DE69224660C5 - Mitteln zur modulierung von verfahren durch retinoid rezeptoren und dafür nützliche verbindungen - Google Patents

Mitteln zur modulierung von verfahren durch retinoid rezeptoren und dafür nützliche verbindungen Download PDF

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Abstract

Verwendung von mindestens einer Verbindung gemäß einer der folgenden Strukturen A und I bis VII: STRUKTUR A
Figure 00000001
worin die ungesättigte Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen C9 und C10 eine cis-Konfiguration hat, und eine oder beide ungesättigte Stellen zwischen den Kohlenstoffatomen C11 bis C14 wahlweise eine cis-Konfiguration hat;
„Ring” ist eine cyclische Einheit, wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten daran;
Z ist ausgewählt aus Carboxyl (-COOH), Hydroxyalkyl [-(CR'2)n-OH, worin R' jeweils unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl und n in den Bereich von 1 bis 4 fällt], Thioalkyl [-(CR'2)n-SH, worin R' und n wie oben definiert sind], Hydroxyalkylphosphat [-(CR'2)n-OP(OM)3, worin R' und n wie oben definiert sind, und M ist Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder eine kationische Spezies wie Na+, Li+, K+], Alkylether einer Hydroxyalkylgruppe [-(CR'2)n-OR', worin R' und n wie oben definiert sind], Alkylthioether einer Thioalkylgruppe [-(CR'2)n-SR', worin R' und n wie oben definiert sind], Ester von Hydroxyalkylgruppen [-(CR'2)n-O-CO-R', worin...

Description

  • Tenor
  • Das europäische Patent 0 617 614 wird mit Wirkung für das Hoheitsgebiet der Bundesrepublik Deutschland dadurch teilweise für nichtig erklärt, dass die Patentansprüche folgende Fassung erhalten:

Claims (17)

