DE2627985A1

DE2627985A1 - 4-homoisotwistan-3-carbonsaeureester und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2627985A1
Application number: DE19762627985
Authority: DE
Inventors: Yoshiaki Fujikura; Hiroshi Ikeda; Yoshiaki Inamoto; Naotake Takaishi
Original assignee: Kao Corp
Current assignee: Kao Corp
Priority date: 1975-06-24
Filing date: 1976-06-23
Publication date: 1977-01-20
Also published as: CH612905A5; JPS523046A; GB1490498A; US4070540A; JPS5527896B2; DE2627985B2; DE2627985C3

Description

Ing. Eberhardt SPEIDEL · Dipl.-Ing. Frhr. Anton RIEDERER von PAAR

Patentanwälte Speldel, RIederer v. Paar Postfach 1320, D-8035 Gauting 2

Postfach 1320 D-8035 Gauting 2

Kanzlei: Dianastr. 1 Telefon: München (0 89) 8 50 50 88 Telegramm: Germarkpat Gauting Telex: 523818 blau

Datum:
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KAO SOAP CO., LTD.

Nr.1-1, Kayaba-cho, Nihonbashi, Chuo-ku, Tokio / Japan

4-Homoisotwistan-3-carbonsäureester und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 4-Homoisotwistan-3-carbonsäureester und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

Bisher war ganz allgemein bekannt, daß verschiedene Derivate von Adamantan, das ein Vertreter der Molekülkäfig-Kohlenwasserstoffe ist, wirksam für die Prophylaxe der Influ-

X/R

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enza A2 und für die Behandlung der Parkinson'sehen Krankheit und dergleichen sind.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde eine große Viel-

-z O

zahl von 4-Homoisotwistan- (Tricyclol^O.l.CK⁵ ]undecan)-Derivate überprüft, die Molekülkäfig-Kohlenwasserstoffe der gleichen Art wie Adamantan sind, und als Ergebnis gefunden, daß neue 4-Homoisotwistan-3~carbonsäureester der nachstehenden allgemeinen Formel I

COOR (I)

überlegene Wirkungen gegenüber Viren besitzen, wobei in der allgemeinen Formel I der Rest R eine 1 bis 22 Kohlenstoffatome umfassende geradkettige oder verzweigtkettige Alkyl- oder Alkenylgruppe, oder eine monocyclische oder polycyclische Cycloalkylgruppe bedeutet. Die vorliegende Erfindung basiert auf dieser Erkenntnis.

Es ist daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue 4-Homoisotwistan-3-carbonsäureester der allgemeinen Formel I zu schaffen, die gegenüber Viren überlegene Wirkun-

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gen besitzen.

Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein Verfahren zur Herstellung von 4-Homoisotwistan-3-carbonsäureestern der allgemeinen Formel I zu schaffen.

Gemäß der vorliegenden Erfindung werden 4-Homoisotwistan-3-carbonsäureester der allgemeinen Formel I durch Umsetzen von ^-Homoisotwistan-3-carbonsäure oder deren Halogeniden der allgemeinen Formel II mit Alkoholen der allgemeinen Formel III hergestellt, wie dies durch das nachfolgende Reaktionsschema wiedergegeben wird.

COX

ROH

COOR

(ID (III) (I)

In dem vorstehenden Reaktionsschema stelle X ein Chloroder Bromatom, oder eine Hydroxylgruppe dar und R besitzt die gleiche Bedeutung wie oben.

Die Ausgangsverbindung der vorliegenden Erfindung, die iJ-Homoisotwistan-S-carbonsäure, wird durch Umsetzen von 4-Homoisotwistan mit tert.-Buty!alkohol und Ameisensäure

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oder Kohlenmonoxid in Gegenwart von Schwefelsäure hergestellt.

Es sind auf das vorliegende Verfahren zur Herstellung von ⁱl-Homoisotwistan-3-carbonsäureestern aus Jj-Homoisotwistan-3-carbonsäure alle bekannten Veresterungsmethoden anwendbar.

