DE3524199A1 - Stilbenverbindungen, verfahren zu deren herstellung, arzneimittel, welche diese enthalten und verwendung der stilbenderivate - Google Patents

Stilbenverbindungen, verfahren zu deren herstellung, arzneimittel, welche diese enthalten und verwendung der stilbenderivate

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DE3524199A1
DE3524199A1 DE19853524199 DE3524199A DE3524199A1 DE 3524199 A1 DE3524199 A1 DE 3524199A1 DE 19853524199 DE19853524199 DE 19853524199 DE 3524199 A DE3524199 A DE 3524199A DE 3524199 A1 DE3524199 A1 DE 3524199A1
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cells
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Koichi Prof. Dr.Chem. Tokio/Tokyo Shudo
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SHUDO KOICHI PROF DR CHEM
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SHUDO KOICHI PROF DR CHEM
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    • C07C63/66—Polycyclic acids with unsaturation outside the aromatic rings
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description

Stilbenverbindunqen, Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel, welche diese enthalten und Verwendung
der Stilbenderivate
Gewisse chondrogenetische Störungen und dermatologische Störungen, wie Psoriasis,und bösartige Störungen, wie
Leukämie, sind Krankheiten, bei denen eine Blockierung
oder eine Abnormalität in der Differenzierung vorliegt. Die vorliegende Erfindung betrifft neue organische
Verbindungen, die als Arzneimittel ein grosses Potential aufweisen und die für die Behandlung von Störungen bei Menschen und Tieren geeignet sind.
Weiterhin sind die erfindungsgemassen Verbindungen auch für die Diagnose von Leukämie geeignet.
Die Erfindung betrifft neue organische Verbindungen mit
einem grossen Potential als Arzneimittel, die auch für eine therapeutische Anwendung auf dem Gebiet der Krebschemotherapie geeignet sind.
Es besteht bereits eine interessante Methode, mit deren Hilfe man eine Differenzierung von Krebszellen vornehmen und auch die Vernichtung von Krebszellen durchführen kann (J. Med. Chem. 2J5, 1269-1277 (1982): "Retinoids at the Threshold: Their Biological Significance and Therapeutic Potential";Cancer Research (Suppl.) _4_3_ 2469s-2475s, Mai 1983, "Inhibition of Carcinogenesis by Retinoids"; BLOOD von J.A.S. of Hematalogy 6_2, 709-721 (1983): "Induction of Differentiation of Human Acute Myelogenous Leukemia Cell"; Therapeutic Implications; Experientia 3±, 1105-1246 (1978): "Retinoids, a new class of compounds with prophylactic and therapeutic activities in oncology and dermatology"und Cell Technology g, Nr. 12 (1983)). In diesen Druckschriften wird angegeben, dass Retininsäure Retinoide und verwandte Verbindungen ein erhebliches therapeutisches Potential auf dem Gebiet der Tumore bzw. Geschwulste und Dermatologie aufweisen.
In der DE_OS 28 54 354 wird dargelegt, dass Stilbenderivate, wie p-((E)-2-(5,6/7,8-Tetrahydro-5,5,8/8-tetramethyl-2-naphthyl)propenyl)-benzylmethylether, pharmakologisch wertvoll sind und für die systemische und topische Behandlung sowie Prophylaxe von gutartigen und bösartigen Tumoren geeignet sind. Diese Verbindungen und Retinoide sollen für eine systemische und topische Behandlung von Akne, Psoriasis und präcancerogenen Bedingungen auch für andere Dermatopathien, die durch eine
Hyperkeratinisierung begleitet sind, sowie auch für andere pathologische und allergische Hautkrankheiten geeignet sein.
Es wurde nun gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
15 worin bedeuten:
R1 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Cycloalkyl, mit dem Proviso, dass R1 und R_ nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können;
R3 und R. Wasserstoff, Methyl oder Trifluormethyl; und
R1- Hydroxyl, Niedrigalkoxyl, Nxedrxgalkylamino der Formel -NR,R_ (worin R,- und R-, Wasserstoff oder Niedrigb / b /
25 alkyl bedeuten),
in der Lage sind, die Differenzierung von malignen Zellen, insbesondere von Leukämiezellen, sowohl morphologisch als auch funktionell einzuleiten und daher für die Therapie von bösartigen Erkrankungen gemäss der vorerwähnten dritten Methode geeignet sind.
Der Begriff "Niedrig" in Formel (I) bedeutet geradkettige oder verzweigte Kohlenstoffketten mit 1 bis 6 Kohlenstoffketten. Die Niedrigalkylreste der Niedrigalkyl-, Niedrigalkoxy- und Niedrigalkylaminogruppen bei den Resten R1, R_, R1-, Rfi und R7 sind deswegen beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek-Butyl, tert-Butyl etc.. Typische Beispiele für den Alkoxyrest bei einer Niedrigalkoxygruppe sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy etc., und für Niedrigalkylaminogruppen Mono- oder Dimethylamine und Mono- oder Diethylamino etc..
Der Begriff "Cycloalkyl" umfasst Cyclopropyl, Cyclobutyl, Methylcyclopropyl und dergleichen.
Weiterhin können die erfindungsgemässen Verbindungen sowohl in der trans- als auch in der cis-Form vorliegen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bilden mit Basen Salze. Eingeschlossen in die Erfindung sind auch pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und Beispiele für solche Salze sind Salze mit Alkalimetallen, wie Natrium, Kalium etc., oder Erdalkalimetallen, wie Calcium etc., sowie die Ammoniumsalze. Eingeschlossen sind auch Salze mit organischen Basen, wie Methylamin, Ethylamin, Diethylamin, Trimethylamin, Triethylamin, Pyridin, Picolin, Arganin, Lysin etc..
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind mittels etablierter Untersuchungsverfahren, mittels denen man eine
Differenzierung von malignen Zellen vornehmen kann, untersucht worden und dadurch ist die Differenzierung von humanen akuten promyelocytischen Leukämiezellen (HL-60) und deren Umwandlung in Granulocyten (Myelocyten) durch eine Beobachtung der morphologischen Veränderung der Kerne und durch eine Messung des Reduktionsgrades von Nitroblautetrazolium (NBT), welches durch eine Testverbindung (Proc. Natl. Acad. Sei. USA 77, 2936-2940 (1980), "Induction of differentiation of the human promyelocytic leukemia cell line (HL-60) by retinoic acid") untersucht wurde.
Die HL-60-Zellen werden in einer Plastikflasche mit RPMI-1640-Medium, das mit 5 %-igem hitzeinaktivierten fötalem Kalbsserum und Antibiotika (Penicillin G und Streptomycin) supplementiert worden ist, kultiviert. Die Zellen (3x10 /ml) wurden mit einer Verbindung gemäss der vorliegenden Erfindung 4 Tage kultiviert. Die Wachstumsinhibierung der Zellen mittels der Testverbindüngen wurde bestimmt, indem man die Anzahl der Zellen mikroskopisch zählte und das relative Verhältnis untersuchte, indem man die Anzahl der Zellen in einer Kontrolle (ohne die Testverbindung) mit 100 % festlegte. Die Zellen werden fixiert und mit Wright-Giemsa gefärbt, um die morphologischen Veränderungen des Kerns zu untersuchen.