  1. Verwendung von mindestens einer Verbindung gemäß einer der folgenden Strukturen A und I bis VII: STRUKTUR A
    Figure 00030001
    worin die ungesättigte Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen C9 und C10 eine cis-Konfiguration hat, und eine oder beide ungesättigte Stellen zwischen den Kohlenstoffatomen C11 bis C14 wahlweise eine cis-Konfiguration hat; „Ring” ist eine cyclische Einheit, wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten daran; Z ist ausgewählt aus Carboxyl (-COOH), Hydroxyalkyl [-(CR'2)n-OH, worin R' jeweils unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl und n in den Bereich von 1 bis 4 fällt], Thioalkyl [-(CR'2)n-SH, worin R' und n wie oben definiert sind], Hydroxyalkylphosphat [-(CR'2)n-OP(OM)3, worin R' und n wie oben definiert sind, und M ist Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder eine kationische Spezies wie Na+, Li+, K+], Alkylether einer Hydroxyalkylgruppe [-(CR'2)n-OR', worin R' und n wie oben definiert sind], Alkylthioether einer Thioalkylgruppe [-(CR'2)n-SR', worin R' und n wie oben definiert sind], Ester von Hydroxyalkylgruppen [-(CR'2)n-O-CO-R', worin R' und n wie oben definiert sind], Thioester von Hydroxyalkylgruppen [-(CR'2)n-O-CS-R', worin R' und n wie oben definiert sind], Ester von Thioalkylgruppen -(CR'2)n-S-CO-R', worin R' und n wie oben definiert sind], Thio-ester von Thioalkylgruppen [-(CR'2)n-S-CS-R', worin R' und n wie oben definiert sind], Aminoalkyl [-(CR'2)n-NR', worin R' und n wie oben definiert sind], N-Acylaminoalkyl [-(CR'2)n-NR'-CO-R'', worin R' und n wie oben definiert sind und R'' ein C1-C4-Alkyl oder Benzyl ist], Carbamat [-(CR'2)n-NR'-CO-OR' oder (CR'2)n-O-CO-NR'2, worin R' und n wie oben definiert sind] und jedes R ist unabhängig ausgewählt aus H, Halogen, Alkyl, Aryl, Hydroxy, Thiol, Alkoxy, Thioalkoxy, Amino oder einem der Z-Substituenten; jeweils zwei oder mehrere R-Gruppen können miteinander unter Bildung einer oder mehrerer der folgenden Ringstrukturen verknüpft sein: STRUKTUR I
    Figure 00040001
    worin „Ring”, Z und R wie oben definiert sind; X ist -[(CR2)x-X'-(CR2)y]-, X' ist ausgewählt aus -O-, Carbonyl (>CO), -S-, -S(O)-, -S(O)2-, Thiocarbonyl (>CS), -NR''- oder -CR2-, R, Ring und Z sind wie oben definiert, R'' ist Wasserstoff, Alkyl, Hydroxy, Thiol oder Alkoxyacyl (-CO-O-Alkyl); x ist 0, 1 oder 2, y ist 0, 1 oder 2, und x + y ≤ 2; STRUKTUR II
    Figure 00050001
    worin X, X', R, R'', Z, Ring, x und y wie oben definiert sind; STRUKTUR III
    Figure 00050002
    A' Stickstoff ist und A X' ist und X, X', R, R'', Z, Ring, x und y wie oben definiert sind; STRUKTUR IV
    Figure 00060001
    wobei A'' Kohlenstoff ist und A ist X', B ist X' und X, X', R, R'', Z, Ring, x und y sind wie oben definiert; STRUKTUR V
    Figure 00060002
    worin X'' ist -[(CR2)a-X'-(CR2)b]-, X', R, R'', Ring und Z sind wie oben definiert, a ist 0, 1, 2, 3 oder 4, b ist 0, 1, 2, 3 oder 4, und a + b ist ≥ 2 aber ≤ 4; STRUKTUR VI
    Figure 00070001
    worin Y ist -[(CR2)c-X'-(CR2)d]-, X', R, R'', Ring und Z sind wie oben definiert, c ist 0, 1, 2 oder 3, d ist 0, 1, 2 oder 3, und c + d ist ≥ 1 aber ≤ 3. STRUKTUR VII
    Figure 00080001
    worin X''' gleich X'' oder eine ungesättigte Verbindungsgruppe mit der Struktur ist: -[Q=CR-J] worin Q gleich -N= oder -CR= ist und J ist -CR=CR-, -N=CR-, -CR=N-, -O-, -S- oder -NR''-, wodurch C9 und C10 der Rexoidverbindung in einen aromatischen (oder pseudoaromatischen) Ring eingebunden werden, und X', X'', R, R'', Ring, Z, a und b sind wie oben definiert, zur Herstellung eines Medikaments für: – die in vivo-Modulierung des Lipid-Metabolismus, – die in vivo-Modulierung von Haut-verwandten Prozessen des Alterns, Faltenbildung und Akne, und – die in vivo-Modulierung von anderen bösartigen Zellentwicklungen als der akuten promyelocytischen Leukämie, mit der Maßgabe, dass wenn die Verbindung gemäß Struktur A 9-cis Retinsäure, ihre pharmazeutisch verträglichen Salze oder ihre pharmazeutisch verträglichen hydrolysierbaren Ester ist, Zustände, die mit lichtgeschädigter Haut verbunden sind, von Akne verschiedene Störungen, die durch überschüssige Sebum Sekretion verursacht werden, Psoriasis und precanceröse actinische Keratose, precanceröse arsenische Keratosen, precanceröse Leukoplakien ausgeschlossen sind.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, worin Ring ein Cyclohexylring mit der folgenden Struktur ist:
    Figure 00090001
    worin jedes R unabhängig ausgewählt ist aus H, Halogen, Alkyl, Aryl, Hydroxy, Thiol, Alkoxy, Thioalkoxy, Amino oder einem der Z-Substituenten wie in Anspruch 1 angegeben; jeweils eines von C2, C3 oder C4 kann ersetzt sein durch -O-, Carbonyl (>CO), -S-, -S(O)-, -S(O)2-, Thiocarbonyl (>CS) oder -NR''-; R'' ist Wasserstoff, Alkyl, Hydroxy, Thiol oder Alkoxyacyl; und die cyclische Einheit kommt als gesättigtes 2-en, 3-en, 4-en oder 5-en mono-ungesättigtes Isomer oder das 2,4-, 2,5- oder 3,5-dien oder ein aromatisches Derivat davon vor.
  3. Verwendung nach Anspruch 1, worin Ring ein 5-, 6- oder 7-gliedriger carbocyclischer, heterocyclischer aromatischer oder heteroaromatischer Ring ist.
  4. Verwendung nach Anspruch 3, worin Ring ein wahlweise substituiertes gesättigtes, mono-ungesättigtes oder poly-ungesättigtes carbocyclisches Cyclopentan, Cyclopenten, Cyclohexan, Cyclohex-2-en, Cyclohex-3-en, Cyclohex-4-en und 2,4-, 2,5- oder 3,5-Cyclohexadien ist.
  5. Verwendung nach Anspruch 3, worin Ring Dihydrofuran, Tetrahydrofuran, Dihydrothiopen, Tetrahydrothiophen, Dihydropyran, Tetrahydropyran, Dihydrothiopyran, Tetrahydrothiopyran, Piperidin und Pyrrolidin ist.
  6. Verwendung nach Anspruch 3, worin Ring Phenyl, Tolyl, Xylyl, Mesityl, Benzyl, Pyridyl, Thiophenyl oder Furanyl ist.
  7. Verwendung nach Anspruch 1, worin Ring eine geminal disubstituierte, mono-ungesättigte cyclische Einheit ist.
  8. Verwendung nach Anspruch 7, worin Ring ein 1,1,5-trisubstituiertes Cyclohex-5-en oder ein 1,1,4,5-tetrasubstituiertes Cyclohex-5-en ist.
  9. Verwendung nach Anspruch 1 mit der Ringstruktur I bis VII, worin Z eine Carboxylgruppe ist und Ring ist eine 1,1,5-trisubstituierte Cyclohex-5-en-Struktur oder eine 1,1,4,5-tetrasubstituierte Cyclohex-5-en-Struktur.
  10. Verwendung nach Ansprüchen 1 oder 2, worin die Verbindung ausgewählt ist aus 9-cis-Retinoinsäure, 9-Phenyl-9-cis- retinoinsäure, 4-Hydroxy-9-cis-retinoinsäure, 4-Keto-9-cis-retinoinsäure, 9,11-Di-cis-retinoinsäure und 9-cis-blockierten Derivaten von Retinoinsäure, ausgewählt aus den Strukturen I bis VII, worin Z Carboxyl ist und Ring ist ein β-Jonon oder β-Jonon-ähnliche Spezies mit der Struktur:
    Figure 00110001
    worin A4 ausgewählt ist aus >CH2, >C=O oder >C-OH-
  11. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Herstellung eines Medikaments zur Kontrolle der Gene für das zelluläre Retinolbindungsprotein Typ II (CRBPII) und Apolipoprotein-Al.
  12. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Hodenkrebs und Lungenkrebs.
  13. Verwendung von 9-cis-Retinoinsäure zur Herstellung eines Medikaments zur in vivo-Modulation des Lipid-Metabolismus.
  14. Verwendung von 9-cis-Retinoinsäure zur Herstellung eines Medikaments zur in vivo-Modulation von Haut-bezogenen Pro zessen des Alterns, Faltenbildung und Akne mit Ausnahme von Zuständen, die mit lichtgeschädigter Haut verbunden sind.
  15. Verwendung von 9-cis-Retinoinsäure zur Herstellung eines Medikaments zur in vivo-Modulation von anderer bösartiger Zellentwicklung als akuter promyelocytischer Leukämie.
  16. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin der Dosisspiegel eine Menge umfasst, die wirksam zur Bereitstellung von Blutstromkonzentrationen von 10 nM bis 2 μM der Verbindung ist.
  17. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin der Dosisspiegel eine Menge enthält die wirksam zur Bereitstellung von Blutstromkonzentrationen von 100 nM bis 200 nM der Verbindung ist.
DE69224660T 1991-12-18 1992-12-18 Mitteln zur modulierung von verfahren durch retinoid rezeptoren und dafür nützliche verbindungen Expired - Lifetime DE69224660C5 (de)

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Application Number Priority Date Filing Date Title
US80998091A 1991-12-18 1991-12-18
US809980 1991-12-18
PCT/US1992/011214 WO1993011755A1 (en) 1991-12-18 1992-12-18 Means for the modulation of processes mediated by retinoid receptors and compounds useful therefor

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE69224660D1 DE69224660D1 (de) 1998-04-09
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