Eine typische Methode umfaßt das Umsetzen von 4-Homoisotwistan-3-carbonsäure mit Alkoholen, mit oder ohne einem mit Wasser nichtmischbaren Lösungsmittel, wie beispielsweise Benzol, Toluol und dergleichen in Anwesenheit einer Säure oder einer Base als Katalysator. Ein anderes Verfahren, welches das Umsetzen von il-Homoisotwistan-3-carbonylhalogenid mit Alkoholen, mit oder ohne einem inerten Lösungsmittel, in Abwesenheit oder Anwesenheit einer Base, wie beispielsweise Ν,Ν-Dimethylanilin, Pyridin, Chinolin, Triäthylamin, Tributylamin, und dergleichen, umfaßt, kann in dem erfindungsgemäßen Verfahren angewandt werden.

In dem Falle, wo die zuerst erwähnte Methode angewandt wird, kann eine äquivalente Menge an Alkoholen für die 4-Homoisotwistan-3-carbonsäure eingesetzt werden. Um die Reaktion zu beschleunigen, werden gewöhnlich mehr als das Dreifache an Molen der Alkohole bevorzugt angewandt. Wenn

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Alkohole verwendet werden sollen, die niedrigere Siedepunkte und eine niedrigere Viskosität besitzen, können sie als solche als Lösungsmittel verwendet werden. Um jedoch das gebildete Wasser aus dem Reaktionssystem zu entfernen, kann die Mischung mit einer kleinen Menge an Benzol, Toluol und dergleichen am Rückfluß erhitzt und als Ergebnis eine Beschleunigung der Reaktion erzielt werden.

Wenn Alkohole verwendet werden sollen, die hohe Siedepunkte aufweisen oder Peststoffe sind, wird ein Lösungsmittel verwendet, das imstande ist, mit Wasser eine azeotrope Mischung zu bilden, wie vorzugsweise Benzol, Toluol und dergleichen.

Die Reaktion kann anstelle der vorstehend angegebenen Lösungsmittel mit anderen Lösungsmitteln, wie beispielsweise mit Hexan, Methylcyclohexan und dergleichen, durchgeführt werden. Es sei jedoch bemerkt, daß die Verwendung dieser Lösungsmittel vom Standpunkt der geforderten Ausbeute und Reaktionszeit nicht so sehr zu bevorzugen ist. Die Verwendung von Benzol oder Toluol, wie sie vorstehend erwähnt wurde, liefert gewöhnlich bessere Ergebnisse.

Die als Katalysator einzusetzende Säure umfaßt gewöhnlich Mineralsäuren, wie beispielsweise Schwefelsäure, und orga-

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nische Säuren, wie beispielsweise p-Toluolsulfonsäure. Der einzusetzende basische Katalysator schließt Oxide oder Hydroxide von Alkalimetallen und Erdalkalimetallen ein.

Die Reaktion kann bei einer Temperatur in einem Bereich von +50 C bis +200 ⁰C durchgeführt werden, wobei es besonders bevorzugt wird, zur Beschleunigung der Reaktion eine höhere Temperatur über diesem Bereich auszuwählen. Gewöhnlich wird die Reaktion beim Siedepunkt eines Lösungsmittels, wie beispielsweise Benzol, Toluol und dergleichen, oder beim Siedepunkt eines zu verwenden Alkohols durchgeführt.

In dem Falle, wo die oben erwähnte, zweite Methode angewandt wird, setzt man eine, dem Jj-Homoisotwistan-J-carbonylhalogenid äquivalente Menge an Alkoholen ein und rührt die Mischung bei Raumtemperatur in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Äther und Kohlenwasserstoffe.

