DE69917660T2 - 5,6-dihydronaphthalenylderivate mit retinoid-artiger aktivität - Google Patents

Description

• GEBIET DER ERFINDUNG
• Die vorliegende Erfindung stellt eine Reihe von 5,6-Dihydronaphthalenylderivaten bereit, die unerwartet gute Wirkungsfenster bei der Behandlung von Hautstörungen bereitstellen, wie unter anderem, aber nicht eingeschränkt auf, Akne und Alters- oder Strahlenschäden und chronische Haut-Entzündungserkrankungen, wie Psoriasis und atopische Dermatitis. Die Verbindungen eignen sich ebenfalls als Antitumormittel zur Behandlung von Brust-, Haut-, Prostata-, Cervix-, Uterus-, Kolon-, Blasen-, Ösophagus-, Magen-, Lungen-, Larynx-, Blut- und Lymphsystem-Krebs, sind aber nicht darauf eingeschränkt.
• HINTERGRUND DER ERFINDUNG
• Verbindungen mit Retinoid-artiger Aktivität sind im Fachgebiet gut bekannt und sind in zahlreichen Patenten und wissenschaftlichen Veröffentlichungen beschrieben. Es ist allgemein anerkannt, dass pharmazeutische Zusammensetzungen mit einer Retinoid-artigen Verbindung zur Behandlung und/oder Verhinderung von Hautkrankheiten, wie, aber nicht eingeschränkt auf, aktinischer Keratose, Psoriasis, Ekzem und atopscher Dermatitis geeignet sind. Es ist ebenfalls bekannt, dass sie sich zur Rückbildung oder Behandlung der Wirkungen von Alters- und Lichtschäden bei der Haut und zur Verhinderung und/oder Behandlung von kanzerösen oder präkanzerösen Zuständen eignen.
• Einer der signifikantesten Nachteile, die mit der Verwendung von Retinoiden einhergeht, insbesondere bei der topischen Behandlung von Hautkrankheiten, ist die lokale Reizung. Retinoide oder Verbindungen mit Retinoid-artiger Aktivität, die eine gute topische Wirksamkeit und Hautverträglichkeit vereinen, sind nicht sehr üblich. Vor kurzem wurde berichtet, dass das neue Medikament Adapalen ("Differin", CIRD Galderma) diese günstigen Eigenschaften bietet, und es wurde in mehreren Ländern als Gelformulierung auf Wasserbasis auf den Markt gebracht.
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• Das US-Patent Nr. 5,648,514 beschreibt eine Reihe substituierter (5,6)-Dihydronaphthalen-Derivate mit Retinoid-artiger biologischer Aktivität der Formel

  

  wobei:
  R₁ ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist;
  R₂ und R₃ Wasserstoffatome oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind, und die substituierte Ethinylgruppe entweder Position 2 oder 3 des Dihydronaphthalen-Kerns besetzt;
  m eine ganze Zahl mit dem Wert von 0 bis 3 ist;
  o eine ganze Zahl mit dem Wert von 0 bis 3 ist;
  Y ein Phenylrest oder ein Heteroarylrest ist, ausgewählt aus Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Thiazolyl, Oxazolyl und Imidazolyl, wobei die Gruppen gegebenenfalls mit einem oder zwei Resten R₂ substituiert sind;
  A (CH₂)_n, wobei n gleich 0 bis 5 ist, niederverzweigtkettiges Alkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 oder 2 Doppelbindungen und 1 bis 2 Dreifach-Bindungen ist;
  B ein Wasserstoffatom, COOH oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, COOR₈, CONR₉R₁₀, CH₂OH, CH₂OR₁₁, CH₂OCOR₁₁, CHO, CH(OR₁₂)₂, CHOR₁₃O, COR₇, CR₇(OR₁₂)₂, CR₇OR₁₃O, oder Tri-Niederalkylsilyl ist, wobei R₇ ein Alkyl-, Cycloalkyl- oder Alkenylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, R₈ ein Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Trimethylsilylalkyl ist, wobei der Alkylrest 1 bis 10 Kohlenstoffatome hat, oder ein Cycloalkylrest mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen ist, oder R₈ Phenyl oder Niederalkylphenyl ist, R₉ und R₁₀ unabhängig voneinander Wasserstoff, ein Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein Cycloalkylrest mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, oder ein Phenyl oder Niederalkylphenyl ist, R₁₁ Niederalkyl, Phenyl oder Niederalkylphenyl ist, R₁₂ Niederalkyl ist, und R₁₃ ein zweiwertiger Alkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ist; und
  R₂₂ ein Wasserstoffatom, Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, fluorsubstituiertes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Doppelbindungen, Alkinyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Dreifachbindungen, carbocyclisches Alkyl, ausgewählt aus Phenyl, C₁-C₁₀-Alkylphenyl, Naphthyl, C₁-C₁₀-Alkylnaphthyl, Phenyl, C₁-C₁₀-Alkyl, Naphthyl-C₁-C₁₀-Alkyl, C₁-C₁₀-Alkenylphenyl mit 1 bis 3 Doppelbindungen, C₁-C₁₀-Alkinylphenyl mit 1 bis 3 Dreifachbindungen, Phenyl-C₁-C₁₀-alkenyl mit 1 bis 3 Doppelbindungen, Phenyl-C₁-C₁₀-alkinyl mit 1 bis 3 Dreifachbindungen, Hydroxyalkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkinyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Dreifachbindungen, Acyloxyalkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Acyloxyalkinyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Dreifachbindungen, wobei der Acylrest durch COR₁₄, CN, CON(R₁)₂, (CH₂)_pCO₂R₈ dargestellt ist, wobei p eine ganze Zahl zwischen 0 und 10 ist, oder R₂₂ Aminoalkyl oder Thioalkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein 5- oder 6-gliedriger Heteroarylrest ist, der gegebenenfalls mit einem C₁- bis C₁₀-Alkylrest substituiert ist, der 1 bis 3 Heteroatome aufweist, wobei die Heteroatome aus O, S und N ausgewählt sind, oder R₂₂ durch (CH₂)_pXR₁ oder durch (CH₂)_pNR₁R₂ dargestellt ist; wobei X O oder S ist, der Rest R₁₄ ein Wasserstoffatom, Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und mit 1 bis 3 Doppelbindungen, Alkinyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Dreifachbindungen, carbocyclisches Aryl, ausgewählt aus Phenyl, C₁-C₁₀-Alkylphenyl, Naphthyl, C₁-C₁₀-Alkylnaphthyl, Phenyl-C₁-C₁₀-alkyl oder Naphthyl-C₁-C₁₀-alkyl, ist.
• Diese Offenbarung ist spezifisch auf den Ethinyl-Linker eingeschränkt. Die beiden in der vorliegenden Erfindung offenbarten Verbindungen weisen den Ethenyl-Linker auf. Der Substituent in Stellung 8 (R²²) ist definitionsgemäß unter anderem ein Alkenylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und mit 1 bis 3 Doppelbindungen oder ein Alkinylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Dreifachbindungen. Diese allgemeine Definition spezifiziert nicht die direkte Bindung an den Dihydronaphthalen-Kern an Stellung 8.
• Die veröffentlichte PCT-Patentanmeldung WO 97/48672 offenbart eine Reihe von 5,6-Dihydronaphthalen-Derivaten mit Retionoid- und/oder Retinoid-Antagonisten-artiger Aktivität der Formel

  