Die mit den erfindungsgemässen Verbindungen behandelten Zellen können, ebenso wie Zellen, die mit Retininsäure behandelt wurden, als reife Granulocyten (Myelocyten, Metamyelocyten und Neutrophile) differenziert werden.
Die biochemische Aktivität der mit den erfindungsgemässen Verbindungen behandelten Zellen wurde wie folgt festgestellt:
5 Tage nach der Inkubation wurden die Zellen zentrifugiert und mit RPMI-1640-Medium, supplementiert mit 5 %-igem fötalen Kalbsserum, verdünnt, wobei man eine bestimmte Anzahl der Zellen erhielt. Zu der verdünnten Zellsuspension wurden dann 200 ng/ml 12-o-Tetradodecanoylphorbol-13-acetat (TPA) gegeben und das erhaltene Kulturmedium wurde dann 20 Minuten bei 370C in Gegenwart von 0,1 % NBT inkubiert. Die reifen differenzierten Zellen,enthaltend blau-schwarzes Formazan, wurden mikroskopisch gezählt, so dass das Verhältnis der Zellen, welche die Fähigkeit haben, NBT zu reduzieren, zu den Gesamtzellen berechnet werden kann.
Die mit den erfindungsgemässen Verbindungen behandelten Zellen zeigten eine NBT-Reduktionsaktivität, welche der wichtigen biochemischen Aktivität von differenzierten Zellen entsprach.
Die Ergebnisse der Untersuchungen nach der vorerwähnten Methode werden in Tabelle 2 zusammengefasst.
Aus den Ergebnissen in Tabelle 2 wird ersichtlich, dass die Aktivität der erfindungsgemässen Verbindungen bei einer Konzentration unterhalb 10 Mol festgestellt wurde. Solche Verbindungen, bei denen R1 und R_ beide Ethyl, Isopropyl oder tert-Butyl bedeuten oder bei denen R1 und R_ in der meta-Stellung tert-Butyl
bedeuten, sind besonders aktiv und zwar bei Konzen-
-8 -9 trationen zwischen 10 und 10 Mol.
Die Alkylsubstitution R. und R2 an der Phenylgruppe in der Formel (I) ist charakteristisch für die Stilben-4-carboxylsäuren und deren Derivate, welche die erfindungsgemassen Verbindungen darstellen. Wirksam sind solche Verbindungen, bei denen die Alkylgruppe eine mittlere Alkylgruppe ist, insbesondere worin R1 eine Isopropyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl- oder Butylgruppe bedeutet oder worin R1 und R? beide eine Ethyl-, Isopropyl- oder tert-Butylgruppe bedeuten. Andererseits zeigen Verbindungen, bei denen beide R.-und R_-Reste Wasserstoff bedeuten, nicht die gewünschte Aktivität.
Besonders wirksam sind die Verbindungen der Formel (I), bei denen R^ und R. Wasserstoff, Methyl oder Trifluormethyl bedeuten.
Da die erfindungsgemassen Verbindungen Leukämiezellen in reife Granulocyten morphologisch und funktionell differenzieren und das Zellwachstumspotential inhibieren, kann man sie als Arzneimittel für die Behandlung von Krebs und Hauterkrankungen bei Menschen und Tieren verwenden und ebenfalls für die Diagnose für die Bestimmung der Art einer Leukämie mittels einer Messmethode, bei der das Blut eines an Leukämie erkrankten Patienten in vitro in Gegenwart einer der erfindungsgemässen Verbindungen in analoger Weise, wie dies für die morphologische Bestimmung für die HL-60-Zellen beschrieben wurde, inkubiert wird: Nur promyelocytische
Leukämiezellen aber keine lymphocytischen Leukämiezellen differenzieren zu reifen Granulocyten, die man dann deutlich mikroskopisch bestimmen kann (siehe Saibo (Cells) 14 533 (1982)).
5
Wir die Inkubation auf Weichagar durchgeführt, dann bilden promyelocytische Leukämiezellen keine Kolonie, weil die differenzierten Zellen nicht weiter proliferieren.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind somit für die Bestimmung von promyelocytisehen Leukämiezellen geeignet und dadurch ist man in der Lage, die Therapiemethode zu wählen.
Diese Verbindungen unterdrücken die Hyperkeratinisierung von humanen Gewebezellen und sie sind auch für die Behandlung von cystischer Akne, Psoriasis und ähnlichen Hautkrankheiten, die in einer Keratinisierung und
20 Epitheldifferenzierung auftritt, geeignet.
Arzneimittel, welche die erfindungsgemässen Verbindungen als Hauptbestandteil enthalten, können in üblicher Weise unter Verwendung von üblichen Trägern und Verdünnungsmitteln formuliert werden. Diese Arzneimittel werden oral in Form von Tabletten, Pillen, Kapseln, Granulaten etc., verabreicht oder sie können parenteral als Injektionen, z.B. intravenös oder intramuskulär verabreicht werden oder in Form von Salben, Cremes und dergleichen, für eine externe Applikation, sowie auch in Form von Aerosolen und Suppositorien. Die
Arzneimitteldosis wird je nach dem einzelnen Fall unter Berücksichtigung der Symptome, des Alters des Patienten, des Geschlechtes etc. bestimmt und beträgt im allgemeinen 1 bis 100 mg/Tag für einen Erwachsenen bei einer oralen Verabreichung und 1 bis 50 mg/Tag für einen Erwachsenen bei einer parenteralen Verabreichung, wobei die Verabreichung 2 bis 3 mal täglich erfolgt.
10 Die Stxlbenderivate der allgemeinen Formel (I)
worin R1 und R„ unabhängig voneinander Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Cycloalkyl bedeuten, mit dem Proviso, dass nicht beide gleichzeitig Wasserstoff bedeuten, R3 und R. Wasserstoff, Methyl oder Trifluormethyl bedeuten und R1. Hydroxyl, Niedrigalkoxyl oder eine Gruppe der Formel -NRgR7 (worin Rg und R7 Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeuten) bedeuten, erhält man durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (II)
Il v (II)
worin R-, R2 und R3 die vorher angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)
(III)
worin Rj. die vorher angegebene Bedeutung hat und X eine Gruppe der Formel
R4-CH-
+P Ph3Y"
bedeutet (worin R4 die vorher angegebene Bedeutung hat und Y ein Anion einer organischen oder anorganischen Säure ist) oder eine Dialkoxyphosphonylalkylgruppe der Formel
20 R4-CH-
O=P(OR)
(worin R. die vorher angegebene Bedeutung hat und R eine Niedrigalkylgruppe bedeutet) und dann kann man, falls erforderlich oder wünschenswert, die Carboxylsäureestergruppe der Formel -CORj- in eine Carboxylsäuregruppe oder die Carbamidgruppe überführen.
