por glucocorticoides (atrofia por esteroides), como agentes antimicrobianos tópicos, como agentes antipigmentación de la piel, y para tratar e invertir los efectos dañinos de la edad y la luz sobre la piel. Los compuestos son también útiles para la prevención y el tratamiento de enfermedades metabólicas tales como diabetes de tipo II y diabetes mellitus y para la prevención y el tratamiento de estados cancerosos y precancerosos, incluyendo enfermedades hiperproliferativas malignas y premalignas tales como los cánceres de mama, piel, próstata, cérvix, útero, colon, vejiga, esófago, estómago, pulmón, laringe, cavidad oral, sangre y sistema linfático, metaplasias, displasias, neoplasias, leucoplaquias y papilomas de las membranas mucosas, y en el tratamiento del sarcoma de Kaposi. Además, los presentes compuestos pueden ser usados como agentes para tratar enfermedades del ojo, incluyendo, sin limitación, vitreorretinopatía proliferativa (PVR), desprendimiento de retina, ojo seco y otras corneopatías, así como en el tratamiento y la prevención de diversas enfermedades cardiovasculares, incluyendo, sin limitación, enfermedades asociadas con el metabolismo de los lípidos, tales como las dislipidemias, la prevención de la reestenosis tras una angioplastia, y como agentes para aumentar el nivel del activador tisular del plasminógeno (TPA) circulante. Otros usos para los compuestos del presente invento incluyen la prevención y el tratamiento de estados y enfermedades asociados con el virus del papiloma humano (HPV), incluyendo verrugas y verrugas genitales, diversas enfermedades inflamatorias tales como fibrosis pulmonar, ileítis, colitis y enfermedad de Krohn, enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y accidente cerebrovascular, función hipofisaria incorrecta, incluyendo la producción insuficiente de hormona del crecimiento, modulación de la apoptosis, incluyendo tanto la inducción de la apoptosis como la inhibición de la apoptosis activada por células T, restablecimiento del crecimiento capilar, incluyendo las terapias de combinación con los presentes compuestos y otros agentes tales como Minoxidil®, enfermedades asociadas con el sistema inmune, incluyendo el uso de los presentes compuestos como inmunosupresores e inmunoestimuladores, modulación del rechazo del trasplante de órganos, y facilitación de la cicatrización de heridas, incluyendo la modulación de la quelosis.
Alternativamente, aquellos compuestos del invento que actúan como antagonistas o agonistas inversos de uno o más subtipos del receptor retinoide son útiles para prevenir ciertos efectos secundarios indeseados de los compuestos retinoides que son administrados para el tratamiento o la prevención de ciertas enfermedades o estados. Para este fin, los compuestos antagonistas y/o agonistas inversos de compuestos retinoides del invento pueden ser coadministrados con compuestos retinoides. Los compuestos antagonistas y agonistas inversos de compuestos retinoides del presente invento son también útiles en el tratamiento de la toxicidad aguda o crónica que resulta de una sobredosis o un envenenamiento por fármacos retinoides o vitamina A.
Este invento se refiere también a una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula 1 mezclado con un excipiente farmacéuticamente aceptable, formulación que está adaptada para administración a un mamífero, incluyendo un ser humano, para tratar o aliviar los estados que fueron anteriormente descritos como tratables por compuestos retinoides, para ser coadministrada con compuestos retinoides para eliminar o reducir efectos secundarios de los compuestos retinoides, o para tratar una sobredosis o un envenenamiento por compuestos retinoides o vitamina A.
Actividad biológica; modos de administración Ensayos de actividad biológica de tipo antagonista y agonista inverso de compuestos retinoides o tipo retinoide
Una medición clásica de la actividad del ácido retinoico implica medir los efectos del ácido retinoico sobre la ornitina descarboxilasa. El trabajo original sobre la correlación entre ácido retinoico y disminución de proliferación celular fue realizado por Verma y Boutwell, Cancer Research, 1.977, 37, 2.196-2.201. En esa referencia se describe que la actividad ornitina descarboxilasa (ODC) aumentaba antes de la biosíntesis de poliaminas. En otra parte se ha establecido que los aumentos de síntesis de poliaminas pueden estar correlacionados o asociados con la proliferación celular. De este modo, si pudiera inhibirse la actividad ODC, podría modularse la hiperproliferación celular. Aunque no se conocen todos los casos de aumentos de actividad ODC, se sabe que el 12-O-tetradecanoilforbol-13-acetato (TPA) induce actividad ODC. El ácido retinoico inhibe esta inducción de actividad ODC por TPA. Un ensayo que sigue esencialmente el procedimiento expuesto en Cancer Research, 1.662-1.670, 1.975, puede ser usado para demostrar la inhibición de la inducción de ODC por TPA mediante compuestos de este invento. "IC_{60}" es la concentración de compuesto de ensayo que causa un 60% de inhibición en el ensayo de ODC. Por analogía, "IC_{80}", por ejemplo, es la concentración de compuesto de ensayo que causa un 80% de inhibición en el ensayo de ODC.
Mediante otros ensayos descritos más adelante se mide la capacidad de los compuestos del presente invento para unirse a, y/o activar, diversos subtipos de receptor retinoide. Cuando, en estos ensayos, un compuesto se une a un subtipo dado de receptor y activa la transcripción de un gen informador a través de ese subtipo, el compuesto es entonces considerado un agonista de ese subtipo de receptor. Por el contrario, un compuesto es considerado un antagonista de un subtipo dado de receptor si, en los ensayos de cotransfección descritos más adelante, el compuesto no causa una significativa activación de transcripción del gen informador regulado por el receptor aunque, no obstante, se une al receptor con un valor de K_{d} inferior a aproximadamente 1 micromolar. En los ensayos descritos más adelante, puede analizarse la capacidad de los compuestos para unirse a receptores RAR_{\alpha}, RAR_{\beta}, RAR_{\gamma}, RXR_{\alpha}, RXR_{\beta} y RXR_{\gamma}, y la capacidad o incapacidad de los compuestos para activar la transcripción de un gen informador a través de esos subtipos de receptor. Se espera que estos ensayos demuestren que los compuestos del presente invento son agonistas esencialmente selectivos de receptores RXR con respecto a los receptores RAR. Sin embargo, algunos de los compuestos del invento pueden comportarse como antagonistas o antagonistas parciales de compuestos retinoides y/o como agonistas inversos. A causa de la compleja distribución de los diferentes receptores retinoides en diversos órganos del organismo mamífero, los agonistas parciales y antagonistas parciales y los compuestos que tienen las características de ambos pueden prestarse a aplicaciones terapéuticas particularmente útiles y pueden evitar efectos secundarios graves de los fármacos retinoides convencionales.
Por lo que se refiere a ensayos específicos para demostrar las actividades de los compuestos del presente invento, en la Patente de EE.UU. nº 5.455.265 se describe con detalle un ensayo de transactivación de receptores quiméricos que analiza la actividad de tipo agonista en los subtipos de receptor RAR_{\alpha}, RAR_{\beta}, RAR_{\gamma} y RXR_{\alpha} y que se basa en el trabajo publicado por P. L. Feigner y M. Holm (1.989) Focus, 112. La memoria descriptiva de la Patente de EE.UU. nº 5.455.265 se incorpora expresamente aquí por referencia.
En la Solicitud PCT publicada nº WO 93/11755 (particularmente en las páginas 30-33 y 37-41), publicada el 24 de Junio de 1.993, cuya memoria descriptiva también se incorpora aquí por referencia, se describen un ensayo de transactivación de holorreceptores y un ensayo de unión de ligandos que miden la actividad de tipo antagonista/agonista de los compuestos del invento y su capacidad para unirse a los diferentes subtipos de receptor retinoide, respectivamente. Un detallado procedimiento experimental para transactivaciones de holorreceptores ha sido descrito por Heyman et al., Cell 68, 397-406 (1.992); Allegretto et al., J. Biol. Chem. 268, 26.625-26.633, y Mangelsdorf et al., The Retinoids: Biology, Chemistry and Medicine, páginas 319-349, Raven Press Ltd., New York, EE.UU., publicaciones que expresamente se incorporan aquí por referencia. Los resultados obtenidos en este ensayo se expresan en valores de EC_{50}, como lo son también en el ensayo de transactivación de receptores quiméricos. Los resultados del ensayo de unión de ligandos se expresan en valores de K_{d} (véase Cheng et al., Biochemical Pharmacology volumen 22, páginas 3.099-3.108, expresamente incorporado aquí por referencia).
En la publicación de Klein et al., J. Biol. Chem. 271, 22.692- 22.696 (1.996), que expresamente se incorpora aquí por referencia y de la que también se proporciona más adelante una descripción detallada, se describe aún otro ensayo de transactivación, el "ensayo PGR". Los resultados del ensayo PGR también se expresan en valores de EC_{50} (concentración nanomolar).
Ensayo de transactivación de holorreceptores RAR-P-GR
Se transfectaron transitoriamente células CV-1 (4 x 10^{5} células/pocillo) con el plásmido MTV-4(R5G)-Luc informador de luciferasa (0,7 \mug/pocillo) que contenía cuatro copias del elemento de respuesta a DNA retinoide R5G, junto con el plásmido pRS-hRXR\alpha de expresión de RXR\alpha (0,1 \mug/pocillo) y uno de los plásmidos de expresión de RAR-P-GR (0,05 \mug/pocillo) en placas de 12 pocillos por medio de precipitación con fosfato cálcico [Chen et al. (1.987), Mol. Cell. Biol. 7, 2.745-2.752] del modo descrito por Klein et al. en J. Biol. Chem. 271, 22.692, anteriormente referido. Los tres diferentes plásmidos de expresión de RAR-P-GR, pRS-RAR\alpha-P-GR, pcDNA3-RAR\beta-P-GR y pcDNA3-RAR\gamma-P-GR, expresan receptores RAR\alpha, RAR\beta y RAR\gamma, respectivamente, que contienen dominios de unión a DNA modificados de modo que sus "cajas P" han sido alteradas con la del receptor glucocorticoide. Estos receptores RAR-P-GR se unen a DNA como complejos heterodímeros con RXR. Específicamente, los receptores RAR-P-GR se unen a elementos de respuesta al ácido retinoico denominados R5G, compuestos de dos semisitios de RAR (secuencia 5'-GGTTCA-3' de nucleótidos) separados por 5 pares de bases en que el semisitio 3' ha sido modificado con el de un semisitio del receptor glucocorticoide, 5'-AGAACA-3'. Para tener en consideración la variedad en la eficacia de transfección, se usó un plásmido de expresión de \beta-galactosidasa (0,01 \mug/pocillo) como un testigo interno. Alternativamente, el ensayo fue llevado a cabo en forma de placa de microtitulación de 96 pocillos (5.000 células/pocillo) de un modo que era idéntico al anteriormente descrito salvo porque se aplicó a cada pocillo 1/5 de la cantidad del precipitante de DNA, fosfato cálcico (20 \mul en vez de 100 \mul). Dieciocho horas después de la introducción de los precipitantes de DNA, las células fueron enjuagadas con disolución salina tamponada con fosfato (PBS; del inglés, phosphate buffered saline) y fueron alimentadas con medio D-MEM (Gibco-BRL) que contenía suero bovino fetal al 10% que había sido sometido a extracción con carbón vegetal activado (Gemini Bio-Products). Las células fueron tratadas durante 18 horas con los compuestos indicados en las figuras. Tras un enjuague con PBS, se lisaron las células y se midió la actividad luciferasa del modo previamente descrito por de Wet (1.987), Mol. Cell. Biol. 7, 725-737. Los valores de luciferasa representan la media \pm error estándar de la media, de determinaciones por triplicado normalizadas con relación a la actividad \beta-galactosidasa.
Los agonistas inversos son ligandos que son capaces de inhibir la actividad receptora basal de receptores sin ligandos. Se ha mostrado recientemente que los receptores del ácido retinoico (RAR; del inglés, retinoic acid receptor) son sensibles a agonistas inversos de retinoides en cuanto a regular la actividad basal de transcripción génica. Además, los efectos biológicos asociados con los agonistas inversos de retinoides son distintos de los de agonistas o antagonistas de retinoides. Por ejemplo, los agonistas inversos de RAR, pero no los antagonistas neutros de RAR, causan una inhibición, dependiente de la dosis, de la proteína MRP-8 en queratinocitos humanos en cultivo diferenciados con suero. MRP-8 es un marcador específico de diferenciación celular, que además se expresa mucho en la epidermis soriásica pero no es detectable en la piel humana normal. De este modo, los agonistas inversos de retinoides pueden ofrecer una forma única de tratar enfermedades tales como la soriasis.
La actividad de los agonistas inversos de retinoides puede ser analizada mediante el procedimiento de Klein et al., J. Biol. Chem. 271, 22.692-22.696 (1.996), que expresamente se incorpora aquí por referencia.
En este ensayo, los agonistas inversos de retinoides son capaces de reprimir la actividad basal de un receptor quimérico RAR\gamma-VP-16 en que el dominio constitutivamente activo del virus herpes símplex (HSV; del inglés, herpes simplex virus) VP-16 está fusionado con el extremo N de RAR\gamma. Se cotransfectaron células CV-1 con RAR\gamma-VP-16, un receptor quimérico ER-RXR\alpha y un gen informador quimérico ERE-tk-Luc para producir un nivel basal de actividad luciferasa, como muestran Nagpal et al., EMBO J. 12, 2.349-2.360 (1.993), publicación que expresamente se incorpora aquí por referencia. Los agonistas inversos de retinoides son capaces de inhibir la actividad luciferasa basal en estas células de un modo dependiente de la dosis, pudiendo medirse las IC_{50}s.
La Tabla 1 revela datos que demuestran la capacidad de compuestos ejemplares del invento para unirse a, y transactivar a través de, receptores RXR.
TABLA 1 Datos de transactivación y unión relativos a receptores RXR
Nº de compuesto RXR
\alpha \beta \gamma
EC_{50}nM 0,077 0,627 0,085
1 %Ef 107 109 115
K_{d}nM 1,4 ND^{1} 3,1
EC_{50}nM 0,064 0,376 0,059
2 %Ef 160 144 137
K_{d}nM 0,97 ND^{1} 10,5
EC_{50}nM 0,00015 0,00042 0,00031
17 %Ef 110 115 101
K_{d}nM 0,35 ND^{1} 4,1
^{1}ND: no determinado
La Tabla 2 revela datos que demuestran que los compuestos ejemplares del invento no se unen o sólo se unen muy débilmente a receptores RAR.
TABLA 2 Datos de transactivación y unión relativos a receptores RAR
Nº de compuesto RAR
\alpha \beta \gamma
EC_{50}nM ND^{1} ND^{1} ND^{1}
1 %Ef ND^{1} ND^{1} ND^{1}
K_{d}nM >10.000 >10.000 >10.000
EC_{50}nM ND^{1} ND^{1} ND1
2 %Ef ND^{1} ND^{1} ND1
K_{d}nM 27.000 31.000 25.000
EC_{50}nM ND^{1} ND^{1} ND^{1}
17 %Ef ND^{1} ND^{1} ND^{1}
K_{d}nM 12.000 >30.000 10.000
^{1}ND: no determinado
Modos de administración
Los compuestos de este invento pueden ser administrados sistémica o tópicamente dependiendo de consideraciones tales como el estado que se va a tratar, la necesidad de tratamiento específico de un sitio, la cantidad de fármaco que se ha de administrar y otras numerosas consideraciones. Puesto que los compuestos preferidos del invento son ante todo agonistas selectivos de RXR, los compuestos preferidos son administrados como compuestos retinoides.
