JP6625057B2 - Rxrアゴニストとしての置換二環式ヘテロアリール化合物 - Google Patents
Rxrアゴニストとしての置換二環式ヘテロアリール化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6625057B2 JP6625057B2 JP2016547014A JP2016547014A JP6625057B2 JP 6625057 B2 JP6625057 B2 JP 6625057B2 JP 2016547014 A JP2016547014 A JP 2016547014A JP 2016547014 A JP2016547014 A JP 2016547014A JP 6625057 B2 JP6625057 B2 JP 6625057B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- optionally substituted
- tetrahydro
- mmol
- group
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000000556 agonist Substances 0.000 title description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 277
- -1 substituted Chemical class 0.000 claims description 183
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 120
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 96
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 95
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 84
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 56
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 45
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 42
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 41
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 28
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 27
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000004366 heterocycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 20
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 17
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004641 (C1-C12) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000006710 (C2-C12) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000006711 (C2-C12) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 15
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 13
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 12
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 11
- 125000004465 cycloalkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 10
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 10
- 230000004217 heart function Effects 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 10
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 9
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 9
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 claims description 9
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 8
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 8
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims description 8
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 7
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 6
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims description 6
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 6
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 6
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 5
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 5
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 5
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 claims description 5
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002158 Proliferative Vitreoretinopathy Diseases 0.000 claims description 4
- 206010038934 Retinopathy proliferative Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims description 4
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 claims description 4
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 claims description 4
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 claims description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000021971 neovascular inflammatory vitreoretinopathy Diseases 0.000 claims description 4
- 230000006785 proliferative vitreoretinopathy Effects 0.000 claims description 4
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010069444 Bronchial metaplasia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 claims description 3
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 claims description 3
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 claims description 2
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 claims description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002506 Darier Disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 claims description 2
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 claims description 2
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001126 Keratosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010023369 Keratosis follicular Diseases 0.000 claims description 2
- 206010054949 Metaplasia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038848 Retinal detachment Diseases 0.000 claims description 2
- 206010000496 acne Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009621 actinic keratosis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 claims description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 claims description 2
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 claims description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 2
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 claims description 2
- 206010021198 ichthyosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009326 ileitis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004607 keratosis follicularis Diseases 0.000 claims description 2
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000002741 leukoplakia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 claims description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000015689 metaplastic ossification Effects 0.000 claims description 2
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 claims description 2
- 208000003154 papilloma Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000004264 retinal detachment Effects 0.000 claims description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 claims 4
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims 2
- 206010003139 Arsenical keratosis Diseases 0.000 claims 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims 1
- 206010049287 Lipodystrophy acquired Diseases 0.000 claims 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 claims 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims 1
- 208000006132 lipodystrophy Diseases 0.000 claims 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 claims 1
- 208000015347 renal cell adenocarcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 claims 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 400
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 257
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 241
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 215
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 146
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 143
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 135
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 135
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 135
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 134
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 126
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 119
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 113
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 105