  wobei:
  X₁ [C(R₁)₂]_n ist, wobei R₁ unabhängig H oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist und n eine ganze Zahl zwischen 0 und 2 ist;
  Z
  -N=N-,
  -N(O)=N-,
  -N=N(O)-,
  -N=CR₁-,
  -CR₁=N,
  -(CR₁=CR₁)_n'-, wobei n' eine ganze Zahl mit dem Wert 0 bis 5 ist,
  -CO-NR₁-,
  -CS-NR₁-,
  -NR₁-CO-,
  -NR₁-CS-,
  -COO-,
  -OCO-,
  -CSO-,
  -OCS-,
  -CO-CR₁=CR₁- ist;
  R₂ Wasserstoff, Niederalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I, CF₃, fluorsubstituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, OH, SH, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkylthio mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist;
  R₃ Wasserstoff, Niederalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder F ist;
  m eine ganze Zahl mit dem Wert von 0 bis 3 ist;
  o eine ganze Zahl mit dem Wert von 0 bis 3 ist;
  Y ein Phenyl- oder Naphthylrest oder Heteroarylrest, ausgewählt aus Pyridyl, Thienyl, Furylpyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, und Pyrrazolyl, ist, wobei die Phenyl- und Heteroarylreste gegebenenfalls mit einem oder zwei Resten R₂ substituiert sind, oder
  wenn Z -(CR₁=CR₁)_n'- ist und n' gleich 3, 4 oder 5 ist, Y dann eine direkte Valenzbindung zwischen der (CR₂=CR₂)_n'-Gruppe und B darstellt;
  A (CH₂)_q, wobei q gleich 0 bis 5 ist, verzweigtkettiges Niederalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 oder 2 Doppelbindungen, Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 oder 2 Dreifachbindungen ist;
  B ein Wasserstoffatom, COOH oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, COOR₈, CONR₉R₁₀, CH₂OH, CH₂OR₁₁, CH₂OCOR₁₁, CHO, CH(OR₁₂)₂, CHOR₁₃O, -COR₇, CR₇(OR₁₂)₂, CR₇OR₁₃O oder Si(C_1-6-Alkyl)₃, ist, wobei R₇ ein Alkyl-, Cycloalkyl- oder Alkenylrest ist, der 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, R₈ ein Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder (Trimethylsilyl)alkyl ist, wobei der Alkylrest 1 bis 10 Kohlenstoffatome oder ein Cycloalkylrest mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen ist, oder R₈ Phenyl oder Niederalkylphenyl ist, R₉ und R₁₀ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein Cycloalkylrest mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Phenyl oder Niederalkylphenyl ist, R₁₁ Niederalkyl, Phenyl oder Niederalkylphenyl ist, R₁₂ Niederalkyl ist, und R₁₃ ein zweiwertiger Alkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ist; und
  R₁₄ (R₁₅)_r-substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, (R₁₅)_r-substituiertes Alkenyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 oder 2 Doppelbindungen, (R₁₅)_r-substituiertes Alkinyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 oder 2 Dreifachbindungen, (R₁₅)_r-Phenyl, (R₁₅)_r-Naphthyl, oder (R₁₅)_r-Heteroaryl ist, wobei der Heteroarylrest 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus O, S und N aufweist, r eine ganze Zahl mit den Werten von 0 bis 5 ist, und
  R₁₅ unabhängig H, F, Cl, Br, I, NO₂, N(R₈)₂, N(R₈)COR₈, NR₈CON(R₈)₂, OH, OCOR₈, OR₈, CN, COOH, COOR₈ und ein Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, fluorsubstituierter Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein Alkenylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Doppelbindungen, Alkinylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, und 1 bis 3 Dreifachbindungen oder ein (Trialkyl)silyl- oder (Trialkyl)silyloxyrest ist, wobei die Alkylreste unabhängig voneinander 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen.
• Zwei der Mittel, die im Rahmen von WO 97/48672 enthalten sind, sind die Verbindungen mit der Strukturformel I und II
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• Diese Verbindungen zeigen sehr leistungsfähige Aktivität gegen Hauterkrankungen. Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben unerwartet festgestellt, dass diese Verbindungen ein wesentlich reduziertes Reizprofil aufweisen. WO 97/48672 offenbart zwar im Allgemeinen, dass diese Verbindungen als Mittel zur Behandlung von Hautkrankheiten eine Retinoid-artige Aktivität haben, jedoch gibt es keine spezifische Offenbarung der Verbindungen I und II oder ihres unerwartet niedrigen Reizprofils, die die Aufgabe der vorliegenden Erfindung sind.
• In einem anderen Aspekt haben die Erfinder ebenfalls festgestellt, dass die Verbindungen I und II wirksame tumorhemmende Mittel sind und sie sich somit in der Human- und/oder Veterinärmedizin eignen. WO 97/48672 offenbart allgemein, dass diese Verbindungen Retinoid artige Aktivität aufweisen, und dass sie Mittel zur Verhinderung oder Behandlung kanzeröser oder präkanzeröser Zustände sind. Der Test, der diese Behauptung stützt, ist ein Maß für die Hemmung der 12-O-Tetradecanoylphorbol-13-actat (TPA)-Induktion von Ornithindecarboxylase (ODC) in Maus-Epidermis durch bestimmte Verbindungen, die in der Anmeldung offenbart sind. Die TPA-induzierte ODC-Aktivität tritt bekanntlich in prämalignen Stufen auf. Die Korrelation dieses Tests mit zellulärer Antiproliferation ist zwar gut etabliert, jedoch gibt es keinen Beweis in der WO 97/48672-Patentanmeldung für eine In-vivo-Hemmung des vollständig etablierten Tumorwachstums durch die offenbarten Verbindungen. Die Erfinder haben festgestellt, dass die Anti-Proliferationsaktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen in die leistungsfähige Hemmung eines etablierten Tumorwachstums übersetzt wird, die zu den leistungsfähigsten Antitumormitteln, wie Doxorubicin, äquivalent ist.
• ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
• Die vorliegende Erfindung stellt (5,6)-Dihydronaphthalenyl-Verbindungen mit Retinoid-artiger Aktivität und der Strukturformel

  

  oder nichttoxische pharmazeutisch verträgliche Salze, physiologisch hydrolysierbare Ester oder Solvate davon bereit. Sie haben unerwartet niedrige Reizprofile und eignen sich bei der Behandlung von Hautstörungen, wie Akne und Alters- oder Strahlenschäden und chronischen Hautentzündungserkrankungen, wie Psoriasis und atopische Dermatitis oder als Antitumormittel zur Behandlung von Brust-, Haut-, Prostata-, Cervix-, Uterus-, Kolon-, Blasen-, Ösophagus-, Magen-, Lungen-, Larynx-, Blut- und Lymphsystem-Krebs, sind aber nicht darauf eingeschränkt.
• EINGEHENDE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
• Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel:

  