Jedoch besteht in dem Fall, wo Alkenylalkohole verwendet werden, die Möglichkeit, daß sich gebildetes Wasserstoffhalogenid an die Alkenylalkohole unter Bildung von Nebenprodukten addiert. Um diese Nebenreaktion zu eliminieren, kann zusätzlich noch die Anwesenheit einer organischen Base,

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wie beispielsweise von Triäthylamin, Tributylamin, Pyridin, Picolin, Chinolin, und dergleichen, erforderlich sein. Die erforderliche Reaktionszeit kann durch die Auswahl einer höheren Temperatur verkürzt werden, jedoch besteht zur Vermeidung der obigen Nebenreaktion kein Bedarf für die Anwendung von Wärme, da die Reaktion gewöhnlich bei niedriger Temperatur rasch abläuft.

4-Homoisotwistan-3-carbonsäureester der allgemeinen Formel I üben besonders ausgezeichnete Wirkungen an der Monoschichtkultur von Hühnerembryo-Fibroblasten-Zellen gegen Newcastle-Disease-Virus bei Paramyxovirus aus, der zum RNA-Typ-Virus gehört, und sie zeigen eine geringere Cytotoxizität bei ihren wirksamen Konzentrationen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen im Vergleich zu Adamantylamin»hydrochlorid, das als Antiinfluenzavirusmittel bekannt ist, eine sichtbare Inhibierung eines Viruswachstums in Konzentrationen von 1/30 bis 1/5·

Dies wird weiter unten anhand der Versuchsergebnisse gezeigt.

Nachdem Hühnerembryo-Fibroblasten-Zellen 2 bis 3 Tage lang in einem Reagenzrohr kultiviert worden waren, wurde das

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Medium mit Newcastle-Disease-Viren von etwa 128 HAU (Hämagglutinations-Einheit) geimpft. Zu der oberen Schicht wurde ein Kulturmedium eines stufenweise verdünnten Systems, das die nachfolgenden Verbindungen enthielt, zugegeben, dann die erhaltene Mischung bei 37 ⁰C 48 Stunden lang kultiviert und die Effekte auf Basis der Hämagglutinations-Reaktion bewertet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle I niedergelegt.

Tabelle I

Verbindungen	Wachstumsinhibierende Mindestkonzentration (ug/ml)	Minimale toxische Konz. (Ug/ml)
4-Homoisotwistan- 3-carbonsäure- methylester	16	31
4-Homoisotwistan- 3-carbonsäure-n- octylester	100	150
Adamantylamin«hy- drochlorid (Kontrollversuch)	500	250

Die Erfindung wird nun im einzelnen in den nachfolgenden Beispielen beschrieben, die jedoch keine Beschränkung darstellen sollen.

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Beispiel 1

4-Homoisotwistan-3-carbonsäuremethylester (Formel I, R = CH,)

Zu einer Lösung von 9s7 g (50 mMol) 4-Homoisotwistan-3-carbonsäure in 50 ml Methanol wurden 0,1 ml konzentrierte Schwefelsäure zugegeben und die erhaltene Mischung 5 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurden zu der Mischung 50 ml Wasser zugesetzt. Die erhaltene Mischung wurde dreimal mit 20 ml Äther extrahiert und der Extrakt vom Lösungsmittel durch Destillation befreit. Der erhaltene Rückstand wurde im Vakuum fraktioniert und lieferte 7,9 g (Ausbeute: 76 %) 4-Homoisotwistan-3-carbonsäuremethylester in Form eines farblosen Öls mit einem Siedepunkt von 87,5 ⁰C/0,9 mn Hg. £⁴ = 1,4887;

Analyse für ^c ₁3^H ₂o°2^:

Berechnet: C 75,0 %, H 9,7 %'»

Gefunden : C 7^,6 %, H 9,9 %.
IR (flüssiger Film, cm"¹):

1730 (C=O), 1210, 1190, 1170.
Protonenresonanz-Spektroskopie (PMR):

(Lösungsmittel: CCl₁₁; innerer Standard: TMS, 6)

3,64 (Singulett, 3H,—C—OCH₃)

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2,6 bis 0,8 (Multiplett, 17H); ms m/e (relative Stärke):

208 (10,M⁺), 150 (13), 149 (100), 107 (7), 93 (9), 91 (6), 81 (14), 79 (10), 67 (21), 4l (7).