De este modo, en el tratamiento de dermatosis, se preferirá generalmente administrar tópicamente el fármaco aunque, en ciertos casos tales como el tratamiento del acné quístico grave o la soriasis, puede usarse también la administración oral. Puede usarse cualquier formulación tópica habitual, tal como una disolución, suspensión, gel, ungüento, pomada o similar. La preparación de tales formulaciones tópicas es bien descrita en el campo de las formulaciones farmacéuticas, como se ejemplifica, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Science, 17ª edición, Mack Publi-shing Company, Easton, Pennsylvania, EE.UU. Para aplicación tópica, estos compuestos podrían ser también administrados en forma de polvo o composición pulverizable, particularmente en forma de aerosol. Si el fármaco va a ser administrado sistémicamente, puede ser preparado en forma de polvo, píldora, tableta o similar o como un jarabe o elixir adecuado para administración oral. Para administración intravenosa o intraperitoneal, el compuesto será preparado en forma de disolución o suspensión que pueda ser administrada mediante inyección. En ciertos casos, puede ser útil formular estos compuestos para inyección. En ciertos casos, puede ser útil formular estos compuestos en forma de supositorio o como una formulación de liberación prolongada para depositar bajo la piel o para inyección intramuscular.
Pueden añadirse otros medicamentos a dicha formulación tópica para fines secundarios tales como tratar la sequedad de la piel y proporcionar protección frente a la luz, otras medicaciones para tratar dermatosis, y medicamentos para prevenir infecciones, reducir la irritación, reducir la inflamación y similares.
El tratamiento de las dermatosis o de cualesquier otros síntomas conocidos o de los que se ha descubierto que son susceptibles al tratamiento por compuestos de tipo ácido retinoico se efectuará por administración de la dosis terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos del presente invento. Una concentración terapéutica será la concentración que efectúe una reducción del estado concreto o retrase su expansión. En ciertos casos, el compuesto puede ser potencialmente usado de forma profiláctica para prevenir el inicio de un estado concreto.
La concentración terapéutica o profiláctica útil variará de estado a estado y, en ciertos casos, podrá variar con la gravedad del estado que se trata y la susceptibilidad del paciente al tratamiento. En consecuencia, ninguna concentración única será uniformemente útil, sino que requerirá una modificación dependiendo de las particularidades de la enfermedad que se trata. A dichas concentraciones puede llegarse a través de una experimentación rutinaria. Sin embargo, se prevé que, en el tratamiento de, por ejemplo, el acné o dermatosis similares, una formulación que contenga entre 0,01 y 1,0 miligramos por mililitro de formulación constituirá una concentración terapéuticamente eficaz para aplicación total. Si se administra sistémicamente, se espera que una cantidad de entre 0,01 y 5 mg por kg de peso corporal por día dé lugar a un resultado terapéutico en el tratamiento de muchas enfermedades para las que son útiles estos compuestos.
Los compuestos antagonistas y/o agonistas inversos, parciales o totales, de compuestos retinoides del invento, cuando se usan para sacar partido de su propiedad antagonista y/o agonista inversa, pueden ser coadministrados a mamíferos, incluyendo seres humanos, con agonistas de compuestos retinoides y, por medio de selectividad farmacológica o distribución específica del sitio, evitan preferentemente los efectos indeseados de ciertos agonitas de compuestos retinoides. Los compuestos antagonistas y/o agonistas inversos del invento pueden ser también usados para tratar la sobredosis de vitamina A, aguda o crónica, que resulta del consumo excesivo de complementos de vitamina A o de la ingestión de hígados de ciertos peces y animales que contienen niveles elevados de vitamina A. Aún más, los compuestos antagonistas y/o agonistas inversos del invento pueden ser también usados para tratar la toxicidad aguda o crónica causada por fármacos retinoides. Se ha sabido en la técnica que las toxicidades observadas con el síndrome de hipervitaminosis A (cefalea, desprendimiento de piel, toxicidad ósea, dislipidemias) son similares o idénticas a las toxicidades observadas con otros compuestos retinoides, lo que sugiere una causa biológica común, es decir, activación de RAR. Puesto que los compuestos antagonistas o agonistas inversos del presente invento bloquean o disminuyen la activación de RAR, son adecuados para tratar las toxicidades precedentes.
En términos generales, para aplicaciones terapéuticas en mamíferos, los compuestos antagonistas y/o agonistas inversos del invento pueden ser administrados entérica o tópicamente como un antídoto contra la vitamina A o como un antídoto contra la toxicidad retinoide que resulta de una sobredosis o una exposición prolongada una vez que se ha interrumpido el consumo del factor causativo (vitamina A, precursor de vitamina A u otro compuesto retinoide). Alternativamente, los compuestos antagonistas y/o agonistas inversos del invento son coadministrados con fármacos retinoides en situaciones en que el compuesto retinoide proporciona un beneficio terapéutico y en que el compuesto antagonista y/o agonista inverso coadministrado alivia o elimina uno o más efectos secundarios indeseados del compuesto retinoide. Para este tipo de aplicación, el compuesto antagonista y/o agonista inverso puede ser administrado en una forma específica del sitio, por ejemplo, como una crema o loción tópicamente aplicada, mientras el compuesto retinoide coadministrado puede ser proporcionado entéricamente. Para aplicaciones terapéuticas, los compuestos antagonistas del invento, como los compuestos agonistas de compuestos retinoides, son incorporados a composiciones farmacéuticas, tales como tabletas, píldoras, cápsulas, disoluciones, suspensiones, cremas, ungüentos, geles, pomadas, lociones y similares, usando excipientes y vehículos farmacéuticamente aceptables tales que son per se bien conocidos en la técnica. Para aplicación tópica, los compuestos antagonistas y/o agonistas inversos del invento podrían ser también administrados en forma de polvo o composición pulverizable, particularmente en forma de aerosol. Si el fármaco va a ser administrado sistémicamente, puede ser preparado en forma de polvo, píldora, tableta o similar o como un jarabe o elixir adecuado para administración oral. Para administración intravenosa o intraperitoneal, el compuesto será preparado en forma de disolución o suspensión que pueda ser administrada mediante inyección. En ciertos casos, puede ser útil formular estos compuestos para inyección. En ciertos casos, puede ser útil formular estos compuestos en forma de supositorio o como una formulación de liberación prolongada para depositar bajo la piel o para inyección intramuscular.
Además, los compuestos antagonistas y/o agonistas inversos, como los agonistas de compuestos retinoides del invento, serán administrados en una dosis terapéuticamente eficaz. Una concentración terapéutica será la concentración que efectúe una reducción del estado concreto o retrase su expansión. Cuando los compuestos del invento se coadministran para bloquear la toxicidad o efectos secundarios provocados por compuestos retinoides, los compuestos antagonistas y/o agonistas inversos del invento se usan de forma profiláctica para prevenir el inicio de un estado concreto, tal como irritación de la piel.
La concentración terapéutica o profiláctica útil variará de estado a estado y, en ciertos casos, podrá variar con la gravedad del estado que se trata y la susceptibilidad del paciente al tratamiento. En consecuencia, ninguna concentración única será uniformemente útil, sino que requerirá una modificación dependiendo de las particularidades de la toxicidad crónica o aguda por compuestos retinoides o del estado relacionado que se trate. A dichas concentraciones puede llegarse a través de una experimentación rutinaria. Sin embargo, se prevé que una formulación que contenga entre 0,01 y 1,0 miligramos del compuesto activo por mililitro de formulación constituirá una concentración terapéuticamente eficaz para aplicación total. Si se administra sistémicamente, se espera que una cantidad de entre 0,01 y 5 mg por kg de peso corporal por día dé lugar a un resultado terapéutico.
Realizaciones generales y metodología sintética Definiciones
El término "alquilo" se refiere a, y abarca, cualquiera y todos los grupos que son conocidos como alquilo normal, alquilo de cadena ramificada y cicloalquilo. El término "alquenilo" se refiere a, y abarca, grupos alquenilo normal, alquenilo de cadena ramificada y cicloalquenilo que tienen uno o más sitios de insaturación. Similarmente, el término "alquinilo" se refiere a, y abarca, grupos alquinilo normal y alquinilo de cadena ramificada que tienen uno o más triples enlaces.
"Alquilo inferior" se dirige a la amplia definición anteriormente definida de grupos alquilo que tienen de 1 a 6 carbonos en el caso del alquilo inferior normal y de 3 a 6 carbonos aplicables para los grupos alquilo de cadena ramificada y cicloalquilo inferiores. "Alquenilo inferior" se define similarmente, teniendo de 2 a 6 carbonos los grupos alquenilo inferiores normales y de 3 a 6 carbonos los grupos alquenilo de cadena ramificada y cicloalquenilo inferiores. "Alquinilo inferior" también se define similarmente, teniendo de 2 a 6 carbonos los grupos alquinilo inferiores normales y de 4 a 6 carbonos los grupos alquinilo inferiores de cadena ramificada.
Como se usa aquí, el término "éster" se refiere a, y abarca, cualquier compuesto que cae dentro de la definición que se usa clásicamente en química orgánica para ese término; incluye ésteres orgánicos e inorgánicos.
A menos que se afirme otra cosa en esta solicitud, los ésteres preferidos proceden de los ácidos o alcoholes alifáticos saturados de diez átomos de carbono o menos o de los ácidos y alcoholes cíclicos o cíclicos alifáticos saturados de 5 a 10 átomos de carbono. Son ésteres alifáticos particularmente preferidos los procedentes de alcoholes y ácidos alquílicos inferiores. Se prefieren también los ésteres fenílicos o alquil inferior-fenílicos.
Las amidas tienen el significado clásicamente acordado en química orgánica para ese término. En este caso, incluye las amidas no sustituidas y todas las amidas alifáticas y aromáticas mono- y di-sustituidas. A menos que se afirme otra cosa en esta solicitud, las amidas preferidas son las amidas mono- y di-sustituidas procedentes de los radicales alifáticos saturados de diez átomos de carbono o menos o de los radicales cíclicos o alifático-cíclicos saturados de 5 a 10 átomos de carbono. Las amidas particularmente preferidas son las procedentes de alquil inferior-aminas sustituidas y no sustituidas. Se prefieren también las amidas mono- y di-sustituidas procedentes de las fenilaminas o alquil inferior-fenilaminas sustituidas y no sustituidas. También se prefieren las amidas no sustituidas.
Los acetales y cetales incluyen los radicales de fórmula -CK en que K es (-OR)_{2}. Aquí, R es alquilo inferior. Además, K puede ser -OR_{7}O- en que R_{7} es alquilo inferior de 2-5 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada.
Puede prepararse una sal farmacéuticamente aceptable para cualquier compuesto de este invento que tenga una función capaz de formar una sal, tal como, por ejemplo, una función ácido. Una sal farmacéuticamente aceptable es cualquier sal que conserve la actividad del compuesto originario y no imparta efecto deletéreo o desfavorable alguno al sujeto al que se administra y en el contexto en que se administra.
Las sales farmacéuticamente aceptables pueden proceder de bases orgánicas o inorgánicas. La sal puede ser un ion monovalente o polivalente. Los iones inorgánicos sodio, potasio, calcio y magnesio son de particular interés. Pueden prepararse sales orgánicas, particularmente sales amónicas, con aminas tales como mono-, di- y tri-alquilaminas y etanolaminas. Pueden formarse también sales con cafeína, trometamina y moléculas similares. Cuando hay un nitrógeno suficientemente básico para que se puedan formar sales por adición de ácido, éstas pueden formarse con cualesquier ácidos inorgánicos u orgánicos o con un agente alquilante tal como el yoduro de metilo. Son sales preferidas las formadas con ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico. Puede usarse también cualquiera de diversos ácidos orgánicos sencillos, tal como un mono-, di- o tri-ácido.
Muchos compuestos del presente invento tienen isómeros trans y cis (E y Z). La orientación específica de los sustituyentes con respecto a un doble enlace viene indicada en el nombre del respectivo compuesto, y/o al mostrarse específicamente la orientación de los sustituyentes con respecto al doble enlace en la fórmula estructural.
Algunos de los compuestos del presente invento pueden contener uno o más centros quirales y, por lo tanto, pueden existir en formas enantiómeras y diastereoisómeras. Se pretende que el alcance del presente invento abarque todos los isómeros per se, así como mezclas de isómeros cis y trans, mezclas de diastereoisómeros y también mezclas racémicas de enantiómeros (isómeros ópticos).
Esquema 1 de Reacciones
3
En el Esquema 1 de Reacciones se ilustra una metodología generalizada para obtener los compuestos del invento. Como se muestra en la Sección (a) de este esquema, los compuestos del invento en que Y es una función ciclopropilo dentro de las definiciones de la Fórmula 1 se obtienen generalmente por una secuencia de reacciones en que se utiliza inicialmente un derivado de tetrahidroquinoleína sustituida con halógeno (preferiblemente bromo) (Fórmula 4) cuyo átomo de halógeno (preferiblemente bromo, como se muestra específicamente en el esquema) está dispuesto en la porción aromática del anillo condensado de tetrahidroquinoleína o tetrahidroquinolein-2-ona (según sea aplicable). En la descripción de los compuestos de Fórmula 4, así como en el Esquema 1 de Reacciones completo, R* representa un resto de tetrahidroquinoleína sustituida o tetrahidroquinolein-2-ona sustituida en que el bromo está en la posición 6 ó 7 del anillo de tetrahidroquinoleína o tetrahidroquinolein-2-ona.
Como compuestos de partida, los derivados de tetrahidroquinoleína o tetrahidroquinolein-2-ona (según sea aplicable) bromados de Fórmula 4 mostrados en el Esquema 1 de Reacciones pueden ser asequibles de acuerdo con la bibliografía de patentes y/o científica de la técnica anterior o pueden ser sintetizados de acuerdo con los esquemas sintéticos ilustrados en relación con las realizaciones específicas descritas más adelante, o con modificaciones de los esquemas específicos descritos más adelante tales que serán en seguida evidentes para el químico orgánico en ejercicio a la luz de la presente descripción.
De este modo, de acuerdo con la metodología sintética general, el derivado de tetrahidroquinoleína o tetrahidroquinolein-2-ona sustituida con halógeno, preferiblemente con bromo, de Fórmula 4 anteriormente indicado es hecho reaccionar con trimetoxiboro [(CH_{3}O)_{3}B] en presencia de butil terciario-litio. El ácido tetrahidroquinolein-6-il-, tetrahidroquinolein-7-il-, tetrahidroquinolein-2-ona-6-il- o tetrahidroquinolein-2-ona-7-il-borónico (según sea aplicable, Fórmula 5) resultante es luego hecho reaccionar con un derivado del alcohol 3-yodo-alílico (Fórmula 6) en presencia de catalizador de paladio [Pd(0)] para obtener un derivado de prop-2-en-1-ol (Fórmula 7) que está sustituido en la posición 3 del resto de propen-1-ol con el radical del derivado de tetrahidroquinoleína o tetrahidroquinolein-2-ona.