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Erfindung, 30
BEISPIEL 1
tBu<:
CH tBu
Br
COOH
(c)
Stufe (a) Bromierung von Buty!toluol
Eine Lösung aus 4 00 mg (2,7 mmol) m-tert-Butyltoluol, 540 mg (3,03 mmol) N-Brombernsteinsäureimid und 50 mg Azoisobutylnitril in 10 ml Chloroform wurde 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurden die unlöslichen Substanzen abfiltriert und das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei man das Bromid in einer Ausbeute von 98 % erhielt.
Stufe (b)
640 mg (2,82 mmol) m-tert-Butylbenzylbromid, das in Stufe (a) erhalten wurde, und 660 mg (2,52 mmol) Triphenylphosphin wurden in 7 ml Benzol gelöst und die
erhaltene Lösung wurde 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert, wobei man das Phosphoniumbromid (Ausbeute 68,2 %) erhielt. 5
Stufe (c) Wittig-Reaktion
Zu einer Lösung von 634 mg (1,29 mmol) Phosphoniumbromid und 216 mg (1,32 mmol) Terephthalaldehydmethylester in 15 ml wasserfreiem Methanol wurden 80 mg (1,48 mmol) Natriummethylat gegeben und die erhaltene Mischung wurde eine Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag (trans-Form) wurde durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat, das sowohl die trans- als auch die cis-Form enthielt, wurde chromatografisch behandelt, wobei man die trans-Form erhielt (Ausbeute 50 %).
Stufe (d) Hydrolyse
Zu einer Lösung von 50 mg (0,16 mmol) Methylester, erhalten in Stufe (c), in 3 ml Methanol wurden 5 ml 1 N Natriumhydroxid gegeben und die erhaltene Lösung wurde 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde die Lösung mit verdünnter SaIzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, bis der pH-Wert des Waschwassers 7 betrug und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei man die Carboxylsäure mit einem Schmelzpunkt von > 3000C (Ausbeute 98 %) erhielt.
Elementaranalyse für C
BEISPIEL
Berechnet: C 81 ,39 H 7 ,19
Gefunden : 81 ,32 7 ,20
Stufe (a) Acetylierung durch Friedel-Craft-Reaktion
Zu einer Suspension von 5,0 g (37,3 mmol) o-Diethylbenzol und 3,2 g (40,7 mmol) Acetylchlorid in 30 ml 1,2-Dichlorethan wurden langsam 5,7 g (42,7 mmol) Aluminiumchlorid bei einer Temperatur von 00C gegeben, Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung eine weitere Stunde gerührt. Nach Vervollständigung der
Umsetzung wurde das Reaktionsprodukt auf Eis gegossen und mit Ether extrahiert.
Die erhaltene organische Schicht wurde hintereinander mit 1 N Natriumbicarbonat, Wasser, einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei man das Acetylprodukt in einer Ausbeute von 62,1 % erhielt und dieses wurde dann durch Destillation gereinigt, wobei man das reine Produkt mit einem Siedepunkt von 110 bis 112,5°C/2,5 mmHg erhielt.
15 Stufe (b) Reduktion
Zu einer Lösung von 4,08 g (23,1 mmol) 3, 4-Diethylacetophenon in 15 ml Methanol wurden langsam 570 mg (15,1 mmol) Natriumborhydrid bei einer Temperatur von 00C gegeben.
Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung weitere 1,5 Stunden gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsprodukt über einer Mischung aus Eis und verdünnter Salzsäure ausgegossen und mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde nacheinander mit 1 N Natriumbocarbonat, Wasser und mit wässriger Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei man das Alkoholprodukt (Ausbeute 86,3 %) erhielt, das durch Destillation gereinigt wurde, unter Erhalt eines reinen Produktes mit einem Siedepunkt von 114 bis 115°C/2,5 mmHg.
Stufe (c) Bromierung
Zu einer Mischung aus 3 ml Ethern und 30 ml Hexan wurden unter Rühren 3,56 g (19,9 mmol) des Alkoholproduktes, das in Stufe (b) erhalten wurde, und 2 Tropfen Pyridin zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde langsam zu einer Lösung aus 1,05 ml Phosphortribromid in 10 ml Hexan bei einer Temperatur von 00C gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Lösung weitere 1,5 Stunden gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsprodukt über Eis gegossen und mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde nacheinander mit 1 N Natriumbicarbonat, Wasser und einer wässrigen Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde dann bei einer niedrigen Temperatur abdestilliert, wobei man das Bromidprodukt (Ausbeute 95,8 %) erhielt, das so wie es ist in Stufe (d) ohne Reinigung verwendet wurde.
20 Stufe (d)
Eine Lösung aus 4,612 g (19,1 mmol) des Bromidproduktes und 4,993 g (19,0 mmol) Triphenylphosphin in 30 ml Benzol wurde 24 Stunden unter Rückfluss eryitzt. Nach Vervollständigung der Umsetzung liess man die Reaktionslösung auf Raumtemperatur abkühlen. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren abgetrennt. Beim Konzentrieren des Filtrats und Chromatografieren über einer Kieselgelsäule erhielt man weiteres Phosphoniumbromid (Aus-
30 beute 64,7 %).
Stufe (e) Wittig-Reaktion
Eine Lösung aus 4,8 g (9,53 mmol) Phosphoniumbromid und 1,56 g (9,51 mmol) Terephthalsäuremethylester in 40 ml Butylenoxid wurde in einem Argonstrom 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nachdem die Umsetzung vollständig verlaufen war, wurde die Reaktionslösung konzentriert. Nach dem Chromatografieren über einer Kieselgelsäule und Umkristallisieren erhielt man den Methylester in der trans-Form mit einem Schmelzpunkt von 50 bis 50,50C (Ausbeute 71 %).
Stufe (f) Hydrolyse
Zu einer Lösung von 98 mg (0,29 mmol) des in Stufe (e) erhaltenen Methylesters in 5 ml Ethanol wurden 5 ml 1 N Natriumhydroxid gegeben und die erhaltene Lösung wurde 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Vervollständigung der Umsetzung wurde die Lösung mit verdünnter wässriger Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschxcht wurde mit Wasser gewaschen bis der pH-Wert der Waschwasser 7 erreichte und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei man die Carboxylsäure mit einem Schmelzpunkt von 193 bis 193,50C (Ausbeute 95 %) erhielt.
