CN101316827A

CN101316827A - 作为rxr激动剂用于治疗异常脂肪血症、高胆固醇血症和糖尿病的杂环酰胺衍生物

Info

Publication number: CN101316827A
Application number: CNA2006800443164A
Authority: CN
Inventors: B·拉古; R·勒贝德夫; B·皮奥
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 2005-09-30
Filing date: 2006-09-25
Publication date: 2008-12-03
Also published as: WO2007041077A2; WO2007041077A3; JP2009513570A; US20070078129A1; EP1948623A2; US7723326B2; CA2624354A1

Abstract

本发明涉及式(I)化合物，涉及制备这些化合物、组合物、其中间体和衍生物的方法以及治疗RXR介导的疾病的方法。更尤其，本发明化合物是用于治疗RXR介导的疾病的RXR激动剂。

Description

作为RXR激动剂用于治疗异常脂肪血症、高胆固醇血症和糖尿病的杂环酰胺衍生物

发明领域

本发明涉及一些新化合物，涉及制备化合物、组合物、其中间体和衍生物以及治疗癌症和代谢疾病的方法。更尤其，本发明化合物是类视色素X受体(RXR)激动剂，可用于治疗、改善、预防和/或抑制癌症和像糖尿病、异常脂肪血症和高胆固醇血症之类的代谢疾病的发作。

发明背景

糖尿病是影响碳水化合物、脂肪和蛋白质在动物体内代谢的慢性疾病。

I型糖尿病，其构成所有糖尿病病例中的大约10％，以前被称作胰岛素依赖型糖尿病(″IDDM″)或幼年型糖尿病。这种疾病的特征是胰腺β细胞胰岛素分泌功能的进行性丧失。这种特征还在于起因于胰腺病的非特发性或″继发性″糖尿病。I型糖尿病与以下临床迹象或征兆相关联：持续升高的血浆葡萄糖浓度或血糖过多；多尿；烦渴和/或饮食过量；慢性微脉管并发症例如视网膜病、肾病和神经病；以及能够导致失明、终末期肾病、截肢和心肌梗死的大血管并发症例如高脂血症和高血压。

II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病或NIDDM)是与葡萄糖代谢和受损的胰岛素敏感性有关的代谢疾病。II型糖尿病通常在成人期发展，并且与身体不能利用和制造足够的胰岛素相关。除了在目标组织中观察到胰岛素抗性以外，罹患II型糖尿病的患者具有相对的胰岛素缺乏-即患者对特定的血浆葡萄糖浓度具有低于预期的胰岛素水平。II型糖尿病的特征在于下列临床迹象或征兆：持续升高的血浆葡萄糖浓度或血糖过多；多尿；烦渴和/或摄食过量；慢性微脉管并发症例如视网膜病、肾病和神经病；和能够导致失明、终末期肾病、截肢和心肌梗死的大血管并发症例如高脂血症和高血压。

异常脂肪血症或脂质代谢紊乱，包括脂蛋白生产过剩或不足；有时与糖尿病相关联，是脂血症的共同原因。例如，建议患有糖尿病的成年人要定期检测其LDL、HDL、总胆固醇和甘油三酯的水平。对于这样的成年人来说，适当的水平是：LDL-低于100mg/dL(2.60mmol/L)，HDL-不低于40mg/dL(1.02mmol/L)，且甘油三酯低于150mg/dL(1.7mmol/L)。当血液胆固醇太高时，该状况就被称作高胆固醇血症。在一个实例中，异常脂肪血症包括高甘油三酯血症和混合性高脂血症。就上述指标而论，异常脂肪血症(包括高脂血症)可以是一种或多种下列状况：低HDL(＜35或40mg/dl)、高甘油三酯(＞200mg/dl)和高LDL(＞150mg/dl)。

具有类视色素样活性的化合物可用于预防、治疗或至少改善许多疾病和病症的症状和状况。有两种主要类型的类视色素受体：类视色素X受体(RXRs)，包括其亚型RXRα、β、γ，和视黄酸受体(RARs)，也包括其亚型RARα、β、γ。类视色素受体调节剂可用于多种疾病包括，但不限于，代谢疾病，例如II型糖尿病，异常脂肪血症，高胆固醇血症和动脉粥样硬化，以及乳腺、皮肤、前列腺、子宫颈、子宫、结肠、膀胱、食道、胃、肺、喉、口腔、血液和/或淋巴系统中的各种癌症和癌症前期状况。例如，RXRs属于核受体超家族并构成许多配体调节的转染因子，所述转染因子在胚胎发育、生长、分化、凋亡和稳态中介导类固醇激素、类视色素、甲状腺激素和维生素D的不同生理学功能(Mangelsdorf，D.J.，et al.，Cell 83，841-850(1995)；Kastner，P.，et al.，Cell 83，859-869(1995))。

RXR调节剂已被确认为胰岛素增敏药。所有糖尿病患者，无论其遗传和环境情况如何，都普遍具有明显的胰岛素缺乏或不充分的胰岛素功能。由于将葡萄糖从血液转运到肌肉和脂肪组织中依赖于胰岛素，所以糖尿病患者缺乏充分利用葡萄糖的能力，而这种能力的缺乏导致葡萄糖在血液中的有害积聚或者血糖过多。慢性血糖过多导致胰岛素分泌的减少并且是增强的胰岛素抗性的原因，结果是血液葡萄糖浓度升高，这样糖尿病就自我恶化了(Diabetologia，1985，″Hyperglycaemia as an induceras well as a consequence of impaired isle cell function and resistance：implications for the management of diabetes″，Vol.28，p.119)；DiabetesCares，1990，Vol.13，No.6，″Glucose Toxicity″，pp.610-630)。因此，通过治疗血糖过多，可以中断上述自我恶化循环，这样预防或治疗糖尿病就成为可能。

授予Vasudevan等人的美国专利6048873涉及具有类视色素样生物活性的新化合物。更明确地，其涉及包括取代的四氢喹啉部分和2，4-戊二烯酸部分并且具有对类视色素X受体的选择性活性的化合物。

授予Beard等人的美国专利5739338涉及具有类视色素样、类视色素拮抗剂和/或类视色素反向激动剂样生物活性的新化合物。更明确地，其涉及结合到类视色素受体上并具有类视色素样、类视色素拮抗剂或类视色素反向激动剂样生物活性的芳基取代的四氢喹啉衍生物。

对新的RXR激动剂具有持续的需要。还需要可用于治疗包括但不限于以下疾病的RXR激动剂：癌症和代谢疾病例如糖尿病、异常脂肪血症和高胆固醇血症。

发明概述

在其很多实施方案中，本发明提供用作例如类视色素x受体激动剂的新型化合物，制备这样的化合物的方法，含有一种或多种这样的化合物的药物组合物，制备含有一种或多种这样化合物的药物组合物的方法，以及使用这样的化合物或药物组合物治疗、预防、抑制或改善一种或多种与类视色素x受体有关的疾病的方法。

本发明的一个方面的特征是式(I)化合物

其中

R₁是H或C_1-3烷基；

W是-O-、-C(O)-、或

条件是如果W是-O-或-C(O)-，那么V就不是-O-，并且如果W是

那么V就不是

V是-O-、-N(R₂)-、或

条件是如果V是-O-，那么W就不是-O-或-C(O)-，其中

R₂和R₃可以相同或不同，各自独立地选自H和任选取代的C_1-3烷基；

R₄独立地是

其中

Z选自

X选自键、任选取代的-O-C_1-5亚烷基和任选取代的C_1-6亚烷基；并且

R_a是H或任选取代的C_1-3烷氧基；并且

n是1、2或3；

或者R₄是H或任选取代的C_1-3烷基；

条件是如果R₄是

则R₅不能是

且条件是如果R₄是H或任选取代的C_1-3烷基，那么R₅不能是H或任选取代的C_1-3烷基；

并且

R₅独立地是

其中

Z选自

R_a是H或任选取代的C_1-3烷氧基；并且

n是1、2或3；

或者R₅是H或任选取代的C_1-3烷基；

条件是如果R₅是

那么R₄不能是

条件还是如果R6是H或任选取代的C_1-3烷基，那么R₄不能是H或任选取代的C_1-3烷基；

或其旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体或可药用盐。

本发明的另一方面的特征是含有至少一种式(I)化合物和至少一种可药用载体的药物组合物。

本发明的一个实施方案是在有此需要的个体中治疗、预防或改善RXR介导的疾病的方法，该方法包括向个体给药治疗有效量的至少一种式(I)化合物。尤其，本发明的一个实施方案是提供在有此需要的个体中治疗、预防或改善选自下列疾病的方法：癌症、糖尿病、异常脂肪血症、高胆固醇血症及其相关症状或并发症，该方法包括向所述个体给药治疗有效量的(a)至少一种式(I)化合物；和(b)至少一种选自类视色素受体激动剂、抗糖尿病药物、脂质降低药物、抗血栓形成药物和降血压药物的另外的药物，所述共同给药可以任何次序进行。在一个实施方案中所述另外的药物是RXR激动剂。

本发明的另一实施方案是在有此需要的个体中抑制RXR疾病的发作的方法，该方法包括向所述个体给药治疗有效量的(a)至少一种式(I)化合物；和(b)至少一种选自类视色素受体激动剂、抗糖尿病药物、脂质降低药物、抗血栓形成药物和降血压药物的另外的药物，所述共同给药是以提供所需预防作用的任何次序和组合量进行的。

本发明的另一实施方案是提供制备药物组合物的方法，该方法包括将任何式(I)化合物与可药用载体混合。

在公开的方法中，异常脂肪血症、高胆固醇血症及其相关的病症和并发症可选自例如IDDM、NIDDM、IGT(受损的耐糖性)、IFG(空腹血糖异常(Impaired Fasting Glucose))、综合征X(或代谢综合征)、胰岛素抗性、肥胖症、高脂血症(包括I期高脂血症、临床前期高脂血症和I1期高脂血症)、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、胰岛素抗性、异常脂肪血症、肾病、神经病、视网膜病、动脉粥样硬化、低HDL、非酒精性脂肪肝炎、多囊卵巢综合征、高血压、局部缺血、卒中、高血压、心脏病(例如急性冠状动脉综合征或ACS，包括但不限于，非ST段心肌梗死(non-STsegment myocardial infarction)和ST段隆凸心肌梗死(ST-segmentelevation myocardial infarctions)、肠易激疾病、炎症、心血管疾病和白内障。

本发明的另一方面涉及治疗高甘油三酯血症、升高HDL水平、降低LDL水平和/或降低总胆固醇。

本发明另外的实施方案和优点将会从下面的详细讨论、实施例和权利要求中变得显而易见。

发明详述

本发明涉及用于治疗或预防像糖尿病、异常脂肪血症和高胆固醇血症以及其相关的综合征或并发症之类的疾病的新的RXR激动剂及其组合物。

本发明的一个方面的特征是式(I)化合物

其中

R₁是H或C_1-3烷基；

W是-O-、-C(O)-或

条件是如果W是-O-或-C(O)-，那么V就不是-O-，并且如果W是

那么V就不是

V是-O-、-N(R₂)-或

条件是如果V是-O-，那么W不是-O-或-C(O)-，其中

R₄独立地是

其中

Z选自

R_a是H或任选取代的C_1-3烷氧基；并且

n是1、2或3；

或者R₄是H或任选取代的C_1-3烷基；

条件是如果R₄是

那么R₅不能是

并且

R₅独立地是

其中

Z选自

R_a是H或任选取代的C_1-3烷氧基；并且

n是1、2或3；

或者R₅是H或任选取代的C_1-3烷基；

条件是如果R₅是

那么R₄不能是

且条件是如果R₅是H或任选取代的C_1-3烷基，那么R₄不能是H或任选取代的C_1-3烷基；

尤其，本发明的特征是式(I)合物，其中R₁是H或C_1-3烷基。

尤其，本发明的特征是式(I)化合物，其中R₂和R₃独立地选自H和C_1-3烷基。

尤其，本发明的特征是式(I)化合物，其中R₄或R₅是

其中Z是

更尤其，Z是

尤其，本发明的特征是式(I)化合物，其中R₄或R₅是

其中Z是

更尤其，Z是

尤其，本发明的特征是式(I)化合物，其中R₄或R₅

其中是X键。

尤其，本发明的特征是式(I)化合物，其中R₄或R₅是

其中X是任选取代的-O-C_1-5亚烷基。更尤其，C_1-5亚烷基是饱和的。更尤其，C_1-5亚烷基是

更尤其，C_1-5亚烷基中的1、2或3个氢原子进一步被卤素取代。更尤其，所述卤素是F。

尤其，本发明的特征是式(I)化合物，其中R₄或R₅是

其中X是任选取代的C_1-6亚烷基。更尤其，C_1-6亚烷基是饱和的。更尤其，C_1-6亚烷基是

更尤其，C_1-6亚烷基中的1、2或3个氢原子进一步被卤素取代。更尤其，所述卤素是F。

尤其，本发明的特征是式(I)化合物，其中R₄或R₅是

其中X是任选取代的-O-C_1-5亚烷基或任选取代的C_1-6亚烷基，其中亚烷基是不饱和的。更尤其，亚烷基含有双键或三键。

尤其，本发明的特征是式(I)化合物，其中R_a是H。

尤其，本发明的特征是式(I)化合物，其中R_a是-OCF₃、-OCH₃、-OCH₂CF₃或-CH＝CH-C(O)OH。

尤其，本发明的特征是式(I)化合物，其中

R₁是-CH₃、-CH₂CH₃或-CH(CH₃)₂；

R₂和R₃独立地选自H、-CH₃、-CH₂CH₃和-CH(CH₃)₂；

R₄是

其中

Z是

X选自

-CH₂CH₂-，-CH＝CH-，-C(CH₃)＝CH₂-，

和-CH＝C(CH₃)-；和

R_a是-OCF₃或-OCH₂CF₃；

并且n是1；

或者R₄是-CH₃；

条件是如果R₄是

R₅不能是

条件还是如果R₄是-CH₃，那么R₅不能是-CH₃；

并且

R₅是

其中

Z是

X是选自

-CH₂CH₂-，-CH＝CH-，-C(CH₃)＝CH₂-，

和-CH＝C(CH₃)-；和

R_a是-OCF₃或-OCH₂CF₃；并且

n是1；

或者R₅是-CH₃。

条件是如果R₅是

那么R₄不能是

条件还是如果R₅是CH₃，那么R₄不能是-CH₃。

本发明的另一特征是含有至少一种式(I)合物和至少一种可药用载体的药物组合物。在本发明的另一方面，药物组合物还含有用于治疗、改善和/或预防RXR介导的疾病的至少一种另外的剂、药、药物、抗体和/或抑制剂。在一个实施方案中，至少一种式(I)化合物选自

在另一实施方案中，至少一种式(I)合物选自

在本发明的另一实施方案中，公开了在需要治疗的个体中治疗、预防或改善RXR介导的疾病的方法，该方法包括向所述个体给药治疗有效量的至少一种式(I)化合物。本发明的一个实施方案包括在有此需要的个体中治疗、预防或改善选自下列的RXR介导的疾病的方法：癌症、糖尿病、异常脂肪血症、高胆固醇血症、及其相关的症状或并发症，该方法包括向所述个体给药治疗有效量的至少一种式(I)化合物。