  oder nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche Salze, physiologisch hydrolysierbare Ester und Solvate davon.
• Definitionen
• Die Verbindungen der Formel I und II können pharmazeutisch verträgliche Metall- und Aminsalze bilden, in denen das Kation nicht wesentlich zu der Toxizität oder biologischen Aktivität der Verbindung beiträgt. Diese Salze sind Teil der vorliegenden Erfindung. Geeignete Metallsalze umfassen Natrium-, Kalium-, Calcium-, Barium-, Zink-, und Aluminium-Salze. Die Natrium- oder Kaliumsalze sind bevorzugt. Amine, die stabile Salze bilden können, umfassen Trialkylamine, wie Triethylamin, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-β-phenethylamin, 1-Ephenamin, N,N'-Dibenzylethylendiamin, Dehydroabietylamin, N-Ethylpiperidin, Benzylamin oder Dicyclohexylamin.
• Die Verbindungen der Formel I und II können ebenfalls physiologisch hydrolysierbare Ester bilden, die als Prodrugs dienen, indem sie im Körper hydrolysiert werden, so dass die Verbindungen der Formel I oder II an sich erhalten werden. Sie werden vorzugsweise oral verabreicht, da die Hydrolyse in vielen Fällen prinzipiell unter dem Einfluss der Verdauungsenzyme erfolgt. Die parenterale Verabreichung kann verwendet werden, wo der Ester an sich aktiv ist, oder in solchen Fällen, wo die Hydrolyse im Blut erfolgt. Beispiele für physiologisch hydrolysierbare Ester der Verbindungen der Formel I, umfassen C_1-6-Alkylbenzyl, 4-Methoxybenzyl, Indanyl, Phthalyl, Methoxymethyl, C_1-6-Alkanoyloxy-C_1-6-alkyl, z. B. Acetoxymethyl, Pivaloyloxymethyl oder Propionyloxymethyl, C_1-6-Alkoxycarbonyloxy-C_1-6- alkyl, z. B. Methoxycarbonyloxymethyl oder Ethoxycarbonyloxymethyl, Glycyloxymethyl, Phenylglycyloxymethyl, (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)-methyl und andere gut bekannte physiologisch hydrolysierbare Ester, die z. B. auf dem Gebiet von Penicillin und Cephalosporin verwendet werden. Diese Ester werden durch herkömmliche Techniken des Standes der Technik hergestellt.
• Arten der Verabreichung
• Die Verbindungen der vorstehenden Formeln I und II können topisch oder systemisch als Antikrebsmittel und bei der Behandlung, Verbesserung oder Verhinderung von Hautstörungen verwendet werden. Diesbezüglich können sie zur Therapie bei Säugern, einschließlich Menschen, von prämalignen Epithelzell-Verletzungen, als Prophylaxe gegen Tumor-Förderung in Epithelzellen und zur Behandlung von Dermatosen, wie Ichthyosen, Follikelstörungen, gutartigen Epithelstörungen und anderen proliferativen Hautkrankheiten, wie Psoriasis, Ekzem, atopischer Dermatitis oder nicht-spezifischer Dermatose, verwendet werden. Sie können ebenfalls zur Umkehr und Verhinderung der Wirkungen von Strahlenschäden der Haut verwendet werden. Bei der Verwendung für die vorstehend genannten Zwecke werden sie gewöhnlich mit einem pharmazeutisch verträglichen flüssigen, halbfesten oder festen Träger formuliert. Ein pharmazeutisch verträglicher Träger ist ein Material, das nicht-toxisch und gewöhnlich inert ist und die Funktionalität der Wirkstoffe nicht beeinträchtigt. Diese Materialien sind im Fachgebiet bekannt und beinhalten solche Materialien, die gelegentlich als Verdünnungsmittel oder Vehikel (Exzipienten) auf dem Gebiet der pharmazeutischen Formulierung bezeichnet werden. Der Träger kann organischer oder anorganischer Natur sein. Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Träger, die zur Formulierung einer Verbindung der Formel I oder II verwendet werden können, sind Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Mineralöl, Kakaobutter, Dextrose, Saccharose, Orbital, Mannit, Gummiarabicum, Alginate, Cellulose, Talk, Magnesiumstearat, Polyoxyethylen-Sorbitanmonolaurat, und andere gemeinhin verwendete pharmazeutische Träger. Neben einer Verbindung der Formel I oder II und dem Träger kann die Formulierung geringere Mengen Additive, wie Geschmacksstoffe, Farbstoffe, Verdickungsmittel oder Geliermittel, Emulgatoren, Benetzungsmittel, Puffer, Stabilisatoren und Konservierungsmittel, wie Antioxidantien, enthalten.
• Die Dosierungen und Dosierungsschemata, in denen die Verbindungen der Formel I und II verabreicht werden, variieren je nach der Dosierungsform, dem Verabreichungsweg, dem behandelten Zustand, und den Besonderheiten des behandelten Patienten. Folglich werden optimale therapeutische Konzentrationen am besten zum richtigen Zeitpunkt und an der richtigen Stelle durch Routine-Experimente bestimmt.
• Bei der Behandlung von Dermatosen wird das Medikament vorzugsweise topisch verabreicht, obwohl in bestimmten Fällen ebenfalls eine orale Verabreichung erfolgen kann. Werden die erfindungsgemäßen Verbindungen topisch verwendet, weisen sie eine gute Aktivität über einen breiten Verdünnungsbereich auf, insbesondere können Konzentrationen des Wirkstoffs oder der Wirkstoffe von 0,0005 bis 2 Gew.-% gewöhnlich verwendet werden. Man kann natürlich auch höhere Konzentrationen verwenden, wenn dies für eine bestimmte Anwendung notwendig werden sollte; jedoch reicht die bevorzugte Konzentration des aktiven Prinzips von 0,002 bis 1 Gew.-%.
• Für die topische Verabreichung werden die Verbindung der Formel I und II am besten in Form von Salben (unguents), Gelen, Cremes, Salben (ointments), Pulvern, Farb-Zusammensetzungen, Lösungen, Suspension, Emulsionen, Lotionen, Sprays, Heftpflastern und imprägnierten Kissen bereitgestellt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können mit inerten nicht-toxischen, gewöhnlich flüssigen oder pastenartigen Grundstoffen, die sich zur topischen Verabreichung eignen, gemischt werden. Die Herstellung dieser topischen Formulierungen ist gut auf dem Gebiet der pharmazeutischen Formulierungen beschrieben, wie z. B. in Remington's Pharmaceutical Science, Ausgabe 17, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania aufgeführt. Andere Medikamente können zu diesen Formulierungen für solche sekundären Zwecke wie die Behandlung von Hauttrockenheit, und Bereitstellung von Schutz gegen Licht; andere Medikationen zur Behandlung von Dermatosen, zur Verhinderung von Infektion, Reduktion von Reizung oder Entzündung, gegeben werden.
• Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls enteral verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindung werden geeigneterweise in einer Rate von 100 mg bis 100 mg pro Tag pro kg Körpergewicht oral verabreicht. Die erforderliche Dosis kann in einer oder mehreren Portionen verabreicht werden. Für die orale Verabreichung sind geeignete Formen, z. B. Tabletten, Pillen, Dragees, Sirupe, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Pulver und Granula; ein bevorzugtes Verabreichungsverfahren besteht in der Verwendung von Pillen, die 1 mg bis etwa 1000 mg Wirkstoff enthalten.
• Das US-Patent Nr. 4,876,381, erteilt am 24. Oktober 1989 an Lang et al., bietet Beispiele für Formulierungen, die ein Gel, eine Salbe, ein Pulver, eine Creme usw. ausmachen. Das vorstehend genannte US-Patent kann als Leitfaden zur Formulierung einer Verbindung der Formel I und II verwendet werden.
• Isotretinoin (Accutane") und Etretinat (Tegison") werden klinisch zur Behandlung schwerer hartnäckiger cystischer Akne und schwerer hartnäckiger Psoriasis verwendet, einschließlich Erythrodermica bzw. generalisierter pustulärer Typen. Ihr Verwendungsweg ist ausführlich veranschaulicht in Physician's Desk Reference, 47. Auflage (1983), veröffentlich von Medical Economics Data. Die Verbindungen der Formel I und II können ebenfalls zur Behandlung schwerer hartnäckiger Psoriasis verwendet werden. Bei dieser Vorgehensweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen auf ähnliche Weise wie Isotretinoin und Etretinat verwendet werden; somit dienen die relevanten Bereiche über Isotretinoin und Etretinat in Physicians Desk Reference als geeigneter Leitfaden, der den Bedarf für übermäßige Experimente erübrigt.
• Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls parenteral in Form von Lösungen oder Suspensionen für intravenöse oder intramuskuläre Perfusionen oder Injektionen verabreicht werden. In diesem Fall werden die erfindungsgemäßen Verbindungen gewöhnlich in einer Rate von etwa 10 mg bis 10 mg pro Tag pro kg Körpergewicht verabreicht; ein bevorzugtes Verabreichungsverfahren besteht in der Verwendung von Lösungen oder Suspensionen, die etwa 0,01 mg bis 1 mg aktive Substanz pro ml enthalten.
• Einige Retinoide besitzen Befunden zufolge Anti-Tumor-Eigenschaften. Roberts, A. B. und Sporn, M. B. in The Retinoids, Sporn, M. B. Roberts, A. B., und Goodman, D. S. Hrsg. 2, S. 209–286 (1984), Academic Press, New York; Lippman, S. M., Kessler, J. F. und Meyskens, F. L. Cancer Treat. Rep., 71, S. 391 (1987); ebenda, S. 493. Der Begriff "Anti-Tumor", wie er hier verwendet wird, beinhaltet sowohl chemopräventive (prophylaktische oder die Tumorförderung hemmende) und therapeutische (heilende) Verwendung. All-trans-Retinsäure kann z. B. zur Behandlung von akuter Promyelozyten-Leukämie verwendet werden. Huang, M. et al., Blood, 72, S. 567 (1988). Es hat sich herausgestellt, dass sich Isoretinoin zur Verhinderung von zweiten Primärtumoren im Plattenzell-Karzinom von Kopf und Hals eignet. Hong, W. K. et al., N. Engl. J. Med, 323, S. 795 (1990).
• Die Verbindungen der Formel I und II können im Wesentlichen ähnlich wie Retinoide zur sowohl chemopräventiven als auch therapeutischen Behandlung von unterschiedlichen Tumoren verwendet werden. Für die erfindungsgemäßen Verbindungen variiert die zu verabreichende Anti-Tumor-Dosis, und zwar unabhängig davon, ob es sich um eine Einzeldosis, Mehrfachdosis oder tägliche Dosis handelt, natürlich mit der jeweils eingesetzten Verbindung wegen ihrer unterschiedlichen Leistungsfähigkeit, dem gewählten Verabreichungsweg, der Größe des Empfängers, der Art des Tumors, und der Beschaffenheit des Patientenzustands. Die zu verabreichende Dosierung unterliegt nicht bestimmten Grenzen, ist aber gewöhnlich eine wirksame Menge oder das Äquivalent auf Molbasis der pharmakologisch aktiven freien Form, die aus einer Dosierungsformulierung bei der metabolischen Freisetzung des aktiven Medikamentes zur Erzielung der gewünschten pharmakologischen und physiologischen Wirkungen hergestellt wird. Ein Onkologe auf dem Gebiet der Krebsbehandlung kann ohne übermäßige Experimente geeignete Protokolle für die effektive Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen sicherstellen, wie durch Bezugnahme auf die früheren veröffentlichten Untersuchungen an Retinoiden, von denen man festgestellt hat, dass sie Anti-Tumor-Eigenschaften aufweisen. Zur Verhinderung zweiter Primärtumore mit einer Verbindung der Formel I und II in Plattenzell-Karzinom des Kopfes und des Halses kann ein Onkologe die Untersuchung von Hong, W. K. et al., in N. Engl. J. Med. 323, S. 795 (1990) heranziehen. Zur Behandlung von akuter promyelotischer Leukämie kann der Onkologe die Untersuchung von Huang, M. et al., in Blood, 72, S. 567 (1988) heranziehen.
• Biologische Aktivität
• Die Retinoid-artige Aktivität und Effizienz dieser Verbindungen wurde durch einen Retinoid-Transaktivierungs-Test bestätigt, der in Skin Pharmacology, 8, S. 292–299 (1995) beschrieben ist. HeLa-Zellen werden mit DNA cotransfiziert, die RARα, β oder γ und ein auf RAR reagierendes Cat-Reportergen codiert. Die Retinoid-Effizienz wird durch die Konzentration von induziertem CAT-Genprodukt, wie bestimmt durch den Elisa-Test, gemessen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben eine Aktivität als Agonist oder Teilagonist in mindestens einem der drei Rezeptor-Subtypen (α, β, γ) gezeigt. Die scheinbaren Kds der Bindung dieser Verbindungen an die drei RAR-Rezeptoren wurden ebenfalls durch einen Test bewertet, der in Skin Pharmacology 8, S. 292–299 (1995) und Mode of Action of Drugs on Cells, Arnold Publishers, London (1933) beschrieben ist, und die Tabelle 1 zeigt die Daten der Verbindungen I und II.
• Tabelle 1

  
• Die comedolytische Aktivität der Verbindungen der erfindungsgemäßen Anmeldung wurde durch das Rhino-Maus-Testmodell bewertet. Die Verbindungen wurden täglich an Rhino-Mäuse topisch in Ethanol bei verschiedenen Konzentrationen 5 Tage lang verabreicht. Anzeichen von Haut-Reizung werden an Tag 5 durch visuelle Inspektion der Maushaut untersucht und auf Ödem, Erythem (Röte) und Abschuppung (Schuppigkeit) mit den Werten von 1 bis 5 bzw. 1 bis 4 bewertet. Die Hautproben wurden an Tag 7 genommen und für die Bildanalyse verarbeitet, so dass die Größe der Utriculi gemessen werden konnte.
• Die Tabelle 2 bietet die prozentuale Hemmung in zwei verschiedenen Konzentrationen der erfindungsgemäßen Verbindungen I und II sowie einiger anderer Verbindungen, die allgemein in der Patentanmeldung WO 97/48672 veröffentlicht sind.
• Tabelle 2