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 95
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 85
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 80
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 62
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 62
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000047 product Substances 0.000 description 53
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 52
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 43
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 43
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 36
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 35
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 34
- PHNANZUUYGXSSK-UHFFFAOYSA-N 4,4,7,7-tetramethyl-5,6-dihydro-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound CC1(C)CCC(C)(C)C2=C1N=C(N)S2 PHNANZUUYGXSSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 30
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 29
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 27
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 26
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 26
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 24
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 23
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 23
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 23
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 22
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 22
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 21
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 20
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 20
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 20
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 19
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- CIGAJAUWDXRDFU-UHFFFAOYSA-N 3,4,4,7,7-pentamethyl-5,6-dihydro-1-benzothiophen-2-amine Chemical compound CC1=C(SC2=C1C(CCC2(C)C)(C)C)N CIGAJAUWDXRDFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 17
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 17
- HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylpropane Chemical compound CC(C)CBr HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 15
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 15
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 15
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 14
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 14
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N nicotinic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 12
- MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1 MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 12
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-M nicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000013293 zucker diabetic fatty rat Methods 0.000 description 12
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- AFERBFFDUDODLZ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4,4,7,7-tetramethyl-5,6-dihydro-1,3-benzothiazole Chemical compound BrC=1SC2=C(N1)C(CCC2(C)C)(C)C AFERBFFDUDODLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UNOHJHFTGKIOPF-UHFFFAOYSA-N 3,4,4,7,7-pentamethyl-5,6-dihydro-1-benzothiophene Chemical compound CC1=CSC2=C1C(CCC2(C)C)(C)C UNOHJHFTGKIOPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 10
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 10
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 10
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 10
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 10
- FKDRIOLBZSWDIF-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3,4,4,7,7-pentamethyl-5,6-dihydro-1-benzothiophene Chemical compound BrC=1SC2=C(C1C)C(CCC2(C)C)(C)C FKDRIOLBZSWDIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 9
- 101100202237 Danio rerio rxrab gene Proteins 0.000 description 9
- 101100309320 Danio rerio rxrga gene Proteins 0.000 description 9
- 101150050070 RXRA gene Proteins 0.000 description 9
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 9
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 9
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 9
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 9
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 9
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 9
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 9
- WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 5-bromodeoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 8
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 8
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 8
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 8
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 8
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 7
- 101710178035 Chorismate synthase 2 Proteins 0.000 description 7
- 101710152694 Cysteine synthase 2 Proteins 0.000 description 7
- 229940121908 Retinoid X receptor agonist Drugs 0.000 description 7
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 7
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 7
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 7
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 7
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 7
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 7
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 7
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 7
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 7
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 7
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- VKRDLWZNIYYICJ-UHFFFAOYSA-N 4,4,7,7-tetramethyl-5,6-dihydro-1,3-benzothiazole-2-carbaldehyde Chemical compound CC1(CCC(C2=C1N=C(S2)C=O)(C)C)C VKRDLWZNIYYICJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012163 TRI reagent Substances 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MJBWDEQAUQTVKK-IAGOWNOFSA-N aflatoxin M1 Chemical compound C=1([C@]2(O)C=CO[C@@H]2OC=1C=C(C1=2)OC)C=2OC(=O)C2=C1CCC2=O MJBWDEQAUQTVKK-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 6
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 6
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 6
- YNBADRVTZLEFNH-UHFFFAOYSA-N methyl nicotinate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CN=C1 YNBADRVTZLEFNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 6
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 6
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 6
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 6
- OQMIZVAFXCLKBL-UHFFFAOYSA-N 3,4,4,7,7-pentamethyl-5,6-dihydro-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound CC1=C(SC2=C1C(CCC2(C)C)(C)C)C=O OQMIZVAFXCLKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000003952 Caspase 3 Human genes 0.000 description 5
- 108090000397 Caspase 3 Proteins 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 5
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 5
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 5
- AUNNTHNQWVSPPP-UHFFFAOYSA-N cyclopropyloxyboronic acid Chemical compound OB(O)OC1CC1 AUNNTHNQWVSPPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 5
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 5