本发明另一实施方案是在有此需要的个体中治疗、预防或改善选自下列的由RXR介导的疾病的方法：IDDM、NIDDM、IGT、IFG、综合征X(或代谢综合征)、胰岛素抗性、肥胖症、高脂血症(包括I期高脂血症、临床前期高脂血症和II期高脂血症)、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、胰岛素抗性、异常脂肪血症、肾病、神经病、视网膜病、动脉粥样硬化、低HDL、非酒精性脂肪肝炎、多囊卵巢综合征、高血压、局部缺血、卒中、高血压、心脏病(例如急性冠状动脉综合征或ACS，包括但不限于，非ST段心肌梗死(non-ST segment myocardial infarction)和ST段隆凸心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarctions))、肠易激疾病、炎症、心血管疾病和白内障，该方法包括向所述个体给药治疗有效量的至少一种式(I)化合物。

本发明的一个实施方案是治疗高甘油三酯血症、升高HDL水平、降低LDL水平、和/或降低总胆固醇的方法。

而且，RXR激动剂可以与不是类视色素受体激动剂的第二药剂共同给药；所述第二药剂可以是，例如，抗糖尿病药剂、脂质降低药剂、血压降低药剂和抗血栓形成药剂(例如阿司匹林、肝素、糖蛋白IIb-IIIa抑制剂或者Factor Xa抑制剂)。

尤其，本发明的一个实施方案是提供在有此需要的个体中治疗、预防或改善选自下列疾病的方法：癌症、糖尿病、异常脂肪血症、高胆固醇血症及其相关的症状或并发症，该方法包括向所述个体给药治疗有效量的(a)至少一种式(I)化合物；和(b)至少一种选自下列的另外的药剂：类视色素受体激动剂、抗糖尿病药剂、脂质降低药剂、抗血栓形成药剂、和血压降低药剂，所述给药可以任何次序进行。在一个实施方案中，该另外的药剂是第二RXR激动剂。在另一实施方案中，该另外的药剂是抗糖尿病药剂。在另一实施方案中，该另外的药剂是脂质降低药剂。在还另一实施方案中，该另外的药剂是抗血栓形成药剂。在还另一实施方案中，该另外的药剂是血压降低药剂。在另一实施方案中，该另外的药剂是RAR激动剂。

本发明的另一实施方案是在有此需要的个体中抑制RXR疾病发作的方法，该方法包括向所述个体给药治疗有效量的至少一种式(I)化合物。本发明的另一实施方案是在有此需要的个体中抑制选自下列的疾病发作的方法：癌症、糖尿病、异常脂肪血症、高胆固醇血症及其相关的症状或并发症，该方法包括向所述个体给药治疗有效量的(a)至少一种式(I)化合物；和(b)至少一种选自下列的化合物：类视色素受体激动剂、抗糖尿病药剂、脂质降低药剂、抗血栓形成药剂、和血压降低药剂，所述共同给药可以提供所需预防效果的任何次序和组合量进行。

本发明另一实施方案是在有此需要的个体中抑制选自下列的疾病发作的方法：IDDM、NIDDM、IGT、IFG、综合征X(或代谢综合征)、胰岛素抗性、肥胖症、高脂血症(包括I期高脂血症、临床前期高脂血症和II期高脂血症)、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、胰岛素抗性、异常脂肪血症、肾病、神经病、视网膜病、动脉粥样硬化、低HDL、非酒精性脂肪肝炎、多囊卵巢综合征、高血压、局部缺血、卒中、高血压、心脏病(例如急性冠状动脉综合征或ACS，包括但不限于，非ST段心肌梗死(non-ST segment myocardial infarction)和ST段隆凸心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarctions))、肠易激疾病、炎症、心血管疾病和白内障，该方法包括向所述个体给药治疗有效量的至少一种式(I)化合物。在一个实施方案中，该另外的药剂是第二RXR激动剂。在另一实施方案中，该另外的药剂是抗糖尿病药剂。在另一实施方案中，该另外的药剂是脂质降低药剂。在还另一实施方案中，该另外的药剂是抗血栓形成药剂。在还另一实施方案中，该另外的药剂是血压降低药剂。在另一实施方案中，该另外的药剂是RAR激动剂。

本发明另一实施方案是提供制备药物组合物的方法，该方法包括将任何式(I)化合物与可药用载体混合。

在本发明另一实施方案中，提供在有此需要的个体中治疗、预防或改善由RXR介导的疾病的方法，该方法包括向所述个体给药治疗有效量的至少一种式(I)化合物，其中所述治疗有效量的式(I)化合物为约0.001mg/kg/日-约5mg/kg/日。

在本发明另一实施方案中，提供在有此需要的个体中抑制由RXR介导的疾病发作的方法，该方法包括向所述个体给药治疗有效量的至少一种式(I)化合物，其中所述治疗有效量的式(I)化合物为约0.001mg/kg/日-约5mg/kg/日。

下面对本发明予以进一步描述。

A)术语

若干术语在下面定义及通过在本公开中的使用进行限定。

除非另外说明，本文所用的″烷基″，无论单独使用还是作为取代基的部分，包括具有1-6个或者在此范围内的任何数目的碳原子的直链、环状和支链烷基。例如，烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、2-丁烯基、2-丁炔基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、2-己基和2-甲基戊基。″烷氧基″是由前面描述的直链、支链或环状链烷基形成的氧醚。

术语″亚烷基″表示任选被1-5个、优选1-3个基团(包括但不限于任选取代的C_1-3烷基和F)取代的直链、支链或环状烷基，或者直链或支链链烯基，或者直链或支链炔基。

术语″氧代″，无论单独使用还是作为取代基一部分使用，是指连接到碳或硫原子上的O＝。例如，邻苯二甲酰亚胺糖精是带有氧代取代基的化合物的实例。

术语″取代的″是指其中一个或多个氢原子各自独立地被相同或不同的取代基替代的基团。优选的取代基包括羟基、卤素、氧代基、氨基、羧基和烷氧基。

对于取代基，术语″独立地″是指在一个以上这样的取代基是可能的情况下，这样的取代基可以彼此相同或不同。

术语″组合物″是指包括以规定量包含规定组分的产物，以及由规定组分以规定量直接或间接的结合产生的任何产物。

术语″个体″，如本文所用，是指作为治疗、观察或试验的对象的动物，优选哺乳动物，最优选人类。

术语″RXR″，如本文所用，是指类视色素-X受体。

分子中特定位置上的任何取代基或变量的定义与其在该分子中的别处的定义无关。可以理解，本发明化合物上的取代基和取代形式可以由本领域的技术人员来选择，以便提供化学稳定的和易于通过本领域已知的技术以及本文给出的方法进行制备的化合物。

糖尿病以及相关症状和并发症包括诸如以下的疾病：IDDM、NIDDM、综合征X、IGT(受损的耐糖量)、IFG(空腹血糖异常(ImpairedFasting Glucose))、肥胖症、肾病、神经病、视网膜病、动脉粥样硬化、多囊卵巢综合征、高血压、局部缺血、卒中、心脏病、肠易激疾病、炎症和白内障。IGT和IFG也被称作″糖尿病前期″。

对于本发明公开的药物组合物或公开的药物联合，无论是否配制在相同的组合物中，确定用于治疗和预防目的的有效量的方法是本领域已知的。对于治疗目的，术语″治疗有效量″，如本文所用，是指研究人员、兽医、内科医生或其它临床医生所寻求的，单独或联用的每一种活性化合物或药剂在组织系统、动物或人类中产生生物学或医学反应(包括缓和被治疗的疾病或病症的症状)的量。对于预防目的(即抑制病症的发作或进展)，术语″治疗有效量″是指研究人员、兽医、内科医生或其它临床医生所寻求的，单独或联用的每一种活性化合物或药剂在组织系统、动物或人类中在个体中治疗或抑制病症的发作或进展的量。因此，本发明提供两种或多种药物的联合，其中，例如，(a)每一种药物是以独立治疗或预防有效量给药的；(b)联用中的至少一种药物是以这样的量给药的：如果单独给药，那么所述量是辅助治疗(sub-prophylactic)或辅助预防(sub-prophylactic)的，但在与本发明的第二或另外的药物联合给药时，所述量是治疗或预防量的；或者(c)两种(或多种)药物是以这样的量给药的：如果单独给药，所述量是辅助治疗或辅助预防的，但在一起给药时是治疗或预防量的。

术语″保护基″是指本领域已知的用来掩饰功能团的部分；保护基可以在随后的合成转化中或者通过代谢或其它体内给药条件被除去。在制备本发明化合物的任何过程中，必须/或需要将任何有关的分子上的敏感或反应性基团予以保护。所述保护可以通过常规保护基，例如ProtectiveGroups in Organic Chemistry，ed.J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973；andT.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，Third Edition，John Wiley & Sons，1999中描述的保护基来实现。可以在方便的随后阶段使用本领域已知的方法除去保护基。羟基和二醇保护基的实例提供如下。

对于羟基的保护包括甲基醚、取代的甲基醚、取代的乙基醚、取代的苄基醚和甲硅烷基醚。

取代的甲基醚

取代的甲基醚的实例包括甲氧基甲基、甲硫基甲基、叔丁基硫基甲基、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基、苄氧基甲基、对甲氧基苄氧基甲基、(4-甲氧基苯氧基)甲基、愈创木酚甲基、叔丁氧基甲基、4-戊烯基氧基甲基、甲硅烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、二(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、四氢吡喃基、3-溴四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基、4-甲氧基四氢噻喃基、4-甲氧基四氢噻喃基S，S-二氧化物、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基、1，4-二噁烷-2-基、四氢呋喃基、四氢噻吩基和2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢-7，8，8-三甲基-4，7-亚甲基苯并呋喃-2-基。

取代的乙基醚

取代的乙基醚的实例包括1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-(苯基氢硒基)乙基、叔丁基、烯丙基、P-氯苯基、对甲氧基苯基、2，4-二硝基苯基、苄基和聚乙二醇醚。

取代的苄基醚

取代的苄基醚实例包括对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、邻-硝基苄基、P-硝基苄基、P-卤代基苄基、2，6-二氯苄基、P-氰基苄基、P-苯基苄基、2-和4-吡啶甲基，3-甲基-2-吡啶甲基N-氧化、二苯基甲基、p，p′-二硝基二苯甲基、5-二苯并环庚基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、对甲氧基苯基二苯基甲基、二(P-甲氧基苯基)苯基甲基、三(对甲氧基苯基)甲基、4-(4′-溴苯甲酰甲基氧基)苯基二苯基甲基、4，4′，4″-三(4，5-二氯苯二酰亚氨基苯基)甲基、4，4′，4″-三(乙酰丙酰基)甲基、4，4′，4-三(苯甲酰基氧基氧基苯基)甲基、3-(咪唑-1-基甲基)二(4′，4″-二甲氧基苯基)甲基、1，1-二(4-甲氧基苯基)-1-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)呫吨基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、1，3-苯并二硫戊环-2-基和苯并异噻唑基S，S-二氧化物。

甲硅烷基醚

甲硅烷基醚的实例包括三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二甲基异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、二甲基己基(thexyl)甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、三-P-二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基和叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基。

酯

除了醚以外，可以将羟基保护为酯。酯的实例包括甲酸酯、苯甲酰基氧基甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、P-氯苯氧基乙酸酯、P-P-苯基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧代戊酸酯(乙酰丙酸酯)、4，4-(亚乙基二硫基)戊酸酯、新戊酸酯(pivaloate)、金刚烷酸酯(adamantoate)、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、P-苯基苯甲酸酯、2，4，6-三甲基苯甲酸酯(mesitoate)和聚乙二醇酯。

碳酸酯

碳酸酯的实例包括甲基、9-芴基甲基、乙基、2，2，2-三氯乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(苯基磺酰基)乙基、2-(三苯基磷鎓基)乙基、异丁基、乙烯基、烯丙基、P-硝基苯基、苄基、P-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、邻-硝基苄基、P-硝基苄基、S-苄基硫代碳酸酯、4-乙氧基-1-萘基、甲基二硫代碳酸酯和聚乙二醇碳酸酯。

辅助裂解

辅助裂解包括的实例包括2-碘苯甲酸酯、4-叠氮基丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、邻-(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲酰基苯磺酸酯、2-(甲硫基甲氧基)乙基碳酸酯、4-(甲硫基甲氧基)丁酸酯和2-(甲硫基甲氧基甲基)苯甲酸酯。

杂酯

杂酯的实例包括2，6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2，6-二氯-4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2，4-二(1，1-二甲基病症)苯氧基乙酸酯、氯二苯基乙酸酯、异丁酸酯、单琥珀酸酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯、邻-(甲氧基羰基)苯甲酸酯、P-P-苯甲酸酯、α-萘甲酸酯、硝酸酯、烷基N，N，N′，N′-四甲基磷二酰胺酸酯、N-苯基氨基甲酸酯、硼酸酯、二甲基硫膦基和和2，4-二硝基苯基次磺酸酯。

磺酸酯

磺酸酯的实例包括硫酸酯、甲磺酸酯(甲磺酸酯)、苄基磺酸酯和甲苯磺酸盐。

对1，2-和1，3-二醇的保护

环状缩醛和缩酮

环状缩醛和缩酮的实例包括亚甲基、亚乙基、1-叔-丁基亚乙基、1-苯基亚乙基、(4-甲氧基苯基)亚乙基、2，2，2-三氯亚乙基、丙酮化合物(异亚丙基)、亚环戊基、亚环己基、亚环己基、亚苄基、对甲氧基亚苄基、2，4-二甲氧基亚苄基、3，4-二甲氧基亚苄基和2-硝基亚苄基。

环状原酸酯

环状原酸酯的实例包括甲氧基亚甲基、乙氧基亚甲基、二甲氧基亚甲基、1-甲氧基亚乙基、1-乙氧基亚乙基、1，2-二甲氧基亚乙基、α-甲氧基亚苄基、1-(N，N-二甲基氨基)亚乙基衍生物、α-(N，N-二甲基氨基)亚苄基和2-氧杂亚环戊基。

甲硅烷基衍生物

甲硅烷基衍生物的实例包括二-叔丁基亚甲硅烷基和1，3-(1，1，3，3-四异丙基二亚硅氧烷基)衍生物。

B)化合物

C)合成

本发明提供了依据常规有机合成方法以及基质或组合合成方法制备所公开化合物的方法。反应方案1-12描述了所建议的合成途径。对于给出的化合物，使用这些反应方案、下面的指导方针和实施例，本领域技术人员可以发展出类似或相似的方法，所述方法属于本发明的范围之内。这些方法代表合成反应方案的特征，但不是对本发明范围的限制。

本发明在其范围内包括本发明化合物的前药。通常，这样的前药是本发明化合物的官能衍生物，其在体内很容易被转化为所需的化合物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“给药”包括用明确公开的化合物，或者用可能没有明确公开但是在给药于个体后在体内转化为规定的化合物的化合物，来治疗各种疾病。选择和制备适宜的前药衍生物的常规方法描述于例如″前药的设计(Design of Prodrugs)″，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985中。

在本发明化合物具有至少一个手性中心的情况下，其因而可以作为对映体的形式存在。在化合物具有两个或多个手性中心的情况下，其从而可以非对映体的形式存在。在制备本发明化合物的过程产生立体异构体的混合物的情况下，对这些异构体可以通过常规技术例如制备色谱法来分离。通过立体有择合成或通过拆分，可以将本发明化合物制备为外消旋形式或单一对映体或非对映体。通过标准技术，例如通过与旋光活性碱形成盐来形成立体异构对，然后分级结晶并且再生成游离酸，可以将本发明化合物，例如，拆分为它们的组成对映体或非对映体。也可以将本发明化合物通过形成立体异构酯或酰胺，然后色谱法分离并除去手性助剂来拆分。或者，本发明化合物可以使用手性HPLC柱来拆分。应当理解，化合物的所有立体异构体、外消旋体、非对映体和对映体都包括在本发明范围之内。