Beispiel

4-Homoisotwistan-3~carbonsäurebutylester (Formel I, R = 11-C₄H₉)

Eine Mischung von 2,6 g (12,2 mMol) 4-Homoisotwistan-3~ carbonylchlorid und 2,7 g (36,6 mMol) n-Butanol wurden bei Raumtemperatur etwa 1 Stunde lang gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Mischung im Vakuum fraktioniert und man erhielt.2,78 g (Ausbeute: 91 %) 4-Homoisotwistan-3~ carbonsäurebutylester in Form eines farblosen Öls mit einem Schmelzpunkt von 110 °C/0,5 mm Hg.

£⁴ = 1,4902;
Analyse für C₁OH₂OO₂= Berechnet: C 76,8 JS, H 10,5 1>\

Gefunden : C 76,7 %, H 10,5 %. IR (flüssiger Film, cm ):

1720 (C=O), 1205, 1190, 1170. Protonenresonanz-Spektroskopie (PMR):

(Lösungsmittel: CCl₂,; innerer Standard: TMS, δ)

4,0 (Triplett, —C—OCH₂—0

11 0

- 11 -

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2627385 - li -

2,5 bis 0,9 (komplexes Multiplett); ms m/e (relative Stärke):

250 (3,M⁺), 195 (6), 149 (100), 107 (6), 93 (7), 81 (13), 67 (25), 41 (14), 29 (12), 18 (20).

Beispiel 3

4-Homoisotwistan-3~carbonsäure-n-octylester (Formel I, T? ■· ύλ ^ C^ TT \

Zu einer Mischung von 9>7 g (50 mMol) 4-Homoisitwistan-3~ carbonsäure, 19 ₉ 5 g (150 mMol) n-Octylalkohol und 50 ml Benzol wurden 0,5 ml konzentrierte Schwefelsäure zugegeben und die erhaltene Mischung etwa 5 Stunden lang am Rückfluß erhitzt, wobei das im Verlaufe der Reaktion gebildete Wasser entfernt wurde. Nach Beendigung der Reaktion wurden 50 ml Wasser zu der Reaktionsmischung zugesetzt. Die erhaltene Mischung wurde dreimal mit 20 ml Benzol extrahiert und der Extrakt vom Lösungsmittel durch Destillation befreit. Der erhaltene Rückstand wurde im Vakuum fraktioniert und lieferte 12,5 g (Ausbeute: 82 %) 4-Homoisotwistan-3-carbonsäure-n-octylester in Form eines farblosen Öls mit einem Siedepunkt von 131 °C/0,15 mm Hg.

p² = 1,4842;
Analyse für C₃₀H₅₁₁O₂:

Berechnet: C 78,4 %, H 11,2 %;

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Gefunden: C 78,6 %, H 11,3 %. IR (flüssiger Film, cm"¹):

1720 (C=O), 1205, 1190, 1170. Protonenresonanz-Spektroskopie (PMR):

(Lösungsmittel: CCl^; innerer Standard: TMS, δ) 4,0 (Multiplett, —C—0—CH₀);

Il — 0

2,5 bis 0,9 (komplexes Multiplett); ms m/e (relative Stärke):

306 (1,8, M⁺), 195 (17i 150 (14), 149 (100), 8l (14), 67 (24), 55 (10), 43 (13), 41 (18), 29 (9), 18 (13)·

Beispiel

4-Homoisotwistan-3-carbonsäurecyclohexylester (Formel II, R = C₆H_n)

4-Homoisotwistan-3-carbonsäure wurde mit Cyclohexanol unter den gleichen Reaktionsbedingungen,wie in Beispiel 3 beschrieben, umgesetzt. Man erhielt ein öliges Produkt (Ausbeute: 89 %) mit einem Siedepunkt von 147 °C/1 mm Hg. [n]p⁵ = 1,5058;

Analyse für ^C ₁P^H28^O2^:

Berechnet: C 78,2 %, H 10,2 %;

Gefunden : C 77,9 %> H 10,2 %. IR (flüssiger Film, cm"¹):

- 13 609883/1347

1720 (C=O), 1210, 1200, ll80.
Protonenresonanz-Spektroskopie (PMR):

(Lösungsmittel: CCl₂₁; innerer Standard: TMS, δ)

4,7 (breites Singulett, IH);

2,5 ~ 1,0 (Multiplett, 27H);
ms m/e (relative Stärke):

276 (1,5, M⁺), 195 (45), 150 (13), 149 (100), 83 (12), 81 (15), 79 (12), 67 (3D, 55 (18), 4l (19), 28 (11).

Beispiel 5

4-Homoisotwistan-3-carbonsäuretetrahydrodicyclopentadienexo-2-yl-ester

(Formel 11,R=

Es wurde eine Menge von 1,06 g (5 mMol) 4-Homoisotwistan-3-carbonylchlorid unter Rühren mit 0,76 g (5 ml) 2-Exohydroxy-exo-tetrahydrodicyclopentadien der nachfolgenden Formel IV

(IV)

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in 10 ml Äther über einen Zeitraum von etwa 3 Stunden in ähnlicher Weise wie in Beispiel 2 umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Mischung vom Lösungsmittel durch Destillation befreit und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Man erhielt 1,33 g (Ausbeute: 8l %) iJ-Homoisotwistan^-carbonsäuretetrahydrodicyclopentadien-exo-2-yl-ester in Form eines farblosen Öls mit einem Siedepunkt von 203 ⁰C/1,5 mm Hg.

j^ = 1,5227;

Analyse für ^C ₂2^H32°2^:

Berechnet: C 80,4 %, H 9,8 %;

Gefunden : C 80,1 %₃ H 10,2 %.
IR (flüssiger Film, cm ):

1720 (C=O), 1220, 1200, II90, 1170. Protonenresonanz-Spektroskopie (PMR):

(Lösungsmittel: CCl₂₁; innerer Standard: TMS, δ) 4,5 (Multiplett, IH);

2,5 bis 0,9 (Multiplett, 31H);
ms m/e (relative Stärke):

328 (0,8, M⁺), 260 (1,6), 206 (1,4), 195 (12), 149 (100), 135 (57)» 134 (21), 93 (15), 8l (I9), 79 (18), 67 (62), 66 (30), 41 (22), 18 (24).

VerfahrenA

Synthese von 4-Homoisotwistan-3-carbonsäure

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Zu einer Mischung von 15 g (0,1 Mol) 4-Homoisotwistan, 100 ml Kohlenstofftetrachlorid und 450 g 955?ige Schwefelsäure wurden tropfenweise im Verlaufe von 2,5 Stunden unter Eiskühlung eine Lösung von 55 g (l»20 Mol) 99£iger Ameisensäure in 30 g (0,41 Mol) tert.-Butylalkohol zugesetzt, wobei die Temperatur bei 17 °C gehalten wurde. Nach Beendigung des Zutropfens wurde die Mischung bei Raumtemperatur noch weitere 3 Stunden lang gerührt.

Die Reaktionsmischung wurde zur Abtrennung der organischen Schicht auf 1 kg gestoßenes Eis/Wasser gegossen und die wässerige Schicht mit Kohlenstofftetrachlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen und dreimal mit l,555iger Natriumhydroxid-Lösung extrahiert. Dieser Extrakt wurde mit verdünnter Schwefelsäure auf einen p„-Wert von 1 bis 2 eingestellt und die erhaltene Lösung mit Kohlenstofftetrachlorid extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum fraktioniert. Man erhielt 12,5s(Ausbeute: 63 %) rohe 4-Homoisotwistan-3~carbonsäure mit einem Siedepunkt von 135 bis l40 °C/0,9 mm Hg. Man ließ dieses Produkt stehen und erhielt nach Verfestigung weiße Kristalle. Diese Kristalle wurden unter vermindertem Druck sublimiert und lieferten ein reines Produkt mit einem Schmelzpunkt von 95 bis 96 ⁰C.