- 125000005885 heterocycloalkylalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 5
- MYGAJZBZLONIBZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloropyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CN=C1Cl MYGAJZBZLONIBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 5
- PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N phorbol 13-acetate 12-myristate Chemical compound C([C@]1(O)C(=O)C(C)=C[C@H]1[C@@]1(O)[C@H](C)[C@H]2OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C(CO)=C[C@H]1[C@H]1[C@]2(OC(C)=O)C1(C)C PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical group C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQARNYNUTKENJQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4,4,7,7-tetramethyl-6H-1,3-benzothiazol-5-one Chemical compound BrC=1SC2=C(N1)C(C(CC2(C)C)=O)(C)C WQARNYNUTKENJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QENGPZGAWFQWCZ-UHFFFAOYSA-N 3-Methylthiophene Chemical compound CC=1C=CSC=1 QENGPZGAWFQWCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZXGIBGFIRTZLSC-UHFFFAOYSA-N 4,4,7,7-tetramethyl-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound CC1(C=CC(C2=C1N=C(S2)N)(C)C)C ZXGIBGFIRTZLSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MGVIJGSHKGVKLH-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(4,4,7,7-tetramethyl-5,6-dihydro-1,3-benzothiazol-2-yl)ethenyl]benzoic acid Chemical compound CC1(C)CCC(C)(C)C2=C1SC(=N2)C(=C)C1=CC=C(C=C1)C(O)=O MGVIJGSHKGVKLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GHICCUXQJBDNRN-UHFFFAOYSA-N 4-iodobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(I)C=C1 GHICCUXQJBDNRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- REIDAMBAPLIATC-UHFFFAOYSA-N 4-methoxycarbonylbenzoic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 REIDAMBAPLIATC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101150092476 ABCA1 gene Proteins 0.000 description 4
- 108700005241 ATP Binding Cassette Transporter 1 Proteins 0.000 description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 4
- PHEDXBVPIONUQT-UHFFFAOYSA-N Cocarcinogen A1 Natural products CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC1C(C)C2(O)C3C=C(C)C(=O)C3(O)CC(CO)=CC2C2C1(OC(C)=O)C2(C)C PHEDXBVPIONUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 4
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 102100033616 Phospholipid-transporting ATPase ABCA1 Human genes 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 4
- 125000005018 aryl alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 4
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005356 cycloalkylalkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 125000000262 haloalkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000232 haloalkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004447 heteroarylalkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- LZXXNPOYQCLXRS-UHFFFAOYSA-N methyl 4-aminobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 LZXXNPOYQCLXRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RMEDXVIWDFLGES-UHFFFAOYSA-N methyl 6-chloropyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 RMEDXVIWDFLGES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JPXMTWWFLBLUCD-UHFFFAOYSA-N nitro blue tetrazolium(2+) Chemical compound COC1=CC(C=2C=C(OC)C(=CC=2)[N+]=2N(N=C(N=2)C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=CC=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JPXMTWWFLBLUCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 108090000064 retinoic acid receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000003702 retinoic acid receptors Human genes 0.000 description 4
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 4
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QWADSRVUAHVFQR-CSKARUKUSA-N (E)-3-[4-methoxy-3-(3,4,4,7,7-pentamethyl-5,6-dihydro-1-benzothiophen-2-yl)phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound COC1=C(C=C(C=C1)/C=C/C(=O)O)C=1SC2=C(C1C)C(CCC2(C)C)(C)C QWADSRVUAHVFQR-CSKARUKUSA-N 0.000 description 3
- HSTAGCWQAIXJQM-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichloro-2,5-dimethylhexane Chemical compound CC(C)(Cl)CCC(C)(C)Cl HSTAGCWQAIXJQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MASAJJUHWGQSDC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[cyclopropylmethyl-(4,4,7,7-tetramethyl-5,6-dihydro-1,3-benzothiazol-2-yl)amino]phenyl]acetic acid Chemical compound C1(CC1)CN(C1=CC=C(C=C1)CC(=O)O)C=1SC2=C(N1)C(CCC2(C)C)(C)C MASAJJUHWGQSDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YSBBSDJLZHURRR-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,4,7,7-tetramethyl-6H-1,3-benzothiazol-5-one Chemical compound NC=1SC2=C(N1)C(C(CC2(C)C)=O)(C)C YSBBSDJLZHURRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAVGESNDEIUYEL-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4,4,7,7-tetramethyl-5,6-dihydro-1-benzothiophene Chemical compound BrC=1SC2=C(C1)C(CCC2(C)C)(C)C ZAVGESNDEIUYEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDHAENUVLUQKJC-UHFFFAOYSA-N 3,4,4-trimethyl-6,7-dihydro-5H-1-benzothiophen-2-amine Chemical compound CC1=C(SC2=C1C(CCC2)(C)C)N GDHAENUVLUQKJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QHPVLMVQMHNZFS-UHFFFAOYSA-N 4-(4,4,7,7-tetramethyl-5,6-dihydro-1,3-benzothiazole-2-carbonyl)benzoic acid Chemical compound CC1(CCC(C2=C1N=C(S2)C(=O)C2=CC=C(C(=O)O)C=C2)(C)C)C QHPVLMVQMHNZFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GJXSOEXJQUCEIF-UHFFFAOYSA-N 4-[2-methylpropyl-(3,4,4,7,7-pentamethyl-5,6-dihydro-1-benzothiophen-2-yl)amino]-2-nitrobenzoic acid Chemical compound CC(CN(C1=CC(=C(C(=O)O)C=C1)[N+](=O)[O-])C=1SC2=C(C1C)C(CCC2(C)C)(C)C)C GJXSOEXJQUCEIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QPQMQYRUBRKINK-UHFFFAOYSA-N 4-[cyclopropyl-(3,4,4,7,7-pentamethyl-5,6-dihydro-1-benzothiophen-2-yl)amino]benzoic acid Chemical compound C1(CC1)N(C1=CC=C(C(=O)O)C=C1)C=1SC2=C(C1C)C(CCC2(C)C)(C)C QPQMQYRUBRKINK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YCMGPYGZWCWMTL-UHFFFAOYSA-N 4-[cyclopropylmethyl-(3,4,4,7,7-pentamethyl-5,6-dihydro-1-benzothiophen-2-yl)amino]benzoic acid Chemical compound C1(CC1)CN(C1=CC=C(C(=O)O)C=C1)C=1SC2=C(C1C)C(CCC2(C)C)(C)C YCMGPYGZWCWMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QXIIABRLLLYRSS-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C1=CNC(C=C1)(Cl)Cl Chemical compound COC(=O)C1=CNC(C=C1)(Cl)Cl QXIIABRLLLYRSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 3
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010818 SYBR green PCR Master Mix Methods 0.000 description 3
- 108010074436 Sterol Regulatory Element Binding Protein 1 Proteins 0.000 description 3
- 102100026839 Sterol regulatory element-binding protein 1 Human genes 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 3
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 3
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 3
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical compound [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N diethylzinc Chemical compound CC[Zn]CC HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- SHVJIPVRIOSGCA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methylsulfonylpyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C(S(C)(=O)=O)N=C1 SHVJIPVRIOSGCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 3