而且，本发明化合物的某些晶体形式可以作为多晶型物存在，所述多晶型物包括在本发明之内。另外，某些化合物可以与水(即水合物)或普通有机溶剂形成溶剂合物，这样的溶剂合物也包括在本发明的范围之内。

所描述的合成途径的实例包括实施例1-27和反应方案1-9。与这些实例的目标化合物类似的化合物可以按照相似的途径来制备。所公开的化合物可以用作下一部分中描述的药剂。

本文使用的缩写词和首字母缩略词包括：

Boc(氨基甲酸叔丁酯)

BuLi(丁基锂)

DMAP(4-(二甲基氨基)吡啶)

DMF(二甲基甲酰胺)

DMPU(1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮)

DMSO(甲基亚砜)

EDCI(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)

EtOAc(乙酸乙酯)

LCMS(具有质谱计的高压液相色谱法)

LHMDS(六甲基二硅叠氮化锂)

NaHMDS(六甲基二硅叠氮化钠)

NaO^tBu(叔丁醇钠)

NBS(N-溴琥珀酰亚胺)

NMP(N-甲基吡咯烷酮)

TEMPO(2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基，自由基)

TFA(三氟乙酸)

SPE(固相萃取)

THF(四氢呋喃)

TLC(薄层色谱法)

一般指导

反应方案1a

如上面反应方案1a中所示，其中A代表H、C_1-6烷基、芳基或C_1-6烷氧基，且R代表C_1-6烷基，且R₅代表H或任选取代的C_1-3烷基，且W、V和R₁如上文所描述，将(i)的苯胺氮用烷基碘处理，然后溴化，并且将所得芳基溴(ii)与含有羰基官能团的芳基硼酸(iii)进行Suzuki反应，产生中间体(iv)。将其中A是C_1-6烷氧基的中间体(iv)直接水解，产生式(Ia)的苯甲酸衍生物。

下面的反应方案1b，其中A代表H、C_1-6烷基或芳基，且Rx和Ry代表直链或支链C_1-4烷基，且A₁、A₂和A₃独立地代表H、任选被卤素取代的直链或支链C_1-4烷基、或卤素，且W、V和R₁如上文所描述那样，显示可以将中间体(iv)用Wadsworth-Emmon′s试剂(改性Witting试剂)处理，产生取代的苯基丙烯酸酯或苯基二烯酸酯，该两者皆可在酸性或碱性条件下被水解为相应的取代的酸(Ib和Ic)。

反应方案1b

反应方案2

按照反应方案2，其中R₁、R₂、R₃和R₅如同上文描述，通过用α-溴乙酰基溴处理，可以将取代的2-氨基苯酚(viii)转化为取代的4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(ix)。可以通过与溴反应将4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮溴化，并且可以通过与烷基碘反应将酰胺氮烷基化，产生中间体(x)。在反应方案1a中所示合成顺序中，可以将该中间体用作芳基溴成分(ii)。

反应方案3

如反应方案1中所示，在其中中间体(v)的酚R位上需要2，2，2-三氟乙氧基的情况下，当中间体(iv)具有R＝Me官能团时，可以使用与反应方案3中所示之类似的顺序，其中R₁、W、V和R₅如同上文所描述。通过在DMF中用硫代乙醇钠硼处理，将甲氧基转化为酚(xi)。然后在碱例如碳酸钾存在下使中间体(xi)与2，2，2-三氟乙基-九氟磺酸酯反应，产生所需产物(xii)，然后使用反应方案1a和反应方案1b中所示合成顺序，将其转化为所需产物。

反应方案4

如反应方案4中所示，其中A、A₁、R₁、W、V和R₅如同上文所述，通过用金属催化剂例如披钯碳进行氢化，可以将苯基丙烯酸和苯基二烯酸(例如通过与反应方案1-3中所示之类似的顺序合成的(Ib)和(Ic))的双键还原，产生相应的羧酸(Id)。通过氢化，然后水解酯官能团，可以由丙烯酸酯来合成同样的酸。

反应方案5

按照反应方案5，其中A代表H、C_1-6烷基、芳基或烷氧基，A₁代表H、任选被卤素取代的CH₃或卤素，且R代表C_1-6烷基，且W、V、R₁和R₅如同上文所描述，环丙基甲酸(xvi)可以通过将由碘化三甲基锍和氢化钠产生的内鎓盐1，4-加成到苯基丙烯酸酯(xiv)上来合成。然后将环丙基酯(xv)水解，产生相应的羧酸(Ie)。已经报道了一些将丙烯酸酯转化为环丙基甲酸酯的其它方法，例如在钯或铜催化剂存在下使(xiv)与重氮甲烷反应。参见例如，Denmark等人，用重氮甲烷与二(噁唑啉)钯(II)络合物进行环丙烷化(cyclopropanation with Diazomethane andBis(oxazoline)palladium(II)Complexes)，Journal of Organic Chemistry(1997)，62(10)，3375-3389；Charette等人，二(噁唑啉)铜(I)-催化的肉桂酸酯与重氮甲烷的对映选择性环丙烷化(Bis(oxazoline)copper(I)-catalyzedenantioselective cyclopropanation of cinnamate esters with diazomethane)，四面体：Asymmetry(2003)，14(7)，867-872；Eilbracht等人，端炔的串连甲硅烷基甲酰化/Witting烯化作用：2，4-二烯酸酯的立体有择合成(Tandemsilyl formylalion ation/Wittig olefination of terminal alkynes：stereoselective synthesis of 2，4-Dienoic esters)，European Journal ofOrganic Chemistry(2000)，(7)，1131-1135。

反应方案6

按照反应方案6，其中A、R、R₁、W、V，且R₅如同反应方案1中所描述，通过将烷基或芳基Grignard试剂或烷基或芳基锂试剂加成到醛上，然后将相应的仲醇氧化，可以将苯甲醛(iv)转化为相应的酮(xvii)。

反应方案7

按照反应方案7，其中R₂和R₃如同上文所描述，通过用光气、三氯碳酰氯或CDI处理，可以将式(xviii)的氨基醇转化为相应的1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(xix)。1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(xix)还可以通过Boc-保护的氨基醇(xx)的碱诱导的环合来制备。

反应方案8

如反应方案8所示，其中R₁和R₅如同上文所描述，通过与NBS反应，可以将取代的2-氨基硝基苯(xxi)溴化。可以将该产物的硝基用锌还原，产生二氨基中间体(xxii)。将二胺转化为1，4-二氢-喹喔啉-2，3-二酮，然后将其进行N-烷基化，产生1，4二烷基-喹喔啉-2，3-二酮(xxiii)。可以把该中间体用于反应方案1中所示的顺序中。

反应方案9

如反应方案9中所示，其中R₁、R₂、R₃和R₅如同上文所描述，通过用胺替代氟，然后将硝基还原，可以将取代的2-氟-硝基苯(xxiv)转化为二氨基中间体(xxv)。通过由与α-溴-羧酸进行偶联反应、然后在碱性条件下环合所组成的两个步骤反应顺序，可以将该二胺转化为取代的-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(xxvi)。可以把该中间体用于反应方案1中所示的顺序中

如果是H或任选取代的C_1-3烷基且R₅是

其中Z、R_a、X如同上文所描述，那么可以采用类似的方法来制备式I化合物。

实施例

实施例1

3-[3-(4-乙基-2，2，7-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-丙烯酸(化合物1)

A.2，2，7-三甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(化合物1A)

6-氨基间甲酚(10g，81.2mmol)在二氯乙烷(100mL)中的溶液用11.1mL 2-溴异丁酰基溴(89.3mmol)处理。该反应于室温搅拌3小时，然后回流过夜。该反应冷却至室温，并通过硅藻土过滤。把滤液和洗涤物合并，并除去过量的溶剂，产生粗产物，然后将其用己烷研制，获得了纯产物，为白色固体。MS(电喷雾)：C₁₁H₁₃NO₂的计算质量，191.09；m/z实测值192.2，[M+H]⁺.

B.6-溴-2，2，7-三甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(化合物1B)

化合物1A(4.24g，22.2mmol)在150mL氯仿中的溶液于室温用5ml无水DMF处理，然后用4.4g(24.4mmol)NBS处理。4小时后，用150mL饱和硫代硫酸钠溶液中止该反应。用氯仿萃取水层，并且合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，并用旋转蒸发器除去过量的溶剂。粗产物经由硅胶色谱法纯化(5％EtOAc/己烷)，获得了3.48g溴化了的产物(58％)。MS(电喷雾)：C₁₁H₁₂BrNO₂的计算质量，269.01；m/z实测值268，[M+H]⁺.

C.6-溴-4-乙基-2，2，7-三甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(化合物1C)

化合物1B(1.0g，3.7mmol)溶解在25mL DMSO中，并加入到预先搅拌了的2.0M氢氧化钾(415mg，7.4mmol)在DMSO中的溶液中。然后，加入乙基碘(0.6mL，7.4mmol)，并且该反应于室温搅拌过夜。用75mL水中止该反应，并用二氯甲烷萃取。合并的有机萃取物用硫酸镁干燥，过滤，并除去过量溶剂，获得了1.04g(95％)所需产物。MS(电喷雾)：C₁₃H₁₆BrNO₂的计算质量，297.04；m/z实测值298，[M+H]⁺.

D.3-(4-乙基-2，2，7-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-4-三氟甲氧基-苯甲醛(化合物1D)

在圆底烧瓶中装入化合物1C(213mg，0.72mmol)、2-甲氧基-5-甲酰基苯基硼酸(210mg，0.89mmol)和四(三苯基膦)钯(O)、(43mg，0.036mmol)。烧瓶密封，并加入3mL甲苯和1mL乙醇。搅拌所得溶液以溶解反应物，然后经由注射器加入1mL 2M K₂CO₃溶液。将反应混合物加热至80℃4小时。冷却后，把反应混合物在乙酸乙酯(50mL)和水(25mL)之间分配。进一步萃取水层(2×25mL)，并将合并的有机层用水、然后用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并用旋转蒸发器除去过量溶剂。该粗产物通过快速色谱法纯化(EtOAc/己烷；梯度10％-25％)，获得173mg(60％)产物，为白色固体。MS(电喷雾)：C₂₁H₂₀F₃NO₄的计算质量，407.13；m/z实测值408.1，[M+H]⁺.

E.3-[3-(4-乙基-2，2，7-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-4- 三氟甲氧基-苯基1-丙烯酸叔丁酯(化合物1E)

将装以叔丁氧基羰基-甲基膦酸二甲酯(0.21mL，1.06mmol)在2mL无水THF/DMPU(10∶1)中的混合物的烧瓶冷却至-78℃，向烧瓶中经由注射器缓慢加入0.52mL正丁基锂(2.5M己烷溶液，32mmol)。该反应混合物于-78℃搅拌10分钟，然后加入化合物1D(173mg，0.43mmol)在2mL无水THF中的溶液。温至室温并且再搅拌20分钟后，将反应用5mL水中止，并通过固相萃取柱(SPE)过滤。将该柱用EtOAc(50mL)洗涤，并蒸发收集的洗脱液，获得了粗产物，将其通过快速柱色谱法纯化(EtOAc/己烷；梯度15％-30％)，获得了126mg(60％)产物，为白色固体。MS(电喷雾)：C₂₇H₃₀F₃NO₅的计算质量，505.21；m/z实测值506.2，[M+H]⁺.

F.3-[3-(4-乙基-2，2，7-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-4- 三氟甲氧基-苯基]-丙烯酸(化合物1)

化合物1E(1.71g，3.4mmol)在15mL二氯甲烷和5mL三氟乙酸中的溶液于室温搅拌过夜。将该反应混合物在旋转蒸发器上浓缩，并溶解在20mL乙醚中。向该溶液内，加入己烷，产生浑浊的溶液，从该浑浊溶液中沉淀出1.5g(100％)产物，为白色固体(化合物1)。MS(电喷雾)：C₂₃H₂₂F₃NO₅的计算质量，449.15；m/z实测值462.3，[M+H]⁺.

实施例2

3-[3-(4-乙基-2，2，7-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6- 基]-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-丙烯酸(化合物2)

A. 3-(4-乙基-2，2，7-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-4-甲氧基-苯甲醛(化合物2A)

使用类似于制备化合物1D所描述的方法，只是在步骤D中使用化合物1C和2-甲氧基-5-甲酰基苯基硼酸，制得本标题化合物。MS(电喷雾)：C₂₁H₂₃NO₄的计算质量，353.16；m/z实测值354.1[M+H]⁺.

B. 3-(4-乙基-2，2，7-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-4-羟基-苯甲醛(化合物2B)

将化合物2A(240mg，0.68mmol)在3mL无水DMF中的溶液用硫代乙醇钠(143mg，1.7mmol)处理。将反应烧瓶装备以回流冷凝器、氮气入口并加热至80℃2小时。使反应混合物冷却至室温，加入5ml水，并将反应混合物通过SPE。用EtOAc洗脱该粗化合物。将收集的洗脱液干燥去过量溶剂，获得了产物，将其不用进一步纯化用于下一步骤。MS(电喷雾)：C₂₀H₂₁NO₄的计算质量，339.15m/z实测值340.1，[M+H]⁺.

C. 3-(4-乙基-2，2，7-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6- 基)-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲醛(化合物2C)

将化合物2B(0.68mmol)在3ml丙酮中的溶液用碳酸钾(122g，0.88mmol)和2，2，2-三氟乙基九氟丁磺酸酯(0.18mL，0.78mmol)处理。将烧瓶用油浴加热至55℃4小时。当反应完全时，使烧瓶冷却至室温，并过滤出固体。通过除去过量溶剂获得粗产物，然后把粗产物再溶解在氯仿中，并过滤出任何剩余的固体。蒸发去过量溶剂后，获得了105mg产物(两步产率37％)，为白色固体。MS(电喷雾)：C₂₂H₂₂F₃NO₄的计算质量，421.15；m/z实测值422.1，[M+H]⁺.

D. 3-[3-(4-乙基-2，2，7-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6- 基)-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-丙烯酸叔丁酯(化合物2D)

使用类似于制备化合物1E所描述的方法，由化合物2C制得本标题化合物。MS(电喷雾)：C₂₈H₃₂F₃NO₅，519.2；m/z实测值520.2，[M+H]⁺.

E. 3-[3-(4-乙基-2，2，7-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6- 基)-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-丙烯酸(化合物2)

使用类似于制备化合物1F所描述的方法，由化合物2D制得化合物2。MS(电喷雾)：C₂₄H₂₄F₃NO₅的计算质量，463.16；m/z实测值464.2，[M+H]⁺.

实施例3

3-[3-(2，2，4，7-四甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-丙烯酸(化合物3)

A. 6-溴-2，2，4，7-四甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(化合物3A)

使用类似于制备化合物1C所描述的方法，只是在步骤1C中使用甲基碘，制得本标题化合物。MS(电喷雾)：C12H14BrNO₂的计算质量，283.02；m/z实测值284[M+H]⁺.

B. 3-[3-(2，2，4，7-四甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-丙烯酸(化合物3)

使用类似于制备化合物1F所描述的方法，只是在步骤1D中使用化合物3A，制得化合物3。MS(电喷雾)：C₂₂H₂₀F₃NO₅的计算质量，435.13；m/z实测值436.1[M+H]⁺.

实施例4

3-[3-(4-异丙基-2，2，7-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-4- 三氟甲氧基-苯基]-丙烯酸(化合物4)

A. 6-溴-4-异丙基-2，2，7-三甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(化合物4A)

使用制备化合物1C所描述的类似方法，只是在步骤C中使用/-丙基碘，制备本标题化合物。MS(电喷雾)：C₁₄H₁₈BrNO₂的计算质量，311.05；m/z实测值312[M+H]⁺.