El anillo de ciclopropano es introducido en el derivado de prop-2-en-1-ol de Fórmula 7 en una reacción de ciclopropilación con diyodometano en presencia de una catalizador apropiado, para obtener un derivado ciclopropílico de Fórmula 8. La reacción de ciclopropilación es llevada preferiblemente a cabo en presencia de un catalizador enantioselectivo. El derivado de tetrahidroquinoleinil-ciclopropil-metanol de Fórmula 8 puede ser resuelto por esterificación con cloruro del ácido (1S)-canfánico y aislamiento del diastereoisómero predominante resultante, seguido de una saponificación para obtener un único isómero ópticamente puro en que se conserva la estereoquímica original del doble enalce del alcohol alílico de Fórmula 6. Las operaciones para resolver el derivado de tetrahidroquinoleinil-ciclopropil-metanol de Fórmula 8 en un único isómero ópticamente puro no se muestran en el Esquema 1 de Reacciones pero se describen con detalle en relación con las realizaciones específicas.
En la operación siguiente, la función alcohol primario del derivado de tetrahidroquinoleinil-ciclopropil-metanol de Fórmula 8 es oxidada hasta la fase aldehídica (Fórmula 9), y el compuesto aldehídico de Fórmula 9 es hecho reaccionar según una reacción de Horner-Emmons con un reactivo dietilfosfónico (Fórmula 10) que tiene un doble enlace sobre un carbono adyacente al carbono que lleva el grupo dietilfosfónico. En consecuencia, como resultado de la reacción de Horner-Emmons, se forma el resto dieno conjugado de los compuestos del invento (Fórmula 11). Puesto que el reactivo dietilfosfónico (Fórmula 10) también lleva la función A (como se definió anteriormente) de los compuestos del invento, o precursores de la función A tales que pueden ser fácilmente convertidos en el grupo A por reacciones bien conocidas en la técnica, la reacción de Horner-Emmons anteriormente descrita proporciona compuestos del invento en que el grupo Y de la Fórmula 1 representa ciclopropilo.
En la Sección (b) del Esquema 1 de Reacciones se muestra que los compuestos del invento en que Y representa un anillo de oxiranilo (epóxido) en lugar de ciclopropilo pueden ser preparados mediante métodos similares a los de la metodología anteriormente descrita salvo porque los compuestos de Fórmula 7, en lugar de ser ciclopropilados, son epoxidados usando reactivos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, usando ácido meta-cloroperoxibenzoico. El compuesto oxiranílico (epoxídico) resultante que tiene un alcohol primario es oxidado hasta la fase aldehídica (Fórmula 12) con reactivos del estado de la técnica, y el aldehído es sometido a una reacción de Horner-Emmons, como se mostró anteriormente, para obtener los compuestos oxiranílicos (epoxídicos) del invento. En el esquema de reacciones no se muestra la reacción de Horner-Emmons que es llevada a cabo sobre los compuestos oxiranílicos de Fórmula 12.
A continuación se proporcionan detalles de los esquemas sintéticos generalizados anteriormente esbozados, en relación con la descripción de las realizaciones específicas.
La metodología sintética empleada para la síntesis de los compuestos del presente invento puede incluir también transformaciones del grupo designado A en la Fórmula 1. En términos generales, esas transformaciones implican reacciones que están bien dentro de la experiencia del químico orgánico en ejercicio. A este respecto, se describen brevemente los principios generales y la metodología sintética bien conocidos y publicados siguientes.
Los ácidos carboxílicos son típicamente esterificados al hacer refluir el ácido en una disolución del alcohol apropiado en presencia de un catalizador ácido, tal como cloruro de hidrógeno o cloruro de tionilo. Alternativamente, el ácido carboxílico puede ser hecho condensar con el alcohol apropiado en presencia de diciclohexilcarbodiimida (DCC) y 4-(dimetilamino)piridina (DMAP). El éster es recuperado y purificado por medios convencionales. Los acetales y cetales son fácilmente preparados mediante el método descrito por March, "Advanced Organic Chemistry", 2ª edición, McGraw-Hill Book Company, página 810. Todos los alcoholes, aldehídos y cetonas pueden ser protegidos al formarse, respectivamente, éteres y ésteres, acetales o cetales mediante métodos conocidos, tales como los descritos por McOmie, Plenum Publishing Press, 1.973, y en Protecting Groups, compilado por Greene, John Wiley & Sons, 1.981.
Los ácidos y sales procedentes de compuestos del invento son fácilmente obtenibles a partir de los ésteres correspondientes. Una saponificación básica con una base de metal alcalino proporcionará el ácido. Por ejemplo, puede disolverse un éster del invento en un disolvente polar tal como un alcanol, preferiblemente bajo una atmósfera inerte a temperatura ambiental, con una base, tal como, por ejemplo, hidróxido de litio o hidróxido de potasio, en un exceso molar de aproximadamente tres. La disolución es agitada durante un periodo prolongado de tiempo, de entre 15 y 20 horas, enfriada y acidificada, y el producto de hidrólisis es recuperado por medios convencionales.
La amida puede ser formada por cualquier medio de amidación apropiado, conocido en la técnica, a partir de los correspondientes ésteres o ácidos carboxílicos. Un modo de preparar dichos compuestos es convertir un ácido en un cloruro de ácido y luego tratar este compuesto con hidróxido amónico o una amina apropiada. Por ejemplo, el éster es tratado con una disolución alcohólica de una base, tal como KOH etanólico (en un exceso molar de aproximadamente 10%), a temperatura ambiental durante aproximadamente 30 minutos. El disolvente es eliminado y el residuo es recogido en un disolvente orgánico, tal como éter dietílico, y tratado con una dialquilformamida y luego con cloruro de oxalilo en un exceso de 10 veces. Todo esto se efectúa a una temperatura moderadamente reducida de entre aproximadamente -10 grados y +10 grados C. La última disolución mencionada es luego agitada a la temperatura reducida durante 1-4 horas, preferiblemente 2 horas. La eliminación del disolvente proporciona un residuo que es recogido en un disolvente orgánico inerte, tal como benceno, enfriado a aproximadamente 0 grados C y tratado con hidróxido amónico concentrado. La mezcla resultante es agitada a una temperatura reducida durante 1-4 horas. El producto es recuperado por medios convencionales.
Se preparan alcoholes al convertir los ácidos correspondientes en el cloruro de ácido con cloruro de tionilo u otro medio (J. March, "Advanced Organic Chemistry", 2ª edición, McGraw-Hill Book Company) y reducir luego el cloruro de ácidocon borohidruro sódico (March, ibídem, página 1.124), lo que proporciona los alcoholes correspondientes. Alternativamente, los ésteres pueden ser reducidos con hidruro de litio y aluminio a temperaturas reducidas. La alquilación de estos alcoholes con haluros de alquilo apropiados bajo las condiciones de la reacción de Williamson (March, ibídem, página 357) proporciona los éteres correspondientes. Estos alcoholes pueden ser convertidos en ésteres al hacerlos reaccionar con ácidos apropiados en presencia de catalizadores ácidos o diciclohexilcarbodiimida y dimetilaminopiridina.
Pueden prepararse aldehídos a partir de los alcoholes primarios correspondientes usando un agente oxidante suave tal como dicromato de piridinio en cloruro de metileno (E. J. Corey y G. Schmidt, Tet. Lett., 399, 1.979), o dimetilsulfóxido/cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (K. Omura y D. Swem, Tetrahedron, 1.978, 34, 1.651).
Pueden prepararse cetonas a partir de un aldehído apropiado por tratamiento del aldehído con un reactivo alquílico de Grignard o un reactivo similar, seguido de oxidación.
Pueden prepararse acetales o cetales a partir del aldehído o la cetona correspondientes mediante el método descrito por March, ibídem, página 810.
Realizaciones específicas
Con respecto a los símbolos X_{1} y X_{2} de la Fórmula 1, los compuestos del invento son aquellos en que uno de los grupos X_{1} o de los grupos X_{2} representa una función oxo (=O) o tiona (=S) y el restante representa hidrógeno.
Los grupos R_{2}* de los compuestos del presente invento son, independientemente entre sí, H o alquilo inferior y son preferiblemente, independientemente entre sí, H o metilo. Aún más preferiblemente, los dos grupos R_{2}* de la posición 4 del anillo de tetrahidroquinoleína, tetrahidroquinolein-2-ona o tetrahidroquinolein-2-tiona son metilo.
Los grupos R_{3}* de los compuestos del invento son H o alquilo inferior; entre los alquilos inferiores se prefiere el metilo. En los compuestos actualmente más preferidos del invento, el grupo R_{3}* es hidrógeno; en otras palabras, en los compuestos actualmente más preferidos, la porción aromática del anillo condensado de tetrahidroquinoleína, tetrahidroquinolein-2-ona o tetrahidroquinolein-2-tiona sólo tiene el radical "Y-ácido dienoico" como un sustituyente que está en la posición 6 ó 7 del anillo.
El grupo R_{1}* de los anillos cicloalquílicos y oxiranílicos, como se muestra en la Fórmula 2, es H o alquilo inferior, preferiblemente H, metilo, etilo o n-propilo. Los grupos R_{1} unidos al resto diénico son también H o alquilo inferior, preferiblemente H o metilo.
El resto diénico y el radical de tetrahidroquinoleína, tetrahidroquinolein-2-ona o tetrahidroquinolein-2-tiona, según sea aplicable, están preferiblemente en orientación cis con respecto al anillo cicloalquílico.
El grupo A es preferiblemente COOH, una sal farmacéuticamente aceptable del ácido carboxílico, COOR_{8} o CONR_{9}R_{10}, siendo R_{8} preferiblemente alquilo inferior, aún más preferiblemente metilo o etilo.
Los dobles enlaces del resto diénico están preferiblemente en orientación trans.
La fijación del resto Y al anillo de tetrahidroquinoleína, tetrahidroquinolein-2-ona o tetrahidroquinolein-2-tiona es en la posición 6 ó 7 del anillo.
En una clase muy preferida de compuestos del invento, el resto que está fijado al anillo de tetrahidroquinoleína, tetrahidroquinolein-2-ona o tetrahidroquinolein-2-tiona es el grupo que se representa más adelante mediante la Fórmula 15. En esta fórmula, R_{1}* es metilo, etilo o n-propilo, actualmente muy preferiblemente metilo. Puede verse que, en este resto, la orientación relativa al anillo de ciclopropano es cis y la orientación de ambos dobles enlaces del resto diénico es trans. En la Fórmula 15 también se muestra la numeración del anillo de ciclopropano y del resto de ácido pentadienoico.
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La clase más preferida de compuestos del invento se identifica más adelante en la Tabla 3 con referencia a las Fórmulas 16 y 17.
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TABLA 3
Nº de compuesto Fórmula X_{1}*, X_{1}* R_{15} X_{2}*, X_{2}* R_{8}*
1 16 =O^{1} iso-propilo - - - H
15 16 =O^{1} iso-propilo - - - etilo
16 16 =S^{2} iso-propilo - - - etilo
2 16 =S^{2} iso-propilo - - - H
17 16 H, H^{3} t-butil-O-CO- - - - H
25 16 H, H^{3} t-butil-O-CO- - - - etilo
40 16 H, H^{3} CH_{3}-CO- - - - H
43 16 H, H^{3} CH_{3}-O- - - - etilo
26 17 - - - - - - =O^{4} H
36 17 - - - - - - =O^{4} etilo
^{1}los dos grupos X_{1}* representan conjuntamente un grupo oxo (=O);
^{2}los dos grupos X_{1}* representan conjuntamente un grupo tiona (=S);
^{3}ambos grupos X_{1}* son H;
^{4}los dos grupos X_{2}* representan conjuntamente un grupo oxo (=O);
Los nombres químicos de los compuestos actualmente más preferidos del invento, identificados en la Tabla 3, se proporcionan en la sección experimental de esta solicitud.
Los compuestos de este invento pueden ser preparados mediante los procedimientos generales anteriormente esbozados bajo el título "REALIZACIONES GENERALES Y METODOLOGÍA SINTÉTICA". Las vías químicas siguientes representan las rutas sintéticas actualmente preferidas para ciertas clases de los compuestos del invento y para ciertos compuestos ejemplares específicos. Sin embargo, el químico sintético apreciará en seguida que las condiciones aquí expuestas para esas realizaciones específicas pueden ser generalizadas para cualquiera y todos los compuestos del invento.
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Esquema 2 de Reacciones
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Esquema 2 de Reacciones (continuación)
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Con relación ahora al Esquema 2 de Reacciones, se muestra la síntesis de una clase preferida de compuestos del presente invento que caen dentro de la definición general de la Fórmula 1, en que, con relación a la Fórmula 1, el grupo Y es ciclopropilo y los grupos X_{1} representan conjuntamente una función oxo (=O) o tiona (=S) y en que el radical
C(X_{2}X_{2})-W-R_{14} representa un grupo alquilo, arilalquilo o heteroarilo, preferiblemente un grupo alquilo. Como se ilustra en el Esquema 2 de Reacciones, la secuencia de reacciones da lugar a compuestos de tetrahidroquinolein-2-ona 6-sustituida o tetrahidroquinolein-2-tiona 6-sustituida. Sin embargo, una persona con una experiencia ordinaria en química orgánica sintética puede adaptar fácilmente esas reacciones para la preparación de compuestos de tetrahidroquinolein-2-ona 7-sustituida o tetrahidroquinolein-2-tiona 7-sustituida dentro del alcance de este invento.
El compuesto de partida en la secuencia de reacciones ilustrada en el Esquema 2 de Reacciones es 4-bromoanilina o una 4-bromoanilina que está sustituida con un grupo R_{3} como el definido en relación con la Fórmula 1. La
4-bromoanilina o el derivado de 4-bromoanilina (Fórmula 18) de partida es asequible comercialmente o de acuerdo con la bibliografía de patentes y científica de la técnica anterior. En la síntesis de los compuestos actualmente preferidos del invento, el compuesto de partida es simplemente 4-bromoanilina. El derivado de 4-bromoanilina de Fórmula 18 es hecho reaccionar con un compuesto aldehídico o cetónico X_{2}-CO-X_{2}, y la base de Schiff resultante es reducida con un agente reductor adecuado, tal como borohidruro sódico (NaBH_{4}) para obtener un derivado de 4-bromo-N-alquil (o N-aril)-anilina de Fórmula 19. Un ejemplo del reactivo X_{2}-CO-X_{2} es la acetona, que da lugar a la 4-bromo-N-(2-propil)-anilina intermedia usada en la síntesis de ciertos compuestos específicos preferidos del invento, y este tipo de reacción con acetona es descrito en J. Org. Chem., 1.978, 4.750-4.758. Los derivados de 4-bromo-N-alquil-anilina de Fórmula 19 pueden ser también obtenidos mediante procedimientos alternativos, por ejemplo, por alquilación o arilación de 4-bromoanilina.