  
• Keine Reizung wurde für Verbindung I in den Konzentrationen bis zu 10 mM beobachtet. Das positive Kontroll-Medikament, All-trans-Retinsäure (tRA), verursachte ein Erythem Grad 4,8 und einen Abschuppungs-Grad von 2,5 bei 1 mM. Die pharmakologische Aktivität bei der Reduktion der Utriculi-Größe ist in 1 gezeigt. Die Leistungsfähigkeit der Verbindungen wird durch die ED30-Werte bestimmt, die diejenigen Dosen sind, bei denen eine 30%ige Reduktion der Utriculi-Größe erzielt wird. Dies ist in anderen Untersuchungen zu ED50 äquivalent, da die maximal erzielbare Utriculi-Reduktion in diesem Modell ~60% ist. Die Verbindung I hat einen ED30-Wert von 0,055 mM verglichen zu tRA mit einem ED30-Wert von 0,028 mM in dieser Untersuchung.
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• 1: Dosis-Reaktions-Verhältnis von Verbindung I und t-RA im Rhino-Maus-Assay. Die Verbindungen wurden topisch in Ethanol-Vehikel 5 Tage aufgebracht. Hautproben wurden an Tag 7 genommen und zur Bildanalyse verarbeitet. Die Werte stellen einen Mittelwert ± Standardabweichung von 7 Tieren dar. 20 Bestimmungen erfolgten für jedes Tier. Der ED30-Wert ist diejenige Dosis, die den Utricili-Durchmesser um 30% senkt, welches dem ED50 entspricht, weil die erzielbare Maximalreaktion in diesem Modell etwa 60% beträgt.
• Die Reizungsstudie der erfindungsgemäßen Retinoid-Verbindungen wurde ebenfalls mit einem empfindlicheren Tiermodell durchgeführt, d. h. dem Kaninchen-Hautreizungsmodell. In diesem Modell wurden die Verbindungen topisch auf Kaninchenhaut für 14 Tage in Ethanol-Vehikel aufgebracht. Die Tiere wurden täglich auf Anzeichen von Reizung bewertet, d. h. Ödem, Erythem, und Schuppung, die für Retinoideffekte auf der Haut typisch sind. Die Gesamt-Hautreizungsbewertung über den Zeitraum von 14 Tagen wurde zur Gewinnung der Fläche unter der Kurve (AUC) verwendet.
• Die Tabelle 3 zeigt den Erythemwert der erfindungsgemäßen Verbindungen I und II, sowie den Erythemwert einiger anderer Verbindungen, die allgemein in der Patentanmeldung WO 97/48672 offenbart sind. Es kann festgestellt werden, dass für die Verbindungen I und II die Reizung und die Entzündung, die man gewöhnlich bei topisch verabreichten Retinoiden beobachtet, nicht auftritt. Es ist bemerkenswert, dass viele andere Verbindungen der Patentanmeldung WO 97/48672 als reizend befunden wurden. Dies zeigt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen unerwarteterweise keine Hautreizung aufweisen, was keine übliche Eigenschaft von Verbindungen mit Retinoid-artiger Aktivität ist, und sie konnte für solche Verbindung nicht vorhergesagt werden.
• Tabelle 3

  
• Der Gesamt-Reizungswert über den 14-Tages-Zeitraum wurde verwendet, um die Fläche unter der Kurve (AUC) für Verbindung I und tRA bei verschiedenen Dosen zu erhalten, und ist in 2 gezeigt. tRA verursachte eindeutig eine erhebliche Reizung der Kaninchen-Haut bei Konzentrationen über 0,1 mM, wohingegen Verbindung I keine Reizung bei 1 mM verursachte. Bei noch höherer Dosis (5 mM) verursachte Verbindung I keinerlei Anzeichen einer Reizung der Kaninchenhaut.
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• 2: Reizungs-Untersuchung an Kaninchenhaut. Die Verbindung I und tRA wurden für 14 Tage topisch auf die Kaninchenhaut aufgebracht. Die Reizung wurde je nach Grad des Erythems, Ödems und Schuppenbildung bewertet. Die Summierung sämtlicher Bewertungen wurde als globaler Reizungswert definiert, der zur Herleitung der AUC-Werte für jede Verbindung verwendet wurde.
• Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden ebenfalls als Inhibitoren der Zellproliferation (³H-Thymidin-Aufnahme) untersucht. Die Zellen wurden auf Platten mit 96 Vertiefungen in einer festgelegten Dichte plattiert, so dass an Tag 7 eine 80%ige Zellkonfluenz erreicht wurde. 24 Std. nach dem Plattieren wurde das Kulturmedium geändert, und die Zellen wurden mit dem geeigneten Medikament oder Vehikel (Tag 0) behandelt. Das Kulturmedium wurde an den Tagen 3 und 6 ausgetauscht. Die Zellproliferation wurde an Tag 7 durch Quantifizieren der Menge an in die zelluläre DNA eingebautem tritiiertem Thymidin ([³H]-TdR) gemessen (Odham, K. G. (1977) in: Radiotracer Techniques and Applications, hrsg. von E. A. Evans und M. Murawatsu, M. Dekker, Inc. New York; 2, 823).
• Tabelle 4 zeigt die ED30-Werte für die topische Aktivität sowie ein Maß für die Konzentration, die zur Erzielung einer Reizungsquelle für 3 (IS3) für die erfindungsgemäßen Verbindungen I und II und die Verbindungen, die allgemein in der Patentanmeldung WO 97/48672 offenbart sind, nötig sind. Die Verbindung I, die keine Anzeichen für eine Reizung bei 5 mM zeigte, hat einen viel höheren Therapieindex als TRA und als die meisten der nahe verwandten Analoga, die in WO 97/48672 offenbart sind. Die erfindungsgemäße Verbindung I ist hinsichtlich dieses Aspekts im Gegensatz zu den nahe verwandten Analoga unerwarteterweise einzigartig.
• Tabelle 4

  
• Tabelle 5 stellt die IC₅₀-Werte einiger beispielhafter Verbindungen in verschiedenen Karzinom-Zelllinien bereit. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten eine leistungsfähige antiproliferative Aktivität.
• Tabelle 5

  
• Diese leistungsfähige anti-proliferative Aktivität wird ebenfalls in vivo auf athymische Mäuse übertragen, die subkutane H3369 (ER+) Brust-Karzinom-Xenotransplantate tragen (P. A. Trail et al., Cancer Research, 52, S. 5693–5700 (1992). Athymischen Mäusen wurde ein Tag vor der Implantation der H3396-Tumore 0,72 mg (60-Tages-Freisetzung) Östradiol-Pellets (Innovative Research of America, Toledo, OH) implantiert. Die H3396-Tumore wurden in 2 rechtwinklig zueinander stehenden Richtungen in wöchentlichen oder zweiwöchentlichen Abständen mittels Pinzetten gemessen. Das Tumorvolumen wurde gemäß der Gleichung: V = I × w²/2 berechnet, wobei V = Volumen (mm³) ist; I = Messung der längsten Achse (mm) und w = Messung der Achse rechtwinklig zu I ist. Im allgemeinen waren 8 bis 10 Mäuse in jeder Kontroll- oder Behandlungsgruppe. Die Daten sind für die Kontroll- oder behandelten Gruppen als mittlere Tumorgröße angegeben. Die Antitumor-Aktivität ist ausgedrückt als mittlere TVDD-Werte, wobei TVDD = T – C/TVDT; T – C ist definiert als die mittlere Zeit (Tage), in der Kontrolltumore 500 mm³ Größe erreichen, und TVDT ist die Zeit (Tage), die die Kontrolltumore zum Verdoppeln ihres Volumens (250–500 mm³) benötigen.
• Die Verbindung I ist bei der intraperitonealen Verabreichung alle zwei Tage für 10 Tage hinsichtlich der Hemmung des Tumorwachstums genauso leistungsfähig wie Doxorubicin in diesem Modell, wie in 3 und Tabelle 5 gezeigt. In diesem Modell war die Tumorwachstumsverzögerung äquivalent zu 1,2 log Zellabtötung bei 30 mg/kg.
• 
• BESCHREIBUNG DER SPEZIFISCHEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
• Die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch eine große Vielzahl von Verfahren mittels herkömmlicher Ausgangsmaterialien und Verfahren bewerkstelligt werden. Die nachfolgenden Synthese-Beschreibungen und spezifischen Beispiele dienen lediglich dem Zwecke der Veranschaulichung, und sollen keinesfalls so ausgelegt werden, dass sie auf irgendeine Weise die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen durch andere Verfahren einschränken.
• Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie der verwandten Analoga ist in den Schemata 1 und 2 gezeigt. Das in US-Patent Nr. 5,648,385 (Schema 1) beschriebene Tetralon III wurde in das entsprechende Vinyltriflat V wie in WO 97/48672 offenbart umgewandelt. Das Triflat wurde dann unter den Bedingungen von Heck oder Stille mit verschiedenen Actylenen oder Zinnderivaten behandelt, so dass die 8-substituierten Dihydronaphthalen-Verbindungen IVb, d oder e erhalten wurden. Die Reduktion der Acetylene IVb und IVd ergab jeweils die cis-Olefine IVc und IVf. Das Tetralon III wurde ebenfalls mit Isopropylthiol in Gegenwart von Titanchlorid umgesetzt, so dass das Vinylisopropylsulfid IVa erzeugt wurde.
• Zur Herstellung des 7-Methyl-Analogons A wurde das in US-Patent Nr. 5,648,385 beschriebene Tetralon VI (Schema 2) mit Methyltriflat alkyliert und dann unter Heck-Bedingungen an Methyl-p-vinylbenzoat gekuppelt, so dass das 7-methylierte Tetralon VIII erhalten wurde. Der Umwandlung des Ketons in das entsprechende Vinyltriflat folgte dann die übliche Heck-Kupplung mit t-Butylacetylen und erzeugte das 8-substituierte Dihydronaphthalen-Derivat IVg.
• Die 8-substituierten 5,6-Dihydronaphthalen-Verbindungen IVa bis g wurden dann unter den üblichen Bedingungen verseift, so dass die erfindungsgemäßen Verbindungen I und Π und die Analoga A, B, C und D erhalten wurden.
• SCHEMA 1