B. 3-[3-(4-异丙基-2，2，7-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6- 基)-4-三氟甲氧基-苯基]-丙烯酸(化合物4)

使用制备化合物1F所描述的类似方法，只是在步骤1D中使用化合物4A，制得化合物4。MS(电喷雾)：C₂₄H₂₄F₃NO₅的计算质量，463.16；m/z实测值464.2[M+H]⁺.

实施例5

3-[3-(2，2，4.7-四甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-丙烯酸(化合物5)

使用制备化合物2E所描述的类似方法，只是在步骤2A中使用化合物3A作为起始材料，制得本标题化合物。MS(电喷雾)：C₂₃H₂₂F₃NO₅的计算质量，449.15；m/z实测值450.1[M+H]⁺.

实施例6

3-[3-(4-乙基-7-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-丙烯酸(化合物6)

使用类似于制备化合物1F所描述的方法，只是在步骤1A中使用溴乙酰基溴，制得本标题化合物。MS(电喷雾)：C₂₁H₁₈F₃NO₅的计算质量，421.11；m/z实测值422.2[M+H]⁺.

实施例7

3-[3-(4-乙基-2，7-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-丙烯酸(化合物7)

使用类似于制备化合物1F所描述的方法，只是在步骤1A中使用2-溴丙酰基溴，制得本标题化合物。MS(电喷雾)：C₂₂H₂₀F₃NO₅的计算质量，435.13；m/z实测值435.1[M+H]⁺.

实施例8

3-[3-(2，4-二乙基-7-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-丙烯酸(化合物8)

使用制备化合物1F所描述的方法，只是在步骤1A中使用-溴丁酰溴，制得本标题化合物。MS(电喷雾)：C₂₃H₂₂F₃NO₅的计算质量，449.15；m/z实测值450.1[M+H]⁺.

实施例9

3-[3-(4-乙基-2-异丙基-7-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-4- 三氟甲氧基-苯基]-丙烯酸(化合物9)

A. 2-异丙基-7-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(化合物9A)

把6-氨基-间甲酚(10g，8.1mmol)在10mL无水二氯乙烷中的溶液加到预先搅拌了的2-溴-3-甲基丁酸(1.61g，8.9mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.71g，8.9mmol)在20mL无水二氯乙烷中的溶液内。将反应搅拌过夜，然后用水(50mL)中止，用氯仿(3×50mL)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并用旋转蒸发器除去过量溶剂。然后把粗固体溶解在15mL无水DMF中，用碳酸铯(5.86g，18mmol)处理，并加热至80℃6小时。然后将反应混合物冷却，用50ml水中止，并用氯仿(3×50mL)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并用旋转蒸发器除去过量溶剂。然后该粗产物用快速色谱法进行纯化(10％EtOAc/己烷)，获得了1.08g(65％)产物，为灰白色固体。MS(电喷雾)：C₁₂H₁₅NO₂的计算质量，205.11；m/z实测值206.1[M+H]⁺.

B. 3-[3-(4-乙基-2-异丙基-7-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6- 基)-4-三氟甲氧基-苯基]-丙烯酸(化合物9)

使用类似于制备化合物1F所描述的方法，只是在步骤1B中使用化合物9A作为起始材料，制得化合物9。MS(电喷雾)：C₂₄H₂₄F₃NO₅的计算质量，463.16；m/z实测值464.2[M+H]⁺.

实施例10

3-[3-(4-乙基-2，2，7-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-2-甲基-丙烯酸(化合物10)

使用类似于制备化合物1F所描述的方法，只是在步骤1E中使用三乙基-2-膦酰基丙酸酯，并且，在步骤1F中的水解是用LiOH在THF/水中回流进行的。MS(电喷雾)：C₂₄H₂₄F₃NO₅的计算质量，463.16；m/z实测值464.2[M+H]⁺.

实施例11

3-[3-(4-乙基-2，2，7-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-丁-2-烯酸(化全物11)

A. 6-(5-乙酰基-2-三氟甲氧基-苯基)-4-乙基-2，2，7-三甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(化合物11A)

将化合物1D (200mg，0.49mmol)在3ml无水THF中的溶液冷却至-78℃，并用3M溴化甲基镁在乙醚(0.17ml，0.54mmol)中的溶液处理。把反应加热至室温，在加热完成时反应变为兰色。将混合物用5mlNH4Cl饱和水溶液中止，并通过SPE。用EtOAc洗脱该粗产物。除去过量溶剂后，把该粗醇溶解在2ml二氯甲烷中，用Dess-Martin试剂(250mg，0.59mmol)处理，并于室温搅拌过夜。用4ml硫代硫酸钠饱和溶液和4ml碳酸氢钠饱和溶液中止反应，并将反应混合物搅拌至澄清为止。使反应混合物通过另一SPE，并用二氯甲烷洗脱，除去溶剂，获得了粗酮，将其用快速色谱法纯化(25％EtOAc/己烷)，获得了95mg(46％)所需产物，为白色固体。MS(电喷雾)：C₂₂H₂₂F₃NO₄的计算质量，421.15；m/z实测值422.1[M+H]⁺.

B. 3-[3-(4-乙基-2，2，7-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-4- 三氟甲氧基-苯基]-丁-2-烯酸(化合物11)

使用类似于制备化合物1F所描述的方法，只是在步骤1E中使用化合物11A作为起始材料，制得化合物11。MS(电喷雾)：C₂₄H₂₄F₃NO₅的计算质量，463.16；m/z实测值464.2[M+H]⁺.

实施例12

3-[3-(4-乙基-2，2，7-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-丙酸(化合物12)

把化合物1F溶解在EtOAc中，并用10％Pd/C和H₂气囊氢化4小时。然后过滤出Pd/C，并将溶剂蒸发，获得了产物，为无色油状物。从己烷或乙醚中蒸发，获得了产物(100％)，为白色粘性泡沫状物。将产物在高真空下进一步干燥。MS(电喷雾)：C₂₃H₂₄F₃NO₅的计算质量，451.16；m/z实测值452.2，[M+H]⁺.

实施例13

3-[3-(4-异丙基-2，2，7-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-4- 三氟甲氧基-苯基]-丙酸(化合物13)

使用实施例12中描述的方法，由化合物4B制得本标题化合物。MS(电喷雾)：C₂₄H₂₆F₃NO₅的计算质量，465.18；m/z实测值466.2[M+H]⁺.

实施例14

3-[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-7-基)4- 三氟甲氧基-苯基]-丙烯酸(化合物14)

A. 2-(2-氨基-5-甲基-苯基)-丙-2-醇(化合物14A)

化合物14A是使用US 6,444,668B1中描述的方法合成的。

向2-氨基-5-甲基苯甲酸(20mmol，3.02g)在100mL THF中的溶液内，于-78℃滴加MeMgBr在THF中的溶液(3.0M，120mmol，40mL)。最初的金黄色溶液转变为黄绿色浆液。反应加热至室温后，将其搅拌两天。通过加入冰-水中止反应。将该溶液用稀NaOH碱化，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，分离，并用Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。然后将该橙色粘性残余物用柱色谱法进行纯化(4∶1己烷/EtOAc-3∶1己烷/EtOAc)，获得了2-(2-氨基-5-甲基-苯基)-丙-2-醇，为浓稠橙色油状物(1.9g，57％产率)。MS(电喷雾)：C₁₀H₁₅NO的计算质量，165.12；m/z实测值166，[M+H]⁺.

B. 4，4，6-三甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(化合物14B)

向化合物14A(11.8mmol，1.95g)在200mL THF中的溶液内，于0℃加入Et₃N(29.6mmol，4.06mL)，然后滴加光气在甲苯中的溶液(20％溶液，12.19mmol，7.9mL)。该反应混合物于室温搅拌过夜。将其用Et₂O萃取，用水和盐水洗涤。将有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并真空除去溶剂，获得所需产物(2.14g，预期wt.＝2.25g)，将其不用进一步纯化用于下一步骤。MS(电喷雾)：C₁₁H₁₃NO₂的计算质量，191.09；m/z实测值192(100％)，[M+H]⁺.

C. 7-溴-1-乙基-4，4，6-三甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(化合物14C)

向化合物14B(11.5mmol，2.14g)在130mL CH₂Cl₂和2mL DMF中的溶液内，于室温一次性加入N-溴琥珀酰胺(17.25mmol，3.0g)。该橙色溶液搅拌过夜。该反应混合物用水、盐水洗涤，并且有机层用Na₂SO₄干燥。真空中除去溶剂，获得了7-溴-1-乙基-4，4，6-三甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮，为黄色粉末状物(2.58g，83％产率)。将其不用纯化用于下一步骤。MS(电喷雾)：C₁₃H₁₆BrNO₂的计算质量，297.04；m/z实测值298，[M+H]⁺.

D. 7-溴-1-乙基-4，4，6-三甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(化合物14D)

向精细粉化的KOH(2.0mmol，0.112g)在10mL DMSO中的溶液内于15℃(冰-水浴)一次性加入固体形式的化合物14C(2.0mmol，0.54g)。该金黄色溶液搅拌15分钟后，滴加碘乙烷(2.0mmol，0.16mL)，并将溶液搅拌过夜。将反应混合物用水稀释，并用Et₂O萃取。该乙醚萃取液用水、盐水洗涤，然后用Na₂SO₄干燥。真空中除去溶剂，获得了7-溴-1-乙基-4，4，6-三甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮，为黄色固体(0.53g)。将其不用纯化用于下一步骤。MS(电喷雾)：C₁₃H₁₆BrNO₂的计算质量，297.04；m/z实测值298，[M+H]⁺.

E. 3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-7-基)-4- 三氟甲氧基-苯甲醛(化合物14E)

圆底烧瓶装上0.5g(1.67mmol)化合物14D、0.58g(2.5mmol)2-三氟甲氧基-5-甲酰基苯基硼酸和0.083g四(三苯基膦)钯(O)。用隔膜(septa)密封烧瓶，并加入8.5mL甲苯和2ml乙醇。将所得溶液搅拌以溶解反应物，然后经由注射器加入1.7mL 2M K₂CO₃。把反应混合物加热至80℃4小时。冷却后，将该反应混合物在乙酸乙酯(20mL)和水(8mL)之间分配。进一步萃取水层(2×10mL)，并将合并的有机层用水(10mL)继之用盐水(10mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并用旋转蒸发器除去过量的溶剂。粗产物通过快速色谱法纯化(EtOAc/己烷；梯度20％-40％)，获得了0.35g(52％)3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-7-基)-4-三氟甲氧基-苯甲醛，为黄色固体。MS(电喷雾)：C₂₁H₂₀F₃NO₄的计算质量，407.13；m/z实测值408[M+H]⁺.

F. 3-[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-7- 基)-4-三氟甲氧基-苯基]-丙烯酸叔丁酯(化合物14F)

将烧瓶装上0.23mL (2.5mmol)叔丁氧基羰基-甲基膦酸二甲酯在8.75mL无水THF/DMPU(10∶1)中的混合物。把烧瓶冷却至-78℃，向烧瓶内经由注射器缓慢加入1.78mL(0.9mmol，2.5M己烷)正丁基锂。该反应混合物于-78℃搅拌10分钟，然后加入在3mL无水THF中的0.35g(0.86mmol)化合物14E。加热至室温并搅拌20分钟后，用3mL水中止反应，然后在10mL饱和氯化铵和20mL乙酸乙酯之间分配。用乙酸乙酯(2×15mL)进一步萃取水层，然后将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并用旋转蒸发器除去过量溶剂。粗产物通过快速色谱法纯化(3.5∶1 EtOAc/己烷)，获得了0.16g(41％)产物，为白色固体。MS(电喷雾)：C₂₃H₂₂F₃NO₅的计算质量，449.15；m/z实测值450，[M+H]⁺.

G. 3-[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-7- 基)-4-三氟甲氧基-苯基]-丙烯酸(化合物14)

将0.068g(0.15mmol)化合物14F在3ml二氯甲烷和2.5mL三氟乙酸的溶液于室温搅拌过夜。将该反应混合物在旋转蒸发器上浓缩，获得了3-[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-7-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-丙烯酸，为白色固体(化合物14，0.06g)。MS(电喷雾)：C₂₅₇H₃0F₃NO₅的计算质量，505.13；m/z实测值506，[M+H]⁺.

实施例15

3-[3-(1-乙基-6-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-7-基)-4-三氟甲氧基-苯基1-丙烯酸(化合物15)

A. 6-甲基-1A-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(化合物15A)

化合物15A是使用Nikam等人J.Org.Chem.1997，62，9331描述的方法合成的。

向(2-氨基-5-甲基-苯基)-加醇(5.24mmol，0.71g)在100mL THF中的溶液内，于0℃加入Et₃N(13.13mmol，1.8mL)，然后滴加光气在甲苯中的溶液(20％溶液，5.4mmol，3.5mL)。反应混合物于室温搅拌过夜。将其用Et₂O萃取，用水和盐水洗涤。有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并真空中除去溶剂，获得了6-甲基-1，4，-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮，为黄色固体(0.9g，预期wt.＝0.85g)，将其不用进一步纯化用于下一步骤。MS(电喷雾)：C₉H₉NO₂的计算质量，163.06；m/z实测值164，[M+H]⁺.

B. 3-[3-(1-乙基-6-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-7-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-丙烯酸(化合物15)

使用类似于制备化合物14G所描述的方法，只是在步骤14B中使用化合物15A作为起始材料，制得化合物15。MS(电喷雾)：C₂₁H₁₈F₃NO₅的计算质量，421.11；m/z实测值422[M+H]⁺.

实施例16

3-[3-(1-乙基-4-异丙基-6-甲基-2-氧代-1.4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-7- 基)-4-三氟甲氧基-苯基]-丙烯酸(化合物16)

A. (2-羟基甲基-4-甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(化合物16A)

向(2-氨基-5-甲基-苯基)-甲醇(18.08mmol，2.48g)在50ml CH₂Cl₂中的溶液内加入Et₃N(20mmol，2.8ml)，加入Boc₂O，并将反应于室温搅拌过夜两天。用稀HCl溶液洗涤反应混合物。将有机层分离，用Na₂SO₄干燥，过滤并真空中除去溶剂。获得了(2-羟基甲基-4-甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯，为金黄色浓稠油状物(4.2g)，将其不用纯化用于下一步骤。MS(电喷雾)：C₁₃H₁₉NO₃的计算质量，237.14；m/z实测值238，[M+H]⁺.

B. (2-甲酰基-4-甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(化合物16B)

把化合物16A(6.33mmol，1.5g)溶解在75ml CH₂Cl₂中，然后加入MnO₂(75mmol，6.55g)。将黑色悬浮液于室温搅拌过夜，然后通过硅藻土垫过滤。用CH₂Cl₂洗涤硅藻土垫，并将合并的滤液用Na₂SO₄干燥。将溶剂过滤，并真空中除去溶剂，获得了2-甲酰基-4-甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯，为黄色浓稠油状物(1.45g)。MS(电喷雾)：C₁₃H₁₇NO₃的计算质量，235.12；m/z实测值236，[M+H]⁺.

C. 4-异丙基-6-甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(化合物16C)

向化合物16B(6.3mmol，1.45g)在6mL THF中的溶液内，于0℃加入氯化异丙基镁在THF中的溶液(2M，18mmol，9.0ml)。将反应混合物于室温搅拌4天，然后用水中止反应。将其用EtOAc萃取，并用盐水洗涤。将有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并真空中除去溶剂，获得了[2-(1-羟基-2-甲基-丙基)-4-甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯和4-异丙基-6-甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮的1∶1混合物，为黄色油状物。把粗混合物溶解在75ml THF中，并于室温加入60％NaH(10mmol，0.4g)。反应混合物于室温搅拌两天。将反应用水中止，并用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并真空中除去溶剂，获得了黄色油状物。将其用柱色谱法纯化，用3∶1己烷/EtOAc作为洗脱系统，获得了4-异丙基-6-甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(0.8g，63％产率)，为浅黄色透明油状物。MS(电喷雾)：C₁₂H₁₅NO₂的计算质量，205.11；m/z实测值206(100％)，[M+H]⁺.