El derivado de 4-bromo-N-alquil-anilina de Fórmula 19 es luego hecho reaccionar con un cloruro de 3,3-dialquilacriloilo de Fórmula 20 en que R_{2} es como se definió en relación con la Fórmula 1; preferiblemente, R_{2} es metilo. El resultado de esta reacción de acilación es un derivado de N-(4- bromofenil)-N-(alquil)-butenamida de Fórmula 21. Un ejemplo del reactivo cloruro de 3,3-dialquilacriloilo de Fórmula 20 es el cloruro de 3,3-dimetilacriloilo, que se usa en la síntesis de ciertos compuestos específicos preferidos del invento. El derivado de butenamida de Fórmula 21 es luego anularmente cerrado bajo unas condiciones de tipo Friedel-Crafts (calentamiento en presencia de AlCl_{3}) para obtener un derivado de 6-bromo-4,4-dialquil-1-(alquil)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoleína de Fórmula 22. Un ejemplo concreto del producto intermedio de Fórmula 22 que se utiliza en la síntesis de ciertos compuestos preferidos del invento es la 6-bromo-4,4-dimetil-1-(2-propil)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoleína. En la bibliografía química, por ejemplo, en J. Med. Chem., 1.997, 40, 3.567-3.583, se describe la reacción de cierre anular de tipo Friedel-Crafts de la clase anteriormente utilizada. En lugar de los productos intermedios bromados, pueden también obtenerse derivados de
6-trifluorometilsulfonil-4,4-dialquil-1-(alquil)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoleína análogos a los compuestos de Fórmula 22 de acuerdo con métodos sintéticos descritos en la bibliografía de patentes o mediante modificaciones de métodos sintéticos conocidos tales que son fácilmente evidentes para los expertos en la técnica. Véase, por ejemplo, la Patente de EE.UU. nº 5.739.338 (Esquema 7), cuya memoria descriptiva se incorpora aquí por referencia. Los derivados de trifluorometilsulfonilo de esta patente de referencia pueden ser también convertidos en los productos intermedios de ácido borónico de Fórmula 23.
Con relación aún al Esquema 2 de Reacciones, el derivado de 6-bro-mo-4,4-dialquil-1-(alquil)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoleína de Fórmula 22 es hecho reaccionar con trimetoxiboro [(CH_{3}O)_{3}B] para obtener los compuestos del ácido 4,4-dialquil-1-(alquil)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoleína-borónico de Fórmula 23. La reacción con trimetoxiboro es llevada típicamente a cabo en un disolvente de tipo éter aprótico, preferiblemente éter dietílico o THF a baja temperatura (-78 a -40ºC). Los derivados de ácido borónico de Fórmula 23 son luego hechos reaccionar en un disolvente inerte, o en una mezcla de disolventes tal como una mezcla de tolueno, metanol y agua, con un derivado del alcohol 3-yodo-alílico de Fórmula 24 en presencia del catalizador tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) a temperatura elevada (aproximadamente 100ºC), en presencia de un agente aceptor de ácido. Un ejemplo específico del reactivo de alcohol 3-yodo-alílico de Fórmula 24 que se usa en la síntesis de ciertos compuestos específicos preferidos del invento es el 3-yodo-but-2-en-1-ol (el R_{1} de la Fórmula 24 es metilo). Los productos de la reacción de copulación con el reactivo de alcohol 3-yodo-alílico de Fórmula 24 son derivados de 4,4-dialquil-6-(3-hidroxi-1-alquil-prop-1-enil)-2-oxo-1-(alquil)-1,2,3, 4-tetrahidroquinoleína de Fórmula 25. El doble enlace del resto de buteno está en orientación cis cuando el derivado del alcohol 3-yodo-alílico tiene la orientación cis. Pueden obtenerse también compuestos de orientación trans siempre que la orientación del reactivo de alcohol 3-yodo-alílico sea trans. Cuando, como en el ejemplo específico descrito más adelante, se usa 3-yodo-but-2(Z)-en-ol como reactivo de Fórmula 24 con el otro reactivo ejemplar preferido, el producto es entonces 4,4-dimetil-6-(3-hidroxi-1-metil-prop-1(Z)-enil)-2-oxo-1-(2-propil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinoleína.
Los derivados de 4,4-dialquil-6-(3-hidroxi-1-alquil-prop-1-enil)-2-oxo-1-(alquil)-1,2,3,4-tetrahidroquinoleína de Fórmula 25 son luego convertidos en los correspondientes derivados de ciclopropilo, 4,4-dialquil-6-(3-hidroxi-1,2-metano-1-alquil-propil)-2-oxo-1-(alquil)-1,2,3,4-tetrahidroquinoleínas de Fórmula 26. En esta reacción de "ciclopropilación" se emplea el reactivo diyodometano en presencia de un catalizador adecuado. La reacción de ciclopropilación es llevada normalmente a cabo a baja temperatura (-25ºC) en un disolvente inerte, tal como diclorometano o 1,2-dimetoxietano anhidros, o mezclas de los mismos, en una atmósfera de gas inerte (argón). En la reacción de ciclopropilación, se mantiene la orientación (cis o trans) del doble enlace al que está unido el grupo metileno, de modo que se obtiene un derivado ciclopropílico cis de Fórmula 26 a partir de un alcohol alílico cis de Fórmula 25 mientras que un alcohol alílico trans de Fórmula 25 da lugar a un derivado ciclopropílico trans. Un catalizador adecuado para la reacción de ciclopropilación es la presencia tanto de cloruro de mercurio(II) como de samario. Sin embargo, la presencia de esta mezcla catalítica no proporciona enantioselectividad a los derivados ciclopropílicos resultantes. Cuando se desea enantioselectividad, se usan como catalizadores un catalizador de tetrametiltartaramida ópticamente activo, específicamente (4S-trans)-2-butil-N,N,N',N',-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano- [4,5]dicarboxamida, mostrado en el Esquema 2 de Reacciones, y dietilzinc (Et_{2}Zn). Esta reacción de ciclopropilación en que se usa un catalizador de tetrametiltartaramida ópticamente activo presenta analogía con una reacción similar (llevada a cabo sobre materiales diferentes) descrita en Journal of Organic Chemistry (1.995) 60, 1.081-1.083, y en Tet. Lett., 1.996, 37, 7.925-7.928.
Los alcoholes de Fórmula 26 pueden ser resueltos para obtener un único enantiómero ópticamente puro, al hacer reaccionar el alcohol con cloruro del ácido (1S)-canfánico, aislar un compuesto éster diastereoisómero puro y luego saponificar el éster. Esto se indica en el esquema de reacciones. Un ejemplo específico de un producto alcohólico intermedio que se obtiene en forma ópticamente pura a través del procedimiento de resolución antes descrito es la 4,4-dimetil-6-(3-hidroxi-1,2-meta-no-1-metil-propil)-2-oxo-1-(2-propil)-1,2,3,4-tetrahidroquinoleína, que se usa en la síntesis de compuestos específicos preferidos del invento.
En la siguiente operación de reacción, y después de la resolución hasta un único compuesto quiral, los derivados de 4,4-dialquil-6-(3-hidroxi-1,2-metano-1-al-quil-propil)-2-oxo-1-(alquil)-1,2,3,4-tetrahidroquinoleína de Fórmula 26 son oxidados, si se desea, hasta la "fase aldehídica" para obtener derivados de 4,4-dialquil-6-[(1S,2S)-3-oxo-1,2-metano-1-alquil-propil]-2-oxo-1-(alquil)-1,2,3,4-tetrahidroquinoleína de Fórmula 27. El esquema de reacciones ilustra esta operación sobre un único compuesto quiral. Los expertos en la técnica reconocerán que diferentes reactivos son adecuados para esta operación de oxidación. Los reactivos y condiciones actualmente preferidos para esta reacción incluyen el uso de cloruro de metileno como disolvente, y de per-rutenato de tetra-n-propilamonio y N-óxido de
N-metilmorfolina como reactivo y catalizador. La reacción de oxidación es llevada típicamente a cabo a temperatura ambiental. Otros reactivos adecuados para esta reacción de oxidación incluyen, como entenderán en seguida los expertos en la técnica, dicromato de piridinio, cloruro de oxalilo y dimetilsulfóxido, y anhídrido trifluoroacético y dimetilsulfóxido.
Los derivados de 4,4-dialquil-6-[(1S,2S)-3-oxo-1,2-metano-1-alquil-pro-pil]-2-oxo-1-(alquil)-1,2,3,4-tetrahidroquinoleína de Fórmula 27 son hechos posteriormente reaccionar con un reactivo dietilfosfónico. El reactivo dietilfosfónico mostrado en el esquema de reacciones para los presentes ejemplos es el dietilfosfono-3-metil-2(E)-butenoato de etilo, que puede obtenerse de acuerdo con la bibliografía química (J. Org. Chem. 1.974 39, página 821). La reacción con el reactivo dietilfosfónico es conocida en la técnica como reacción de Horner-Emmons. Se lleva a cabo en presencia de una base fuerte (tal como n-butil-litio) en un disolvente inerte, tal como tetrahidrofurano, normalmente a baja temperatura (típicamente -78ºC), y da lugar a la formación de un doble enlace que sustituye a la función oxo del reactivo de Fórmula 27. En este ejemplo, los productos resultantes son derivados del éster etílico del ácido 7-[4,4-di-alquil-2-oxo-1-(alquil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolein-6-il]-6,7-metano-3-metil-2E,4E-dienoico, de Fórmula 28. En vez del reactivo dietilfosfónico de Horner-Emmons, puede utilizarse también un reactivo de Wittig análogo en la reacción de copulación. La estructura de tal reactivo de Wittig será fácilmente evidente para los expertos en la técnica a la luz de la presente descripción. La reacción de copulación de Horner-Emmons aquí descrita proporciona típicamente, como producto predominante, el isómero cuya orientación relativa al doble enlace recién formado ( ^{4} del ácido dienoico) es trans, y normalmente sólo este isómero trans, o predominantemente el isómero trans, es aislado de la mezcla de reacción. Sin embargo, también es posible obtener una mayor proporción del correspondiente isómero cis ajustando las condiciones de la reacción de Horner-Emmons. Los compuestos éster de Fórmula 28 son fácilmente saponificados para obtener los derivados de ácido carboxílico libre de Fórmula 29. Un ejemplo de un ácido carboxílico libre óptica y estereoquímicamente puro del invento, dentro del alcance de la Fórmula 29, es el ácido (6S,7S)-7-[4,4-dimetil-2-oxo-1-(2-propil)-1,2,3, 4-tetrahidroquinolein-6-il]-6,7-metano-3-metil-octa-2E,4E-dienoico.
La función 2-oxo del resto de tetrahidroquinoleína de los compuestos de Fórmula 28 es convertida en una función tiona (=S) por tratamiento de los compuestos de Fórmula 28 con reactivo de Lawesson [2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difos-fetano-2,4-disulfuro], calentando el éster en un disolvente inerte tal como tolueno. Los derivados de éster etílico del ácido 7-[4,4-dialquil-1-(alquil)-2-tioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolein-6-il]-6,7-metano-3-metil-2E,4E-dienoico de Fórmula 30 resultantes son saponificados para obtener los ácidos carboxílicos libres de Fórmula 31. Un ejemplo específico de un 2-tioxocompuesto óptica y estereoquímicamente puro preferido del invento, dentro del alcance de la Fórmula 31, es el ácido (6S,7S)-7-[4,4-dimetil-1-(2-pro-pil)-2-tioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolein-6-il]-6,7-metano-3-metil-octa-2E,4E-dienoico.
(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 3 de Reacciones
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Esquema 3 de Reacciones (continuación)
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En el Esquema 3 de Reacciones se describe una vía sintética para otra clase preferida de compuestos del invento en que, con referencia a la Fórmula 1, el grupo Y es ciclopropilo unido a la posición 6 del resto de tetrahidroquinoleína, cada uno de los grupos X_{1} es hidrógeno, y los dos grupos X_{2} representan conjuntamente un grupo oxo (=O). De este modo, la secuencia de reacciones ilustrada en el Esquema 3 de Reacciones da lugar a derivados de tetrahidroquinoleína 6-sustituida también sustituidos en la posición N-1, en los que el sustituyente N-1 incluye un grupo carbonilo atrayente de electrones. El sustituyente de la posición N-1 puede ser un grupo oxicarbonilo, como se ilustra en este esquema ejemplar de reacciones con el terc-butiloxicarbonilo, o el sustituyente de la posición N-1 puede ser un grupo acilo, tal como, por ejemplo, acetilo o benzoilo.
El compuesto de partida utilizado en el Esquema 3 de Reacciones es un derivado de 6-bromo-1,2,3,4-tetrahidroquinoleína de Fórmula 32 que lleva los sustituyentes R_{2} y R_{3} deseados o precursores de estos sustituyentes tales que pueden ser fácilmente convertidos en los grupos R_{2} y R_{3} deseados. Los compuestos de Fórmula 32 pueden ser obtenidos de acuerdo con la bibliografía de patentes y científica de la técnica anterior. En la síntesis de los compuestos actualmente preferidos del invento, el compuesto de partida de Fórmula 32 es 6-bromo-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinoleína, que puede obtenerse de acuerdo con la publicación J. Med. Chem., 1.997, 40, 3.567-3.583, expresamente incorporada aquí por referencia. El derivado de 6-bromo-4,4-dialquil-1,2,3,4-tetrahidroquinoleína de Fórmula 32 es hecho reaccionar con dicarbonato de di-terc-butilo en presencia de un agente aceptor de ácido, tal como 4-dimetilaminopiridina, para obtener el derivado de 6-bromo-1-(terc-butiloxicarbonil)-4,4-dialquil-1,2,3,4-tetrahidroquinoleína de Fórmula 33. Alternativamente, los derivados de 6-bromo-4,4-dialquil-1,2,3,4-tetrahidroquinoleína de Fórmula 32 pueden ser acilados con cualquier agente acilante adecuado, tal como un cloruro de ácido, o ser hechos reaccionar con otros agentes adecuados para introducir un grupo acilo.
Los derivados de 6-bromo-1-(terc-butiloxicarbonil)-4,4-dialquil-1,2,3,4-tetrahidroquinoleína de Fórmula 33 son luego sometidos a una secuencia de reacciones sustancialmente igual a la descrita para los derivados de 6-bromo-4,4-dialquil-1-(al-quil)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoleína análogos de Fórmula 22. Por esta razón, estas operaciones de reacción análogas sólo se describen brevemente. De este modo, los derivados de 6-bromo-1-(terc-butiloxicarbonil)-4,4-dialquil-1,2,3,4-tetrahidroquinoleína de Fórmula 33 son hechos reaccionar con trimetoxiboro [(CH_{3}O)_{3}B] para obtener los compuestos de ácido 1-(terc-butiloxicarbonil)-4,4-dialquil-1,2,3,4-tetrahidroquinoleína-6-borónico de Fórmula 34. Los derivados de ácido borónico de Fórmula 34 son luego hechos reaccionar con un derivado de alcohol 3-yodo-alílico de Fórmula 24 en presencia del catalizador tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) y un agente aceptor de ácido. Un ejemplo específico del reactivo de alcohol 3-yodo-alílico de Fórmula 24 que se utiliza en la síntesis de los compuestos específicos preferidos del invento aquí descritos es el 3-yodo-but-2-en-1-ol (el R_{1} de la Fórmula 24 es metilo). Los productos de la reacción con el reactivo de alcohol 3-yodo-alílico de Fórmula 24 son derivados de 1-(terc-butiloxicarbonil)-4,4-dialquil-6-(3-hidroxi-1-alquil-prop-1-enil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinoleína de Fórmula 35. Cuando se usa 3-yodo-but-2(Z)-en-ol como reactivo de Fórmula 24 para la síntesis de una realización preferida, el producto es entonces la 1-(terc-butiloxicarbonil)-4,4-dimetil-6-(3-hidroxi-1-metil-prop-1(Z)-enil)-1,2,3,4-tetrahidro-droquinoleína.