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2627385

Analyse für ^C ₁₂ ^H18°2^:

Berechnet: C 74,2 %, H 9,3 %l

Gefunden : C 74,5 %, H 9,5 2. IR (flüssiger Film, cm"¹):

3^00 bis 2900 (breite Absorption OH);

1700 (C=O).
Protonenresonanz-Spektroskopie (PMR):

(Lösungsmittel: CDCl,; innerer Standard: TMS, δ) 2,6 bis 0,8 (komplexes Multiplett, 17H);

10,20 (IH, Verschwinden durch Behandlung mit Deuteriumoxid) ;
ms m/e 194 (M⁺).

Verfahren B Synthese von 4-Homoisotwistan-3~carbonylchlorid

4-Homoisotwistan-3-carbonylchlorid wurde, sehr leicht durch Umsetzen von 4-Homoisotwistan-3-carbonsäure mit Thionylchlorid erhalten.
£² = 1,5238;

Siedepunkt: 96 bis 97 °C/0,9 mm Hg.

Analyse für C₁₂H₁₇

Berechnet: C 67,8 %₃ H 8,1 %₃ Cl 16,7 %; Gefunden : C 68,0 %, H 8,3 %, Cl'l6,2 %.

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Verfahren C Synthese von 4-Homoisotwistan-3-carbonylbromid

4-Homoisotwistan-3-carbonsäure wurde mit Thionylbromid unter den gleichen Bedingungen wie in Verfahren B umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das gewünschte Produkt durch fraktionierte Destillation erhalten. [n]p° = 1,5511;
Siedepunkt: 128 °C/3 mm Hg. Analyse für C₁₂H₁₇OBr:

Berechnet: C 56,0 %, H 6,7 %, Br 31,1 %; Gefunden : C 55,6 %₃ H 6,8 %, Br 30,6 %.

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Claims

Patentansprüche

1. ) 4-Homoisotwistan-3-carbonsäureester der allgemeinen Formel

0OR

in welcher der Rest R eine 1 bis 22 Kohlenstoffatome umfassende geradkettige oder verzweigtkettige Alkyl- oder Alkenylgruppe, oder eine monocyclische oder polycyclische Cycloalkylgruppe bedeutet.

2. 4-Homoisotwistan-3-carbonsäuremethylester.

3. ^-Homoisotwistan-^-carbonsäurebutylester. h. H Homoisotwistan-3-carbonsäureoctylester.

5. 4-Homoisotwistan-3-carbonsäuretetrahydrodicyclopentadien-exo-2-yl-ester.

6. Verfahren zur Herstellung von 4-Homoisotwistan-3-

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2S27985

carbonsäureestern der allgemeinen Formel

0OR

in welcher der Rest R eine 1 bis 22 Kohlenstoffatome umfassende geradkettige oder verzweigtkettige Alkyl- oder Alkenylgruppe, oder eine monoeyeIisehe oder polycyclische Cycloalkylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-Homoisotwistan-3-carbonsäure oder ein Halogenid derselben der allgemeinen Formel

in welcher der Rest X ein Chlor- oder Bromatom, oder eine Hydroxygruppe darstellt, mit Alkoholen der allgemeinen Formel

ROH

in welcher der Rest R die gleiche Bedeutung wie oben besitzt, umsetzt.

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7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet , daß der Rest R eine Methylgruppe ist.

8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet , daß der Rest R eine Butylgruppe ist.

9. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet , daß der Rest R eine Tetrahydrodicyclopentadien-exo-2-yl-gruppe ist.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest X eine Hydroxygruppe ist und die Reaktion in Gegenwart einer Säure oder einer Base als Katalysator bei einer Temperatur im Bereich von 50 bis 200 ⁰C durchgeführt wird.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest X ein Chlor- oder Bromatom ist und die Reaktion bei Raumtemperatur durchgeführt wird.

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