D. 3-[3-(1-乙基-4-异丙基-6-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-7- 基)-4-三氟甲氧基-苯基]-丙烯酸(化合物16)

使用类似于制备化合物14G所描述的方法，只是在步骤14C中使用化合物16C作为起始材料，制得化合物16。MS(电喷雾)：C₂₄H₂₄F₃NO₅的计算质量，463.16；m/z实测值464，[M+H]⁺.

实施例17

3-[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-7-基)-4- 三氟甲氧基-苯基]-丙酸(化合物17)

使用实施例12中描述的方法，由化合物14F制得本标题化合物。MS(电喷雾)：C₂₃H₂₄F₃NO₅的计算质量，451.16；m/z实测值452[M+H]⁺.

实施例18

3-[3-(1-乙基-4-异丙基-6-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-7- 基)-4-三氟甲氧基-苯基]-丙酸(化合物18)

使用实施例12中描述的方法，由化合物16制得本标题化合物。MS(电喷雾)：C₂₄H₂₆F₃NO₅的计算质量，465.18；m/z实测值466.2[M+H]⁺.

实施例19

2-[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-7-基)-4- 三氟甲氧基-苯基]-环丙烷甲酸(化合物19)

A. 2-[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-7- 基)-4-三氟甲氧基-苯基]-环丙烷甲酸叔丁酯(化合物19A)

向圆底烧瓶中加入碘化三甲基锍(1.7mmol，0.37g)和60％NaH(1.7mmol，0.07g)，并用冰-水浴将烧瓶冷却至-10℃。然后滴加DMSO(2mL)。开始观察到起泡沫的悬浮液。移去冷却浴，并将反应混合物于室温搅拌30-40分钟，直到反应混合物变成浑浊的溶液为止。然后把化合物16F(0.17mmol，0.085g)溶解在1.5ml DMSO中，并加到反应混合物中。将金黄色溶液于50℃(油浴)搅拌2小时。冷却至室温后，把反应混合物倒入50ml冰-水中。将其用EtOAc(3×15ml)萃取。将有机层用水洗涤，继之用盐水洗涤，然后用Na₂SO₄干燥。将溶剂过滤并真空中蒸发，获得了所需产物，为无色油状物。将其通过柱色谱法进行纯化，用3.5∶1己烷-EtOAc作为洗脱系统，获得了0.05g产物，为白色泡沫状物。该产物具有与起始材料同样的Rf。然而，该产物没有被KMnO₄染色，这表明双键消失，而原料被KMnO₄染色。MS(电喷雾)：C₂₈H₃₂F₃NO₅的计算质量，519.22；m/z实测值520[M+H]⁺.

B. 2-[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-环丙烷甲酸(化合物19)

向化合物19A在CH₂Cl₂(2mL)中的溶液内加入TFA(1mL)。该溶液于室温搅拌过夜，并在真空中除去溶剂，获得了2-[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-环丙烷甲酸为浅黄色粉末(化合物19，0.036g)。MS(电喷雾)：C₂₄H₂₄F₃NO₅的计算质量，463.16；m/z实测值464[M+H]⁺.

实施例20

2-[3-(1-乙基-4-异丙基-6-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-7- 基)-4-三氟甲氧基-苯基]-环丙烷甲酸(化合物20)

使用类似于实施例19中描述的方法，由混合物16的叔丁基酯合成了作为非对映体混合物的本标题化合物。MS(电喷雾)：C₂₅H₂₆F₃NO₅的计算质量，477.18；m/z实测值478[M+H]⁺.

实施例21

2-[3-(1-乙基-6-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-7-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-环丙烷甲酸(化合物21)

使用类似于实施例19中描述的方法，由化合物15的叔丁基酯合成了作为非对映体混合物的本标题化合物。MS(电喷雾)：C₂₂H₂₀F₃NO₅的计算质量，435.13；m/z实测值436[M+H]⁺.

实施例22

2-[3-(4-乙基-2，2，7-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-环丙烷甲酸(化合物22)

使用类似于实施例19中描述的方法，由化合物1E合成了作为非对映体混合物的本标题化合物。MS(电喷雾)：C₂₄H₂₄F₃NO₅的计算质量，463.16；m/z实测值464[M+H]⁺.

实施例23

2-[3-(4-异丙基-2，2，7-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-4- 三氟甲氧基-苯基]-环丙烷甲酸(化合物23)

使用类似于实施例19中描述的方法，由化合物4的叔丁基酯合成了作为非对映体混合物的本标题化合物。MS(电喷雾)：C₂₅H₂₆F₃NO₅的计算质量，477.18；m/z实测值478[M+H]⁺.

实施例24

3-[3-(1，4-二乙基-7-甲基-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-6-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-丙烯酸(化合物24)

A. 4-溴-5-甲基-苯-1，2-二胺(化合物24A)

向4-甲基-2-硝基-苯基胺(1g，1eq.)在15mL乙酸中的溶液内加入NBS(1.4g，1.2eq.)。将反应搅拌2.5小时。用15mL水稀释反应，并加入Zn粉(1.29g，3eq.)。将反应搅拌1小时，过滤，然后用氨将pH调节至～7。将水层用CH₂Cl₂萃取两次，用Na₂SO₄干燥，浓缩并吸收到硅石中。通过快速色谱法纯化(60∶40己烷/EtOAc)，获得了1.1g(83％)产物，为灰白色固体。MS(电喷雾)：C₇H₉BrN₂的计算质量，201.06；m/z实测值202.2，[M+H]⁺.

B. 6-溴-1，4-二乙基-7-甲基-1，4-二氢-喹喔啉-2，3-二酮(化合物24B)

将化合物24A(160mg)在1ml草酸二乙酯中的溶液用微波在140℃加热30分钟。然后将反应冷却至室温，用己烷稀释，并通过过滤收集所得黑褐色固体(164mg，81％)。

将上述中间体(164mg，1eq.)和乙基碘(0.52ml，10eq.)在3ml无水DMSO中的溶液在冰上冷却，并缓慢加入粉末KOH(144mg，4.0eq.)。将反应在冰上搅拌1小时，并在室温再搅拌另1小时。然后把反应在CH₂Cl₂和水之间分配。将有机层分离，用Na₂SO₄干燥，过滤并真空中除去溶剂。粗产物通过柱色谱法纯化(40∶60己烷/EtOAc)，获得了157mg(78％)产物。MS(电喷雾)：C₁₃H₁₅BrN₂O₂的计算质量，311.17；m/z实测值312.2，[M+H]⁺.

C. 3-[3-(1，4-二乙基-7-甲基-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-6-基]-4-三氟甲氧基-苯基]-丙烯酸(化合物24)

使用类似于实施例1、步骤D-F中所描述的方法，由化合物24B制得化合物24。MS(电喷雾)：C₂₃H₂₁F₃N₂O₅的计算质量，462.42；m/z实测值463.3，[M+H]⁺.

实施例25

3-[3-(4-乙基-1-异丙基-7-甲基-3-氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-6-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-丙烯酸(化合物25)

A. 异丙基-(5-甲基-2-硝基-苯基)-胺(化合物25A)

将3-氟-4-硝基甲苯(5.25g，33.9mmol)和异丙基胺(2.9ml，67.7mmol)在110mL二氯甲烷中的溶液加热至80℃过夜。冷却至室温后，把化合物倒入50mL水中，并用二氯甲烷(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并用旋转蒸发器除去过量溶剂。将产物不用进一步纯化用于下一步骤。MS(电喷雾)：C₁₀H₁₂N₂O₄的计算质量，224.08；m/z实测值225.1，[M+H]⁺.

B. N ² -异丙基-4-甲基-苯-1，2-二胺(化合物25B)

把化合物25A(33.9mmol)溶解在200mL甲醇中，并用催化量(400mg)的5％披钯碳和甲酸铵(5.04g，80mmol)处理。然后将反应混合物于室温搅拌4小时。将反应混合物过滤，并用旋转蒸发器除去过量溶剂。将粗产物再溶解在10ml二氯甲烷中，并过滤出任何固体。然后将DCM溶液蒸发，获得了产物，为褐色油状物，将其不用进一步纯化用于下一步骤。MS(电喷雾)：C₁₀H₁₆N₂的计算质量，164.13；m/z实测值165.1，[M+H]⁺.

C. 4-异丙基-6-甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(化合物25C)

将在40ml二氯甲烷中的化合物25B(2.17g，13.2mmol)用预先混合的1，3-二环己基碳二亚胺(3g，14.5mmol)和溴乙酸(1.84mg，13.2mmol)在30ml二氯甲烷中的溶液处理。将反应搅拌1小时，然后用50mL水中止，并用二氯甲烷(3×50ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并用旋转蒸发器除去过量溶剂。然后把粗产物溶解在30mL DMSO中，并把碳酸钾(2.27g，16.5mmol)溶解在混合物中。将反应加热至60℃过夜，然后冷却并倒在冰水上。收集所得沉淀物并过滤，获得了200mg(7％)所需产物。MS(电喷雾)：C₁₂H₁₆N₂O的计算质量，204.13；m/z实测值205.1，[M+H]⁺.

D. 3-[3-(4-乙基-1-异丙基-7-甲基-3-氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-6-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-丙烯酸(化合物25)

使用类似于实施例1、步骤B-F中描述的方法，由化合物25C制得化合物25。MS(电喷雾)：C₂₄H₂₅F₃N₂O₄的计算质量，462.18；m/z实测值463.2，[M+H]⁺.

实施例26

2-[3-(1，4-二乙基-7-甲基-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-6-基]-4-三氟甲氧基-苯基]-环丙烷甲酸(化合物26)

使用类似于实施例19中描述的方法，由化合物24的叔丁基酯合成了作为非对映体混合物的本标题化合物。MS(电喷雾)：C₂₄H₂₃F₃N₂O₅的计算质量，476.45；m/z实测值477.3，[M+H]⁺.

实施例27

3-[3-(4-乙基-2，2，7-三甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-丙烯酸(化合物27)

A. 6-溴-4-乙基-2，2，7-三甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪(化合物27A)

把化合物1C的溶液(250mg，0.84mmol)溶解在5ml无水THF中。向该混合物中加入0.25mL 10M硼烷-甲基硫络合物的溶液。将反应回流2小时，冷却并缓慢加入5mL甲醇中止反应。将该混合物搅拌4小时，然后真空中除去溶剂。将粗化合物通过快速色谱法纯化(100％己烷)，获得了244mg产物(100％)。MS(电喷雾)：C₁₃H₁₈BrNO的计算质量，283.06；m/z实测值284.1[M+H]⁺.

B. 3-[3-(4-乙基-2，2，7-三甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-丙烯酸(化合物27)

使用类似于对化合物1的方法，由化合物27A制得了本标题化合物。MS(电喷雾)：C₂₃H₂₄F₃NO₄的计算质量，435.17；m/z实测值436.2，[M+H]⁺.

D)一般给药、制剂和剂量

本发明化合物是RXR激动剂，因此用于治疗、预防或抑制由RXR介导的疾病的的进展，所述疾病例如代谢病症包括糖尿病、异常脂肪血症、高胆固醇血症及其相关的症状或并发症，以及乳腺、皮肤、前列腺、子宫颈、子宫、结肠、膀胱、食道、胃、肺、喉、口腔、血液和/或淋巴系统中的各种癌症和癌前期病症。

本发明的特征是治疗患有RXR介导的疾病的个体的方法，所述方法包括向个体给药治疗有效量的包含本发明化合物的药物组合物。本发明还提供在固体中治疗或抑制糖尿病、异常脂肪血症、高胆固醇血症及其相关的症状或并发症的进展的方法，其中该方法包括向所述个体给药治疗有效量的包含本发明化合物的药物组合物。

可药用盐包括公开的化合物的治疗活性的无毒性盐。后者可以方便地通过用适宜的酸处理碱形式来获得。适宜的酸包括，例如，无机酸例如氢卤酸例如盐酸或氢溴酸；硫酸；硝酸；磷酸等；或有机酸例如，乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、棕榈酸等。术语“盐”还包括公开的化合物及其盐能够形成的溶剂化物。这样的溶剂化物例如水合物、醇化物等。相反，通过用碱处理也可以将盐形式转化为游离碱形式。

立体异构体形式定义本发明化合物可以具有的所有可能的异构形式。除非另外提及或指示，化合物的化学名称表示所有可能立体化学异构形式的混合物，所述混合物含有基本分子结构的所有非对映体和对映体。更尤其，立体中心可以具有(R)-或(S)-构型；二价环状饱和基团上的取代基可以具有顺式-或反式-构型。本发明包括立体化学异构形式，所述立体化学异构形式包括该处公开的化合物的非对映异构体以及其任何比例的混合物。该处公开的化合物也可以其互变异构体的形式存在。这样的形式虽然没有在上面和以下的式中明确说明，但包括在本发明的范围之内。

下一部分包括涉及公开的化合物和组合物的详细资料。

E)应用

本发明化合物，例如作为RXR激动剂，是药学活性的。按照本发明的一个方面，化合物优选是选择性RXR激动剂。

RXR介导的疾病的实例包括IDDM、NIDDM、IGT、IFG、综合征X(或代谢综合征)、胰岛素抗性、肥胖症、高脂血症(包括I期高脂血症、临床前期高脂血症和II期高脂血症)、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、胰岛素抗性、异常脂肪血症、肾病、神经病、视网膜病、动脉粥样硬化、低HDL、非酒精性脂肪肝炎、多囊卵巢综合征、高血压、局部缺血、卒中、高血压、心脏病(例如急性冠状动脉综合征或ACS，包括但不限于，非ST段心肌梗死(non-ST segment myocardial infarction)和ST段隆凸心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarctions))、肠易激疾病、炎症、心血管疾病和白内障。

按照本发明的一个方面，公开的化合物和组合物可用于改善与下列疾病有关的症状、治疗和预防下列疾病：I期高脂血症、临床前期高脂血症、II期高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、糖尿病、胰岛素抗性、糖耐量减低、异常脂肪血症和心血管疾病。本发明优选的化合物可用于降低低密度质蛋白(LDL)、中密度脂蛋白(IDL)和/或小LDL和其它导致动脉粥样硬化的分子或引起动脉粥样硬化并发症的分子的的血清水平，由此减少心血管疾病和/或并发症。优选的化合物还用于提高高密度质蛋白(HDL)的血清水平，以及降低甘油三酸酯和/或游离脂肪酸的血清水平。

按照本发明的一个方面，公开的化合物可以用于治疗或抑制RXR介导的疾病以及任选另外由类视色素A受体介导的疾病进展的方法中，所述方法包括向需要治疗的患者给药治疗有效量的本发明组合物。

本发明的另一方面是其中RXR介导的疾病是急性冠状动脉综合征例如非ST段心肌梗死(non-ST segment myocardial infarction)和ST段隆凸心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarctions)的方法的应用。