Elementaranalyse für C20H22°2 30
Berechnet: C 81 ,60 H 7 ,53
Gefunden : 81 ,59 7 ,64
_ 21 _
BEISPIEL 3
Brph3p
COCCH3
(b)
Stufe (a) Trifluoracetylierung
Zu einer Mischung aus 5,0 g t-Butylbrombenzol (23,5 mmol) und 50 ml trockenem Ether wurden 570 mg metallisches Magnesium (23,5 mmol) gegeben und die erhaltene Mischung wurde in einem Argonstrom 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt.
Zu dem Reaktionsgemisch wurden langsam 0,6 ml Trifluoracetylchlorid unter Eiskühlung gegeben. Nach Vervollständigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch unter Rückfluss 2 Stunden erhitzt, auf Eis gegossen und mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde nacheinander mit 1 N Natriumbicarbonat, Wasser, einer gesättigten
wässrigen Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Beim Destillieren und Chromatografieren über einer Kieselgelsäule erhielt man das gewünschte Produkt in einer Ausbeute von 20,0%.
Stufe (b) Wittig-Reaktion
Eine Suspension aus 15 mg (0,04 mmol) 18-Kronen-6-ether und 500 mg (8,61 mmol) Kaliumfluorid (wasserfrei) in 5 ml wasserfreiem Acetonitril wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur in einem Argonstrom gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf 70 bis 800C erwärmt und dazu wurde eine Suspension aus 100 mg p-tert-Butyl- oU , C^ t oC-trif luoracetophenon und 213 mg Phosphoniumsalz (hergestellt aus 4-Brommethylbenzoesäuremethylester und Triphenylphosphin) in Acetonitril auf einmal gegeben. 2 bis 3 Stunden nach der Zugabe wurde die Reaktionslösung filtriert und konzentriert, wobei man eine Mischung der gewünschten Methylesterverbindung in der trans- und cis-Form erhielt (Ausbeute 88,3 %, trans/eis = 1:7). Durch Kieselgelchromatografie erhielt man die reine trans-Verbindung (Ausbeute 10 %).
25 Stufe (c) Hydrolyse
Zu einer Lösung von 4 0 mg (0,11 mmol) des Methylesters in 2 ml Ethanol wurden 3 ml 1 N Natriumhydroxid im Laufe von 2 Stunden unter Rückfluss zugegeben. Nach Vervollständigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch mit verdünnter wässriger Salzsäure angesäuert und
mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen bis der pH-Wert der Waschwasser 7 erreichte und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei man die Carboxylsäure mit einem Schmelzpunkt von 182 bis 183°C (Ausbeute 69,4 %) erhielt. MASS: M+ 348 (berechnet C2oHi9F3°2 = 348*'
Nach den Verfahren der Beispiele 1 bis 3 wurden weitere Verbindungen, die in der Tabelle 1 beschrieben werden, hergestellt. In der mit "Synthese" überschriebenen Spalte wird die Nummer des Beispiels, nach dem die jeweilige Verbindung hergestellt wurde, angegeben.
TABELLE 2
Rl R2 R3 R5 Schmelz
punkt		 Analyse Synthese
1 CH3 CH3 CH3 CH3 93-94 C19H2O°2 2
2 Il Il Il H 213-215 - .C18H18°2 ·. 2
3 C2H5 Il ■ CH3 50-50,5 . -C21H24O2 2
4 Il M Il H 193-194,5 C20H22°2 2
5 ISOC3H7 ISoC5H7 Il H 236,5-237 C22H26°2 2
6 t-Bu H H H > 300 C19H2O°2 1
7 H t-Bu H H 213,5-215 C19H20°2 1
8 It Il Il CH3 1*04,5-105 C21H24°2· 2
9 Il Il CH3 H 243-244,5 C2OH22°2 2
10 Il Il CF3 H 182-183 · M+348 3
11 C3H5 H CH3 H 210-220 C19H18°2 2
TABELLE 2
Verbin
dung
Nr.		 Konzen
tration
(M)		 Promye-
locyten
(%)		 Myelocyten
und Me ta-
myelocyten
(%)		 "Banded" und
segmentierte
Neutrophile
(%)		 Reduzier-
barkeit
von NBT
(%)		 Wachsturns-
inhibierung
der Zellen
(%)
Blind
probe		 —m mm mm — 98 2 0 0 100
Retinin-
säure
1		 10"7
ΙΟ"6 		25
90		 71
10		 4
0		 75
5		 32
92
2 10"6 81 18 1 8 78
3 ΙΟ"9 40 53 7 40 65
4 10"9 27 58 15 76 30
5 ΙΟ"9 35 58 8 76 18
6 ΙΟ"8 46 31 3 56 21
7
8		 ιό'6
ΙΟ"7 		80
60		 19
34		 1
6		 11
15		 31
33
9
10		 10"7
ΙΟ'7 		66
90		 32
10		 2
0		 11
2		 33
70
11 10"8 40 52 8 61 29

Claims (14)

PATENTANWÄLTE DIPL.-IN0. K. FOCHSLE HOFFMANN · EITLES PARTNER PATENT- UND RECHTSANWÄLTE DIPL.-ΙΝΘ. W. EITLE . DR. RER. NAT. K. HOFFMANN · DIPL.-INQ. W. LEHN DR. RER. NAT. B. HANSEN DIPL.-ING. K. KOHLMANN · . DR. RER. NAT. K-A. BRAUNS RECHTSANWALT A. NETTE DIPL.-ING. K. QDRQ 42 271 o/wa PROF. DR. CHEM. KOICHI SHUDO, TOKYO/JAPAN Stilbenverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel, welche diese enthalten und Verwendung der Stilbenderivate PATENTANSPRÜCHE
1. Stilbenverbindung der allgemeinen Formel (I)
(D
worin bedeuten:
ARABELLASTRASSE 4 ■ D-8OOO MÜNCHEN 81 · TELEFON CO89} 911O87 · TELEX 5-29619 CPATHEJ · TELEKOPIERER 918356 "*
R. und R_ unabhängig voneinander Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Cycloalkyl, mit dem Proviso, dass R1 und R? gleichzeitig nicht Wasserstoff bedeuten,
5
R, und R. unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Trifluormethyl, und
Rg Hydroxyl, Niedrigalkoxyl oder Niedrigalkylamino der Formel -NR,R_, worin R, und Rn unabhän-
D / D /
gig voneinander Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeuten.
2. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin R1 Isopropyl, Cyclopropyl oder Butyl bedeutet.
3. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin R1 und R„ jeweils Ethyl oder Isopropyl bedeuten.
4. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin R_ und R. jeweils Wasserstoff, Methyl oder Trifluormethyl bedeuten.
5. /E-2-(3,4-Di-isopropylphenyl)propenyl7benzoesäure. 25
6. /E-2-(3-tert-Butylphenyl)ethenyl7benzoesäure.
7. /E-2-(4-tert-Butylphenyl)propenyl/benzoesäure.