  
• SCHEMA 2

  
• BESCHREIBUNG DER SPEZIFISCHEN BEISPIELE
• Für Reaktionen und Chromatographien wurden Lösungsmittel mit Analysequalität verwendet. Flash-Säulen-Chromatographien wurden auf Merck-Kieselgel 60- (230–400 Mesh) und Merck-Kieselgel 60 F₂₅₄ 0,5 mm-Platten durchgeführt. Sämtliche Schmelzpunkte wurden auf einem Gallenkamp-Schmelzpunkt-Gerät bestimmt und wurden nicht korrigiert. ¹H-NMR-Spektren wurden auf einem Bruker AMX400 (400 MHz)-Gerät gemessen. Chemische Verschiebungen wurden in δ-Einheiten mit dem Lösungsmittel als internen Standard beschrieben. Die Signale sind als s (Singulett), d (Dublett), t (Triplett), qa (Quartett), qi (quintett), m (Multiplett) und br (breit) beschrieben. Die Infrarot-Spektren wurden auf einem Perkin-Eimer 781 aufgezeichnet, und die optischen Rotationen wurden auf einem Perkin-Eimer 241-Gerät gemessen.
• BEISPIEL 1 4-[(E)-(5,6-Dihydro-5,5-dimethyl-8-(3,3-dimethyl-1-butin-1-yl)-2-naphthalenyl)ethenyl]benzoesäure

  
• Methyl-4-[(E)-[5,6-dihydro-5,5-dimethyl-8-trifluormethansulfonyloxy-2-naphthalenyl]ethenyl]benzoat
• Eine Lösung von Methyl-4-[[(E)-5,6,7,8-tetrahydro-5,5-dimethyl-8-oxo)-2-naphthalenyl]vinyl]benzoat (US-Patent Nr. 5,618,839 und EP 661,259 A1 ) (10,02 g, 30 mmol) in Tetrahydrofuran (200 ml) bei –78°C wurde tropfenweise mit einer Lösung von Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (1,0 M in Tetrahydrofuran, 42 ml, 42 mmol) behandelt. Die Lösung wurde 30 nun gerührt, dann mit einer Lösung von 2-[N,N-Bis(trifluormethylsulfonyl)amino]pyridin (14 g, 39 mmol) in Tetrahydrofuran (100 ml) behandelt. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt, und man ließ es Raumtemperatur erreichen. Das Gemisch wurde auf 0 bis 5°C gekühlt, mit Wasser (200 ml) und Ethylacetat (200 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde getrennt, und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Chromatographie (Toluol zu Toluol/Ethylacetat 8 : 2) und in Hexanen verrieben, so dass das Titelmaterial (10,5 g, 75%) als weißer Feststoff erhalten wurde.
  ¹H NMR 400 MHz (CDCl₃) δ (ppm): 1,34 (6H, s, 2 × -CH₃), 2,45 (2H, d, J = 4,8 Hz, H-6'), 3,94 (3H, s, -OCH₃), 6,02 (1H, t, J = 4,8 Hz, H-7'), 7,13 (1H, d, J = 16,3 Hz, Vinyl-H), 7,22 (1H, d, J = 16,3 Hz, Vinyl-H), 7,34 (1H, d, J = 8,0 Hz, H-4'), 7,51 (1H, dd, J = 8,0 und 1,6 Hz, H-3'), 7,54 (1H, br, s, H-1'), 7,59 (2H, d, J = 8,3 Hz, H-3 und H-5), 8,05 (2H, d, J = 8,4 Hz, H-2 und H-6).
• Methyl-4-[(E)-(5,6-dihydro-5,5-dimethyl-8-(3,3-dimethyl-1-butin-1-yl)-2-naphthalenyl)ethenyl]benzoat
• Zu einer kalten (5°C) Lösung von 4-[(E)-[5,6-dihydro-5,5-dimethyl-8-trifluormethansulfonyloxy-2-naphthalenyl]ethenyl]benzoat (13,73 g, 29,46 mmol) in Tetrahydrofuran (200 ml) wurde in der Reihenfolge Dimethylbutin (6,05 g, 73,65 mmol, 9,07 ml), Bistriphenylphosphinpalladium(II)chlorid (250 mg), Kupferiodid (1,4 g, 7,37 mmol) und Diisopropylamin (30 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Std. bei 5°C gerührt, dann mit Ethylether verdünnt, und mit Wasser, 1 N Salzsäure und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Ein bräunlicher Feststoff wurde erhalten, der in Ethylether/Hexan verrieben wurde, so dass die Titelverbindung (5,9 g, 50%) erhalten wurde. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie (0–10% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, so dass eine zusätzliche Menge der Titelverbindung (4,37 g, 37%) erhalten wurde. Etwas unreines Material (> 1 g) wurde verworfen.
  IR (KBr) ν_max (cm^–1): 2985, 1715 (C=O), 1605
  ¹H-NMR 400 MHz (CDCl₃) δ (ppm): 1,30 (6, s, 2 × -CH₃), 1,42 (9H, s, -tBu), 2,32 (2H, d, J = 4,8 Hz, H-6'), 3,94 (3H, s, -OCH₃), 6,33 (1H, t, J = 4,8 Hz, H-7'), 7,13 (1H, d, J = 16,3 Hz, Vinyl-H), 7,23 (1H, d, J = 16,3 Hz, Vinyl-H), 7,30 (1H, d, J = 7,9 Hz, H-4'), 7,39 (1H, dd, J = 7,9 und 1,7 Hz, H-3'), 7,56 (2H, d, H-3 und H-5), 7,85 (1H, d, J = 1,6 Hz, H-1'), 8,04 (2H, d, J = 8,3 Hz, H-2 und H-6).
  Anal. berechn. für C₂₈H₃₀O₂: C 84,38; H 7,59
  gefunden: C 83,95; H 7,69
• 4-[(E)-(5,6-Dihydro-5,5-dimethyl-8-(3,3-dimethyl-1-butin-1-yl)-2-naphthalenyl)ethenyl]benzoesäure
• Eine Lösung von Methyl-4-[(E)-(5,6-dihydro-5,5-dimethyl-8-(3,3-dimethyl-1-butin-1-yl)-2-naphthalenyl)ethenyl]benzoat (3,0 g, 7,53 mmol) in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran/Ethanol (1 : 1, 60 ml) wurde mit 4 N Natriumhydroxid (9,4 ml, 32,64 mmol) behandelt und 20 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 angesäuert. Der Niederschlag wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der resultierende Feststoff wurde in Dichlormethan/Ethanol (150 ml/100 ml) gelöst, und die Lösung wurde durch ein Sinterglas filtriert, und das Filtrat wurde eingeengt. Beim Einengen kristallisierte die Titelverbindung aus, und diese wurde aufgefangen und getrocknet, so dass 2,62 g (90%) des Titelmaterials als weißer Feststoff erhalten wurden.
  IR (KBr) ν_max (cm^–1): 3650–2000 (br), 2825, 1670 (C=O), 1600.
  ¹H NMR 400 MHz (DMSO-d₆) δ (ppm): 1,22 (6H, s, 2 × -CH₃), 1,37 (9H, s, -tBu), 2,28 (2H, d, J = 4,8 Hz, H-6'), 6,31 (1H, t, J = 4,8 Hz, H-7'), 7,20 (1H, d, J = 16,4 Hz, Vinyl-H), 7,36 (1H, d, J = 8,0 Hz, H-4'), 7,41 (1H, d, J = 16,4 Hz, Vinyl-H), 7,55 (1H, dd, J = 8,0 und 1,7 Hz, H-3'), 7,71 (2H, d, J = 8,3 Hz, H-3 und H-5), 7,72 (1H, br s, H-1'), 7,94 (2H, d, J = 8,3 Hz, H-2 und H-6).
  Anal. berechn. für C₂₇H₂₈O₂: C 84,34; H 7,34
  gefunden: C 84,22; H 7,23
• BEISPIEL 2 4-[(E)-(5,6-Dihydro-5,5-dimethyl-8-((Z)-3-methyl-3-hydroxyl-1-buten-1-yl)-2-naphthalenyl)ethenyl]benzoesäure