本发明的另一方面是在患者中治疗至少一种RXR介导的疾病和至少一种类视色素A受体介导的疾病的方法，所述方法包括向需要治疗的患者给药治疗有效量的本发明组合物。

本发明的特征还在于包括(而不是限制)一种或多种公开的化合物和可药用载体或赋形剂的药物组合物。

1.剂量

治疗由RXR介导的疾病或病症的专业人员按照下文提供的试验结果和其它资料能够容易地确定有效的日常量。给药的确切剂量和频率，如本领域的专业人员所众所周知，取决于所使用的本发明的特定化合物，被治疗的特定病症，被治疗的病症的严重程度，特定患者的年龄、体重和一般身体状况，以及患者服用的其它药物。而且，显而易见的是，根据被治疗的患者的反应和/或根据处方本发明化合物的医师的评价，可以对所述有效日常量予以减少或增加。因此本文提到的有效日常量的范围只是实施本发明的指导方针。

本发明药物组合物每剂量单位例如片剂、胶囊剂、粉剂、注射剂、一茶匙量等，含有递送上文所述有效剂量所必须的量的活性组分。本发明药物组合物每剂量单位例如片剂、胶囊剂、粉剂、注射剂、栓剂、一茶匙量等，含有约0.01mg/kg-约300mg/kg(优选约0.01mg/kg-约100mg/kg；而更优选约0.01mg/kg-约30mg/kg)，并且可以0.01mg/kg/日-约300mg/kg/日(优选约0.01mg/kg/日-约100mg/kg/日，而更优选约0.01mg/kg/日-约30mg/kg/日)的剂量给药。优选地，使用本文定义的任何化合物治疗本发明中描述的代谢疾病方法，该剂型含有可药用载体，含有约0.01mg-约100mg而更优选约5mg-约50mg化合物，并且可以配制成适合于所选择的给药方式的任何形式。然而，剂量可以根据个体的需要、被治疗的疾病的严重程度和使用的化合物而变化。可以使用每日给药或者定期后(post-periodic)给药。

优选地，这些组合物采用以下单位剂型：例如用于口、鼻内、舌下、眼内、经皮、肠胃外、直肠、阴道、干燥粉末吸入器或其它吸入或吹入方法的片剂、丸剂、胶囊剂、用于再构成或吸入剂的干燥粉末、颗粒剂、锭剂、无菌肠胃外溶液或悬浮液剂、计量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿制剂、自动注射装置或栓剂。或者，可以采用适合于每周一次或每月一次给药形式提供组合物；例如活性化合物的不溶解的盐，例如癸酸盐，可以适合提供用于肌内注射的贮库制剂。

对于制备固体药物组合物例如片剂来说，将主要的活性组分与药物载体例如常规制片组分例如稀释剂、结合剂，粘合剂、崩解剂、滑润剂、防粘附剂和助流剂。适宜的稀释剂包括但不限于淀粉(即玉米、小麦或马铃薯淀粉，其可以是水解的)、乳糖(颗粒状的、喷雾干燥的或无水的)、蔗糖、基于蔗糖的稀释剂(果糖；蔗糖加上约7-10％重量的转化糖；蔗糖加上约3％重量的改性糊精；蔗糖加上转化糖、约4％重量的转化糖、约0.1-0.2％重量的玉米淀粉和硬脂酸镁)、葡萄糖、肌醇、甘露醇、山梨糖醇、微晶纤维素(即得自FMC Corp.的AVICEL^TM微晶纤维素)、磷酸二钙、硫酸钙二水合物、乳酸钙三水合物等。适宜的结合剂和粘合剂包括但不限于阿拉伯胶、瓜耳胶、黄芪胶、蔗糖、凝胶、葡萄糖淀粉和纤维质(即甲基纤维素、羧基甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基丙基纤维素等)、水溶性或可分散结合剂(即褐藻酸及其盐、硅酸镁铝、羟基乙基纤维素[即得自Hoechst Celanese的TYLOSE^TM]、聚乙二醇、多糖酸类、皂土、聚乙烯吡咯烷酮和聚甲基丙烯酸酯和预凝胶淀粉)等。适宜的崩解剂包括但不限于淀粉(玉米、马铃薯等)、羟基乙酸淀粉钠、预凝胶淀粉、粘土(硅酸铝镁)、纤维素(例如交联羧基甲基纤维素钠和微晶纤维素)、藻酸盐、预凝胶淀粉(即玉米淀粉等)、树胶(即阿拉伯胶、瓜耳胶、槐豆胶、刺梧桐树胶和黄芪胶)、交联聚乙烯基吡咯烷酮等。适宜的滑润剂和防粘附剂包括但不限于硬脂酸盐(镁、钙和钠)、硬脂酸、滑石、蜡、stearowet、硼酸、氯化钠、DL-亮氨酸、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、油酸钠、苯甲酸钠、乙酸钠、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁等。适宜的助流剂包括但不限于滑石、玉米淀粉、硅石(即得自Cabot的CAB-O-SIL^TMsilica、得自W.R.GR_ace/Davison的SYLOID^TMsilica和得自Degussa的AEROSIL^TMsilica)等。可以把甜味剂和矫味剂加到可咀嚼的固体剂型中以改善口服剂型的口味。另外，可以把着色剂和涂层加到或应用于固体剂型以便容易辨认药物或美学的目的。将这些载体与药物活性剂一起配制以形成准确、适当的具有治疗释放特性的药物活性剂剂量。

通常，将这些载体与药物活性剂混合以形成含有本发明药物活性剂或其可药用盐的均匀混合物的固体预配方组合物。通常，预配方通过以下三种方法之一来形成：(a)湿式制粒法，(b)干式制粒法和(c)干式混合法。当提到均匀的预配方组合物时，意指将活性组分完全均匀地分散在组合物中，以便可以容易地将组合物再分成相等的有效剂型例如片剂、丸剂和胶囊剂。然后该固体预配方组合物再分成上文描述类型的含有约0.1mg-约500mg本发明活性组分的单位剂型。也可以将含有新组合物的片剂或丸剂配制为多层片剂或丸剂，以提供持续或二元释放产品。例如，二元释放片剂或丸剂可以包含内部给药和外部给药组分，后者以壳层形式包在前者上。所述两个组分可以通过肠溶层分开，该肠溶层可以抵抗在胃中的崩解并使内部组分完整通过十二指肠或延迟释放。多种材料可以被用于这样的肠溶层或包衣，这样的材料包括多种聚合材料例如虫胶、醋酸纤维素(即邻苯二甲酸乙酸纤维素、乙酸1，2，4-苯三甲酸纤维素)、聚邻苯二甲酸醋酸乙烯酯、邻苯二甲酸羟基丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟基丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸酯和乙基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物等。还可以通过薄膜包衣或湿式制粒，使用在溶液中微溶或不溶的物质(其对湿式制粒法起结合剂的作用)或低熔点固体(其在湿式制粒法中可以结合活性组分)，来制备持续释放片剂。这些材料包括天然的和合成的聚合体蜡、氢化油、脂肪酸和醇(即蜂蜡、巴西棕榈蜡、十六烷基醇、十六烷基十八烷醇等)、脂肪酸金属皂的酯，以及可以用来制粒、包衣或另一方面限制活性组分的溶解度以获得延长或持续释放产品的其它材料。

其中将本发明新组合物混合用于口服或注射给药的液体形式包括但不限于水溶液、适当矫味的糖浆、水或油悬浮液，和用食用油例如棉仔油、芝麻油、椰子油或花生油矫味的乳状液，以及酏剂和类似的药物载体。用于水悬浮液的适宜的的悬浮剂包括合成的和天然的树胶例如阿拉伯胶、琼脂、藻酸酯(即藻酸丙稀酯、藻酸钠等)、瓜耳胶、刺梧桐树胶、槐豆胶、果胶、黄芪胶和黄原胶，纤维质例如羧基甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素和羟基丙基甲基纤维素及其组合，合成聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮、卡泊姆(即羧基聚乙烯)和聚乙二醇；粘土例如皂土、锂蒙脱石、绿坡缕石或海泡石；和其它可药用悬浮剂例如卵磷脂、凝胶等。适宜的表面活性剂包括但不限于多库酯钠、月桂基硫酸钠、聚山梨糖醇、辛苯昔醇-9、壬苯醇醚-10、聚山梨糖酯20、聚山梨糖酯40、聚山梨糖酯60、聚山梨糖酯80、polyoxamer 188、polyoxamer 235及其组合。适宜的抗絮凝剂苯或分散剂包括制药等级的卵磷脂。适宜的结絮剂包括但不限于简单的中性电解液(例如氯化钠、氯化钾等)、高电荷不溶性聚合物和聚合高分子电解质类、水溶性二价或三价离子(即钙盐、明矾或硫酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐(可以将其共同用于制剂中作为pH缓冲剂和结絮剂)。适宜的防腐剂包括但不限于对羟苯甲酸类(即甲基、乙基、正丙基正丁基)、山梨酸、硫柳汞、季铵盐、苄醇、苯甲酸、双氯苯双胍己烷葡糖酸酯、苯基乙醇等。有很多液体载体可以用于液体药物剂型中，然而，用于特定剂型中的液体载体必须是与悬浮剂相容的。例如，非极性液体载体例如脂肪酯类和油类液体载体最好与像低HLB(亲水-亲脂平衡)的表面活性剂、stearalkonium锂蒙脱石、水不溶性树脂、水不溶性薄膜形成聚合物等之类的悬浮剂一起使用。相反，极性液体例如水、醇、多元醇和乙二醇最好与像高HLB表面活性剂、粘土硅酸盐、树胶、水溶性纤维素、水溶性聚合物等之类的悬浮剂一起使用。对于肠胃外给药，无菌悬浮液和溶液是需要的。用于肠胃外给药的液体形式包括无菌溶液、乳液和悬浮液。当需要静脉内给药时，使用通常含有适宜的防腐剂的等张制剂。

而且，可以采用鼻内剂型，经由局部使用适宜的鼻内载体或经由经皮斑贴，给药本发明化合物，所述组合物对于本领域的普通技术人员是众所周知。采用经皮递送系统给药，治疗剂的给药在整个给药方案中当然是连续的而不是间歇的。

也可以采用脂质体递送系统的形式给药本发明化合物，所述脂质体例如小单层脂质体、大单层脂质体和多层脂质体等。脂质体可以由多种磷脂例如胆固醇、硬脂酰基胺、卵磷脂等形成。

对于需要治疗的个体来说，无论何时要求治疗RXR介导的疾病，都可以采用前述组合物和给药方案，或者通过本领域里已确定的组合物给药方案，来给药本发明化合物。

本发明药物组合物的日剂量可以在约0.7mg-约500mg/成人/日的范围内变化；优选地，剂量为约0.7mg-约100mg/成人/日；最优选地，剂量为约0.7mg-约50mg/成人/日。对于口服给药，组合物优选以含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250和500毫克活性组分的片剂形式提供，对于被治疗的个体，剂量根据症状进行调节。药物的有效量通常是以约0.01mg/kg-约300mg/kg体重/日的剂量水平提供的。有利地，可以采用单一日剂量给药本发明化合物，或者可以采用每日二、三或四次给药全部日剂量。

给药的最佳剂量可以很容易地由本领域的专业人员来确定，并且将随使用的特定化合物、给药方式、制剂的浓度和疾病状态的进展而变化。另外，与被治疗的特定个体有关的因素，包括个体年龄、体重、饮食和给药时间，都将导致需要把剂量调整至适宜的治疗水平。

2.制剂

制备本发明药物组合物，将一种或多种式(I)化合物或其盐作为活性组分，按照常规制药混合技术，与药物载体密切混合。所述载体可以采取各种形式，这取决于给药所需的制剂的形式(例如口服或肠胃外)。适宜的可药用载体是本领域众所周知的。这些可药用载体中的某些的描述可以参见The Handbook of Pharmaceutical Excipients，由the AmericanPharmaceutical Association和the Pharmaceutical Society of Great Britain出版。

可以将本发明化合物配制成适合于给药目的的各种药物形式。；配制药物组合物的方法描述在以下若干出版物中，例如：Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，Second Edition，Revised and Expanded，1-3卷，Lieberman等人编辑；Pharmaceutical Dosage Forms：ParenteR_alMedications，1-2卷，Avis等人编辑；和Pharmaceutical Dosage Forms： Disperse Systems，1-2卷，Lieberman等人编辑；Marcel Dekker，Inc出版。

3.联合治疗

本发明化合物可以与一种或多种药物活性剂联用。这些药剂包括其它RXR调节剂、其它RAR调节剂、其它抗糖尿病药剂、其它脂质降低药剂、以及血压降低药剂例如他汀类药物和贝特类(fibrates)。

其它RXR调节剂包括但不限于：

(1)贝沙罗汀(4-(1-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)乙烯基)苯甲酸，通称为TARGRETIN、TARGRETYN、TARGREXIN；

还称为LGD 1069、LG 100069、LG 1069、LDG 1069、LG 69、RO 264455)；

(2)9-顺式-视黄酸；

(3)AGN-4326(还称为ALRT-4204、AGN-4204、ALRT-326、ALRT-324或LGD 1324)；

(4)LGD 1324(ALRT 324)；

(5)LG 100754；

(6)LY-510929；

(7)LGD 1268(6-(1，1，4，4，6-五甲基-1，2，3，4-四氢-萘-7-基环丙-1-基)烟酸，通称为ALRT 268或LG 100268)；

(8)LG 100264；和

(9)PCT公开WO 01/16122和WO 01/16123中Maxia公开的取代了杂环。

取代的杂环的一个优选的实例是MX-6054，其为2，4-噻唑烷二酮，5-[[3-(5，6，7，8-四氢-3，5，5，8，8-五甲基-2-萘基)-4-(三氟甲氧基)苯基]亚甲基]-，(5Z)-，也被称作3-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-4-三氟甲氧基亚苄基-2，4-噻唑烷二酮，由下式表示：

取代的杂环的另一优选实例是2，4-噻唑烷二酮、5-[[3-(1-乙基-1，2，3，4-四氢-4，4，6-三甲基-2-氧代-7-喹啉基)-4-(三氟甲氧基)苯基]亚甲基]-，(5Z)-，由下式：

优选的取代的杂环选自：

3-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-4-三氟甲氧基亚苄基-2，4-噻唑烷二酮；

4-[2-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-1，3-二氧戊环]亚苄基-2，4-噻唑烷二酮；

4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2-丙基]亚苄基-2，4-噻唑烷二酮；

4-[2-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-1，3-二氧戊环]亚苄基-2-硫代-2，4-噻唑烷二酮；

4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2-丙基]亚苄基-2-硫代-2，4-噻唑烷二酮；

4-[2-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-1，3-二氧戊环]亚苄基-2-硫代-2，4-咪唑烷二酮；

4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2-丙基]亚苄基-2-硫代-2，4-咪唑烷二酮；

4-[2-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-1，3-二氧戊环]亚苄基-2，4-咪唑烷二酮；

4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2-丙基]亚苄基-2，4-咪唑烷二酮；

4-[2-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-1，3-二氧戊环]苄基-2，4-噻唑烷二酮；

4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2-丙基]苄基-2，4-噻唑烷二酮；

4-[2-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-1，3-二氧戊环]苄基-2-硫代-2，4-噻唑烷二酮；

4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2-丙基]苄基-2-硫代-2，4-噻唑烷二酮；

4-[2-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-1，3-二氧戊环]苄基-2-硫代-2，4-咪唑烷二酮；

4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2-丙基]苄基-2-硫代-2，4-咪唑烷二酮；

4-[2-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-1，3-二氧戊环]苄基-2，4-咪唑烷二酮；和

4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2-丙基]苄基-2，4-咪唑烷二酮。

其它抗糖尿病药剂包括噻唑烷二酮和非噻唑烷二酮胰岛素增敏剂，其通过提高胰岛素对目标器官和组织的作用来减少外周胰岛素抗性。

下列药剂已知结合并激活提高特异胰岛素响应基因的转录的核受体过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)。PPAR-γ激动剂的实例是噻唑烷二酮例如：