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 3
- VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;iodide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[I-] VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QDNSPUQUPJKJCJ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-iodo-2-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(I)=C1OC QDNSPUQUPJKJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CVXXHXPNTZBZEL-UHFFFAOYSA-N methyl 4-carbonochloridoylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 CVXXHXPNTZBZEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BBEJNBLSSWFDSN-UHFFFAOYSA-N methylamino benzoate Chemical compound CNOC(=O)C1=CC=CC=C1 BBEJNBLSSWFDSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 2
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 2
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 2
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 2
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 2
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N (4r,5r)-5-[4-[[4-(1-aza-4-azoniabicyclo[2.2.2]octan-4-ylmethyl)phenyl]methoxy]phenyl]-3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)-1,1-dioxo-4,5-dihydro-2h-1$l^{6}-benzothiepin-4-ol Chemical compound O[C@H]1C(CCCC)(CCCC)CS(=O)(=O)C2=CC=C(N(C)C)C=C2[C@H]1C(C=C1)=CC=C1OCC(C=C1)=CC=C1C[N+]1(CC2)CCN2CC1 STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N 0.000 description 2
- FRPOEKQKFULFTR-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4,4,7,7-pentamethyl-5,6-dihydro-1-benzothiophen-2-yl)benzotriazole-5-carboxylic acid Chemical compound CC1=C(SC2=C1C(CCC2(C)C)(C)C)N2N=NC1=C2C=CC(=C1)C(=O)O FRPOEKQKFULFTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMABNGCAYBUXQF-UHFFFAOYSA-N 1-(4,4,7,7-tetramethyl-5,6-dihydro-1,3-benzothiazol-2-yl)benzotriazole-5-carboxylic acid Chemical compound CC1(CCC(C2=C1N=C(S2)N2N=NC1=C2C=CC(=C1)C(=O)O)(C)C)C SMABNGCAYBUXQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- XNPZPUYWAJBZNW-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,5-tetramethylcyclohex-3-en-1-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)C(C)(C)C=C1 XNPZPUYWAJBZNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMYOPLPHLGBSCY-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,5-tetramethylcyclohexane-1,3-dione Chemical compound CC1(C)CC(=O)C(C)(C)C(=O)C1 RMYOPLPHLGBSCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTBBONICPYTQLG-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,4,5-pentamethyl-6,7-dihydro-5H-1-benzothiophene Chemical compound CC1CCC2=C(C(=C(S2)C)C)C1(C)C VTBBONICPYTQLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWNMRZQYWRLGMM-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethylhexane-2,5-diol Chemical compound CC(C)(O)CCC(C)(C)O ZWNMRZQYWRLGMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-5-[(1-methylpyrazol-3-yl)methyl]-4-[[methyl(pyridin-3-ylmethyl)amino]methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound C1=CN(C)N=C1CN1C(=O)C=C2NN(C=3C(=CC=CC=3)Cl)C(=O)C2=C1CN(C)CC1=CC=CN=C1 QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKMDFUUIIQBBAH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-4-methylthiophene Chemical compound CC1=CSC(CCl)=C1 XKMDFUUIIQBBAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBXPPZDZIYCSPK-UHFFFAOYSA-N 2-[ethyl-(4,4,7,7-tetramethyl-5,6-dihydro-1,3-benzothiazol-2-yl)amino]pyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound C(C)N(C1=NC=C(C=N1)C(=O)O)C=1SC2=C(N1)C(CCC2(C)C)(C)C SBXPPZDZIYCSPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKGWUSOUJTYTSG-UHFFFAOYSA-N 2-[methyl-(3,4,4,7,7-pentamethyl-5,6-dihydro-1-benzothiophen-2-yl)amino]pyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound CN(C1=NC=C(C=N1)C(=O)O)C=1SC2=C(C1C)C(CCC2(C)C)(C)C PKGWUSOUJTYTSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQUJCKJFTYRHAT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-[2-methylpropyl-(3,4,4,7,7-pentamethyl-5,6-dihydro-1-benzothiophen-2-yl)amino]benzoic acid Chemical compound NC1=C(C(=O)O)C=CC(=C1)N(C=1SC2=C(C1C)C(CCC2(C)C)(C)C)CC(C)C CQUJCKJFTYRHAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 2
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 2
- MCEQQYYAALHEQS-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(3,4,4,7,7-pentamethyl-5,6-dihydro-1-benzothiophen-2-yl)ethanone Chemical compound BrCC(=O)C=1SC2=C(C1C)C(CCC2(C)C)(C)C MCEQQYYAALHEQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LKLRKZZSQRBULU-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3,4-dimethylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C(Br)=C1C LKLRKZZSQRBULU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CC=N1 IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKQTXHADKMTACV-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-[2-methylpropyl-(3,4,4,7,7-pentamethyl-5,6-dihydro-1-benzothiophen-2-yl)amino]benzoic acid Chemical compound OC1=C(C(=O)O)C=CC(=C1)N(C=1SC2=C(C1C)C(CCC2(C)C)(C)C)CC(C)C GKQTXHADKMTACV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COPSUJYHJCWAKR-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(4,4,7,7-tetramethyl-5,6-dihydro-1,3-benzothiazol-2-yl)benzimidazole-5-carboxylic acid Chemical compound CC1=NC2=C(N1C=1SC3=C(N1)C(CCC3(C)C)(C)C)C=CC(=C2)C(=O)O COPSUJYHJCWAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 3,8-dicyclohexyl-2,4,7,9-tetrahydro-[1,3]oxazino[5,6-h][1,3]benzoxazine Chemical compound C1CCCCC1N1CC(C=CC2=C3OCN(C2)C2CCCCC2)=C3OC1 DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 2
- SNANINYFIFMJBX-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2,4-dimethylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C(C)=C1Br SNANINYFIFMJBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFWRUKVLFJNOSX-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2,2,5,5-tetramethylcyclohexan-1-one Chemical compound CC1(C)CC(O)C(C)(C)C(=O)C1 FFWRUKVLFJNOSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLQSADWKIAOLEI-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-[(4,4,7,7-tetramethyl-5,6-dihydro-1,3-benzothiazol-2-yl)amino]benzoic acid Chemical compound OC=1C=C(C(=O)O)C=CC1NC=1SC2=C(N1)C(CCC2(C)C)(C)C PLQSADWKIAOLEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CARZORCDUQRTHW-UHFFFAOYSA-N 4-[(3,4,4,7,7-pentamethyl-5,6-dihydro-1-benzothiophen-2-yl)carbamoyl]benzoic acid Chemical compound CC1=C(SC2=C1C(CCC2(C)C)(C)C)NC(=O)C2=CC=C(C(=O)O)C=C2 CARZORCDUQRTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VAWCBKSZDGEOOR-UHFFFAOYSA-N 4-[(4,4,7,7-tetramethyl-5,6-dihydro-1,3-benzothiazol-2-yl)oxy]benzoic acid Chemical compound CC1(CCC(C2=C1N=C(S2)OC2=CC=C(C(=O)O)C=C2)(C)C)C VAWCBKSZDGEOOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTASOPVATDIZJQ-UHFFFAOYSA-N 4-[(5-hydroxy-4,4,5,7,7-pentamethyl-6H-1,3-benzothiazol-2-yl)-(2-methylpropyl)amino]benzoic acid Chemical compound OC1(CC(C2=C(N=C(S2)N(C2=CC=C(C(=O)O)C=C2)CC(C)C)C1(C)C)(C)C)C KTASOPVATDIZJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIZBVGRUMIPGNI-DHZHZOJOSA-N 4-[(E)-2-(3,4,4,7,7-pentamethyl-5,6-dihydro-1-benzothiophen-2-yl)ethenyl]benzoic acid Chemical compound CC1=C(SC2=C1C(CCC2(C)C)(C)C)/C=C/C1=CC=C(C(=O)O)C=C1 CIZBVGRUMIPGNI-DHZHZOJOSA-N 0.000 description 2