  
• Methyl-4-[(E)-(5,6-dihydro-5,5-dimethyl-8-(3-methl-3-hydroxyl-1-butin-1-yl)-2-naphthalenyl)ethenyl]benzoat
• Eine Lösung von Methyl-4-[(E)-[5,6-dihydro-5,5-dimethyl-8-trifluormethansulfonyloxy-2-naphthalenyl]ethenyl]benzoat (0,350 g, 0,75 mmol) wurde wie in Beispiel 1 beschrieben durch Verwendung von 3-Methyl-3-hydroxyl-1-butin (0,158 g, 1,88 mmol, 0,18 ml) und Tetrakistriphenylphosphinpalladium (0) umgesetzt, so dass das Titelmaterial (0,295 g, 98%) erhalten wurde, das bei –20°C aus Ethylether kristallisiert wurde.
  IR (CH₂Cl₂) ν_max (cm^–1): 1716 (C=O), 1604.
  ¹H NMR 400 MHz (CDCl₃) δ (ppm): 8,04 (2H, d, J = 8,3 Hz, H-2 und H-6), 7,76 (1H, br s, H-1'), 7,57 (2H, d, J = 8,3 Hz, H-3 und H-5), 7,43 (1H, br d, J = 8,0 Hz, H-3'), 7,32 (1H, d, J = 8,0 Hz, H-4'), 7,23 und 7,12 (2 × 1H, 2d, J = 16,3 Hz, Vinyl-H), 6,42 (1H, t, J = 4,8 Hz, H-7'), 3,94 (3H, s, -OCH₃), 2,34 (2H, d, J = 4,8 Hz, H-6'), 2,05 (1H, br s, -OH), 1,71 (6H, s, 2 × -CH₃), 1,30 (6H, s, 2 × -CH₃).
• Methyl-4-[(E)-(5,6-dihydro-5,5-dimethyl-8-((Z)-3-methyl-3-hydroxy-1-buten-1-yl)-2-naphthalenyl)ethenyl]benzoat
• Ein Gemisch aus Methyl-4-[(E)-(5,6-dihydro-5,5-dimethyl-8-(3-methyl-3-hydroxy-1-butin-1-yl)-2-naphthalenyl)ethenyl)benzoat (0,228 g, 0,57 mmol) und 10% Pd/BaSO₄ (75 mg) in Pyridin (5 ml) wurde 60 min bei Raumtemperatur hydriert (Gummiballon). Das Reaktionsgemisch wurde dann durch Celite filtriert, und das Kissen mit Ethylether gewaschen. Das Filtrat wurde mit Wasser, 1 N Salzsäure und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Chromatographie (Dichlormethan/Acetonitril) gereinigt, so dass ein weißer Feststoff erhalten wurde.
  ¹H-NMR 400 MHz (CDCl₃) δ (ppm): 8,03 (2H, d, J = 8,3 Hz, H-2 und H-6), 7,58 (2H, d, J = 8,3 Hz, H-3 und H-5), 7,43 (1H, dd, J = 8,0 und 1,8 Hz, H-3'), 7,39 (1H, d, J = 1,6 Hz, H-1'), 7,35 (1H, d, J = 7,9 Hz, H-4'), 7,21 und 7,08 (2 × 1H, 2d, J = 16,3 Hz, Vinyl-H), 6,15 (1H, dq, J = 12,4 und 2,1 Hz, -CH=CH(CH₃)₂OH), 5,98 (1H, m, H-7'), 5,91 (1H, d, J = 12,4 Hz, -CH=CH(CH₃)₂OH), 3,94 (3H, s, -OCH₃), 2,33 (2H, dd, J = 4,4 und 2,6 Hz, H-6'), 1,41 und 1,31 (2 × 6H, 2 s, 4 × -CH₃).
• 4-[(E)-(5,6-Dihydro-5,5-diemethyl-8-((Z)-3-methyl-3-hydroxyl-1-buten-1-yl)-2-naphthalenyl)ethenyl]benzoesäure
• Methyl-4-[(E)-(5,6-dihydro-5,5-dimethyl-8-((Z)-3-methyl-3-hydroxy-1-buten-1-yl)-2-naphthalenyl)ethenyl]benzoat (0,135 g, 0,335 mmol) wurde wie in Beispiel 1 beschrieben verseift, so dass das Titelmaterial (0,083 g, 64%), als weißer lockerer Feststoff erhalten wurde.
  IR (Nujol) ν_max (cm^–1): 2924, 2855, 1681 (C=O), 1604.
  ¹H NMR 400 MHz (CDCl₃) δ (ppm): 7,92 (2H, d, J = 8,1 Hz, H-2 und H-6), 7,72 (2H, d, J = 8,2 Hz, H-3 und H-5), 7,52 (1H, br d, J = 8,0 Hz, H-3'), 7,40–7,36 (3H, m, Vinyl-H, H-1' und H-4'), 7,21 (1H, d, J = 16,4 Hz, Vinyl-H), 6,03 (1H, br d, J = 12,5 Hz, -CH=CH(CH₃)₂OH), 5,89 (1H, br s, H-7'), 5,87 (1H, d, J = 12,5 Hz, -CH=CH(CH₃)₂OH), 2,25 (2H, br s, H-6'), 1,25 (12H, s, 4 × -CH₃).
  Anal. berechn. für C₂₆H₂₈O₃: C 80,38; H 7,27
  gefunden: C 80,47; H 6,96
• BEISPIEL 3 (Bezugsverbindung A) 4-[(E)-(5,6-Dihydro-5,5-dimethyl-7-methyl-8-(3,3-dimethyl-1-butin-1-yl)-2-naphhalenyl)ethenyl]benzoesäure

  
• 1,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-2-methyl-1-oxo-7-bromonaphthalen
• Zu einer Suspension von Kaliumhydrid (35% in Öl, 4,6 g, 40 mmol) in Ethylether (50 ml) wurde eine Lösung von 1,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-1-oxo-7-bromnaphthalen (US-Patent Nr. 5,618,839 und EP 661,259 A1 ) (5,06 g, 20 mmol) in Ether (10 ml) tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Std. bei Raumtemperatur gerührt, dann auf –30°C abgekühlt. Methyltriflat (3,4 ml, 30 mmol) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 1 Std. bei Raumtemperatur und 30 min bei 30°C gerührt. Das Gemisch wurde auf 0°C abgekühlt, und 1 N Salzsäure wurde langsam zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, und die wässrige Phase wurde mit Ethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser, gesättigtem Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Chromatographie (4,5 × 15 cm, 30 bis 100% Hexan/Toluol) gereinigt und in Hexan (3,9 g, 73%) als weißer Feststoff verrieben.
  IR (KBr) ν_max (cm^–1): 2960, 2915, 2860, 1685 (C=O).
  ¹H-NMR 400 MHz (CDCl₃) δ (ppm): 8,12 (1H, d, J = 2,2 Hz, H-8), 7,62 (1H, dd, J = 8,4 und 2,2 Hz, H-6), 7,30 (1H, d, J = 8,4 Hz, H-5), 2,87–2,78 (1H, m, H-2), 1,92–1,86 (2H, m, H-3), 1,42 und 1,38 (2 × 3H, 2 s, 4-CH₃), 1,26 (3H, d, J = 6,6 Hz, 2-CH₃).
  Anal. berechn. für C₁₃H₁₅BrO: C 58,44; H 5,66
  gefunden: C 58,59; H 5,62
• Methyl-4-[[(E)-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5-dimethyl-7-methyl-8-oxo)-2-naphthalenyl]vinyl]benzoat
• Eine Lösung von 1,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-2-methyl-1-oxo-7-bromnaphthalen (0,267 g, 1,0 mmol), Methyl-4-vinylbenzoat (0,245 g, 1,5 mmol), Palladium(II)acetat (12 mg), Tetrabutylammoniumchlorid-Monohydrat (0,292 g, 1,05 mmol) und Natriumbicarbonat (0,210 g, 2,5 mmol) wurde entgast und dann 6 Std. auf 70°C erhitzt und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser (2 × 20 ml), gesättigtem Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Chromatographie (3 × 15 cm, Dichlormethan) gereinigt, und in Hexan verrieben, so dass das Titelmaterial (0,270 g, 78%) als weißer Feststoff erhalten wurde.
  Schmp.: 157°C
  IR (KBr) ν_max (cm^–1): 2960, 2930, 2865, 1710, 1685 (C=O), 1600.
  ¹H-NMR 400 MHz (CDCl₃) δ (ppm): 8,17 (1H, d, J = 2,0 Hz, H-1'), 8,04 (2H, d, J – 8,4 Hz, H-2 und H-6), 7,69 (1h, dd, J = 8,2 und 2,0 Hz, H-3'), 7,58 (2H, d, J = 8,4 Hz, H-3 und H-5), 7,44 (1H, d, J = 8,2 Hz, H-4'), 7,24 (1H, d, J_AB = 16,4 Hz, Vinyl-H), 7,20 (1H, d, J_AB = 16,4 Hz, Vinyl-H), 3,94 (3H, s, -OCH₃), 2,91–2,81 (1H, m, H-7'), 1,94 (2H, d, J = 9,0 Hz, H-6'), 1,45 und 1,41 (2 × 3H, 2 s, 5'-CH₃), 1,29 (3H, d, J = 6,6 Hz, 7'-CH₃).
  Anal. berechn. für C₂₃H₂₄O₃: C 79,28; H 6,94
  gefunden: C 78,99; H 6,92
• Methyl-4-[(E)-[5,6-dihydro-5,5-dimethyl-7-methyl-8-trifluormethansulfonyloxy-2-naphthalenyl]ethenyl]benzoat
• Eine Lösung von Methyl-4-[[(E)-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5-dimethyl-7-methyl-8-oxo)-2-naphthalenyl]vinyl]benzoat (0,245 g, 0,7 mmol) in Tetrahydrofuran (6 ml) wurde mit einer Lösung von Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (1,0 M in Tetrahydrofuran, 1,04 ml, 1,04 mmol) bei –78°C behandelt, und das resultierende Gemisch wurde 50 min gerührt. Eine Lösung von 2-[N,N-Bis(trifluormethylsulfonyl)amino]pyridin (327 mg, 0,91 mmol) in Tetrahydrofuran (3,5 ml) wurde tropfenweise dazu gegeben, und das Gemisch ließ man über Nacht Raumtemperatur erreichen. Das Gemisch wurde dann auf 0°C abgekühlt, und Wasser und anschließend Ethylacetat wurde dazu gegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Chromatographie (2 × 15 cm, Toluol) gereinigt und in Hexanen bei 0°C verrieben, so dass das Titelmaterial (0,245 g, 85%) als weißer Feststoff erhalten wurde.
  IR (KBr) ν_max (cm^–1): 2980, 2960, 1720, (C=O), 1610.
  ¹H NMR 400 MHz (CDCl₃) δ (ppm): 8,04 (2H, d, J = 8,3 Hz, H-2 und H-6), 7,58 (2H, d, J = 8,3 Hz, H-3 und H-5), 7,52 (1H, br s, H-1'), 7,44 (1H, br d, J = 8,0 Hz, H-3'), 7,30 (1H, d, J = 8,0 Hz, H-4'), 7,20 (1H, d, J = 16,3 Hz, Vinyl-H), 7,11 (1H, d, J = 16,3 Hz, Vinyl-H), 3,94 (3H, s, -OCH₃), 2,35 (2H, s, H-6'), 2,02 (3H, s, -CH₃-7'), 1,33 (6H, s, 2 × -CH₃-5').
  Anal. berechn. für C₂₄H₂₃F₃O₅S: C 59,99; H 4,83
  gefunden: C 60,15; H 4,80
• Methyl-4-[(E)-(5,6-dihydro-5,5-dimethyl-7-methyl-8-(3,3-dimethyl-1-butin-1-yl)-2-naphthalenyl)ethenyl]benzoat
• Methyl-4-[(E)-[5,6-dihydro-5,5-dimethyl-7-methyl-8-trifluormethansulfonyloxy-2-naphthalenyl]ethenyl]benzoat (0,220 g, 0,458 mmol) und 3,3-Dimethyl-1-butin (2 × 0,141 ml, 2 × 1,15 mmol) wurden wie in Beispiel 1 beschrieben umgesetzt, und es wurde das Titelmaterial (0,148 g, 78%) als weißer Feststoff erhalten.
  IR (KBr) ν_max (cm^–1): 2980, 2910, 2870, 1718, (C=O), 1610.
  MHz (CDCl₃) δ (ppm): 8,03 (2H, d, J = 8,4 Hz, H-2 und H-6), 7,84 (1H, d, J = 1,7 Hz, H-1'), 7,56 (2H, d, J = 8,4 Hz, H-3 und H-5), 7,34 (1H, dd, J = 7,8 und 1,7 Hz, H-3'), 7,27 (1H, d, J = 7,8 Hz, H-4'), 7,23 (1H, d, J = 16,3 Hz, Vinyl-H), 7,12 (1H, d, J = 16,3 Hz, Vinyl-H), 3,94 (3H, s, -OCH₃), 2,25 (2H, s, H-6'), 2,14 (3H, s, -CH₃-7'), 1,43 (9H, s, -tBu), 1,26 (6H, s, 2 × -CH³).
  Anal. berechn. für C₂₉H₃₂O₂: C 84,42; H 7,82
  gefunden: C 84,05; H 7,91
• 4-[(E)-(5,6-Dihydro-5,5-dimethyl-7-methyl-8-(3,3-dimethyl-1-butin-1-yl)-2-naphthalenyl)ethenyl]benzoesäure
• Methyl-4-[(E)-(5,6-dihydro-5,5-dimethyl-7-methyl-8-(3,3-dimethyl-1-butin-1-yl)-2-naphthalenyl)ethenyl]benzoat (0,130 g, 0,315 mmol) wurde wie in Beispiel 1 beschrieben verseift, und es wurde das das Titelmaterial (0,125 g, 100%) als weißer flockiger Feststoff erhalten.
  IR (KBr) ν_max (cm^–1): 2975, 2960, 1670 (C=O), 1605.
  ¹H-NMR 400 MHz (DMSO-d₆) δ (ppm): 12,90 (1H, s, -CO₂H), 7,94 (2H, d, J = 7,9 Hz, H-2 und H-6), 7,71 (2H, d, J = 7,9 Hz, H-3 und H-5), 7,71 (1H, br s, H-1'), 7,49 (1H, d, J = 8,0 Hz, H-3'), 7,40 (1H, d, J = 16,4 Hz, Vinyl-H), 7,32 (1H, d, J = 8,0 Hz, H-4'), 7,19 (1H, d, J = 16,4 Hz, Vinyl-H), 2,24 (2H, s, H-6'), 2,09 (3H, s, -CH₃-7'), 1,39 (9H, s, tBu), 1,20 (6H, s, 2 × -CH₃).
  Anal. berechn. für C₂₈H₃₀O₂·0,2H₂O: C 83,63; H 7,62
  gefunden: C 83,52; H 7,50
• BEISPIEL 4 (Bezugsbeispiel C) 4-[(E)-(5,6-Dihydro-5,5-dimethyl-8-((Z)-3,3-dimethyl-1-buten-1-yl)-2-naphthalenyl)ethenyl]benzoesäure