(1)罗西格列酮(2，4-噻唑烷二酮，5-((4-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基)苯基)甲基)-，(Z)-2-丁烯二酸盐(1∶1)或5-((4-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基)苯基)甲基)-2，4-噻唑烷二酮，称作AVANDIA；也称作BRL 49653，BRL 49653C，BRL 49653c，SB 210232或马来酸罗格列酮)；

(2)吡格列酮(2，4-噻唑烷二酮，5-((4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基)甲基)-，单盐酸盐，(+-)-或5-((4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基)甲基)-2，4-噻唑烷二酮，称作ACTOS，ZACTOS，orGLUSTIN；也称作AD 4833，U 72107，U 72107A，U 72107E，盐酸吡格列酮(USAN))；

(3)曲格列酮(5-((4-((3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基)苯基)甲基)-2，4-噻唑烷二酮，称作NOSCAL，REZULIN，ROMOZIN，或PRELAY；也称作CI 991，CS 045，GR 92132，GR 92132X)；

(4)伊格列酮((+)-5-[[6-[(2-氟苯基)甲氧基]-2-萘基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮或5-((6-((2-氟苯基)甲氧基)-2-萘基)甲基-2，4-噻唑烷二酮或5-(6-(2-氟苄氧基)萘-2-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮，还称作MCC-555或neoglitazone)；和

(5)5-BTZD

另外，起胰岛素增敏剂作用的非噻唑烷二酮类包括但不限于：

(1)JT-501(JTT 501，PNU-1827，PNU-716-MET-0096，或PNU182716：异噁唑烷-3，5-二酮，4-((4-(2-苯基-5-甲基)-1，3-噁唑基)乙基苯基-4)甲基-)；

(2)KRP-297(5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-(三氟甲基)苄基)苯甲酰胺或5-((2，4-二氧代-5-噻唑烷基)甲基)-2-甲氧基-N-((4-(三氟甲基)苯基)甲基)苯甲酰胺)；和

(3)发格立他扎(L-酪氨酸，N-(2-苯甲酰基苯基)-o-(2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙基)-或N-(2-苯甲酰基苯基)-O-(2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙基)-L-酪氨酸，或GW2570或GI-262570)。

其它抗糖尿病药剂已被证明具有PPAR调节剂活性，例如PPARγ、SPPARγ和/或PPARδ/γ激动剂活性。实例如下所列：

(1)AD 5075；

(2)R 119702((+-)-5-(4-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基)噻唑啉-2，4-二酮盐酸盐，或CI 1037或CS 011)；

(3)CLX-0940(过氧化物酶体增殖物激活受体α激动剂/过氧化物酶体增殖物激活受体γ激动剂)；

(4)LR-90(2，5，5-三(4-氯苯基)-1，3-二噁烷-2-甲酸，PPARδ/γ激动剂)；

(5)Tularik(PPARγ激动剂)；

(6)CLX-0921(PPARγ激动剂)；

7)CGP-52608(PPAR激动剂)；

(8)GW-409890(PPAR激动剂)；

(9)GW-7845(PPAR激动剂)；

(10)L-764406(PPAR激动剂)；

(11)LG-101280(PPAR激动剂)；

(12)LM-4156(PPAR激动剂)；

(13)Risarestat(CT-112)；

(14)YM 440(PPAR激动剂)；

(15)AR-H049020(PPAR激动剂)；

(16)GW 0072(4-(4-((2S，5S)-5-(2-(二(苯基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-庚基-4-氧代-3-噻唑烷基)丁基)苯甲酸)；

(17)GW 409544(GW-544或GW-409544)；

(18)NN 2344(DRF 2593)；

(19)NN 622(DRF 2725)；

(20)AR-H039242(AZ-242)；

(21)GW 9820(fibrate)；

(22)GW 1929(N-(2-苯甲酰基苯基)-O-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙基)-L-酪氨酸，称作GW 2331，PPARα/γ激动剂)；

(23)SB 219994((S)-4-(2-(2-苯并噁唑基甲基氨基)乙氧基)-α-(2，2，2-三氟乙氧基)苯丙酸或3-(4--(2-(N-(2-苯并噁唑基)-N-甲基氨基)乙氧基)苯基)-2(S)-{2，2，2-三氟乙氧基)丙酸或苯并丙酸，4-(2-(2-苯并噁唑基甲基氨基)乙氧基)-α-(2，2，2-三氟乙氧基)-，(αS)-，PPARα/γ激动剂)；

(24)L-796449(PPARα/γ激动剂)；

(25)非诺贝特(丙酸，2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-，1-甲基乙基酯，称作TRICOR，LIPCOR，LIPANTIL，LIPIDIL MICROPPARα激动剂)；

(26)GW-9578(PPARα激动剂)；

(27)GW-2433(PPARα/γ激动剂)；

(28)GW-0207(PPARγ激动剂)；

(29)LG-100641(PPARγ激动剂)；

(30)LY-300512(PPARγ激动剂)；

(31)NID525-209(NID-525)；

(32)VDO-52(VDO-52)；

(33)LG 100754(过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂)；

(34)LY-510929(过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂)；

(35)贝沙罗汀(4-(1-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)乙烯基)苯甲酸，称作TARGRETIN，TARGRETYN，TARGREXIN；也称作LGD 1069，LG 100069，LG 1069，LDG 1069，LG 69，RO264455)；和

(36)GW-1536(PPARα/γ激动剂)。

其它胰岛素增敏剂包括但不限于：

(1)INS-1(D-chiro inositol或D-1，2，3，4，5，6-六羟基环己烷)；

(2)蛋白酪氨酸磷酸脂酶1B(PTP-1B)抑制剂；

(3)糖原合酶激酶-3(GSK3)抑制剂；

(4)β3肾上腺素受体激动剂例如ZD 2079((R)-N-(2-(4-(羧基甲基)苯氧基)乙基)-N-(2-羟基-2-苯乙基)氯化铵，也称作ICI D 2079)或AZ 40140；

(5)糖原磷酸化酶抑制剂；

(6)果糖-1，6-二膦酸酯酶抑制剂；

(7)吡啶甲酸铬，硫酸氧钒(硫酸氧钒)；

(8)KP 102(有机钒化合物)；

(9)多烟酸铬；

(10)钾通道激动剂NN 414；

(11)YM 268(5，5’-亚甲基-二(1，4-亚苯基)二亚甲基二(噻唑烷-2，4-二酮)；

(12)TS 971；

(13)T 174((+-)-5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-(2-萘基甲基)苯并噁唑)；

(14)SDZ PGU 693((+)-反式-2(S-((4-氯苯氧基)甲基)-7α-(3，4-二氯苯基)四氢吡咯(2，1-b)噁唑-5(6H)-酮)；

(15)S 15261((-)-4-(2-((9H-芴-9-基乙酰基)氨基)乙基)苯甲酸2-((2-甲氧基-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)乙基酯)；

(16)AZM 134(Alizyme)；

(17)ARIAD；

(18)R 102380；

(19)PNU 140975(1-(肼基亚胺基甲基)肼基)乙酸；

(20)PNU 106817(2-(肼基亚胺基甲基)肼基)乙酸；

(21)NC 2100(5-((7-(苯基甲氧基)-3-喹啉基)甲基)-2，4-噻唑烷二酮；

(22)MXC 3255；

(23)MBX 102；

(24)ALT 4037；

(25)AM 454；

(26)JTP 20993(2-(4-(2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基)苄基)-丙二酸二甲基二酯)；

(27)Dexlipotam(5(R)-(1，2-二硫戊环-3-基)戊酸，也称作(R)-α硫辛酸或(R)-硫辛酸)；

(28)BM 170744(2，2-二氯-12-(P-氯苯基)十二烷酸)；

(29)BM 152054(5-(4-(2-(5-甲基-2-(2-噻吩基)噁唑-4-基)乙氧基)苯并噻吩-7-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮)；

(30)BM 131258(5-(4-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基)苯并噻吩-7-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮)；

(31)CRE 16336(EML 16336)；

(32)HQL 975(3-(4-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基)苯基)-2(S)-(丙基氨基)丙酸)；

(33)DRF 2189(5-((4-(2-(1-吲哚基)乙氧基)苯基)甲基)噻唑烷-2，4-二酮)；

(34)DRF 554158；

(35)DRF-NPCC；

(36)CLX 0100，CLX 0101，CLX 0900，或CLX 0901；

(37)IkappaB激酶(IKK B)抑制剂

(38)促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)抑制剂p38MAPK Stimulators

(39)磷脂肌醇三磷酸

(40)胰岛素再循环受体抑制剂

(41)葡萄糖转运体4调节剂

(42)TNF-α拮抗剂

(43)浆细胞分化抗原-1(PC-1)拮抗剂

(44)脂肪细胞脂质结合蛋白(ALBP/aP2)抑制剂

(45)phosphoglycans

(46)Galparan；

(47)Receptron；

(48)胰岛细胞成熟因子；

(49)胰岛素增强因子(IPF或胰岛素增强因子-1)；

(50)与结合蛋白偶联的生长调节素C(也称作IGF-BP3，IGF-BP3，SomatoKine)；

(51)Diab II(称作V-411)或Glucanin，由Biotech Holdings Ltd.或Volque Pharmaceutical生产；

(52)葡萄糖-6膦酸酯酶抑制剂；

(53)脂肪酸葡萄糖转运蛋白；

(54)糖皮质激素受体拮抗剂；和

(55)谷氨酸盐：果糖-6-磷酸盐氨基转移酶(GFAT)调节剂。

抗糖尿病药剂还包括双胍类，其减少肝脏葡萄糖产生并增加葡萄糖的摄取。双胍类的实例包括二甲双胍例如：

(1)1，1-二甲基双胍(例如Metformin-DepoMed，Metformin-BiovailCorporation，或METFORMIN GR(二甲双胍胃保持聚合体))；和

(2)盐酸二甲双胍(N，N-二甲基亚氨基二甲亚氨酸二酰胺(N，N-dimethylimidodicarbonimidic diamide))，也称作LA 6023，BMS 207150，GLUCOPHAGE，或GLUCOPHAGE XR。

抗糖尿病药剂还包括α-葡糖苷酶抑制剂，其抑制α-葡糖苷酶。α-葡糖苷酶将果糖转化为葡萄糖，从而延迟碳水化合物的消化。未消化的碳水化合物随后在肠中分解，降低了餐后葡萄糖峰值。α-葡糖苷酶抑制剂的实例包括但不限于：

(1)阿卡波糖(D-葡萄糖，O-4，6-二脱氧基-4-(((1S-(1α，4α，5β，6α))-4，5，6-三羟基-3-(羟基甲基)-2-环己烯-1-基)氨基)-α-D-吡喃葡萄糖基-(1-4)-O-α-D-吡喃葡萄糖基-(1-4)-，也称作AG-5421，Bay-g-542，BAY-g-542，GLUCOBAY，PRECOSE，GLUCOR，PRANDASE，GLUMIDA，或ASCAROSE)；

(2)米格列醇(3，4，5-哌啶三醇，1-(2-羟基乙基)-2-(羟基甲基)-，(2R(2α，3β，4α，5β))-or(2R，3R，4R，5S)-1-(2-羟基乙基)-2-(羟基甲基-3，4，5-哌啶三醇，也称作BAY 1099，BAY M 1099，BAY-m-1099，BAYGLITOL，DIASTABOL，GLYSET，MIGLIBAY，MITOLBAY，PLUMAROL)；

(3)CKD-711(0-4-脱氧基-4-((2，3-环氧基-3-羟基甲基-4，5，6-三羟基环己烷-1-基)氨基)-α-b-吡喃葡萄糖基-(1-4)-α-D-吡喃葡萄糖基-(1-4)-D-吡喃葡萄糖)；

(4)乙格列酯(4-(2-((2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三羟基-2-(羟基甲基)-1-哌啶基)乙氧基)苯甲酸乙基酯，也称作BAY o 1248或MKC 542)；

(5)MOR 14(3，4，5-哌啶三醇，2-(羟基甲基)-1-甲基-，(2R-(2α，3β，4α，5β))-，也称作N-甲基脱氧基野尻毒素或N-甲基脱二氧亚胺基葡糖醇)；和

(6)伏格列波糖(3，4-二脱氧基-4-((2-羟基-1-(羟基甲基)乙基)氨基)-2-C-(羟基甲基)-D-表-肌醇或D-表-肌醇，3，4-二脱氧基-4-((2-羟基-1-(羟基甲基)乙基)氨基)-2-C-(羟基甲基)-，也称作A 71100，AO 128，BASEN，GLUSTAT，VOGLISTAT。

抗糖尿病药剂还包括胰岛素类，例如定期或短期作用、中期作用和长期作用的胰岛素，非注射或吸入的胰岛素，组织选择性胰岛素，glucophosphokinin(D-chiroinositol)，胰岛素类似物例如在天然氨基酸序列中略有差异的胰岛素分子，胰岛素的小分子模拟物(胰岛素模拟物)，和核内体调节剂。实例包括但不限于：

(1)Biota；

(2)LP 100；

(3)(SP-5-21)-氧代二(1-吡咯烷二硫代甲酸-S，S’)钒；

(4)门冬胰岛素(人胰岛素(28B-L-天门冬氨酸)或B28-AsP-胰岛素，也称作胰岛素X14，INA-X14，NOVOR_aPID，NOVOMIX，或NOVOLOG)；

(5)地特胰岛素(人29B-(N6-(1-氧代十四烷基)-L-赖氨酸)-(1A-21A)，(1B-29B)-赖氨酸或NN 304)；

(6)赖脯胰岛素(″28B-L-赖氨酸-29B-L-脯氨酸人胰岛素，或Lys(B28)，Pro(B29)人胰岛素类似物，也称作lys-前胰岛素，LY275585，HUMALOG，HUMALOG MIX 75/25，或HUMALOGMIX 50/50)；

(7)甘精胰岛素(人(A₂1-氨基乙酸，B31-精氨酸，B32-精氨酸)胰岛素HOE 901，也称作LANTUS，OPTISULIN)；

(8)长效胰岛素锌混血液(Ultralente)，也称作HUMULIN U或ULTRALENTE；

(9)胰岛素锌混悬液(Lente)，70％晶体和30％非晶形胰岛素混悬液，也称作LENTE ILETIN II，HUMULIN L，或NOVOLIN L；

(10)HUMULIN 50/50(50％低精蛋白胰岛素和50％胰岛素注射剂)；

(11)HUMULIN 70/30(70％低精蛋白胰岛素NPH和30％胰岛素注射剂)，也称作NOVOLIN 70/30，NOVOLIN 70/30PenFill，NOVOLIN 70/30Prefilled；

(12)低精蛋白锌胰岛素混悬剂例如NPH ILETIN II，NOVOL1N N，NOVOLIN N PenFill，NOVOLIN N Prefilled，HUMULIN N；

(13)定期胰岛素注射剂例如ILETIN II Regular，NOVOLIN R，VELOSULIN BR，NOVOLIN R PenFill，NOVOLIN R Prefilled，HUMULIN R，或Regular U-500(Concentrated)；

(14)ARIAD；

(15)LY 197535；

(16)L-783281；和

(17)TE-17411。

抗糖尿病药剂还包括胰岛素分泌调节剂例如：

(1)胰高血糖素样肽-1(GLP-1)及其模拟物；

(2)葡萄糖-促胰岛素肽(GIP)及其模拟物；

(3)exendin及其模拟物；

(4)二肽基蛋白酶(DPP或DPPIV)抑制剂例如

(4a)DPP-728或LAF 237(2-吡咯烷甲腈，1-(((2-((5-氰基-2-吡啶基)氨基)乙基)氨基)乙酰基)，通称为NVP-DPP-728，DPP-728A，LAF-237)；