Los derivados de 1-(terc-butiloxicarbonil)-4,4-dialquil-6-(3-hidroxi-1-al-quil-prop-1-enil)-1,2,3,4-tetrahidroquinoleína de Fórmula 35 son luego sometidos a la reacción de "ciclopropilación" que se describe con detalle en relación con el Esquema 2 de Reacciones. Los productos de la reacción de ciclopropilación son derivados de 1-(terc-butiloxicarbonil)-4,4-dialquil-6-(3-hidroxi-1,2-metano-1-alquil-propil)-1,2,3,4-te-trahidroquinoleína de Fórmula 36. Como en el proceso descrito en relación con el Esquema 2 de Reacciones, en este proceso también el alcohol de Fórmula 36 es preferiblemente resuelto en un solo isómero ópticamente puro mediante esterificación con cloruro del ácido (1S)-canfánico, posterior aislamiento de un solo diastereoisómero y luego saponificación del éster canfanato. El alcohol quiral único ópticamente puro de Fórmula 36 es oxidado después hasta la fase aldehídica para obtener un derivado de 1-(terc-butiloxicarbonil)-4,4-dialquil-6-(3-oxo-1,2-metano-1-alquil-propil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinoleína de Fórmula 37. En la síntesis de la realización preferida aquí descrita, el producto es el enantiómero único ópticamente puro 1-(terc- butiloxicarbonil)-4,4-di-metil-6-[(1S,2S)-3-oxo-1,2-metano-1-metil-propil]-1,2,3,4-tetrahidroquinoleína.
Los compuestos aldehídicos de Fórmula 37 son luego sometidos a una reacción de Horner-Emmons con un reactivo dietilfosfónico tal como el dietilfosfono-3-metil-2(E)-butenoato de etilo, que se ilustra en el esquema de reacciones. Los productos de la reacción de Horner-Emmons con este reactivo son derivados de éster del ácido
[1-(terc-butiloxicarbonil)-4,4-dialquil-1,2,3,4-tetrahidroquinolein-6-il]-6,7-metano-3-metil-2E,4E-dienoico, de Fór-
mula 38. Estos compuestos éster son fácilmente saponificados por tratamiento con una base, tal como hidróxido sódico, para obtener los ácidos libres de Fórmula 39. Tanto los compuestos de Fórmula 38 como los de Fórmula 39 están dentro del alcance de la Fórmula 1 y dentro del alcance del invento.
(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 4 de Reacciones
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Esquema 4 de Reacciones (continuación)
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En el Esquema 4 de Reacciones se describe una ruta sintética para aún otra clase preferida de compuestos del invento en que, con referencia a la Fórmula 1, el grupo Y es ciclopropilo unido a la posición 7 del resto de tetrahidroquinoleína, cada uno de los grupos X_{1} es hidrógeno y los dos grupos X_{2} representan conjuntamente un grupo oxo (=O) o tiona (=S). En este esquema de reacciones, el material de partida es un derivado de 7-bromo-4,4-dialquil-1,2,3,4-tetrahidroquinoleína de Fórmula 40, ejemplificado por la 7-bromo-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinoleína para la síntesis del ejemplo preferido concreto aquí descrito. Los compuestos de Fórmula 40 son asequibles de acuerdo con la bibliografía de patentes y científica de la técnica anterior (véase J. Med. Chem., 1.997, 40, 3.567-3.583). Los derivados de 7-bromo-4,4-di-alquil-1,2,3,4-tetrahidroquinoleína de Fórmula 40 son hechos reaccionar con anhídrido trifluoroacético en presencia de un agente aceptor de ácido, tal como 4-dimetilamino-piridina, para obtener derivados de N-trifluoroacetil-7-bromo-4,4-dialquil-1,2,3,4-tetra-hidroquinoleína de Fórmula 41. Los compuestos bromados de Fórmula 41 son hechos reaccionar con trimetoxiboro [(CH_{3}O)_{3}B] en presencia de t-butil-litio, como se describió anteriormente en relación con los Esquemas 2 y 3 de Reacciones. La reacción con trimetoxiboro separa el grupo bloqueante trifluoroacetilo y proporciona derivados del ácido 4,4-dialquil-1,2,3, 4-tetrahidroquinoleína-7-borónico, de Fórmula 42.
Los derivados del ácido 4,4-dialquil-1,2,3,4-tetrahidroquinoleína-7-borónico, de Fórmula 42, son luego hechos reaccionar con un derivado de alcohol 3-yodo-alílico de Fórmula 24, y específicamente con el 3-yodo-but-2-en-1-ol,
en presencia del catalizador tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) y un agente aceptor de ácido. Los productos de la reacción con el reactivo de alcohol 3-yodo-alílico de Fórmula 24 son derivados de 4,4-dialquil-7-(3-hidroxi-1-alquil-prop-1(Z)-enil)-1,2,3,4-tetrahidroquinoleína de Fórmula 43. Luego se introduce un grupo acilo, ejemplificado por un grupo acetilo en el esquema de reacciones, en los compuestos de Fórmula 43 por tratamiento con un agente acilante adecuado, tal como un cloruro de ácido o un anhídrido, para obtener derivados de 1-acetil-4,4-dialquil-7-(3-hidroxi-1-alquil-prop-1(Z)-enil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinoleína de Fórmula 44. En la síntesis de la realización preferida de esta clase de compuestos del invento, el producto de la reacción de acilación es la 1-acetil-4,4-di-metil-7-(3-hidroxi-1-metil-prop-1(Z)-enil)-1,2,3,4-tetrahidroquinoleína.
Los derivados de 1-acetil-4,4-dialquil-7-(3-hidroxi-1-alquil-prop- 1(Z)-en-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinoleína de Fórmula 44 son luego sometidos a la reacción de ciclopropilación anteriormente descrita. La reacción de ciclopropilación va preferiblemente seguida luego de resolución para obtener un solo alcohol quiral de Fórmula 45. El alcohol de Fórmula 45 es luego oxidado hasta un aldehído (Fórmula 46), y el aldehído es sometido a una reacción de Horner-Emmons para obtener derivados del éster etílico del ácido (1-acetil-4,4-dialquil-1,2,3,4-tetrahidroquinolein-7-il)-6,7-metano-3-metil-2E,4E-dienoico de Fórmula 47. Los ésteres de Fórmula 47 son saponificados para obtener los derivados del ácido (1-acetil-4,4-dialquil-1,2,3,4-tetrahidroquinolein-7-il)-6,7-metano-3-metil-2E,4E-dienoico, de Fórmula 48. Estas reacciones se llevan a cabo de una manera sustancialmente igual a la de las reacciones análogas anteriormente descritas en relación con los Esquemas 2 y 3 de Reacciones. Los ésteres de Fórmula 47 y los ácidos de Fórmula 48 están dentro del alcance del invento.
Los ésteres de Fórmula 47 son también hechos reaccionar con reactivo de Lawesson para obtener compuestos del invento (Fórmula 49) en que los dos grupos X_{2} de la Fórmula 1 representan conjuntamente una función tiona (=S). Los tiocompuestos de Fórmula 49 son también saponificados para obtener los compuestos de ácido dienoico de Fórmula 50, dentro del alcance del invento.
Realizaciones específicas 4-bromo-N-(2-propil)-anilina (Compuesto 4)
Una disolución de 4-bromoanilina 3 (8,6 g, 50 milimoles) en una mezcla de ácido acético (42 ml), acetona (30 ml), etanol (50 ml) y agua (125 ml) fue tratada con acetato sódico (13,6 g, 100 milimoles) y fue enfriada en un baño de hielo. Se añadió borohidruro sódico (10 g, 0,37 milimoles) en pequeñas porciones a lo largo de 3,5 horas mientras se mantenía la temperatura del baño de hielo. La disolución fue luego neutralizada con 20 g de hidróxido sódico y fue sometida a extracción con éter dietílico (2 x 300 ml). Los extractos etéreos combinados fueron secados sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente fue evaporado in vacuo. El aceite residual fue disuelto en diclorometano (120 ml), la disolución fue secada sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente fue evaporado in vacuo para obtener el compuesto del título con un rendimiento cuantitativo.
Resonancia magnética nuclear (NMR; del inglés, nuclear magnetic resonance) de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}), \delta: 1,20 (d, J = 6,27 Hz, 6H), 3,48 (s ancho, 1H), 3,58 (septuplete, J = 6,3 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
N-(4-bromofenil)-N-(2-propil)-3-metil-2-butenamida (Compuesto 5)
Se añadió una disolución de cloruro de 3,3-dimetilacriloilo (5,56 ml, 50 milimoles) en 120 ml de cloroformo a una disolución de 4-bromo-N-(2-propil)-anilina (Compuesto 4, 10,4 g, 48,5 milimoles) en 400 ml de cloroformo a lo largo de 5 minutos. La mezcla de reacción fue luego hecha refluir durante la noche. Una vez enfriada a la temperatura ambiental, la mezcla de reacción fue lavada con HCl al 5% (1 x 150 ml), una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 150 ml) y salmuera (1 x 150 ml). La fase orgánica fue secada sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente fue evaporado in vacuo para obtener 13,8 g (96%) del compuesto del título en forma de sólido pardo.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}), \delta: 1,05 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,63 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 4,98 (m, 1H), 5,22 (s ancho, 1H), 6,95 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,6 Hz, 2H).
6-bromo-4,4-dimetil-1-(2-propil)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoleína (Compuesto 6)
Se calentó N-(4-bromofenil)-N-(2-propil)-3-metil-2-butenamida (Compuesto 5; 13,8 g, 46 milimoles) a 140ºC hasta que fundió y se añadió cloruro de aluminio (9,86 g, 74 milimoles) en porciones a lo largo de 0,5 horas. La mezcla de reacción fue agitada durante 0,5 horas a 140ºC y fue luego enfriada a la temperatura ambiental. Se añadió cuidadosamente hielo al sólido, seguido de ~200 ml de agua helada. La mezcla de reacción fue luego sometida a extracción con éter dietílico (1 x 300 ml) y fue lavada con una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 150 ml) y con salmuera (1 x 150 ml). La fase orgánica fue secada sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente fue evaporado in vacuo para obtener un aceite pardo que fue purificado por cromatografía de resolución rápida en una columna de gel de sílice (malla de 230-400) para obtener 12,7 g del compuesto del título en forma de aceite (94%).
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}), \delta: 1,27 (s, 6H), 1,51 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 2,40 (s, 2H), 4,68 (septuplete, J = 7,0 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 2,3 Hz, 1H).
Ácido 4,4-dimetil-2-oxo-1-(2-propil)-1,2,3,4-tetrahidroquinoleína-6-borónico (Compuesto 7)
Se añadieron 24 ml (40,6 milimoles) de una disolución 1,7 M de t-butil-litio en pentano, a lo largo de 5 minutos, a una disolución agitada y enfriada (-78ºC) de 6-bromo-4,4-dimetil-2-oxo-1-(2-propil)-1,2,3,4- tetrahidroquinoleína (Compuesto 6; 5,9 g, 20 milimoles) en tetrahidrofurano anhidro (100 ml) bajo argón, y la disolución se volvió de color rojo subido. Tras agitación a -78ºC durante 1 hora, se añadió borato de trimetilo (4,6 ml, 40,8 milimoles) (lo que causó la desaparición del color rojo) y se agitó la mezcla de reacción desde -78ºC hasta -40ºC a lo largo de 2 horas y a temperatura ambiental durante 15 minutos. La reacción fue sofocada al añadirse 50 ml de una disolución acuosa saturada de cloruro amónico, y la mezcla de reacción fue sometida a extracción con éter dietílico (1 x 100 ml). La fase orgánica fue secada sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente fue evaporado in vacuo para obtener un aceite amarillo. Un tratamiento con 40 ml de hexano:diclorometano (1:1) condujo a la precipitación de un sólido blanco que fue separado por filtración y secado para obtener 1,2 g del compuesto del título en forma de sólido blanco (23%).
^{1}H-NMR (300 MHz, CD_{3}COCD_{3}), \delta: 0,61 (s, 6H), 0,85 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,68 (s, 2H), 3,99 (septuplete, J = 7,0 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,66 (s, 2H), 7,10 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 1,5 Hz, 1H).
4,4-dimetil-6-[3-hidroxi-1-metil-prop-1(Z)-enil]-2-oxo-1-(2-propil)-1,2,3,4-tetrahidroquinoleína (Compuesto 9)
Una disolución de ácido 4,4-dimetil-2-oxo-1-(2-propil)-1,2,3,4-tetrahidroquinoleína-6-borónico (Compuesto 7; 0,54 g, 2,08 milimoles) y 3-yodo-but-2(Z)-en-ol (Compuesto 8; 0,5 g, 2,5 milimoles) en una mezcla de metanol (8 ml), tolueno (16 ml) y agua (4 ml) fue tratada con carbonato sódico (0,96 g, 9,2 milimoles) y tetrakis-(trifenilfosfina)paladio(0), desgasificada con argón durante 5 minutos y calentada a 100ºC durante la noche. La mezcla de reacción fue enfriada a la temperatura ambiental, todos los compuestos volátiles fueron eliminados por destilación in vacuo, y el residuo fue diluido con agua (30 ml) y fue sometido a extracción con éter dietílico (2 x 40 ml). Los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente fue evaporado in vacuo para obtener un residuo oleoso que fue purificado por cromatografía de resolución rápida en una columna de gel de sílice (malla de 230-400), usando acetato de etilo al 30% en hexano como eluyente, para obtener 0,43 g (72%) del compuesto del título en forma de aceite de color pardo pálido.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}), \delta: 1,26 (s, 6H), 1,53 (d, J = 7,1 Hz, 6H), 2,08 (s, 3H), 2,41 (d,J = 1,3 Hz, 2H), 4,11 (dd, J = 6,2, 1,1 Hz, 2H), 4,68 (septuplete, J = 6,8 Hz, 1H), 5,71 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,04-7,25 (m, 3H).