8. /E-2-(4-tert-Butylphenyl)propenyl7benzoesäuremethylester.
9. Diagnoseverfahren zur Bestimmung der Art einer Leukämie, dadurch gekennzeichnet , dass man das Blut eines Leukämiepatienten in vitro in Gegenwart einer Verbindung gemäss Anspruch 1 inkubiert und die morphologischen Veränderungen und/oder die Bildung von Kolonien der Leukämiezellen feststellt.
10. Verwendung eines oder mehrerer Stilbenderivate gemäss Anspruch 1 zur Herstellung eines Arznei-
. mittels gegen dermatologische Störungen bei Menschen und Tieren.
11. Differenzierungseinleitendes Mittel für neoplastisehe Zellen, insbesondere Leukämiezellen, enthaltend als aktiven Bestandteil ein oder mehrere Stilbenverbindungen gemäss Anspruch 1.
12. /E-2-(4-tert-Butylphenyl)-3,3,3-trifIuoropropenyl7-benzoesäure.
13. /E-2-(3-Cyclopropyl-phenyl)-etheny^benzoesäure.
14. Verfahren zur Herstellung einer Stilbenverbindung der allgemeinen Formel (I) gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
R. Γ
f* ]T'C^0 (II)
worin R1 , R- und R-, die vorher angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)
worin Rn- die vorher angegebene Bedeutung hat und X eine Gruppe der Formel
R4-CH- +P Ph3Y
worin R4 die vorher angegebene Bedeutung hat und Y ein Anion einer organischen oder anorganischen Säure bedeutet, oder eine Dialkoxyphosphonylalkylgruppe der Formel
20 R 4-CH"
O=P(OR)2
worin R. die vorher angegebene Bedeutung hat und R eine Niedrigalkylgruppe bedeutet, umsetzt und gewünschtenfalls die Carboxylsäureestergruppe der Formel -COR1. in die Carboxylsäuregruppe oder eine Carbamidgruppe überführt.
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Cited By (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0237986A2 (de) * 1986-03-18 1987-09-23 Shudo, Koichi, Prof. Dr. Flavonkarbonsäure-Derivate
EP0275501A1 (de) * 1986-12-24 1988-07-27 BASF Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von (Z)-2-(2-Arylethenyl)-arylcarbonsäuren
EP0410742A1 (de) * 1989-07-26 1991-01-30 Allergan, Inc. Phenylethenylverbindungen mit retenoidähnlicher Wirkung
EP0553890A1 (de) * 1989-02-10 1993-08-04 BASF Aktiengesellschaft Diphenylheteroalkylderivate, ihre Herstellung und daraus hergestellte Arzneimittel und Kosmetika
WO1993016029A1 (en) * 1992-02-11 1993-08-19 Allergan, Inc. Substituted phenylethenyl compounds having retinoid-like biological activity
US5324840A (en) * 1992-06-11 1994-06-28 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having retinoid-like activity and reduced skin toxicity and lacking teratogenic effects
US5455265A (en) * 1993-02-11 1995-10-03 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having selective agonist-like activity on RXR retinoid receptors
US5489584A (en) * 1994-12-29 1996-02-06 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5-amino or substituted 5-amino substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5498755A (en) * 1994-08-23 1996-03-12 Chandraratna; Roshantha A. Disubstituted aryl and heteroaryl imines having retinoid-like biological activity
US5514825A (en) * 1994-12-29 1996-05-07 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5516904A (en) * 1989-12-29 1996-05-14 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
US5534516A (en) * 1989-09-19 1996-07-09 Allergan Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5543534A (en) * 1994-12-29 1996-08-06 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5556996A (en) * 1994-12-29 1996-09-17 Allergan Oxiranyls disubstituted with a phenyl group and a substituted chromanyl or tetrahydroquinolinyl group having retinoid like activity
US5599967A (en) * 1994-12-29 1997-02-04 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl of heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5602130A (en) * 1987-03-20 1997-02-11 Allergan Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US5602135A (en) * 1993-10-18 1997-02-11 Allergan Phenyl or heteroaryl and tetrahydronaphthyl substituted diene compounds having retinoid like biological activity
US5616712A (en) * 1995-05-16 1997-04-01 Allergan Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-thio-1,2,3,4-tetrahdroquinolinyl, 2-alkylthio-3,4-dihydroquinolinyl or 2-alkoxy-3,4-dihydroquinolinyl group having retinoid-like biological activity
US5618931A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5618836A (en) * 1993-12-30 1997-04-08 Allergan [4-(1,2-epoxycyclohexanyl)but-3-en-1-ynyl]aromatic and heteroaromatic acids and derivatives having retinoid-like biological activity
US5618943A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 OXO substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5656619A (en) * 1989-02-10 1997-08-12 Basf Aktiengesellschaft Diphenylheteroalkyl derivatives, the preparation thereof and drugs and cosmetics prepared therefrom
US5663367A (en) * 1995-06-06 1997-09-02 Allergan 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US5663357A (en) * 1995-11-22 1997-09-02 Allergan Substituted heteroarylamides having retinoid-like biological activity
US5663347A (en) * 1987-03-20 1997-09-02 Allergan Disubstituted acetylenes bearing heterobicyclic groups and heteroaromatic or phenyl groups having retinoid like activity
US5672710A (en) * 1995-11-03 1997-09-30 Allergan Sulfides, sulfoxides and sulfones disubstituted with a tetrahydronaphthalenyl, chromanyl, thiochromanyl or tetrahydroquinolinyl and substituted phenyl or heteroaryl group, having retinoid-like biological activity
US5675024A (en) * 1995-11-22 1997-10-07 Allergan Aryl or heteroaryl amides of tetrahydronaphthalene, chroman, thiochroman and 1,2,3,4,-tetrahydroquinoline carboxylic acids, having an electron withdrawing substituent in the aromatic or heteroaromatic moiety, having retinoid-like biological activity
US5677323A (en) * 1989-09-19 1997-10-14 Allergan Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1, 2, 3, 4, -tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5688957A (en) * 1995-12-29 1997-11-18 Allergan (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!aryl and (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!heteroaryl carboxylic acids and esters having retinoid-like biological activity
US5698700A (en) * 1994-12-29 1997-12-16 Allergan Acetylenes disubstituted with 2-tetrahydropyranoxyaryl and aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5723666A (en) * 1996-06-21 1998-03-03 Allergan Oxime substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5728846A (en) 1996-12-12 1998-03-17 Allergan Benzo 1,2-g!-chrom-3-ene and benzo 1,2-g!-thiochrom-3-ene derivatives
US5739338A (en) * 1996-11-05 1998-04-14 Allergan N-aryl substituted tetrahydroquinolines having retinoid agonist, retinoid antagonist or retinoid inverse agonist type biological activity