- YPWIOCIGEUVMKP-JXMROGBWSA-N 4-[(E)-2-(4,4,7,7-tetramethyl-5,6-dihydro-1,3-benzothiazol-2-yl)ethenyl]benzoic acid Chemical compound CC1(CCC(C2=C1N=C(S2)/C=C/C1=CC=C(C(=O)O)C=C1)(C)C)C YPWIOCIGEUVMKP-JXMROGBWSA-N 0.000 description 2
- MMGDQUVFNITQMP-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(4,4,7,7-tetramethyl-5,6-dihydro-1,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropyl]benzoic acid Chemical compound CC1(CCC(C2=C1N=C(S2)C2(CC2)C2=CC=C(C(=O)O)C=C2)(C)C)C MMGDQUVFNITQMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTLWLRBYQXAHDP-UHFFFAOYSA-N 4-[1-ethyl-5-(3,4,4,7,7-pentamethyl-5,6-dihydro-1-benzothiophen-2-yl)pyrrol-2-yl]benzoic acid Chemical compound C(C)N1C(=CC=C1C=1SC2=C(C1C)C(CCC2(C)C)(C)C)C2=CC=C(C(=O)O)C=C2 QTLWLRBYQXAHDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCKCWSYGQDDCML-UHFFFAOYSA-N 4-[2-methylpropyl-(3,4,4,7,7-pentamethyl-5,6-dihydro-1-benzothiophen-2-yl)amino]-2-(propylsulfonylamino)benzoic acid Chemical compound CC(CN(C1=CC(=C(C(=O)O)C=C1)NS(=O)(=O)CCC)C=1SC2=C(C1C)C(CCC2(C)C)(C)C)C FCKCWSYGQDDCML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PURXOKWWWKUGTD-UHFFFAOYSA-N 4-[2-methylpropyl-(4,4,7,7-tetramethyl-5-oxo-6H-1,3-benzothiazol-2-yl)amino]benzoic acid Chemical compound CC(CN(C1=CC=C(C(=O)O)C=C1)C=1SC2=C(N1)C(C(CC2(C)C)=O)(C)C)C PURXOKWWWKUGTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXNGHXHBWHUINN-UHFFFAOYSA-N 4-[cyclopropyl-(4,4,7,7-tetramethyl-5,6-dihydro-1,3-benzothiazol-2-yl)amino]benzoic acid Chemical compound C1(CC1)N(C1=CC=C(C(=O)O)C=C1)C=1SC2=C(N1)C(CCC2(C)C)(C)C QXNGHXHBWHUINN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVIZBDGORIIZJQ-UHFFFAOYSA-N 4-[cyclopropylmethyl-(4,4,7,7-tetramethyl-5,6-dihydro-1,3-benzothiazol-2-yl)amino]-3-methoxybenzoic acid Chemical compound C1(CC1)CN(C1=C(C=C(C(=O)O)C=C1)OC)C=1SC2=C(N1)C(CCC2(C)C)(C)C WVIZBDGORIIZJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCZMCLJBIRELFI-UHFFFAOYSA-N 4-[cyclopropylmethyl-(4,4,7,7-tetramethyl-5,6-dihydro-1,3-benzothiazol-2-yl)amino]benzoic acid Chemical compound C1(CC1)CN(C1=CC=C(C(=O)O)C=C1)C=1SC2=C(N1)C(CCC2(C)C)(C)C UCZMCLJBIRELFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHQGMNEYMPBSX-UHFFFAOYSA-N 4-[ethyl-(4,4,7,7-tetramethyl-5,6-dihydro-1-benzothiophen-2-yl)amino]benzoic acid Chemical compound C(C)N(C1=CC=C(C(=O)O)C=C1)C=1SC2=C(C1)C(CCC2(C)C)(C)C UIHQGMNEYMPBSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RBLUDDYLMPSMFZ-UHFFFAOYSA-N 4-[methyl-(4,4,7,7-tetramethyl-5,6-dihydro-1,3-benzothiazol-2-yl)amino]benzoic acid Chemical compound CN(C1=CC=C(C(=O)O)C=C1)C=1SC2=C(N1)C(CCC2(C)C)(C)C RBLUDDYLMPSMFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHICCUXQJBDNRN-UHFFFAOYSA-M 4-iodobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(I)C=C1 GHICCUXQJBDNRN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WCILNAMBRQFFHD-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3-(3,4,4,7,7-pentamethyl-5,6-dihydro-1-benzothiophen-2-yl)benzaldehyde Chemical compound COC1=C(C=C(C=O)C=C1)C=1SC2=C(C1C)C(CCC2(C)C)(C)C WCILNAMBRQFFHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVXMQWKHVCBYRL-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-[(4-methylphenyl)sulfonylmethyl]thiophene Chemical compound CC=1C=C(SC1)CS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C BVXMQWKHVCBYRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZULRMSIPDHZAN-UHFFFAOYSA-N 5-(4,4,7,7-tetramethyl-5,6-dihydro-1,3-benzothiazole-2-carbonyl)pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound CC1(CCC(C2=C1N=C(S2)C(=O)C=2C=CC(=NC2)C(=O)O)(C)C)C UZULRMSIPDHZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-[(4-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]phenyl]methoxy]pyridine-3-carboxamide Chemical compound O1CCN(CC1)C1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(COC=3C=NC=C(C(=O)N)C=3)C=CC=2)C=C1 VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTCKZTBRFXTYBD-UHFFFAOYSA-N 5-methoxycarbonylpyridine-2-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)N=C1 NTCKZTBRFXTYBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GMELHZBYJPQSIV-UHFFFAOYSA-N 6-(4,4,7,7-tetramethyl-5,6-dihydro-1,3-benzothiazole-2-carbonyl)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1(CCC(C2=C1N=C(S2)C(=O)C2=CC=C(C=N2)C(=O)O)(C)C)C GMELHZBYJPQSIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAWMVMPAYRWUFX-UHFFFAOYSA-N 6-Chloronicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 UAWMVMPAYRWUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRBHARPCEICPJQ-BQYQJAHWSA-N 6-[(E)-2-(4,4,7,7-tetramethyl-5,6-dihydro-1,3-benzothiazol-2-yl)ethenyl]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1(CCC(C2=C1N=C(S2)/C=C/C2=CC=C(C=N2)C(=O)O)(C)C)C JRBHARPCEICPJQ-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- QNAWDIULDLXZQR-UHFFFAOYSA-N 6-[1-hydroxy-1-(4,4,7,7-tetramethyl-5,6-dihydro-1,3-benzothiazol-2-yl)ethyl]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(C)(C=1SC2=C(N1)C(CCC2(C)C)(C)C)C2=CC=C(C=N2)C(=O)O QNAWDIULDLXZQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSIOGNWSEJDYIE-UHFFFAOYSA-N 6-[cyclobutanecarbonyl-(4,4,7,7-tetramethyl-5,6-dihydro-1,3-benzothiazol-2-yl)amino]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1(CCC1)C(=O)N(C1=CC=C(C=N1)C(=O)O)C=1SC2=C(N1)C(CCC2(C)C)(C)C ZSIOGNWSEJDYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CCKLMOVCFORAGC-UHFFFAOYSA-N 6-[cyclopropyl-(3,4,4,7,7-pentamethyl-5,6-dihydro-1-benzothiophen-2-yl)amino]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1(CC1)N(C1=CC=C(C=N1)C(=O)O)C=1SC2=C(C1C)C(CCC2(C)C)(C)C CCKLMOVCFORAGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULCNZEOTDFORQX-UHFFFAOYSA-N 6-[cyclopropyl-(4,4,7,7-tetramethyl-5,6-dihydro-1,3-benzothiazol-2-yl)amino]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1(CC1)N(C1=CC=C(C=N1)C(=O)O)C=1SC2=C(N1)C(CCC2(C)C)(C)C ULCNZEOTDFORQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNQBGKMFKKGHIP-UHFFFAOYSA-N 6-[ethyl-(4,4,7,7-tetramethyl-5-oxo-6H-1,3-benzothiazol-2-yl)amino]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C(C)N(C1=CC=C(C=N1)C(=O)O)C=1SC2=C(N1)C(C(CC2(C)C)=O)(C)C WNQBGKMFKKGHIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTRIVIMKBWQNGX-UHFFFAOYSA-N 6-[methyl-(3,4,4-trimethyl-6,7-dihydro-5H-1-benzothiophen-2-yl)amino]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CN(C1=CC=C(C=N1)C(=O)O)C=1SC2=C(C1C)C(CCC2)(C)C QTRIVIMKBWQNGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPHYLSCSIGSDNS-UHFFFAOYSA-N 6-[propyl-(4,4,7,7-tetramethyl-1,3-benzothiazol-2-yl)amino]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C(CC)N(C1=CC=C(C=N1)C(=O)O)C=1SC2=C(N1)C(C=CC2(C)C)(C)C XPHYLSCSIGSDNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-6-[7-(2-morpholin-4-ylethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C(N1C(=O)C2=C(OC)C=C(C=3N4C(=NC=3)C=C(C=C4)OCCN3CCOCC3)C=C2CC1)C(F)(F)F XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100022594 ATP-binding cassette sub-family G member 1 Human genes 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N Bipyridyl Chemical compound N1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 2
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 2