4,4-dimetil-6-[(1S,2S)-3-hidroxi-1,2-metano-1-metil-propil]-2-oxo-1-(2-propil)-1,2,3,4-tetrahidroquinoleína (Com- puesto 11)
A una disolución agitada y enfriada (-25ºC) de dietilzinc en diclorometano anhidro (9,06 ml, 16,4 milimoles) bajo argón, se añadió 1,2-dimetoxietano (1,7 ml, 16,4 milimoles) a lo largo de 2 minutos seguido de diyodometano (2,7 ml, 32,8 milimoles) a un ritmo tal que la temperatura del baño de refrigeración no aumentó por encima de -20ºC. Una vez completada la adición, la mezcla de reacción fue agitada durante 5 minutos y fue luego introducida con una cánula en una disolución enfriada (-25ºC) y agitada de 4,4-dimetil-6-[3-hidroxi-1-metil-prop-1(Z)-enil]-2-oxo-1-(2-propil)-1,2,3,4-te-trahidroquinoleína (Compuesto 9; 0,43 g, 1,5 milimoles), polvo de tamices moleculares de 40 nm (0,5 g) y (4S-trans)-2-butil-N,N,N',N'- tetrametil[1,3,2]dioxaborolano-[4,5]-dicarboxamida (Compuesto 10) en 10 ml de diclorometano anhidro a lo largo de 5 minutos. La suspensión fue agitada a –25ºC durante 1,5 horas, a -15ºC durante 3 horas y a 0ºC durante 3 horas. La reacción fue sofocada con 20 ml de una disolución acuosa saturada de cloruro amónico, y la mezcla de reacción fue sometida a extracción con diclorometano (2 x 35 ml). Los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente fue evaporado para obtener un residuo que, tras una purificación por cromatografía de resolución rápida en una columna de gel de sílice (malla de 230-400), usando acetato de etilo al 30% en hexano como eluyente, proporcionó 0,41 g (91%) del compuesto del título en forma de aceite viscoso de color amarillo pálido.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}), \delta: 0,78-0,86 (m, 2H), 1,20-1,30 (m, 1H), 1,27 (s, 6H), 1,39 (s, 3H), 1,53 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 2,40 (s, 2H), 3,25 (dq, J = 11,4 Hz, 2H), 4,64 (septuplete, J = 7,0 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
Éster (1S)-canfanato de 4,4-dimetil-6-[(1S,2S)-3-hidroxi-1,2-metano-1-metil-propil]-2-oxo-1-(2-propil)-1,2,3,4-tetrahidroquinoleína (Compuesto 12)
Una disolución agitada y enfriada (baño de hielo) de 4,4-dimetil-6-(3-hi-droxi-1,2-metano-1-metil-propil)-2-oxo-1-(2-propil)-1,2,3,4-tetrahidroquinoleína (Compuesto 11; 0,41 g, 1,37 milimoles) en diclorometano anhidro (10 ml) fue tratada con trietilamina (0,6 ml, 4,11 milimoles) seguida de cloruro del ácido (1S)-canfánico (0,48 g, 2,2 milimoles) bajo argón. La disolución fue dejada calentar a la temperatura ambiental y fue agitada durante la noche. La mezcla de reacción fue diluida con diclorometano (50 ml) y lavada con agua (1 x 20 ml), secada sobre sulfato sódico anhidro y sometida a evaporación in vacuo hasta obtener un aceite viscoso. Una cromatografía de resolución rápida en una columna de gel de sílice (malla de 230-400), usando acetato de etilo al 22% en hexano como eluyente, proporcionó 0,62 g (94%) del compuesto del título en forma de espuma blanca. El producto fue adicionalmente purificado por HPLC (cromatografía líquida de alta eficacia; del inglés, high performance liquid chromatography) preparativa en fase inversa para separar el isómero minoritario formado durante la ciclopropilación.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}), \delta: 0,88-0,95 (m, 2H), 0,98 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,13 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,35-1,45 (m, 1H), 1,39 (s, 3H), 1,54 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,65-1,75 (m, 1H), 1,88-2,04 (m, 2H), 2,35-2,45 (m, 1H), 2,41 (s, 2H), 3,87 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 4,65 (septuplete, J = 7,0 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
4,4-dimetil-6-[(1S,2S)-3-hidroxi-1,2-metano-1-metil-propil]-2-oxo-1-(2-propil)- 1,2,3,4-te-trahidroquinoleína (Compuesto 13)
Una disolución del éster (1S)-canfanato de 4,4-dimetil-6-(3-hidroxi-1,2-metano-1-metil-propil)-2-oxo-1-(2-propil)-1,2,3,4-tetrahidroquinoleína (Compuesto 12; 0,62 g, 1,29 milimoles) en 10 ml de una mezcla 1:1 de metanol:tetrahidro-furano fue tratada con una disolución de hidróxido de litio monohidratado (0,2 g, 4,76 milimoles) en agua (1,2 ml), y la disolución homogénea y clara resultante fue agitada a temperatura ambiental durante 1 hora. Los compuestos volátiles fueron eliminados por destilación in vacuo y el residuo fue diluido con agua (30 ml) y fue sometido a extracción con éter dietílico (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre sulfato magnésico anhidro, filtrados y sometidos a evaporación in vacuo para obtener 0,38 g (98%) del compuesto del título en forma de aceite viscoso incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}), \delta : 0,78-0,86 (m, 2H), 1,20-1,30 (m, 1H), 1,27 (s, 6H), 1,39 (s,3H), 1,53 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 2,40 (s, 2H), 3,25 (dq, J = 11,4 Hz, 2H), 4,64 (septuplete,J = 7,0 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
4,4-dimetil-6-[(1S,2S)-3-oxo-1,2-metano-1-metil-propil]-2-oxo-1-(2-propil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinoleína (Compuesto 14)
Una disolución de 4,4-dimetil-6-[(1S,2S)-3-hidroxi-1,2-metano-1-metil-propil]-2-oxo-1-(2-propil)-1,2,3,4-tetrahidroquinoleína (Compuesto 13; 0,1 g, 0,33 milimoles) en diclorometano (5 ml) y acetonitrilo (1 ml) fue tratada sucesivamente con polvo de tamices moleculares de 40 nm (0,15 g), per-rutenato de tetra-n-propilamonio (0,025 g) y N-óxido de N-metilmorfolina (0,1 g, 0,85 milimoles), y la suspensión resultante fue agitada a temperatura ambiental durante 1 hora. La mezcla de reacción fue diluida con 5 ml de hexano y fue sometida a cromatografía de resolución rápida en una columna de gel de sílice, usando acetato de etilo al 20% en hexano como eluyente, para obtener 0,07 g (71%) del compuesto del título en forma de aceite viscoso.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}), \delta: 1,25 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,43 (dd, J = 8,0 Hz, 1H), 1,47 (s, 3H), 1,52 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,87 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 1,94-2,04 (m, 1H), 2,40 (s, 2H), 4,64 (septuplete, J = 7,0 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 7,0 Hz, 1H).
Éster etílico del ácido (6S,7S)-7-[4,4-dimetil-2-oxo-1-(2-propil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolein-6-il]-6,7-metano-3-metil-octa-2E,4E-dienoico (Compuesto 15)
Una disolución enfriada (-78ºC) y agitada de 3-metil-4-dietilfosfono-crotonato de metilo (0,58 g, 2,2 milimoles) en 5 ml de tetrahidrofurano anhidro y 1 ml de 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (DMPU) fue tratada con una disolución 1,6 M de n-butil-litio en hexanos (1,4 ml, 2,2 milimoles). Después de 10 minutos, se introdujo con una cánula una disolución de 4,4-dimetil-6-[(1S,2S)-3-oxo-1,2-metano-1-metil-propil]-2-oxo-1-(2-propil)-1,2,3,4-tetrahidroquinoleína (Compuesto 14; 0,07 g, 0,22 milimoles) en tetrahidrofurano (2 ml) y se dejó que la mezcla de reacción se calentara a -20ºC a lo largo de 1 hora. La reacción fue luego sofocada con 15 ml de una disolución acuosa saturada de cloruro amónico, la mezcla de reacción fue sometida a extracción con éter dietílico (2 x 20 ml), los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente fue evaporado in vacuo para obtener un aceite de color amarillo pálido. Una cromatografía de resolución rápida en una columna de gel de sílice (malla de 230-400), usando acetato de etilo al 10% en hexano como eluyente, proporcionó un aceite contaminado con 1,2% del isómero 4Z. La mezcla última fue purificada por HPLC preparativa en fase inversa para obtener 0,081 g del compuesto del título.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}), \delta: 1,12 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 1,19-1,30 (m, 4H), 1,23 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 1,53 (dd, J = 7,0, 2,3 Hz, 6H), 1,75 (m, 1H), 2,00 (s, 3H), 2,40 (Abq, J = 18 Hz, 2H), 4,14 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 4,68 (septuplete, J = 7,0 Hz, 1H), 5,21 (dd,J = 9,9, 15,5 Hz, 1H), 5,64 (s, 1H), 6,19 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,7 Hz, 1H),7,09-7,12 (dd solapante, d, 2H).
Ácido (6S,7S)-7-[4,4-dimetil-2-oxo-1-(2-propil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolein-6-il]-6,7-metano-3-metil-octa-2E,4E- dienoico (Compuesto 1)
Una disolución del éster etílico del ácido (6S,7S)-7-[4,4-dimetil-2-oxo-1-(2-propil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolein-6-il]-6,7-metano-3-metil-octa- 2E,4E-dienoico (Compuesto 15; 0,03 g, 0,074 milimoles) en 3 ml de metanol:tetrahidro- furano (1:1) fue tratada con 1 ml de una disolución acuosa 1 M de hidróxido sódico, y la disolución homogénea y clara resultante fue calentada a 60ºC durante la noche. La mezcla de reacción fue enfriada a la temperatura ambiental y los compuestos volátiles fueron eliminados por destilación in vacuo. El residuo fue diluido con 10 ml de agua, neutralizado con ácido clorhídrico y sometido a extracción con éter dietílico (2 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre sulfato sódico anhidro y sometidos a evaporación in vacuo para obtener un residuo oleoso que fue purificado por cromatografía de resolución rápida en gel de sílice (malla de 230-400), usando acetato de etilo al 30% en hexano como eluyente, para obtener 0,017 g (61%) del compuesto del título en forma de sólido esponjoso.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}), \delta: 1,13 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 1,19-1,29 (m, 1H), 1,23 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 1,53 (dd, J = 7,2, 2,1 Hz, 6H), 1,73-1,81 (m, 1H), 2,00 (s, 3H), 2,40 (Abq, J = 18 Hz, 2H), 4,68 (septuplete, J = 6,9 Hz, 1H), 5,26 (dd, J = 10,7, 15,6 Hz, 1H), 5,66 (s, 1H), 6,23 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 7,04-7,12 (dd solapante, d, d, 3H).
Éster etílico del ácido (6S,7S)-7-[4,4-dimetil-1-(2-propil)-2-tioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolein-6-il]-6,7-metano-3-metil-octa-2E,4E-dienoico (Compuesto 16)
Una disolución del éster etílico del ácido (6S,7S)-7-(4,4-dimetil-2-oxo-1-(2-propil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolein-6-il)-6,7-metano-3-metil-octa-2E,4E-dienoico (Compuesto 15; 0,012 g, 0,03 milimoles) en tolueno anhidro (1 ml) fue tratada con reactivo de Lawesson (0,02 g, 0,049 milimoles) bajo argón y fue calentada a 85ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción fue luego enfriada y fue sometida a cromatografía de resolución rápida en una columna de gel de sílice, usando acetato de etilo al 10% en hexano como eluyente, para obtener un aceite que contenía los isómeros 4E y 4Z en relación 9:1, aceite que fue adicionalmente purificado por HPLC en fase inversa para obtener 0,0045 g (36%) del compuesto del título en forma de aceite.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}), \delta: 1,13-1,25 (m, 8H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,49 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,55 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,73-1,81 (m, 1H), 1,97 (s, 3H), 2,96 (Abq, J = 24 Hz, 2H), 4,14 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 5,15 (dd, J = 9,9, 15,5 Hz, 1H), 5,63 (s, 1H), 6,18 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 6,23 (septuplete, J = 7,1 Hz, 1H), 7,1 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
Ácido (6S,7S)-7-[4,4-dimetil-1-(2-propil)-2-tioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolein-6-il]-6,7-metano-3-metil-octa-2E,4E- dienoico (Compuesto 2)
Se hidrolizó el éster etílico del ácido (6S,7S)-7-[4,4-dimetil-1-(2-propil)-2-tioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolein-6-il]-6,7-metano-3-metil-octa-2E,4E-dienoico (Compuesto 16; 0,0045 g, 0,01 milimoles) sustancialmente de acuerdo con el procedimiento descrito para la hidrólisis del éster etílico del ácido (6S,7S)-7-[4,4-dimetil-2-oxo-1-(2-propil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolein-6-il]-6,7-metano-3-metil-octa-2E,4E-dienoico (Compuesto 15), para obtener 0,0026 g del compuesto del título en forma de sólido de color amarillo pálido (66%).
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}), \delta: 1,12-1,36 (m, 8H), 1,44 (s, 3H), 1,49 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,52 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,74-1,80 (m, 1H), 1,97 (s, 3H), 2,95 (Abq, J = 24,7 Hz, 2H), 5,20 (dd, J = 9,9, 15,4 Hz, 1H), 5,65 (s, 1H), 6,21 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 6,18-6,24 (m, 1H), 7,11 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H).
6-bromo-1-(terc-butiloxicarbonil)-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinoleína (Compuesto 19)
Una disolución de 6-bromo-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinoleína (Compuesto 18; 2,08 g, 8,6 milimoles) en 16 ml de tetrahidrofurano anhidro fue tratada sucesivamente con 4-dimetilaminopiridina (1,6 g, 12,9 milimoles) y dicarbonato de di-terc-butilo (2,3 g, 10,3 milimoles), y la mezcla de reacción de color amarillo subido fue agitada durante la noche a temperatura ambiental. Durante este tiempo, la reacción sólo se desarrolló hasta una compleción parcial. Los compuestos volátiles fueron eliminados por destilación in vacuo, y el residuo fue diluido con agua (20 ml) y fue sometido a extracción con éter dietílico (2 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente fue evaporado para obtener un residuo que, tras una cromatografía, proporcionó el compuesto del título (0,38 g, 13%) en forma de aceite de color amarillo pálido.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}), \delta: 1,28 (s, 6H), 1,51 (s, 9H), 1,72 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,71 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 7,22 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,8 Hz, 1H).
Ácido 1-(terc-butiloxicarbonil)-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinoleína-6-borónico (Compuesto 20)
Se convirtió la 6-bromo-1-(terc-butiloxicarbonil)-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinoleína (Compuesto 19; 0,79 g, 2,32 milimoles) en el compuesto del título (producción de producto crudo: 0,73 g) por analogía con el procedimiento para la preparación del ácido 4,4-dimetil-2-oxo-1-(2-propil)-1,2,3,4-tetrahidroquinoleína-6-borónico (Compuesto 7). El producto crudo fue usado en la operación siguiente sin una purificación ulterior.
1-(terc-butiloxicarbonil)-4,4-dimetil-6-(3-hidroxi-1-metil-prop-1(Z)-enil)-1,2,3,4-tetrahidroquinoleína (Com- puesto 21)
Se convirtió el ácido 1-(terc-butiloxicarbonil)-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinoleína-6-borónico (Compuesto 20 crudo; 0,73 g, 2 milimoles) en el compuesto del título (0,44 g, 57% de rendimiento global para dos operaciones) por analogía con el procedimiento para la preparación de la 4,4-dimetil-6-(3-hidroxi-1-metil-prop-1(Z)-enil)-2-oxo-1-(2-propil)-1,2,3,4-tetrahidroquinoleína (Compuesto 9).
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}), \delta: 1,25 (s, 6H), 1,51 (s, 9H), 1,73 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,19 (s ancho, 1H), 3,72 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,08 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 5,65 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 1H).