US5747542A (en) * 1996-06-21 1998-05-05 Allergan Oxo-substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinold and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5760276A (en) 1997-03-06 1998-06-02 Allergan Aryl-and heteroarylcyclohexenyl substituted alkenes having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US5763635A (en) * 1996-06-21 1998-06-09 Allergan Tetrahydronaphthalene derivatives substituted in the 8 position with alkyhidene groups having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5808083A (en) 1994-12-29 1998-09-15 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 alkyl, aryl or heteroaryl substituted dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5808124A (en) * 1996-06-21 1998-09-15 Allergan O- or S-substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5917082A (en) 1995-06-06 1999-06-29 Allergan Sales, Inc. 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US5919970A (en) 1997-04-24 1999-07-06 Allergan Sales, Inc. Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US5952345A (en) 1995-09-01 1999-09-14 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US5958954A (en) 1995-09-01 1999-09-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US6008204A (en) 1995-09-01 1999-12-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US6025388A (en) * 1995-04-26 2000-02-15 Allergan Sales, Inc. Method for inhibiting gene expression promoted by AP1 protein with RARβ selective retinoids and method for treatment of diseases and conditions with such retinoids
US6037488A (en) 1997-04-19 2000-03-14 Allergan Sales, Inc. Trisubstituted phenyl derivatives having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US6051731A (en) 1996-06-21 2000-04-18 Allergan Sales, Inc. O-or S-substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US6117987A (en) 1996-06-21 2000-09-12 Allergan Sales, Inc. Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist like biological activity
US6172115B1 (en) 1993-02-11 2001-01-09 Allergan Sales, Inc. Method for preventing onset of restenosis after angioplasty employing an RXR-specific retinoid
US6218128B1 (en) 1997-09-12 2001-04-17 Allergan Sales, Inc. Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities
US6313107B1 (en) 2000-08-29 2001-11-06 Allergan Sales, Inc. Methods of providing and using compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6369261B1 (en) 2000-08-29 2002-04-09 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6387951B1 (en) 2000-08-29 2002-05-14 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6534544B1 (en) 1995-12-29 2003-03-18 Allergan Sales, Inc. Methods of treatment with compounds having RARα receptor specific or selective activity
US6555690B2 (en) 1996-06-21 2003-04-29 Allergan, Inc. Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2562539B1 (fr) * 1984-04-06 1987-04-17 Chauvin Blache Lab Nouveaux derives de l'acide vinyl-4 benzoique, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique et comme ligands
US5234926A (en) * 1987-03-20 1993-08-10 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US5068252A (en) * 1989-07-26 1991-11-26 Allergan, Inc. Methods of using phenylethenyl compounds having retinoid-like activity
US5399561A (en) * 1989-09-19 1995-03-21 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-oxochromanyl, 2-oxothiochromanyl or 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinolinyl group having retinoid-like biological activity
US5202471A (en) * 1990-02-06 1993-04-13 Allergan, Inc. Alkyl, alkoxy and thioalkoxy substituted diphenyl acetylenes having retinoid like activity
DE69214632T2 (de) * 1991-02-13 1997-05-28 Allergan Inc 7-phenylethynyl-substituierte chromane und thiochromane mit retinoid-ähnlicher biologischer aktivität
CA2105379A1 (en) * 1991-03-26 1992-09-27 Roshantha A. S. Chandraratna Chromans and thiochromans with heteroarylethynyl substituents at the 7-position having retinoid-like biological activity
US5134159A (en) * 1991-03-26 1992-07-28 Allergan, Inc. 7-chromanyl esters of phenols and benzoic acids having retinoid-like activity
JP3499553B2 (ja) * 1992-02-11 2004-02-23 アラーガン、インコーポレイテッド レチノイド様生物学的活性を有するヘテロアリール置換フェニルエテニル化合物
US5399586A (en) * 1993-03-11 1995-03-21 Allergan, Inc. Treatment of mammals afflicted with tumors with compounds having RXR retinoid receptor agonist activity
US5344959A (en) * 1993-05-18 1994-09-06 Allergan, Inc. Tetrahydronaphthyl and cyclopropyl substituted 1,3-butadienes having retinoid-like activity
US5470999A (en) * 1993-12-30 1995-11-28 Allergan, Inc. Cyclohexene and bicyclic aromatic substituted ethyne compounds having retinoid-like biological activity
US5451605A (en) * 1993-12-30 1995-09-19 Allergan, Inc. 1,2-epoxycyclohexanyl and bicyclic aromatic substituted ethyne compounds having retinoid-like biological activity
US6942980B1 (en) 1995-09-01 2005-09-13 Allergan, Inc. Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities
US20030219832A1 (en) * 1996-03-11 2003-11-27 Klein Elliott S. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
CA2393297C (en) * 1999-12-06 2010-10-05 Welichem Biotech Inc. Polyhydroxystilbenes as antipsoriatic agents and protein kinase inhibitors
US7321050B2 (en) * 1999-12-06 2008-01-22 Welichem Biotech Inc. Anti-inflammatory and psoriasis treatment and protein kinase inhibition by hydroxy stilbenes and novel stilbene derivatives and analogues
EP2724156B1 (de) 2011-06-27 2017-08-16 The Jackson Laboratory Verfahren und zusammensetzungen zur behandlung von krebs und autoimmunerkrankungen
US11497718B2 (en) 2018-11-13 2022-11-15 Dermavant Sciences GmbH Use of tapinarof for the treatment of atopic dermatitis

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK159967C (da) * 1977-12-22 1991-06-03 Hoffmann La Roche Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk aktive stilbenderivater
DE3202065A1 (de) * 1982-01-23 1983-08-04 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Substituierte n-(tetrazol-5-yl)-benzoesaeureamide, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen

Cited By (109)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0237986A3 (en) * 1986-03-18 1988-10-05 Shudo, Koichi, Prof. Dr. Flavone carboxylic acid derivatives
EP0237986A2 (de) * 1986-03-18 1987-09-23 Shudo, Koichi, Prof. Dr. Flavonkarbonsäure-Derivate
EP0275501A1 (de) * 1986-12-24 1988-07-27 BASF Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von (Z)-2-(2-Arylethenyl)-arylcarbonsäuren
US5750693A (en) 1987-03-20 1998-05-12 Allergan Disubstituted acetylenes bearing heterobicyclic groups and heteroaromatic or phenyl groups having retinoid like activity
US5602130A (en) * 1987-03-20 1997-02-11 Allergan Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US5663347A (en) * 1987-03-20 1997-09-02 Allergan Disubstituted acetylenes bearing heterobicyclic groups and heteroaromatic or phenyl groups having retinoid like activity
US5677451A (en) * 1987-03-20 1997-10-14 Allergan Disubstituted acetylenes bearing heterobicyclic groups and heteroaromatic or phenyl groups having retinoid like activity
US6344463B1 (en) 1987-03-20 2002-02-05 Allergan Sales, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heterobicyclic groups and heteroaromatic or phenyl groups having retinoid like activity
US6090826A (en) 1987-03-20 2000-07-18 Allergan Sales, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heterobicyclic groups and heteroaromatic or phenyl groups having retinoid like activity
EP0553890A1 (de) * 1989-02-10 1993-08-04 BASF Aktiengesellschaft Diphenylheteroalkylderivate, ihre Herstellung und daraus hergestellte Arzneimittel und Kosmetika
US5656619A (en) * 1989-02-10 1997-08-12 Basf Aktiengesellschaft Diphenylheteroalkyl derivatives, the preparation thereof and drugs and cosmetics prepared therefrom