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003547 Friedel-Crafts alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000725401 Homo sapiens Cytochrome c oxidase subunit 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000605127 Homo sapiens Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 2
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 2
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 2
- 101710091439 Major capsid protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 108010090314 Member 1 Subfamily G ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-N-hydroxy-2,2-dimethylbutanamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N(C(C(CC)(C)C)=O)O AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 description 2
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010052090 Renilla Luciferases Proteins 0.000 description 2
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 2
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 2
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 2
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 2
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 2
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 2
- YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N as-o-xylenol Natural products CC1=CC=C(O)C=C1C YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000065 atmospheric pressure chemical ionisation Methods 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUEJLTLLAWSGRU-UHFFFAOYSA-N benzoic acid;methanol Chemical compound OC.OC(=O)C1=CC=CC=C1 HUEJLTLLAWSGRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 230000009702 cancer cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 2
- 125000006244 carboxylic acid protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 108091092356 cellular DNA Proteins 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 2
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 2
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 2
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 2
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 2
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 2
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 2
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 2
- QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L copper(ii) bromide Chemical compound [Cu+2].[Br-].[Br-] QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- LVNRRUKCFUSBDL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methylsulfanylpyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C(SC)N=C1 LVNRRUKCFUSBDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 2
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 2
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 2
- 230000006951 hyperphosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N iodobenzene Chemical compound IC1=CC=CC=C1 SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004311 liver X receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000865 liver X receptors Proteins 0.000 description 2
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- QHJOWSXZDCTNQX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-bromophenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=C(Br)C=C1 QHJOWSXZDCTNQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOXPHVNMBPFOFS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O AOXPHVNMBPFOFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000006255 nuclear receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000007410 oral glucose tolerance test Methods 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N phenanthridine Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=NC2=C1 RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M sodium lauroyl sarcosinate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC([O-])=O KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 230000007863 steatosis Effects 0.000 description 2
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004217 thyroid hormone receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000721 thyroid hormone receptors Proteins 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-amino-n-[3-(difluoromethoxy)-4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]-4-methylpentanamide Chemical compound FC(F)OC1=CC(NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)=CC=C1C1=CN=CO1 GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N (3S)-5-N-[(1S,5R)-3-hydroxy-6-bicyclo[3.1.0]hexanyl]-7-N,3-dimethyl-3-phenyl-2H-1-benzofuran-5,7-dicarboxamide Chemical compound CNC(=O)c1cc(cc2c1OC[C@@]2(C)c1ccccc1)C(=O)NC1[C@H]2CC(O)C[C@@H]12 FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N (3r)-7-[(1s,2s,4ar,6s,8s)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl]-3-hydroxy-5-oxoheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CCC(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C[C@@H]21 OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N 0.000 description 1
- AUQLBQWHCWBCAW-UHFFFAOYSA-N (4-methylthiophen-2-yl)methanol Chemical compound CC1=CSC(CO)=C1 AUQLBQWHCWBCAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006705 (C5-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- FUNSSVVXYOZQGM-FMIVXFBMSA-N (E)-3-[4-[cyclopropylmethyl-(4,4,7,7-tetramethyl-5,6-dihydro-1,3-benzothiazol-2-yl)amino]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C1(CC1)CN(C1=CC=C(C=C1)/C=C/C(=O)O)C=1SC2=C(N=1)C(CCC2(C)C)(C)C FUNSSVVXYOZQGM-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 1
- CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2C=NSC2=C1 CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNGWEEUXTBNKFR-UHFFFAOYSA-N 1,4-oxazepane Chemical compound C1CNCCOC1 ZNGWEEUXTBNKFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZQXMGLQANXZRP-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(3-imidazol-1-ylpropyl)thiourea Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1NC(=S)NCCCN1C=NC=C1 FZQXMGLQANXZRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-4-[4-(3,4-dimethylphenyl)sulfanylanilino]-9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound Cc1ccc(Sc2ccc(Nc3cc(c(N)c4C(=O)c5ccccc5C(=O)c34)S(O)(=O)=O)cc2)cc1C QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylbut-2-ene Chemical compound CC(C)=CCBr LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZMSYXZUNZXBOL-UHFFFAOYSA-N 10H-phenoxazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3OC2=C1 TZMSYXZUNZXBOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical class CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- RVCYFEYJEAXCIZ-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,5-tetramethylcyclohexan-1-one Chemical compound CC1(C)CCC(C)(C)C(=O)C1 RVCYFEYJEAXCIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid (2S,3S)-3,4-dimethyl-2-phenylmorpholine Chemical compound OC(C(O)C(O)=O)C(O)=O.C[C@H]1[C@@H](OCCN1C)c1ccccc1 VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 0.000 description 1
- WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-[(3-fluorophenyl)sulfonylamino]-n-(3-methoxy-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C(OC)=NNC2=NC=C1NC(=O)C(C=1F)=C(F)C=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(F)=C1 WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(N)=O)SC(C=2N=C(N)N=CC=2)=N1 VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFPWMRMIFDHXFE-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)pyridine Chemical compound BrCC1=CC=CC=N1 OFPWMRMIFDHXFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTXOVQGOPUCCFO-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclopropylmethoxy)-4-[2-methylpropyl-(3,4,4,7,7-pentamethyl-5,6-dihydro-1-benzothiophen-2-yl)amino]benzoic acid Chemical compound C1(CC1)COC1=C(C(=O)O)C=CC(=C1)N(C=1SC2=C(C1C)C(CCC2(C)C)(C)C)CC(C)C DTXOVQGOPUCCFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCSNKLAVRVCKTQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-methoxy-3-(3,4,4,7,7-pentamethyl-5,6-dihydro-1-benzothiophen-2-yl)phenyl]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(C=C(C=C1)C1C(C1)C(=O)O)C=1SC2=C(C1C)C(CCC2(C)C)(C)C SCSNKLAVRVCKTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- FAPRLUALKUOANH-UHFFFAOYSA-N 2-[cyclopropyl-(3,4,4,7,7-pentamethyl-5,6-dihydro-1-benzothiophen-2-yl)amino]pyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound C1(CC1)N(C1=NC=C(C=N1)C(=O)O)C=1SC2=C(C1C)C(CCC2(C)C)(C)C FAPRLUALKUOANH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFJGGJZJJWRDAU-UHFFFAOYSA-N 2-[cyclopropylmethyl-(4,4,7,7-tetramethyl-5,6-dihydro-1,3-benzothiazol-2-yl)amino]pyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound C1(CC1)CN(C1=NC=C(C=N1)C(=O)O)C=1SC2=C(N=1)C(CCC2(C)C)(C)C BFJGGJZJJWRDAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 1
- IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-dichloro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical group FC(F)(F)C1=CC(Cl)=C(Br)C(Cl)=C1 IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYZRZLUNWVNNNV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CBr SYZRZLUNWVNNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQHQZLSZWREGDG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-ethylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CCC1=CC=NC(Cl)=C1C(O)=O VQHQZLSZWREGDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJMCEIWJYBVJQC-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-4-[2-methylpropyl-(3,4,4,7,7-pentamethyl-5,6-dihydro-1-benzothiophen-2-yl)amino]benzoic acid Chemical compound COC1=C(C(=O)O)C=CC(=C1)N(C=1SC2=C(C1C)C(CCC2(C)C)(C)C)CC(C)C GJMCEIWJYBVJQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMGBNBODAYRKAY-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-4-[2-methylpropyl-(4,4,7,7-tetramethyl-5,6-dihydro-1,3-benzothiazol-2-yl)amino]benzoic acid Chemical compound COC1=C(C(=O)O)C=CC(=C1)N(C=1SC2=C(N=1)C(CCC2(C)C)(C)C)CC(C)C JMGBNBODAYRKAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQEWGVZUWQQVJU-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-[2-methylpropyl-(4,4,7,7-tetramethyl-5,6-dihydro-1,3-benzothiazol-2-yl)amino]benzoic acid Chemical compound CC1=C(C(=O)O)C=CC(=C1)N(C=1SC2=C(N1)C(CCC2(C)C)(C)C)CC(C)C ZQEWGVZUWQQVJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- RMZNXRYIFGTWPF-UHFFFAOYSA-N 2-nitrosoacetic acid Chemical compound OC(=O)CN=O RMZNXRYIFGTWPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- AJGQBMYDBNTQSW-UHFFFAOYSA-N 2-triethylphosphaniumylacetate Chemical compound CC[P+](CC)(CC)CC([O-])=O AJGQBMYDBNTQSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAPHRRMFZXILDD-UHFFFAOYSA-N 3,4,4,7,7-pentamethyl-2-nitro-5,6-dihydro-1-benzothiophene Chemical compound CC1=C(SC2=C1C(CCC2(C)C)(C)C)[N+](=O)[O-] NAPHRRMFZXILDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGCYUJBTJJTELW-UHFFFAOYSA-N 3,4,4-trimethyl-2-nitro-6,7-dihydro-5H-1-benzothiophene Chemical compound CC1=C(SC2=C1C(CCC2)(C)C)[N+](=O)[O-] RGCYUJBTJJTELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFQFIMFGHCQPLQ-UHFFFAOYSA-N 3,4,4-trimethyl-6,7-dihydro-5H-1-benzothiophene Chemical compound CC1=CSC2=C1C(CCC2)(C)C RFQFIMFGHCQPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFXLUHQAHJMGDM-UHFFFAOYSA-N 3,4,4-trimethyl-7-(4-methylphenyl)sulfonyl-6,7-dihydro-5H-1-benzothiophene Chemical compound CC1=CSC2=C1C(CCC2S(=O)(=O)C2=CC=C(C=C2)C)(C)C VFXLUHQAHJMGDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methyl-5-pyridin-4-yl-1,2,4-triazol-3-yl)methylamino]-n-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound N=1N=C(C=2C=CN=CC=2)N(C)C=1CNC(C=1)=CC=CC=1C(=O)NCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAURIZJCCFDGDI-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Br)=C1[N+]([O-])=O JAURIZJCCFDGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCMISAPCWHTVNG-UHFFFAOYSA-N 3-bromothiophene Chemical compound BrC=1C=CSC=1 XCMISAPCWHTVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDRUIOHJHWPOII-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-methylpyridine-2-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=NC(C(O)=O)=C1Cl DDRUIOHJHWPOII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJDGWZRVZQXSDI-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-[2-methylpropyl-(4,4,7,7-tetramethyl-5,6-dihydro-1,3-benzothiazol-2-yl)amino]benzoic acid Chemical compound CC=1C=C(C(=O)O)C=CC1N(C=1SC2=C(N1)C(CCC2(C)C)(C)C)CC(C)C FJDGWZRVZQXSDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- POMSCSBLHPDANS-UHFFFAOYSA-N 4,4,7,7-tetramethyl-5,6-dihydro-1,3-benzothiazole Chemical compound CC1(CCC(C2=C1N=CS2)(C)C)C POMSCSBLHPDANS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QURRWDHMXFCHSF-UHFFFAOYSA-N 4,4,7,7-tetramethyl-5,6-dihydro-1-benzothiophene Chemical compound CC1(C)CCC(C)(C)C2=C1C=CS2 QURRWDHMXFCHSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHQZNUTVYBEQEK-UHFFFAOYSA-N 4,4,7,7-tetramethyl-6H-1,3-benzothiazol-5-one Chemical compound CC1(C(CC(C2=C1N=CS2)(C)C)=O)C KHQZNUTVYBEQEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMWAOXCEPHEGFV-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound C1CCCC2=C1N=C(N)S2 SMWAOXCEPHEGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBKDCOKSXCTDAA-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene Chemical compound C1CCCC2=C1C=CS2 CBKDCOKSXCTDAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLZUYXUBDVKWPO-UHFFFAOYSA-N 4-(2-oxopropyl)benzoic acid Chemical compound CC(=O)CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 FLZUYXUBDVKWPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHHIJHBJJLDTLT-UHFFFAOYSA-N 4-(N-(4,4,7,7-tetramethyl-5,6-dihydro-1,3-benzothiazol-2-yl)anilino)benzoic acid Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N(C1=CC=C(C(=O)O)C=C1)C=1SC2=C(N1)C(CCC2(C)C)(C)C NHHIJHBJJLDTLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOWSWEBLNVACCL-UHFFFAOYSA-N 4-Bromophenyl acetate Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(Br)C=C1 QOWSWEBLNVACCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLQQDBMEKVEEJG-UHFFFAOYSA-N 4-[(3,4,4,7,7-pentamethyl-5,6-dihydro-1-benzothiophen-2-yl)-(pyridin-2-ylmethyl)amino]benzoic acid Chemical compound CC1=C(SC2=C1C(CCC2(C)C)(C)C)N(C1=CC=C(C(=O)O)C=C1)CC1=NC=CC=C1 ZLQQDBMEKVEEJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKUYJXRVKHPHOB-UHFFFAOYSA-N 4-[(3,4,4,7,7-pentamethyl-5,6-dihydro-1-benzothiophen-2-yl)-propan-2-ylamino]benzoic acid Chemical compound CC1=C(SC2=C1C(CCC2(C)C)(C)C)N(C2=CC=C(C(=O)O)C=C2)C(C)C JKUYJXRVKHPHOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YORXGSUOXKIUJH-UHFFFAOYSA-N 4-[(3,4,4,7,7-pentamethyl-5,6-dihydro-1-benzothiophen-2-yl)-pyridin-2-ylamino]benzoic acid Chemical compound CC1=C(SC2=C1C(CCC2(C)C)(C)C)N(C2=CC=C(C(=O)O)C=C2)C2=NC=CC=C2 YORXGSUOXKIUJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONMSNJIDZSFZDK-UHFFFAOYSA-N 4-[(5-ethoxy-4,4,7,7-tetramethyl-5,6-dihydro-1,3-benzothiazol-2-yl)-methylamino]benzoic acid Chemical compound C(C)OC1CC(C2=C(N=C(S2)N(C2=CC=C(C(=O)O)C=C2)C)C1(C)C)(C)C ONMSNJIDZSFZDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDMLOXUJUYOORO-CJLVFECKSA-N 4-[(E)-N-hydroxy-C-(3,4,4,7,7-pentamethyl-5,6-dihydro-1-benzothiophen-2-yl)carbonimidoyl]benzoic acid Chemical compound O\N=C(/C1=CC=C(C(=O)O)C=C1)\C=1SC2=C(C=1C)C(CCC2(C)C)(C)C GDMLOXUJUYOORO-CJLVFECKSA-N 0.000 description 1