(4b)P 3298或P32/98(二-(3N-((2S，3S)-2-氨基-3-甲基-戊酰基)-1，3-噻唑烷)富马酸盐)；

(4c)TSL 225(色氨酰-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸)；

(4d)缬氨酸吡咯烷(valpyr)；

(4e)1-氨基烷基异喹啉酮-4-甲酸酯及其类似物；

(4f)SDZ 272-070(1-(L-缬氨酰)吡咯烷)；

(4g)TMC-2A，TMC-2B，TMC-2C；

(4h)二肽腈类(2-氰基吡咯烷)；

(4i)CD26抑制剂；和

(4j)SDZ 274-444；

(5)胰高血糖素拮抗剂例如AY-279955；和

(6)支链淀粉激动剂，其包括但不限于，普兰林肽(AC-137，醋酸普兰林肽抑制剂，tripro-amylin或醋酸普兰林肽)。

已知的抗糖尿病药剂包括胰岛素、磺酰基脲、双胍、美格列奈、AGI′s(A-葡糖苷酶抑制剂；例如Glyset)、PPARα激动剂和PPARγ激动剂以及二元PPARα/γ激动剂。

脂质降低药剂的实例包括胆酸螯合剂、纤维酸衍生物、烟酸和HMGCoA还原酶抑制剂。具体实例包括他汀类例如

和匹伐他汀(nisvastatin)(Nissan，Kowa Kogyo，Sankyo，Novartis)及其长期释放形式，例如ADX-159(长期释放洛伐他汀)，以及Colestid、Locholest、Questran、Atromid、Lopid和Tricor。

血压降低药的实例包括抗高血压药，例如血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂(Accupril，Altace，Captopril，Lotensin，MaviK，Monopril，Prinivil，Univase，Vasotec，和Zestril)、肾上腺素能阻滞剂(例如Cardura，Dibenzyline，Hylorel，Hytrin，Minipress，和Minizide)α/β肾上腺素能阻滞剂(例如Coreg，Normodyne，和Trandate)、钙通道阻滞剂(例如Adalat，Calan，Cardene，Cardizem，Covera-HS，Dilacor，DynaCirc，Isoptin，Nimotop，Norvace，Plendil，Procardia，Procardia XL，SuIa，Tiazac，Vascor，and Verelan)、利尿剂、血管紧张素II受体拮抗剂(例如Atacand，Avapro，Cozaar，和Diovan)、β肾上腺素能阻滞剂(例如Bpace，Blocadren，Brevibloc，Cartrol，Inderal，Kerlone，Lavatol，Lopressor，Sectral，Tenormin，Toprol-XL，和Zeβ)、血管扩张药(例如Deponit，Dilatrate，SR，Imdur，Ismo，Isordil，lsordil Titradose，Monoket，Nitro-Bid，Nitro-Dur，NitrolingualSpray，Nitrostat，和Sorbitrate)及其组合(例如Lexxel，Lotrel，Tarka，Teczem，Lotensin HCT，Prinzide，Uniretic，Vaseretic，Zestoretic)。

另外，第二RXR或RAR调节剂，如部分B)中所描述，也可以用作第三抗糖尿病药，条件是其不同于第一RXR或RAR调节剂。

F)生物学实施例

ABCA ₁ bDNA鉴定

从ATCC获得THP-1细胞-一种人单核细胞系，并在5％CO₂中于37℃保持在补充以10％胎牛血清(Gibco)、2mM L-谷氨酰胺和1％抗生素-抗霉菌素的RPMI(Gibco)中。对于ABCA1mRNA诱导试验，将细胞离心成沉淀并悬浮在补充以0.5％木炭处理的血清(Hyclone)、2mM谷氨酰胺和1％抗生素-抗霉菌素的RPMI中。在开始处理之前，将细胞以40,000个细胞/90μl的密度铺在平板中并如上所述培养至少4小时。将化合物配制成在DMSO中的10mM贮备液。对于处理，把化合物在培养基中稀释，并将10μl 10×贮备液加到细胞中，DMSO的最终浓度为0.1％。将细胞培养所需的时间(通常18-24小时)，然后用还含有ABCA1bDNA探针(探针序列如下所示)的50μl Quantigene HV bDNA裂解缓冲液进行裂解：

ABCA₁bDNA探针序列

RXR共转染试验

将编码配体结合域的来自676-1464bp的核酸序列(登记号X52773)亚克隆到pM载体(BD Biosciences Clontech，Palo Alto，CA)内，并与酵母GAL4的DNA结合域融合。将HEK293细胞在补充以10％FBS和1％1-谷氨酰胺(生长培养基)的DMEM/F12培养基中培养。将细胞以5-10×10⁶个细胞的密度接种在50ml生长培养基中并放置过夜。除去培养基，并将细胞用15ml OptiMEM无血清培养基(Invitrogen Corp)洗涤。将细胞用OptiMEM无血清培养基和DMRIE转染试剂(Invitrogen Corp)转染。将大约10-30ng不同受体的DNA和5-10ng荧光素酶受体(对于RAR，受体DNA：报道基因DNA，比例为1∶1，对于RXR，受体DNA：报道基因DNA，比例为4∶1)与51μl DMRIE试剂在总体积为17ml的OptiMEM培养基中轻轻地混合。转染18小时后，将细胞用生长培养基洗涤一次，然后在30ml生长培养基中培养6小时。然后使细胞胰蛋白酶化，以50,000/孔的密度再接种在96孔平板中，并放置过夜。将该培养基用90μl含有DMEM/F12的补充以0.5％木炭处理的FBS (HyClone；Logan，UT)和1％谷氨酰胺的培养基替代。将化合物或载体以10μl 10×浓度的化合物或载体加入(0.1％二甲亚砜)。将细胞处理16-18小时，裂解并用Steady GIo荧光素酶分析试剂盒(Promega，Madison，WI)对荧光素酶的活性进行分析。

在上述鉴定中对下表II中所列的化合物进行了试验：

表II

化合物编号	ABCA1 EC₅₀ in nM(％max MX-6054)	RXR共转染EC₅₀，nM(％2，4-噻唑烷二酮，5-[[3-(1-乙基-1，2，3，4-四氢-4，4，6-三甲基-2-氧代-7-喹啉基)-4-(三氟-甲氧基)苯基]亚甲基]-，(5Z)-)
化合物编号	ABCA1 EC₅₀ in nM(％max MX-6054)		1	39.7	179.6(96％)188.7(63％)151(100％)
2	＞2000	＞2000	1	39.7	179.6(96％)188.7(63％)151(100％)
2	＞2000	＞2000	3	＞2000(8.4％@3μM)	＞2000
4	430(79％@3μM)	98.8(77％)	3	＞2000(8.4％@3μM)	＞2000
4	430(79％@3μM)	98.8(77％)	5	＞2000	＞2000
6	＞2000	-	5	＞2000	＞2000
6	＞2000	-	7	＞2000	-

8	＞2000	-
8	＞2000	-	9	＞2000	-
10	＞2000(37.2％@3μM)	1400(28％)	9	＞2000	-
10	＞2000(37.2％@3μM)	1400(28％)	11	＞2000(75.5％@3μM)	61.2(86％)
12	＞2000	709(100％)	11	＞2000(75.5％@3μM)	61.2(86％)
12	＞2000	709(100％)	13	＞2000	347(100％)
14	＞2000	-	13	＞2000	347(100％)
14	＞2000	-	15	＞2000	-
16	＞2000	-	15	＞2000	-

17	＞2000	-
17	＞2000	-	18	＞2000(4.5％％@3μM)	＞2000
19	＞2000	-	18	＞2000(4.5％％@3μM)	＞2000
19	＞2000	-	20	＞2000	-
21	＞2000	-	20	＞2000	-
21	＞2000	-	22	＞2000(28.6％@3μM)	385(62％)
23	＞2000(64.1％@3μM)	719(72％)	22	＞2000(28.6％@3μM)	385(62％)
23	＞2000(64.1％@3μM)	719(72％)	24	＞2000	-
25	＞2000	-	24	＞2000	-

26	＞2000	＞2000
26	＞2000	＞2000	27	＞2000(92)	-

尽管前述详细说明目的在于例证说明的实施例讲授了本发明的原理，应当理解，本发明的实施包括所有通常的变化、修改和/或改良，这些变化、修改和/或改良属于下面权利要求及其等同物的范围之内。

Claims

1.式I化合物

其中

R₁是H或C_1-3烷基；

W是-O-、-C(O)-、或

条件是如果W是-O-或-C(O)-，那么V就不是-O-，并且如果W是

那么V就不是

V是-O-、-N(R₂)-、或

条件是如果V是-O-，那么W就不是-O-或-C(O)-，其中

R₂和R₃可以相同或不同，各自独立地选自H和任选取代的

C_1-3烷基；

R₄独立地是

其中

Z选自

X选自键、任选取代的-O-C_1-5亚烷基和任选取代的C_1-6亚烷基；

R_a是H或任选取代的C_1-3烷氧基；并且

n是1、2或3；

或者R₄是H或任选取代的C_1-3烷基；

条件是如果R₄是

那么R₅不能是

另外条件是如果R₄是H或任选取代的C_1-3烷基，那么R₅不能是H或任选取代的C_1-3烷基；

并且

R₅独立地是

其中

Z选自

R_a是任选取代的C_1-3烷氧基；并且

n是1、2或3；

或者R₅是H或任选取代的C_1-3烷基；

条件是如果R₅是

那么R₄不能是

另外条件如果R₅是H或任选取代的C_1-3烷基，那么R₄不能是H

或任选取代的C_1-3烷基；

或其可药用盐、酰胺、酯、水合物或溶剂合物。

2.权利要求1的化合物，其中R₁是H或C_1-3烷基。

3.权利要求1的化合物，其中R₂和R₃独立地选自H和C_1-3烷基。

4.权利要求4的化合物，其中Z是

5.权利要求1的化合物，其中

R₄或R₅是

其中

Z是

6.权利要求1的化合物，其中

R₄或R₅是

其中X是键。

7.权利要求1的化合物，其中

R₄或R₅是

其中X是任选取代的C_1-5亚烷基。

8.权利要求7的化合物，其中C_1-5亚烷基是饱和的。

9.权利要求8的化合物，其中C_1-5亚烷基是

10.权利要求9的化合物，其中C_1-5亚烷基中的1、2或3个氢原子进一步被卤素取代。

11.权利要求1的化合物，其中

R₄或R₅是

其中X是任选取代的C_1-6亚烷基。

12.权利要求11的化合物，其中C_1-6亚烷基是饱和的。

13.权利要求12的化合物，其中C_1-6亚烷基是

14.权利要求13的化合物，其中C_1-6亚烷基中的1、2或3个氢原子进一步被卤素取代。

15.权利要求7的化合物，其中亚烷基是不饱和的。

16.权利要求15的化合物，其中亚烷基含有双键或三键。

17.权利要求11的化合物，其中亚烷基是不饱和的。

18.权利要求17的化合物，其中亚烷基含有双键或三键。

19.权利要求1的化合物，其中R_a是H。

20.权利要求1的化合物，其中R_a是-OCF₃、-OCH₃、-OCH₂CF₃、或-CH＝CH-C(O)OH。

21.权利要求1的化合物，其中

R₁是-CH₃、-CH₂CH₃或-CH(CH₃)₂；

R₂和R₃独立地选自H、-CH₃、-CH₂CH₃和CH(CH₃)₂；

R₄是

其中

Z是

X选自

-CH₂CH₂-，-CH＝CH-，-C(CH₃)＝CH₂-，

和-CH＝C(CH₃)-；并且

R_a是-OCF₃或-OCH₂CF₃；并且

n是1；

或者R₄是-CH₃；

条件是如果R₄是

那么R₅不能是

另外条件是如果R₄是-CH₃，那么R₅不能是-CH₃；

并且

R₅是

其中

Z是

X选自

-CH₂CH₂-，-CH＝CH-，-C(CH₃)＝CH₂-，

和-CH＝C(CH₃)-；并且

R_a是-OCF₃或-OCH₂CF₃；并且

n是1；

或者R₅是-CH₃；

条件是如果R₅是

那么R₄不能是

另外条件是如果R₅是CH₃，那么R₄不能是-CH₃。

22.包含至少一种权利要求1的化合物和至少一种可药用载体的药物组合物。

23，权利要求22的药物组合物，所述药物组合物还包含至少一种用于治疗、改善或预防RXR介导的疾病的另外的剂、药、药物、抗体和/或抑制剂。

24.权利要求23的药物组合物，所述药物组合物包含至少一种选自以下的化合物：

25.权利要求23的药物组合物，所述药物组合物包含至少一种选自以下的化合物：

26.在有此需要的个体中治疗治疗、预防或改善类视色素X受体(RXR)介导的疾病的方法，该方法包括向所述个体给药治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物。

27.权利要求26的方法，其中RXR疾病选自癌症、糖尿病、异常脂肪血症、高胆固醇血症及其相关的症状或并发症。

28.权利要求26的方法，其中RXR疾病自IDDM、NIDDM、IGT、IFG、综合征X(或代谢综合征)、胰岛素抗性、肥胖症、高脂血症(包括I期高脂血症、临床前期高脂血症和II期高脂血症)、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、胰岛素抗性、异常脂肪血症、肾病、神经病、视网膜病、动脉粥样硬化、低HDL、非酒精性脂肪肝炎、多囊卵巢综合征、高血压、局部缺血、卒中、高血压、心脏病、肠易激疾病、炎症、心血管疾病和白内障。

29.权利要求26的方法，所述方法包括向个体给药治疗有效量的(a)至少一种权利要求1的化合物；和(b)至少一种选自下列的另外的药剂：类视色素受体激动剂、抗糖尿病药剂、脂质降低药剂、抗血栓形成药剂和血压降低药剂，所述给药可以任何次序进行。

30.权利要求29的方法，其中该另外的药剂是RXR激动剂。

31.在有此需要的个体中抑制RXR介导的疾病发作的方法，该方法包括向所述个体给药治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物。

32.权利要求31的方法，其中RXR疾病选自癌症、糖尿病、异常脂肪血症、高胆固醇血症及其相关的症状或并发症。

33.权利要求31的方法，其中RXR疾病选自IDDM、NIDDM、IGT、IFG、综合征X(或代谢综合征)、胰岛素抗性、肥胖症、高脂血症(包括I期高脂血症、临证前期高脂血症和II期高脂血症)、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、胰岛素抗性、异常脂肪血症、肾病、神经病、视网膜病、动脉粥样硬化、低HDL、非酒精性脂肪肝炎、多囊卵巢综合征、高血压、局部缺血、卒中、高血压、心脏病、肠易激疾病、炎症、心血管疾病和白内障。

34.权利要求30的方法，该方法包括向所述个体给药治疗有效量的(a)至少一种权利要求1的化合物；和(b)至少一种选自下列的另外的药物：类视色素受体激动剂、抗糖尿病药剂、脂质降低药剂、抗血栓形成药剂、和血压降低药剂，所述共同给药可以提供所需预防效果的任何次序和组合量进行。

35.权利要求34的方法，其中所述另外的药物是RXR激动剂。

36.制备药物组合物的方法，所述方法包括将权利要求1的任何化合物与可药用载体混合。

37.权利要求26的方法，其中权利要求1的化合物的治疗有效量是约0.001mg/kg/日-约5mg/kg/日。

38.权利要求31的方法，其中权利要求1的化合物的治疗有效量是约0.001mg/kg/日-约5mg/kg/日。