EP0410742A1 (de) * 1989-07-26 1991-01-30 Allergan, Inc. Phenylethenylverbindungen mit retenoidähnlicher Wirkung
US5534516A (en) * 1989-09-19 1996-07-09 Allergan Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5616597A (en) * 1989-09-19 1997-04-01 Allergan Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4--tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5677323A (en) * 1989-09-19 1997-10-14 Allergan Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1, 2, 3, 4, -tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5599819A (en) * 1989-09-19 1997-02-04 Allergan Acetylenes disubstituted with a thienyl or furyl group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4 - tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5516904A (en) * 1989-12-29 1996-05-14 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
WO1993016029A1 (en) * 1992-02-11 1993-08-19 Allergan, Inc. Substituted phenylethenyl compounds having retinoid-like biological activity
US6624188B1 (en) 1992-06-11 2003-09-23 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having retinoid-like activity and reduced skin toxicity and lacking teratogenic effects
US5324840A (en) * 1992-06-11 1994-06-28 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having retinoid-like activity and reduced skin toxicity and lacking teratogenic effects
US6627652B1 (en) 1993-02-11 2003-09-30 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having selective agonist-like activity on RXR retinoid receptors
US6172115B1 (en) 1993-02-11 2001-01-09 Allergan Sales, Inc. Method for preventing onset of restenosis after angioplasty employing an RXR-specific retinoid
US5455265A (en) * 1993-02-11 1995-10-03 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having selective agonist-like activity on RXR retinoid receptors
US5602135A (en) * 1993-10-18 1997-02-11 Allergan Phenyl or heteroaryl and tetrahydronaphthyl substituted diene compounds having retinoid like biological activity
US5696162A (en) * 1993-10-18 1997-12-09 Allergan Phenyl or heteroaryl and tetrahydronaphthyl substituted diene compound having retinoid like biological activity
US5677320A (en) 1993-10-18 1997-10-14 Allergan Phenyl or heteroaryl and tetrahydronaphthyl substituted diene compounds having retinoid like biological activity
US5618836A (en) * 1993-12-30 1997-04-08 Allergan [4-(1,2-epoxycyclohexanyl)but-3-en-1-ynyl]aromatic and heteroaromatic acids and derivatives having retinoid-like biological activity
US5498755A (en) * 1994-08-23 1996-03-12 Chandraratna; Roshantha A. Disubstituted aryl and heteroaryl imines having retinoid-like biological activity
US5654469A (en) * 1994-12-29 1997-08-05 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5618943A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 OXO substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5648503A (en) * 1994-12-29 1997-07-15 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5599967A (en) * 1994-12-29 1997-02-04 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl of heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5489584A (en) * 1994-12-29 1996-02-06 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5-amino or substituted 5-amino substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5591858A (en) * 1994-12-29 1997-01-07 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5847160A (en) 1994-12-29 1998-12-08 Allergan Acetylenes disubstituted with 2-tetrahydropyranoxy-aryl and aryl of heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5556996A (en) * 1994-12-29 1996-09-17 Allergan Oxiranyls disubstituted with a phenyl group and a substituted chromanyl or tetrahydroquinolinyl group having retinoid like activity
US5543534A (en) * 1994-12-29 1996-08-06 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5998471A (en) 1994-12-29 1999-12-07 Allergan Sales, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5 alkyl, aryl or heteroaryl substituted dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5808083A (en) 1994-12-29 1998-09-15 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 alkyl, aryl or heteroaryl substituted dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5618931A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5698700A (en) * 1994-12-29 1997-12-16 Allergan Acetylenes disubstituted with 2-tetrahydropyranoxyaryl and aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5605915A (en) * 1994-12-29 1997-02-25 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5723620A (en) * 1994-12-29 1998-03-03 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US6355806B1 (en) 1994-12-29 2002-03-12 Allergen Sales, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5 alkyl, aryl or heteroaryl substituted dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5514825A (en) * 1994-12-29 1996-05-07 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US6369100B1 (en) 1995-04-26 2002-04-09 Allergan Sales, Inc. Method for inhibiting gene expression promoted by AP1 protein with RARβ selective retinoids and method for treatment of diseases and conditions with such retinoids
US6025388A (en) * 1995-04-26 2000-02-15 Allergan Sales, Inc. Method for inhibiting gene expression promoted by AP1 protein with RARβ selective retinoids and method for treatment of diseases and conditions with such retinoids
US5616712A (en) * 1995-05-16 1997-04-01 Allergan Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-thio-1,2,3,4-tetrahdroquinolinyl, 2-alkylthio-3,4-dihydroquinolinyl or 2-alkoxy-3,4-dihydroquinolinyl group having retinoid-like biological activity
US5917082A (en) 1995-06-06 1999-06-29 Allergan Sales, Inc. 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US6034242A (en) 1995-06-06 2000-03-07 Allergan Sales, Inc. 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US5780647A (en) * 1995-06-06 1998-07-14 Allergan 2,4-Pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US5663367A (en) * 1995-06-06 1997-09-02 Allergan 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US6114533A (en) 1995-06-06 2000-09-05 Allergan Sales, Inc. 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US5817836A (en) 1995-06-06 1998-10-06 Allergan 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US5675033A (en) * 1995-06-06 1997-10-07 Allergan 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US6313163B1 (en) 1995-06-06 2001-11-06 Allergen Sales, Inc. 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US5952345A (en) 1995-09-01 1999-09-14 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US6090810A (en) 1995-09-01 2000-07-18 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US5958954A (en) 1995-09-01 1999-09-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US6469028B1 (en) 1995-09-01 2002-10-22 Allergan, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or anatgonist activities
US6228848B1 (en) 1995-09-01 2001-05-08 Allergan, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US6008204A (en) 1995-09-01 1999-12-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US5672710A (en) * 1995-11-03 1997-09-30 Allergan Sulfides, sulfoxides and sulfones disubstituted with a tetrahydronaphthalenyl, chromanyl, thiochromanyl or tetrahydroquinolinyl and substituted phenyl or heteroaryl group, having retinoid-like biological activity