  
• Methyl-4-[(E)-(5,6-dihydro-5,5-dimethyl-8-((Z)-3,3-dimethyl-1-buten-1-yl)-2-naphthalenyl)ethenyl]benzoat
• Eine Lösung von Methyl-4-[(E)-(5,6-dihydro-5,5-dimethyl-8-(3,3-dimethyl-1-butin-1-yl)-2-naphthalenyl)ethenyl]benzoat, hergestellt in Beispiel 1, (4,39 g, 11,02 mmol) in Pyridin (40 ml) wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre (Gummiballon) in Gegenwart von 5% Pd/BaSO₄ (2,0 g) 16 Std. gerührt. Dann wurde mehr Katalysator (1,0 g) zugegeben, und die Hydrierung wurde für weitere 8 Std. fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylether verdünnt und durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde mit Wasser, 1 N Salzsäure und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in Hexan verrieben und aufgefangen, so dass das Titelmaterial erhalten wurde (3,0 g, 68%).
  IR (CH₂Cl₂) ν_max (cm^–1): 2950, 1705 (C=O), 1595.
  ¹H NMR 400 MHz (CDCl₃) δ (ppm): 8,03 (2H, d, J = 8,4 Hz, H-2 und H-6), 7,58 (2H, d, J = 8,4 Hz, H-3 und H-5), 7,41 (2H, m, H-1' und H-3' oder H-4'), 7,34 (1H, m, H-3' oder H-4'), 7,22 (1H, d, J = 16,3 Hz, Vinyl-H), 7,08 (1H, d, J = 16,3 Hz, Vinyl-H), 6,00 (1H, dq, J = 12,4 und 2,2 Hz, -CH=CH-tBu), 5,84 (1H, td, J = 4,4 und 1,8 Hz, H-7'), 5,73 (1H, d, J = 12,4 Hz, -CH=CH-tBu), 3,94 (3H, s, -OCH₃), 2,30 (2H, dd, J = 4,4 und 2,7 Hz, H-6'), 1,31 (6H, s, 2 × -CH₃), 1,11 (9H, s, -tBu).
• 4-[(E)-(5,6-Dihydro-5,5-dimethyl-8-((Z)-3,3-dimethyl-1-buten-1-yl)-2-naphthalenyl)ethenyl]benzoesäure
• Eine Lösung von Methyl-4-[(E)-(5,6-dihydro-5,5-dimethyl-8-((Z)-3,3-dimethyl-1-buten-1-yl)-2-naphthalenyl)ethenyl)benzoat (3,0 g, 7,49 mmol) in Tetrahydrofuran (60 ml) und Ethanol (30 ml) wurde mit 4 N Natriumhydroxid (9,36 ml, 37,6 mmol) behandelt und 30 Std. gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Die Säure fiel aus und wurde in Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der rohe Rückstand wurde in Dichlormethan (75 ml) und Ethanol (50 ml) gelöst, durch ein Sinterglas filtriert, und das Filtrat wurde eingeengt. Das Titelmaterial fiel aus, wurde gesammelt und getrocknet, so dass ein weißer Feststoff (2,455 g, 85%) erhalten wurde.
  IR (Nujol) ν_max (cm^–1): 2915, 2845, 1680 (C=O), 1595.
  ¹H NMR 400 MHz (DMSO-d₆) δ (ppm): 7,91 (2H, d, J = 8,2 Hz, H-2 und H-6), 7,72 (2H, d, J = 8,2 Hz, H-3 und H-5), 7,54 (1h, br, d, J = 8,0 Hz, H-3'), 7,42–7,34 (3H, m, Vinyl-H, H-1' und H-4'), 7,19 (1H, d, J = 16,4 Hz, Vinyl-H), 6,01 (1H, br d, J = 12,4 Hz, -CH=CH-tBu), 5,81 (1H, br s, H-7'), 5,70 (1H, d, J = 12,4 Hz, -CH=CH-tBu), 2,26 (2H, br s, H-6'), 1,25 (6H, s, 2 × -CH₃), 1,07 (9H, s, -tBu).
  Anal. berechn. für C₂₇H₃₀O₂: C 83,90; H 7,82
  gefunden: C 83,27; H 7,73
• BEISPIEL 5 (Bezugsverbindung B) 4-[(E)-(5,6-Dihydro-5,5-dimethyl-8-((Z)-3-methyl-3-ethyl-1-penten-1-yl)-2-naphthalenyl)ethenyl]benzoesäure