1-(terc-butiloxicarbonil)-4,4-dimetil-6-[(1S,2S)-3-hidroxi-1,2-metano-1-metil-propil]-1,2,3,4-tetrahidroquinoleína (Compuesto 22)
Se convirtió la 1-(terc-butiloxicarbonil)-4,4-dimetil-6-(3-hidroxi-1-metil-prop-1(Z)-enil)-1,2,3,4-tetrahidroquinoleína (Compuesto 21; 0,44 g, 1,33 milimoles) en el compuesto del título (0,3 g, 65%) en forma de aceite viscoso de color amarillo pálido, por analogía con el procedimiento para la preparación de la 4,4-dimetil-6-[(1S,2S)-3-hidroxi-1,2-metano-1-metil-propil]-2-oxo-1-(2-propil)-1,2,3,4-tetrahidroquinoleína (Compuesto 11).
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}), \delta: 0,75 (dd, J = 8,3, 4,8 Hz, 1H), 0,79 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 1,19-1,26 (m, 1H), 1,27 (s, 6H), 1,35 (s, 3H), 1,50 (s, 9H), 1,71 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,20 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,69 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 7,04 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,208 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
Éster (1S)-canfanato de 1-(terc-butiloxicarbonil)-4,4-dimetil-6-[(1S,2S)-3-hidroxi-1,2-metano-1-metil-propil]-1,2,3, 4-tetrahidroquinoleína (Compuesto 23)
Se convirtió la 1-(terc-butiloxicarbonil)-4,4-dimetil-6-[(1S,2S)-3-hidroxi-1,2-metano-1-metil-propil]-1,2,3,4-tetrahidroquinoleína (Compuesto 22; 0,3 g, 0,87 milimoles) en el compuesto del título (0,41 g, 92%) por analogía con el procedimiento para la preparación del éster (1S)-canfanato de 4,4-dimetil-6-[(1S,2S)-3-hidroxi-1,2-metano-1-metil-propil]-2-oxo-1-(2-propil)-1,2,3,4-tetrahidroquinoleína (Compuesto 12). El compuesto del título fue purificado en una columna para HPLC preparativa en fase inversa, usando agua al 12% en acetonitrilo como fase móvil.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}), \delta: 0,84-0,55 (m, 2H), 0,978 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 1,12 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,28-1,32 (m, 1H), 1,36 (s, 3H), 1,52 (s, 9H), 1,61-1,69 (m, 1H), 1,73 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,85-2,08 (m, 2H), 2,35-2,45 (m, 1H), 3,68-3,80 (m, 3H), 3,95 (dd, J = 11,5 Hz, 2H), 7,04 (dd, J = 8,4, 1,9 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8.6 Hz, 1H).
1-(terc-butiloxicarbonil)-4,4-dimetil-6-[(1S,2S)-3-hidroxi-1,2-metano-1-metil-propil]-1,2,3,4-tetrahidroquinoleína (Compuesto 22)
Se hidrolizó el éster (1S)-canfanato de 1-(terc- butiloxicarbonil)-4,4-di-metil-6-[(1S,2S)-3-hidroxi-1,2-metano-1-metil-propil]-1,2,3,4-tetrahidroquinoleína (Compuesto 23; 0,4 g, 0,8 milimoles) hasta el compuesto del título (0,27 g, 91%) por analogía con el procedimiento para la preparación de la 4,4-dimetil-6-[(1S,2S)-3-hi-droxi-1,2-metano-1-metil-propil]-2-oxo-1-(2-propil)-1,2,3,4-tetrahidroquinoleína (Compuesto 13).
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}), \delta: 0,75 (dd, J = 8,3, 4,8 Hz, 1H), 0,79 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 1,19-1,26 (m, 1H), 1,27 (s, 6H), 1,35 (s, 3H), 1,50 (s, 9H), 1,71 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,20 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,69 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 7,04 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
1-(terc-butiloxicarbonil)-4,4-dimetil-6-[(1S,2S)-3-oxo-1,2-metano-1-metil-propil]-1,2,3,4-tetrahidroquinoleína (Compuesto 24)
Se oxidó la 1-(terc-butiloxicarbonil)-4,4-dimetil-6-[(1S,2S)-3-hidroxi-1,2-metano-1-metil-propil]-1,2,3,4-tetrahidroquinoleína (Compuesto 22; 0,27 g, 0,73 milimoles) para obtener el compuesto del título (0,23 g, 92%) por analogía con el procedimiento para la preparación de la 4,4-dimetil-6-[(1S,2S)-3-oxo-1,2-metano-1-metil-pro-pil]-2-oxo-1-(2-propil)-1,2,3,4-tetrahidroquinoleína (Compuesto 14).
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}), \delta: 1,24 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,38 (dd, J = 7,9 Hz, 1H), 1,12 (s, 3H), 1,50 (s, 9H), 1,70 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 1,83 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 1,86-1,92 (m, 1H), 3,69 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 7,0 Hz, 1H).
Éster etílico del ácido (6S,7S)-7-[1-(terc-butiloxicarbonil)-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolein-6-il]-6,7-metano-3-metil-octa-2E,4E-dienoico (Compuesto 25)
Se convirtió la 1-(terc-butiloxicarbonil)-4,4-dimetil-6-[(1S,2S)-3-oxo-1,2-metano-1-metil-propil]-1,2,3,4-tetrahidroquinoleína (Compuesto 24; 0,23 g, 0,67 milimoles) en el compuesto del título (0,26 g, 85%) por analogía con el procedimiento para la preparación del éster etílico del ácido (6S,7S)-7-[4,4-dimetil-2-oxo-1-(2-propil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolein-6-il]-6,7-metano-3-metil-octa-2E,4E-dienoico (Compuesto 15). El producto crudo fue purificado en una columna para HPLC preparativa en fase inversa, para separar el isómero 3E que se formaba en menor cantidad (< 1%).
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}), \delta: 1,09 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 1,17-1,35 (m, 10H), 1,40 (s, 3H), 1,52 (s, 9H), 1,69-1,75 (m, 3H), 1,99 (s, 3H), 3,65-3,79 (m, 2H), 4,16 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 5,24 (dd, J = 10,0, 15,4 Hz, 1H), 5,63 (s, 1H), 6,19 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
Ácido (6S,7S)-7-[1-(terc-butiloxicarbonil)-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolein-6-il]-6,7-metano-3-metil-octa-2E, 4E-dienoico (Compuesto 17)
Se hidrolizó el éster etílico del ácido (6S,7S)-7-[1-(terc-butiloxicarbonil)-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolein-6-il]-6,7-metano-3-metil-octa-2E,4E-dienoico (Compuesto 25; 0,02 g, 0,04 milimoles) hasta el compuesto del título (0,015 g, 88%) por analogía con el procedimiento para la preparación del ácido (6S,7S)-7-(4,4-dimetil-2-oxo-1-(2-propil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolein-6-il)-6,7-metano-3-metil-octa-2E,4E-di-enoico (Compuesto 1).
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}), \delta: 1,11 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 1,19-1,30 (m, 1H), 1,22 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,52 (s, 9H), 1,59-1,75 (m, 3H), 2,00 (s, 3H), 3,65-3,79 (m, 2H), 5,30 (dd, J = 10,3, 15,4 Hz, 1H), 5,65 (s, 1H), 6,23 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
7-bromo-4,4-dimetil-1-trifluoroacetil-1,2,3,4-tetrahidroquinoleína (Compuesto 29)
Una disolución agitada y enfriada (baño de hielo) de 7-bromo-4,4-di-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinoleína (Compuesto 28; 1,45 g, 6,06 milimoles) en 20 ml de diclorometano anhidro fue tratada sucesivamente con 4-dimetilaminopiridina (1,6 g, 12,9 milimoles) y anhídrido trifluoroacético (1,5 ml, 10,32 milimoles). Después de 5 minutos, la mezcla de reacción fue diluida con diclorometano (30 ml) y fue lavada con agua (30 ml). La fase orgánica fue secada sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente fue evaporado in vacuo para obtener un residuo que, tras una cromatografía de resolución rápida en una columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 3% en hexano como eluyente, proporcionó el compuesto del título (2,0 g, rendimiento cuantitativo) en forma de sólido blanco.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}), \delta: 1,32 (s, 6H), 1,89 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,84 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,35 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H).
Ácido 4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinoleína-7-borónico (Compuesto 30)
Se convirtió la 7-bromo-4,4-dimetil-1-trifluoroacetil-1,2,3,4-tetrahidroquinoleína (Compuesto 29; 2,0 g, 5,9 milimoles) en el compuesto del título (0,6 g, 50%) por analogía con el procedimiento para la preparación del ácido 4,4-dimetil-2-oxo-1-(2-propil)-1,2,3,4-tetrahidroquinoleína-6-borónico (Compuesto 7). El producto fue usado en la operación siguiente sin una purificación ulterior.
4,4-dimetil-7-(3-hidroxi-1-metil-prop-1(Z)-enil)-1,2,3,4-tetrahidroquinoleína (Compuesto 31)
Se convirtió el ácido 4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinoleína-7-borónico (Compuesto 30; 0,6 g, 2,99 milimoles) en el compuesto del título (0,46 g, 66%) por analogía con el procedimiento para la preparación de la 4,4-dimetil-6-[3-hidroxi-1-metil-prop-1(Z)-enil]-2-oxo-1-(2-propil)-1,2,3,4-tetrahidroquinoleína (Compuesto 9).
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}), \delta: 1,30 (s, 6H), 1,74 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,03 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 3,30 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 4,09 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 5,65 (dt, J = 1,2, 7,1 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 7,8, 2,1 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7,8 Hz, 1H).
1-acetil-4,4-dimetil-7-[3-hidroxi-1-metil-prop-1(Z)-enil]-1,2,3,4-tetrahidroquinoleína (Compuesto 32).
Una disolución agitada y enfriada (baño de hielo) de 4,4-dimetil-7-(3-hi-droxi-1-metil-prop-1(Z)-enil)-1,2,3,4-tetrahidroquinoleína (Compuesto 31; 0,46 g, 2 milimoles) en 10 ml de diclorometano anhidro fue tratada sucesivamente con trietilamina (1,8 ml, 12 milimoles) y cloruro de acetilo (0,43 ml, 6 milimoles) bajo argón. La mezcla de reacción fue dejada calentar a la temperatura ambiental y fue agitada durante 2 horas. Luego fue diluida con diclorometano (15 ml) y fue lavada con agua (25 ml) y ácido clorhídrico acuoso diluido (25 ml). La fase orgánica fue secada sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente fue evaporado in vacuo para obtener un residuo que fue disuelto en 15 ml de metanol:tetrahidrofurano (1:1) y tratado con una disolución de hidróxido de litio (0,31 g, 7,4 milimoles) en agua (1,8 ml). La disolución amarilla y clara resultante fue agitada a temperatura ambiental durante 2 horas. Los compuestos volátiles fueron eliminados por destilación in vacuo, y el residuo fue diluido con agua (25 ml) y fue sometido a extracción con éter dietílico (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente fue evaporado in vacuo para obtener un residuo que, tras una cromatografía de resolución rápida en una columna de gel de sílice (malla de 230-400) usando acetato de etilo al 50% en hexano como eluyente, proporcionó 0,42 g (77%) del compuesto del título en forma de aceite viscoso.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}), \delta: 1,30 (s, 6H), 1,58 (s, 1H), 1,80 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,08 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,26 (s, 3H), 3,83 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,09 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 5,74 (dt, J = 1,5, 7,2 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H).
1-acetil-4,4-dimetil-7-[(1S,2S)-3-hidroxi-1,2-metano-1-metil-propil]-1,2,3,4-tetrahidroquinoleína (Compuesto 33)
Se convirtió la 1-acetil-4,4-dimetil-7-[3-hidroxi-1-metil-prop-1(Z)-enil]-1,2,3,4-tetrahidroquinoleína (Compuesto 32; 0,42 g, 1,53 milimoles) en el compuesto del título (0,39 g, 90%) en forma de aceite viscoso de color amarillo pálido, por analogía con el procedimiento para la preparación de la 4,4-dimetil-6-[(1S,2S)-3-hidroxi-1,2-metano-1-metil-propil]-2-oxo-1-(2-propil)-1,2,3,4-tetrahidroquinoleína (Compuesto 11).
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}), \delta: 0,71-0,74 (m, 2H), 1,19-1,31 (m, 7H), 1,33 (s, 3H), 1,74 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,90-3,25 (m ancho, 1H), 3,25-3,50 (m ancho, 1H), 3,65-3,84 (m, 2H), 7,04 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,2 (d, J = 8,0 Hz, 1H).
Éster (1S)-canfanato de 1-acetil-4,4-dimetil-7-[(1S,2S)-3-hidroxi-1,2-metano-1-metil-propil]-1,2,3,4-tetrahidroquinoleína (Compuesto 34)
Se convirtió la 1-acetil-4,4-dimetil-7-[(1S,2S)-3-hidroxi-1,2-metano-1-metil-propil]-1,2,3,4-tetrahidroquinoleína (Compuesto 33; 0,39 g, 1,38 milimoles) en su éster (1S)-canfanato (Compuesto 34; 0,40 g, 62% tras HPLC) por analogía con el procedimiento para la preparación del éster (1S)-canfanato de 4,4-dimetil-6-[(1S,2S)-3-hidroxi-1,2-metano-1-metil-propil]-2-oxo-1-(2-propil)-1,2,3,4-tetrahidroquinoleína (Compuesto 12). El producto fue purificado en una columna para HPLC preparativa en fase normal usando acetato de etilo al 50% en hexano como fase móvil.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}), \delta: 0,81-0,91 (m, 2H), 0,91 (s, 3H), 0,99 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 1,21-1,26 (m, 1H), 1,22 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,65-1,75 (m, 1H), 1,72 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 1,83-2,02 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,28-2,38 (m, 1H), 3,63-3,91 (m, 4H), 7,05 (dd, J = 1,6, 8,1 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,1 Hz, 1H).
1-acetil-4,4-dimetil-7-[(1S,2S)-3-hidroxi-1,2-metano-1-metil-propil]-1,2,3,4-tetrahidroquinoleína (Compuesto 33)
Se hidrolizó el éster (1S)-canfanato de 1-acetil-4,4-dimetil-7-[(1S,2S)-3-hidroxi-1,2-metano-1-metil-propil]-1,2,3,
4-tetrahidroquinoleína (Compuesto 34; 0,4 g, 0,85 milimoles) hasta el compuesto del título (0,22 g, 90%) por analogía con el procedimiento para la preparación de la 4,4-dimetil-6-[(1S,2S)-3-hidroxi-1,2-metano-1-metil-propil]-2-oxo-1-(2-propil)-1,2,3,4-tetrahidroquinoleína (Compuesto 13).
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}), \delta: 0,71-0,74 (m, 2H), 1,19-1,31 (m, 7H), 1,33 (s, 3H), 1,74 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,90-3,25 (m ancho, 1H), 3,25-3,50 (m ancho, 1H), 3,65-3,84 (m, 2H), 7,04 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,2 (d, J = 8,0 Hz, 1H).
1-acetil-4,4-dimetil-7-[(1S,2S)-1,2-metano-1-metil-3-oxo-propil]-1,2,3,4-tetrahidroquinoleína (Compuesto 35)
Se oxidó la 1-acetil-4,4-dimetil-7-[(1S,2S)-3-hidroxi-1,2-metano-1-metil-propil]-1,2,3,4-tetrahidroquinoleína
(Compuesto 33; 0,13 g, 0,45 milimoles) para obtener el compuesto del título (0,11 g, 84%) por analogía con el procedimiento para la preparación de la 4,4-dimetil-6-[(1S,2S)-3-oxo-1,2-metano-1-metil-propil]-2-oxo-1-(2-propil)-1,2,3,4-tetrahidroquinoleína (Compuesto 14).