US5856490A (en) 1995-11-22 1999-01-05 Allergan Aryl or heteroaryl amides of tetrahydronaphthalene, chroman, thiochroman and 1,2,3,4-tetrahydroquinoline carboxylic acids, having an electron withdrawing substituent in the aromatic or heteroaromatic moiety, having retinoid-like biological activity
US5917048A (en) 1995-11-22 1999-06-29 Allergan Sales Inc. Substituted aryl or heteroarylamides having retinoid-like biological activity
US6437129B1 (en) 1995-11-22 2002-08-20 Allergan Sales, Llc Substituted aryl or heteroarylamides having retinoid-like biological activity
US6051713A (en) 1995-11-22 2000-04-18 Allergan Sales, Inc. Substituted aryl or heteroarylamides having retinoid-like biological activity
US6342602B1 (en) 1995-11-22 2002-01-29 Allergan Sales, Inc. Aryl or heteroaryl amides of tetrahydronaphthalene, chroman, thichroman and 1,2,3,4-tetrahydroquinolinecarboxlic acids, having an electron withdrawing substituent in the aromatic or heteroaromatic moiety, having retinoid-like biological activity
US6320047B1 (en) 1995-11-22 2001-11-20 Allergan Sales, Inc. Substituted aryl or heteroarylamides having retinoid-like biological activity
US5663357A (en) * 1995-11-22 1997-09-02 Allergan Substituted heteroarylamides having retinoid-like biological activity
US5675024A (en) * 1995-11-22 1997-10-07 Allergan Aryl or heteroaryl amides of tetrahydronaphthalene, chroman, thiochroman and 1,2,3,4,-tetrahydroquinoline carboxylic acids, having an electron withdrawing substituent in the aromatic or heteroaromatic moiety, having retinoid-like biological activity
US6245786B1 (en) 1995-11-22 2001-06-12 Allergan Sales, Inc. Substituted aryl or heteroarylamides having retinoid-like biological activity
US6124455A (en) 1995-11-22 2000-09-26 Allergan Sales, Inc. Aryl or heteroaryl amides of tetrahydronaphthalene, chroman, thiochroman and 1,2,3,4-tetrahydroquinoline carboxylic acids, having an electron withdrawing substituent in the aromatic or heteroaromatic moiety, having retinoid-like biological activity
US6534544B1 (en) 1995-12-29 2003-03-18 Allergan Sales, Inc. Methods of treatment with compounds having RARα receptor specific or selective activity
US6610744B2 (en) 1995-12-29 2003-08-26 Allergan, Inc. Methods of treatment with compounds having RARα receptor specific or selective activity
US5688957A (en) * 1995-12-29 1997-11-18 Allergan (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!aryl and (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!heteroaryl carboxylic acids and esters having retinoid-like biological activity
US6521624B1 (en) 1996-03-11 2003-02-18 Allergan, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US6187933B1 (en) 1996-06-21 2001-02-13 Allergan Sales, Inc. O- or S- substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5763635A (en) * 1996-06-21 1998-06-09 Allergan Tetrahydronaphthalene derivatives substituted in the 8 position with alkyhidene groups having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US6555690B2 (en) 1996-06-21 2003-04-29 Allergan, Inc. Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US6117987A (en) 1996-06-21 2000-09-12 Allergan Sales, Inc. Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist like biological activity
US5808124A (en) * 1996-06-21 1998-09-15 Allergan O- or S-substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5747542A (en) * 1996-06-21 1998-05-05 Allergan Oxo-substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinold and/or retinoid antagonist-like biological activity
US6653483B1 (en) 1996-06-21 2003-11-25 Alan T. Johnson Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US6720425B2 (en) 1996-06-21 2004-04-13 Allergan, Inc. Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US6051731A (en) 1996-06-21 2000-04-18 Allergan Sales, Inc. O-or S-substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5998655A (en) 1996-06-21 1999-12-07 Vuligonda; Vidyasagar Alkylidene substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US6818775B2 (en) 1996-06-21 2004-11-16 Allergan, Inc. Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US6465663B2 (en) 1996-06-21 2002-10-15 Allergan, Inc. O- or S-substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5723666A (en) * 1996-06-21 1998-03-03 Allergan Oxime substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5739338A (en) * 1996-11-05 1998-04-14 Allergan N-aryl substituted tetrahydroquinolines having retinoid agonist, retinoid antagonist or retinoid inverse agonist type biological activity
US6538149B1 (en) 1996-12-12 2003-03-25 Allergan Aryl or heteroaryl substituted 3,4-dihydroanthracene and aryl or heteroaryl substituted benzo [1,2-g]chrom-3-ene, benzo[1,2-g]-thiochrom-3-ene and benzo [1,2-g]-1,2-dihydroquinoline derivatives having retinoid antagonist or retinoid inverse agonist type biological activity
US5728846A (en) 1996-12-12 1998-03-17 Allergan Benzo 1,2-g!-chrom-3-ene and benzo 1,2-g!-thiochrom-3-ene derivatives
US6087505A (en) 1996-12-12 2000-07-11 Allergan Sales, Inc. Benzo[1,2-G]-chrom-3-ene, and benzo[1,2-G]-thiochrom-3-ene derivatives
US5760276A (en) 1997-03-06 1998-06-02 Allergan Aryl-and heteroarylcyclohexenyl substituted alkenes having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US6235923B1 (en) 1997-04-19 2001-05-22 Allergan Sales, Inc. Trisubstituted phenyl derivatives having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US6225494B1 (en) 1997-04-19 2001-05-01 Allergan Sales, Inc. Trisubstituted phenyl derivatives having retinoid agonist or inverse agonist type biological activity
US6037488A (en) 1997-04-19 2000-03-14 Allergan Sales, Inc. Trisubstituted phenyl derivatives having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US5919970A (en) 1997-04-24 1999-07-06 Allergan Sales, Inc. Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US6455701B1 (en) 1997-04-24 2002-09-24 Allergan, Inc. Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US6187950B1 (en) 1997-04-24 2001-02-13 Tae K. Song Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological
US6660755B2 (en) 1997-04-24 2003-12-09 Allergan, Inc. Substituted diaryl or diheteroaryl methans, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US6218128B1 (en) 1997-09-12 2001-04-17 Allergan Sales, Inc. Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities
US6855512B2 (en) 2000-08-29 2005-02-15 Allergan, Inc. Methods for identifying inhibitors of cytochrome P450RAI
US6369261B1 (en) 2000-08-29 2002-04-09 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6387892B1 (en) 2000-08-29 2002-05-14 Allergan Sales, Inc. Methods of providing and using compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6313107B1 (en) 2000-08-29 2001-11-06 Allergan Sales, Inc. Methods of providing and using compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6495552B2 (en) 2000-08-29 2002-12-17 Allergan, Inc. Methods of providing and using compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6387951B1 (en) 2000-08-29 2002-05-14 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI

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JPS6122046A (ja) 1986-01-30
US4723028A (en) 1988-02-02

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