  
• (Iodmethyl)triphenylphosphoniumiodid
• Eine Lösung von Triphenylphosphin (6,56 g, 25 mmol) und Diiodmethan (8,7 g, 32,5 mmol) in Benzol (25 ml) wurde 20 Std. bei 60°C erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und das ausgefallene Salz wurde durch Filtration gesammelt, mit Benzol gewaschen, und getrocknet, so dass das Titelmaterial (7,38 g, 56%) erhalten wurde.
• (Z)-3-Ethyl-3-methyl-1-iod-1-penten
• Eine Suspension von (Iodmethyl)triphenylphosphoniumiodid (0,530 g, 1 mmol) in Tetrahydrofuran (3 ml) wurde tropfenweise bei Raumtemperatur mit Natriumbis(trimethylsilyl)amid (1 ml, 1 M Lösung in THF, 1 mmol) 2 bis 3 min behandelt. Die Lösung wurde dann auf –78°C gekühlt, und eine Lösung von 2-Ethyl-2-methyl-butanal (0,100 g, 0,88 mmol) in Tetrahydrofuran wurde tropfenweise dazu gegeben. Das Kühlbad wurde entfernt, und das Rühren 1 Std. bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Hexan verdünnt, filtriert und eingeengt. Die rohe Verbindung wurde durch Kieselgel-Chromatographie (Hexan) gereinigt, und es wurde die Titelverbindung (0,130 g, 62%) erhalten.
  ¹H NMR 400 MHz (CDCl₃) δ (ppm): 0,84 (5H, t, J = 7,5 Hz, 2 × -CH₂CH ₃), 1,15 (3H, s, -CH₃), 1,47 und 1,65 (2 × 2H, 2m, 2 × -CH ₂-CH₃), 6,20 (1H, d, J = 8,5 Hz, -CH=CHI), 6,36 (1H, d, J = 8,5 Hz, =CHI).
• (Z)-3-Ethyl-3-methyl-1-(tributylstannyl)-1-penten
• Eine Lösung von (Z)-3-Ethyl-3-methyl-1-iod-1-penten (0,660 g, 2,78 mmol) und Bis(tributylzinn) (3,22 g, 5,55 mmol) in Dioxan wurde 16 Std. bei 85°C in Gegenwart von Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (50 mg) erhitzt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Chromatographie (Hexan) gereinigt, so dass die Titelverbindung (0,440 g, 40%) erhalten wurde, die mit 11% trans-Isomer verunreinigt war.
  ¹H NMR 400 MHz (CDCl₃) δ (ppm): 0,75–0,97 und 1,27–1,53 (40H, 4 Sätze m, 3 × -(CH₂)₃CH₃, 2 × -CH₂CH₃ und -CH₃), 5,71 (1H, d, J = 14,2 Hz, -CH=), 6,45 (1H, d, J = 14,2 Hz, =CH-Sn).
• Methyl-4-[(E)-(5,6-dihydro-5,5-dimethyl-8-((Z)-3-methyl-3-ethyl-1-penten-1-yl)-2-naphthalenyl)ethenyl]benzoat
• Eine Lösung von Methyl-4-[(E)-[5,6-dihydro-5,5-dimethyl-8-trifluormethansulfonyloxy-2-naphthalenyl]ethenyl]benzoat (0,320 g, 0,685 mmol und (Z)-3-Ethyl-3-methyl-1-(tributylstannyl)-1-penten (0,440 g, 1,1 mmol), Lithiumchlorid (87 mg, 2,06 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (30 mg) in Dioxan wurde 20 Std. bei 95°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, und der rohe Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie (5% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, so dass das Titelmaterial (0,252 g, 86%) als farbloser Schaum erhalten wurde. Die Kristallisation in Hexan bei –15°C ergab das reine Cis-Isomer (0,040 g), das frei von trans-Isomer war, jedoch mit 10% des 8-unsubstituierten Analogons verunreinigt war.
  ¹H-NMR 400 MHz (CDCl₃) δ (ppm): 0,89 (6H, t, J = 7,4 Hz, 2 × -CH₂CH ₃). 0,97 (3H, s, -CH₃), 1,31 (6H, s, 2 × -CH₃), 1,26–21,50 (4H, m, 2 × -CH ₂CH₃), 2,29 (2H, dd, J = 4,4 und 2,7 Hz, H-6'), 3,93 (3H, s, -OCH₃), 5,53 (1H, d, J = 12,7 Hz, =CH-C(Et)₂CH₃), 5,83 (1H, dd, J = 4,5 und 1,9 Hz, H-7'), 6,14 (1H, dq, J = 12,7 und 2,3 Hz, -CH=CH-C(Et)₂CH₃), 7,08 und 7,20 (2 × 1H, 2d, J = 16,3 Hz, Vinyl-H), 7,33 (1H, d, J = 7,9 Hz, H-4'), 7,38 (1H, dd, J = 7,8 und 1,8 Hz, H-3'), 7,47 (1H, d, J = 1,5 Hz, H-1'), 7,56 (2H, d, J = 8,3 Hz, H-3 und H-5), 8,02 (2H, d, J = 8,4 Hz, H-2 und H-6).
• 4-[(E)-(5,6-Dihydro-5,5-dimethyl-8-((Z)-3-methyl-3-ethyl-1-penten-1-yl)-2-naphthalenyl)ethenyl]benzoesäure
• Methyl-4-[(E)-(5,6-dihydro-5,5-dimethyl-8-((Z)-3-methyl-3-ethyl-1-penten-1-yl)-2-naphthalenyl)ethenyl)benzoat (0,042 g, 0,1 mmol) wurde wie in Beispiel 1 beschrieben verseift, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (0,018 g, 43%).
  IR (Nujol) ν_max (cm^–1): 2924, 2855, 1687 (C=O).
  ¹H-NMR 400 MHz (DMSO-d₆) δ (ppm): 7,92 (2H, d, J = 8,2 Hz, H-2 und H-6), 7,70 (2H, d, J = 8,2 Hz, H-3 und H-5), 7,50 (1H, d, J = 7,9 Hz, H-3'), 7,41 (1H, br s, H-1'), 7,37 (1H, d Vinyl-H), 7,36 (1H, d, H-4'), 7,17 (1H, d, J = 16,4 Hz, Vinyl-H), 6,17 (1H, br dq, J = 12,7 und 2,0 Hz, -CH=CH-C(Et)₂CH₃), 5,79 (1H, br q, J = 1,4 Hz, H-7'), 5,50 (1H, d, J = 12,7 Hz, =CH-C(Et₂)CH₃), 2,26 (2H, br d, J = 2,9 Hz, H-6'), 1,38 (4H, m, 2 × -CH ₂CH₃), 1,25 (6H, s, 2 × -CH₃), 0,91 (3H, s, -CH₃), 0,91 (3H, s, -CH₃), 0,82 (6H, t, J = 7,3 Hz, 2 × -CH₂CH ₃).
  MS: 413,2 (MH)⁺.
• BEISPIEL 6 (Bezugsverbindung D) 4-[(E)-(5,6-Dihydro-5,5-dimethyl-8-(1-methyl-1-ethanthio)-2-naphthalenyl)ethenyl]benzoesäure

  
• Methyl-4-((E)-5,6-dihydro-5,5-dimethyl-8-(1-methyl-1-ethanthio)-2-naphthalenyl)ethenyl]benzoat
• Zu einer gerührten Lösung von Methyl-4-[[(E)-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5-dimethyl-8-oxo)-2-naphthalenyl]vinyl]benzoat (US-Patent Nr. 5,618,839 und EP 661,259 A1 ) (1,0 g, 3 mmol) in Tetrahydrofuran (30 ml) wurde tropfenweise Titanchlorid (1 M in Dichlormethan, 3 ml, 3 mmol) zugegeben. Die resultierende dunkle Lösung wurde 5 min gerührt, und eine Lösung von Isopropylthiol (420 μl, 0,343 g, 4,5 mmol) und Triethylamin (0,607 g, 0,84 ml, 6 mmol) in Tetrahydrofuran (2 ml) wurde erneut zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Quecksilbertrifluoracetat (1,3 g, 3 mmol) und Lithiumcarbonat (1,3 g, 18 mmol) wurden dann gleichzeitig zugegeben, und das Gemisch wurde 5 min gerührt. Kieselgel (20 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde nach 2 nun Rühren filtriert. Der Feststoff wurde mit Dichlormethan (100 ml) gewaschen, und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Chromatographie (Dichlormethan) gereinigt, und es wurde die Titelverbindung erhalten, die aus Ethanol umkristallisiert wurde (0,956 g, 88%).
  ¹H NMR 400 MHz (CDCl₃) δ (ppm): 8,04 (2H, d, J = 8,4 Hz, H-2 und H-6), 7,98 (1H, d, J = 1,8 Hz, H-1'), 7,60 (2H, d, J = 8,3 Hz, H-3 und H-5), 7,43 (1H, dd, J = 8,0 und 1,8 Hz, H-3'0, 7,35 (1H, d, J = 7,9 Hz, H-4'), 7,26 und 7,14 (2 × 1H, 2 d, J = 16,3 Hz, Vinyl-H), 6,39 (1H, J = 4,7 Hz, H-7'), 3,94 (3H, s, -OMe), 3,20 (1H, m, J = 6,7 Hz, -CH(CH₃)₂), 2,34 (2H, d, J = 4,7 Hz, H-6'), 1,31 (6H, s, 2 × -CH₃), 1,31 (6H, d, J = 6,6 Hz, -CH(CH₃)₂).
• 4-[(E)-(5,6-Dihydro-5,5-dimethyl-8-(1-methyl-1-ethanthio)-2-naphthalenyl)ethenyl]benzoesäure
• Methyl-4-[(E)-(5,6-dihydro-5,5-dimethyl-8-(1-methyl-1-ethanthio)-2-naphthalenyl)ethenyl]benzoat (0,729 g, 1,857 mmol) wurde wie in Beispiel 1 beschrieben verseift, und es wurde das Titelmaterial (0,675 g 96%) als weißer Feststoff erhalten.
  IR (KBr) ν_max (cm^–1): 3435, 2957, 1682 (C=O), 1603.
  ¹H NMR 400 MHz (DMSO-d₆) δ (ppm): 7,93 (2H, d, J = 8,4 Hz, H-2 und H-6), 7,84 (1H, d, J = 1,6 Hz, H-1'), 7,73 (2H, d, J = 8,4 Hz, H-3 und H-5), 7,59 (1H, dd, J = 8,0 und 1,6 Hz, H-3'), 7,47 (1H, d, J = 16,4 Hz, Vinyl-H), 7,38 (1H, d, J = 8,0 Hz, H-4'), 7,25 (1H, d, J = 16,4 Hz, Vinyl-H), 6,34 (1H, t, J = 4,7 Hz, H-7'), 3,21 (1H, m, J = 6,6 Hz, -CH(Me)₂), 2,30 (2H, d, J = 4,7 Hz, H-6'), 1,25 (6H, s, 2 × -CH₃), 1,24 (6H, d, J = 6,5 Hz, -CH(CH ₃)₂).
  MS: 377,07 (M – H)^–.
  Anal. berechn. für C₂₄H₂₆O₂S: C 76,15; H 6,92
  gefunden: C 75,89; H 6,50

Claims (6)

1. Retinoid-Verbindung der Formel I

   

   oder ein nichttoxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz, physiologisch hydrolysierbarer Ester oder Solvat davon.
2. Retinoid-Verbindung der Formel II

   

   oder ein nichttoxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz, physiologisch hydrolysierbarer Ester oder Solvat davon.
3. Arzneimittel umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Retinoid-Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Exzipienten.
4. Arzneimittel umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Retinoid-Verbindung nach Anspruch 2 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Exzipienten.
5. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Hemmung des Tumorwachstums in einem Wirtssäuger.
6. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 2 zur Herstellung eines Medikaments zur Hemmung des Tumorwachstums in einem Wirtssäuger.