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}), \delta: 1,21 (s, 6H), 1,35-1,41 (m, 1H), 1,41 (s, 3H), 1,70 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 1,82 (t,
J = 5,0 Hz, 1H), 1,89-1,97 (m, 1H), 2,16 (s, 3H), 3,71-3,78 (m, 2H), 7,04 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 6,7 Hz, 1H).
Éster etílico del ácido (6S,7S)-7-(1-acetil-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolein-7-il)-6,7-metano-3-metil-octa-2E, 4E-dienoico (Compuesto 36)
Se convirtió la 1-(acetil)-4,4-dimetil-7-[(1S,2S)-1,2-metano-1-metil-3-oxo-propil]-1,2,3,4-tetrahidroquinoleína
(Compuesto 35; 0,11 g, 0,38 milimoles) en el compuesto del título (0,13 g, 85%) por analogía con el procedimiento para la preparación del éster etílico del ácido (6S,7S)-7-[4,4-dimetil-2-oxo-1-(2-propil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolein-6-il]-6,7-metano-3-metil-octa-2E,4E-dienoico (Compuesto 15). El isómero 3E se formó hasta un grado de 4%.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}), \delta: 1,14-1,24 (m, 2H), 1,27 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,27 (s, 6H), 1,41 (s, 3H), 1,76 (m, 3H), 1,96 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 3,71-3,76 (m, 1H), 3,78-3,90 (m, 1H), 4,13 (q, J = 7,1 Hz), 5,17 (dd, J = 9,9, 15,6 Hz, 1H), 5,62 (s, 1H), 6,18 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 1H).
Ácido (6S,7S)-7-(1-acetil-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolein-7-il)-6,7-metano-3-metil-octa-2E,4E-dienoico (Compuesto 26)
Se hidrolizó el éster etílico del ácido (6S,7S)-7-(1-acetil-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolein-7-il)-6,7-metano-3-metil-octa-2E,4E-dienoico (Compuesto 36; 0,1 g, 0,25 milimoles) para obtener el compuesto del título (0,55 g, 59% después de una HPLC) por analogía con el procedimiento para la preparación del ácido (6S,7S)-7-[4,4-dimetil-2-oxo-1-(2-propil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolein-6-il]-6,7-metano-3-metil-octa-2E,4E-dienoico (Compuesto 1). El producto fue purificado por HPLC preparativa en fase inversa usando agua al 12% en acetonitrilo como fase móvil.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}), \delta: 1,13-1,25 (m, 2H), 1,25 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,75 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 1,71-1,79 (m, 1H), 1,94 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 3,67-3,76 (m, 1H), 3,80-3,95 (m, 1H), 5,19 (dd, J = 9,9, 15,4 Hz, 1H), 5,63 (s, 1H), 6,19 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H).
1-acetil-4,4-dimetil-6-[(1S,2S)-3-hidroxi-1,2-metano-1-metil-propil]-1,2,3,4-tetrahidroquinoleína (Compuesto 37)
Una disolución agitada y enfriada (baño de hielo) del éster (1S)-canfanato de 1-(terc-butiloxicarbonil)-4,4-dimetil-6-[(1S,2S)-3-hidroxi-1,2-metano-1-metil-pro-pil]-1,2,3,4-tetrahidroquinoleína (Compuesto 23; 0,11 g, 0,21 milimoles) en 4 ml de diclorometano anhidro fue tratada con 1 ml de ácido trifluoroacético y fue agitada a 0ºC durante 15 minutos y a temperatura ambiental durante 0,5 horas. La mezcla de reacción fue diluida con 20 ml de diclorometano y fue neutralizada con una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La fase orgánica fue secada sobre sulfato sódico anhidro y los disolventes fueron evaporados in vacuo para obtener 0,1 g de un aceite amarillo. El aceite fue disuelto en 3 ml de diclorometano anhidro, y la disolución fue enfriada en un baño de hielo y fue tratada sucesivamente con 4-dimetilaminopiridina (0,122 g, 1 milimol) y cloruro de acetilo (0,05 ml, 0,5 milimoles). La mezcla de reacción fue dejada calentar a la temperatura ambiental y fue agitada durante 1 hora, al final de la cual se añadió diclorometano (20 ml) y se lavó la fase orgánica con agua (20 ml). La fase orgánica fue secada sobre sulfato sódico anhidro y los disolventes fueron evaporados bajo presión reducida para obtener 0,1 g de un sólido que fue de nuevo disuelto en 3 ml de metanol:tetrahidrofurano (1:1) y tratado con 1 ml de una disolución 1 M de hidróxido sódico. Una vez agitada a temperatura ambiental durante 1,5 horas, la mezcla de reacción fue concentrada bajo presión reducida. El residuo fue diluido con agua (20 ml) y fue sometido a extracción con éter dietílico (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente fue evaporado in vacuo para obtener un aceite amarillo que fue sometido a cromatografía de resolución rápida en una columna de gel de sílice (malla de 230-400) usando acetato de etilo al 50 % en hexano como eluyente, para obtener el compuesto del título (0,045 g, 72%) en forma de aceite de color amarillo pálido.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}), \delta: 0,81-0,87 (m, 2H), 1,26-1,32 (m, 1H), 1,29 (s, 6H), 1,39 (s, 3H), 1,77 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 3,24 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,80 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 7,13 (dd, J = 2,0, 8,2 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,2 Hz, 1H).
1-acetil-4,4-dimetil-6-[(1S,2S)-1,2-metano-1-metil-3-oxo-propil]-1,2,3,4-tetrahidroquinoleína (Compuesto 38)
Se oxidó la 1-acetil-4,4-dimetil-6-[(1S,2S)-3-hidroxi-1,2-metano-1-metil-propil]-1,2,3,4-tetrahidroquinoleína
(Compuesto 37; 0,045 g, 0,15 milimoles) para obtener el compuesto del título (0,04 g, 89%) por analogía con el procedimiento para la preparación de la 4,4-dimetil-6-[(1S,2S)-3-oxo-1,2-metano-1-metil-propil]-2-oxo-1-(2-propil)-1,2,3,4-tetrahidroquinoleína (Compuesto 14).
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}), \delta: 1,25 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,39-1,45 (m, 1H), 1,45 (s, 3H), 1,75 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 1,86 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 1,92-1,98 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 3,76 (t no resuelto, 2H), 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 7,01 Hz, 1H).
Éster etílico del ácido (6S,7S)-7-(1-acetil-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolein-6-il)-6,7-metano-3-metil-octa-2E, 4E-dienoico (Compuesto 43)
Se convirtió la 1-acetil-4,4-dimetil-6-[(1S,2S)-1,2-metano-1-metil-3-oxo-propil]-1,2,3,4-tetrahidroquinoleína
(Compuesto 38; 0,04 g, 0,14 milimoles) en el compuesto del título (0,033 g, 59% tras una HPLC preparativa en fase inversa usando agua al 12% en acetonitrilo como fase móvil) por analogía con el procedimiento para la preparación del éster etílico del ácido (6S,7S)-7-[4,4-dimetil-2-oxo-1-(2-propil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolein-6-il]-6,7-metano-3-metil-octa-2E,4E-dienoico (Compuesto 15). El isómero 3E se formó hasta un grado de \sim4%.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}), \delta: 1,15 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 1,19-1,27 (m, 4H), 1,22 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 1,69-1,81 (m, 3H), 1,97 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 3,69-3,91 (m, 2H), 4,12 (q, J = 7,1 Hz), 5,18 (dd, J = 9,9, 15,4 Hz, 1H), 5,62 (s, 1H), 6,18 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H).
Ácido (6S,7S)-7-(1-acetil-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolein-6-il)-6,7-metano-3-metil-octa-2E,4E-dienoico (Compuesto 40)
Se hidrolizó el éster etílico del ácido (6S,7S)-7-(1-acetil-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolein-6-il)-6,7-metano-3-metil-octa-2E,4E-dienoico (Compuesto 43; 0,033 g, 0,083 milimoles) para obtener el compuesto del título (0,022 g, 72%) por analogía con el procedimiento para la preparación del ácido (6S,7S)-7-[4,4-dimetil-2-oxo-1-(2-propil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolein-6-il]-6,7-metano-3-metil-octa-2E,4E-dienoico (Compuesto 1). El producto fue purificado por cromatografía de resolución rápida en una columna de gel de sílice (malla de 230-400) usando acetato de etilo al 60% en hexano como eluyente.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}), \delta: 1,16 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 1,20-1,31 (m, 1H), 1,23 (s, 3H), 1,286 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 1,69-1,81 (m, 3H), 1,98 (s, 3H), 2,231 (s, 3H), 3,70-3,91 (m, 2H), 5,24 (dd, J = 9,9, 15,4 Hz, 1H), 5,66 (s, 1H), 6,22 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H).

Claims (24)

1. Un compuesto de fórmula
12
en la que
R_{1} es independientemente H, alquilo inferior de 1 a 6 carbonos o fluoroalquilo inferior de 1 a 6 carbonos;
R_{1}* es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
R_{2}* es independientemente H, alquilo inferior de 1 a 6 carbonos o fluoroalquilo inferior de 1 a 6 carbonos;
R_{3}* es hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 6 carbonos, alquilo inferior de 1 a 6 carbonos sustituido con flúor, o halógeno;
X_{1}* es un grupo oxo (=O) o tiona (=S);
A* es hidrógeno, COOH o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, COOR_{8} o CONR_{9}R_{10}, en que R_{8} es un grupo alquilo de 1 a 10 carbonos o (trimetilsilil)-alquilo cuyo grupo alquilo tiene de 1 a 10 carbonos, o un grupo cicloalquilo de 5 a 10 carbonos, o R_{8} es fenilo o alquil inferior-fenilo, y R_{9} y R_{10} son independientemente hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 10 carbonos, o un grupo cicloalquilo de 5-10 carbonos, o fenilo, hidroxifenilo o alquil inferior-fenilo, y el grupo ciclopropilo está unido a la posición 6 ó 7 del resto de tetrahidroquinoleína, y
R_{14}* es alquilo de 1 a 10 carbonos o alquilo de 1 a 10 carbonos sustituido con flúor.
2. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que R_{2}* es CH_{3}.
3. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 2, en el que R_{1} es H o CH_{3}.
4. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 3, en el que R_{3}* es H.
5. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 4, en el que R_{14}* es alquilo inferior de 1 a 6 carbonos.
6. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 5, en el que el grupo ciclopropilo está unido a la posición 6 del resto de tetrahidroquinoleína.
7. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 6, en el que la configuración relativa al anillo de ciclopropilo es cis y las configuraciones relativas a los dobles enlaces son trans.
8. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 7, en el que A* es COOH o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o COOR_{8}.
9. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 8, en el que R_{14}* es iso-propilo.
10. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 9, en el que R_{1}* es metilo.
11. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:
ácido (6S,7S)-7-[4,4-dimetil-2-oxo-1-(2-propil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolein-6-il]-6,7-metano-3-metil-octa-2E,4E-dienoico,
éster etílico del ácido (6S,7S)-7-[4,4-dimetil-2-oxo-1-(2-propil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolein-6-il]-6,7-metano-3-metil-octa-2E,4E-dienoico,
éster etílico del ácido (6S,7S)-7-[4,4-dimetil-1-(2-propil)-2-tioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolein-6-il]-6,7-metano-3-metil-octa-2E,4E-dienoico, y
ácido (6S,7S)-7-[4,4-dimetil-1-(2-propil)-2-tioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolein-6-il]-6,7-metano-3-metil-octa-2E,
4E-dienoico.
12. Un compuesto de fórmula
13
en la que
R_{1} es independientemente H, alquilo inferior de 1 a 6 carbonos o fluoroalquilo inferior de 1 a 6 carbonos;
R_{1}* es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
R_{2}* es independientemente H, alquilo inferior de 1 a 6 carbonos o fluoroalquilo inferior de 1 a 6 carbonos;
R_{3}* es hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 6 carbonos, alquilo inferior de 1 a 6 carbonos sustituido con flúor, o halógeno;
X_{2}* es un grupo oxo (=O) o tiona (=S);
A* es hidrógeno, COOH o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, COOR_{8} o CONR_{9}R_{10}, en que R_{8} es un grupo alquilo de 1 a 10 carbonos o (trimetilsilil)-alquilo cuyo grupo alquilo tiene de 1 a 10 carbonos, o un grupo cicloalquilo de 5 a 10 carbonos, o R8 es fenilo o alquil inferior-fenilo, y R_{9} y R_{10} son independientemente hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 10 carbonos, o un grupo cicloalquilo de 5-10 carbonos, o fenilo, hidroxifenilo o alquil inferior-fenilo, y el grupo ciclopropilo está unido a la posición 6 ó 7 del resto de tetrahidroquinoleína,
W* es O, CH o CH_{2} con la condición de que cuando W* sea CH, haya entonces dos grupos R_{14}* unidos a él; y
R_{14}* es alquilo de 1 a 10 carbonos o alquilo de 1 a 10 carbonos sustituido con flúor.
13. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 12, en el que R_{2}* es CH_{3}.
14. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 13, en el que R_{1} es H o CH_{3}.
15. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 14, en el que R_{3}* es H.
16. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 15, en el que R_{14}* es alquilo inferior de 1 a 6 carbonos.
17. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 16, en el que la configuración relativa al anillo de ciclopropilo es cis y las configuraciones relativas a los dobles enlaces son trans.
18. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 17, en el que A* es COOH o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o COOR_{8}.
19. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 18, en el que R_{14}* es metilo o terc-butilo.
20. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 19, en el que R_{1}* es metilo.
21. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 12, seleccionado del grupo que consiste en:
ácido (6S,7S)-7-[1-(terc-butiloxicarbonil)-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolein-6-il]-6,7-metano-3-metil-octa-
2E,4E-dienoico,
éster etílico del ácido (6S,7S)-7-[1-(terc-butiloxicarbonil)-4,4-dimetil-1,2,3,4-te-trahidroquinolein-6-il]-6,7-metano-3-metil-octa-2E,4E-dienoico,
ácido (6S,7S)-7-[1-(acetil)-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolein-6-il]-6,7-metano-3-metil-octa-2E,4E-dienoico,
éster etílico del ácido (6S,7S)-7-(1-acetil-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolein-6-il)-6,7-metano-3-metil-octa-2E,4E-dienoico,
ácido (6S,7S)-7-(1-acetil-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolein-7-il)-6,7-metano-3-metil-octa-2E,4E-dienoico, y
éster etílico del ácido (6S,7S)-7-(1-acetil-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolein-7-il)-6,7-metano-3-metil-octa-2E,4E-dienoico.
22. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para uso como un medicamento.
23. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cualquiera de los estados siguientes: enfermedades relacionadas con la piel, enfermedades metabólicas, estados cancerosos y precancerosos, enfermedades oculares, enfermedades cardiovasculares, enfermedades relacionadas con el virus del papiloma humano, enfermedades inflamatorias, enfermedades neurodegenerativas, función hipofisaria incorrecta, modulación de la apoptosis, restablecimiento del crecimiento capilar y enfermedades del sistema inmune.
24. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 21, para la fabricación de un medicamento para prevenir efectos secundarios de compuestos retinoides.
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