- CIZBVGRUMIPGNI-FLIBITNWSA-N 4-[(Z)-2-(3,4,4,7,7-pentamethyl-5,6-dihydro-1-benzothiophen-2-yl)ethenyl]benzoic acid Chemical compound CC1=C(SC2=C1C(CCC2(C)C)(C)C)\C=C/C1=CC=C(C(=O)O)C=C1 CIZBVGRUMIPGNI-FLIBITNWSA-N 0.000 description 1
- YPWIOCIGEUVMKP-YFHOEESVSA-N 4-[(Z)-2-(4,4,7,7-tetramethyl-5,6-dihydro-1,3-benzothiazol-2-yl)ethenyl]benzoic acid Chemical compound CC1(CCC(C2=C1N=C(S2)\C=C/C1=CC=C(C(=O)O)C=C1)(C)C)C YPWIOCIGEUVMKP-YFHOEESVSA-N 0.000 description 1
- ALQPPIGUXNRYRS-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(3,4,4,7,7-pentamethyl-5,6-dihydro-1-benzothiophen-2-yl)cyclopropyl]benzoic acid Chemical compound CC1=C(SC2=C1C(CCC2(C)C)(C)C)C2(CC2)C2=CC=C(C(=O)O)C=C2 ALQPPIGUXNRYRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DROUQNXTDZSUNZ-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(3,4,4,7,7-pentamethyl-5,6-dihydro-1-benzothiophen-2-yl)ethenyl]benzoic acid Chemical compound CC1=C(SC2=C1C(C)(C)CCC2(C)C)C(=C)C1=CC=C(C=C1)C(O)=O DROUQNXTDZSUNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYFDMWFBKPRYKZ-UHFFFAOYSA-N 4-[1-hydroxy-1-(4,4,7,7-tetramethyl-5,6-dihydro-1,3-benzothiazol-2-yl)ethyl]benzoic acid Chemical compound OC(C)(C=1SC2=C(N1)C(CCC2(C)C)(C)C)C2=CC=C(C(=O)O)C=C2 FYFDMWFBKPRYKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNEFGENAAJSQBL-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(3,4,4,7,7-pentamethyl-5,6-dihydro-1-benzothiophen-2-yl)cyclopropyl]benzoic acid Chemical compound CC1=C(SC2=C1C(CCC2(C)C)(C)C)C2C(C2)C2=CC=C(C(=O)O)C=C2 KNEFGENAAJSQBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBTLLSMTOZRBOS-UHFFFAOYSA-N 4-[2-methylpropyl-(3,4,4,7,7-pentamethyl-5,6-dihydro-1-benzothiophen-2-yl)amino]-2-phenoxybenzoic acid Chemical compound CC(CN(C1=CC(=C(C(=O)O)C=C1)OC1=CC=CC=C1)C=1SC2=C(C1C)C(CCC2(C)C)(C)C)C MBTLLSMTOZRBOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJXLBWOKEQKCRL-UHFFFAOYSA-N 4-[2-methylpropyl-(3,4,4,7,7-pentamethyl-5,6-dihydro-1-benzothiophen-2-yl)amino]-2-prop-2-ynoxybenzoic acid Chemical compound CC(CN(C1=CC(=C(C(=O)O)C=C1)OCC#C)C=1SC2=C(C1C)C(CCC2(C)C)(C)C)C AJXLBWOKEQKCRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGSNJTLVTQRVOS-UHFFFAOYSA-N 4-[2-methylpropyl-(4,4,7,7-tetramethyl-1,3-benzothiazol-2-yl)amino]benzoic acid Chemical compound CC(CN(C1=CC=C(C(=O)O)C=C1)C=1SC2=C(N1)C(C=CC2(C)C)(C)C)C UGSNJTLVTQRVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 1
- MPMKMQHJHDHPBE-RUZDIDTESA-N 4-[[(2r)-1-(1-benzothiophene-3-carbonyl)-2-methylazetidine-2-carbonyl]-[(3-chlorophenyl)methyl]amino]butanoic acid Chemical compound O=C([C@@]1(N(CC1)C(=O)C=1C2=CC=CC=C2SC=1)C)N(CCCC(O)=O)CC1=CC=CC(Cl)=C1 MPMKMQHJHDHPBE-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- QULMUBVCAZPOJV-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-(benzylamino)-4,4,7,7-tetramethyl-5,6-dihydro-1,3-benzothiazol-2-yl]-(2-methylpropyl)amino]benzoic acid Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)NC1CC(C2=C(N=C(S2)N(C2=CC=C(C(=O)O)C=C2)CC(C)C)C1(C)C)(C)C QULMUBVCAZPOJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSKHWFNBNLPRIT-UHFFFAOYSA-N 4-[cyclopropylmethyl-(4,4,7,7-tetramethyl-5,6-dihydro-1,3-benzothiazol-2-yl)amino]-2-methylbenzoic acid Chemical compound C1(CC1)CN(C1=CC(=C(C(=O)O)C=C1)C)C=1SC2=C(N1)C(CCC2(C)C)(C)C JSKHWFNBNLPRIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAYRMWOPWDLXKC-UHFFFAOYSA-N 4-[cyclopropylmethyl-(4,4,7,7-tetramethyl-5,6-dihydro-1,3-benzothiazol-2-yl)amino]-3-methylbenzoic acid Chemical compound C1(CC1)CN(C1=C(C=C(C(=O)O)C=C1)C)C=1SC2=C(N1)C(CCC2(C)C)(C)C ZAYRMWOPWDLXKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXDGJVDLHLQJIT-UHFFFAOYSA-N 4-[ethyl-(3,4,4,7,7-pentamethyl-5,6-dihydro-1-benzothiophen-2-yl)amino]benzoic acid Chemical compound C(C)N(C1=CC=C(C(=O)O)C=C1)C=1SC2=C(C1C)C(CCC2(C)C)(C)C RXDGJVDLHLQJIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHPDUGSOCSILER-UHFFFAOYSA-N 4-[methyl-(3,4,4,7,7-pentamethyl-5,6-dihydro-1-benzothiophen-2-yl)amino]benzoic acid Chemical compound CN(C1=CC=C(C(=O)O)C=C1)C=1SC2=C(C1C)C(CCC2(C)C)(C)C MHPDUGSOCSILER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOHHMQQYUMZNPS-UHFFFAOYSA-N 4-[methyl-(4,4,7,7-tetramethyl-1,3-benzothiazol-2-yl)amino]benzoic acid Chemical compound CN(C1=CC=C(C(=O)O)C=C1)C=1SC2=C(N1)C(C=CC2(C)C)(C)C VOHHMQQYUMZNPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQFYGOFQUTVDLH-UHFFFAOYSA-N 4-[methylsulfonyl-(3,4,4,7,7-pentamethyl-5,6-dihydro-1-benzothiophen-2-yl)amino]benzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)N(C1=CC=C(C(=O)O)C=C1)C=1SC2=C(C=1C)C(CCC2(C)C)(C)C MQFYGOFQUTVDLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDUSIXQXRXWSID-UHFFFAOYSA-N 4-[prop-2-enyl-(4,4,7,7-tetramethyl-5,6-dihydro-1,3-benzothiazol-2-yl)amino]benzoic acid Chemical compound C(C=C)N(C1=CC=C(C(=O)O)C=C1)C=1SC2=C(N1)C(CCC2(C)C)(C)C PDUSIXQXRXWSID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNESXJWZANMCLK-UHFFFAOYSA-N 4-[pyridin-2-yl-(4,4,7,7-tetramethyl-5,6-dihydro-1,3-benzothiazol-2-yl)amino]benzoic acid Chemical compound N1=C(C=CC=C1)N(C1=CC=C(C(=O)O)C=C1)C=1SC2=C(N1)C(CCC2(C)C)(C)C RNESXJWZANMCLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICEXMQFWIVFTFI-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2,2,5,5-tetramethylcyclohexane-1,3-dione Chemical compound BrC1C(C(C(CC1(C)C)=O)(C)C)=O ICEXMQFWIVFTFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- ADFVYWCDAKWKPH-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxycarbonylbenzoic acid Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ADFVYWCDAKWKPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-n-[4-(3-ethynylanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)NC(C(=CC1=NC=N2)OC)=CC1=C2NC1=CC=CC(C#C)=C1 DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- DNMTZLCNLAIKQC-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-3-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(I)C([N+]([O-])=O)=C1 DNMTZLCNLAIKQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAZGKHIDPVUYSR-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-[4-methyl-1-(4-methylphenyl)sulfonylpent-3-enyl]thiophene Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)C(CC=C(C)C)C=1SC=C(C1)C QAZGKHIDPVUYSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVXCGIPRXBJIRK-UHFFFAOYSA-N 4-methylthiophene-2-carbaldehyde Chemical compound CC1=CSC(C=O)=C1 HVXCGIPRXBJIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JGBOSRPGANMDTO-UHFFFAOYSA-N 5-(4-carboxy-N-(4,4,7,7-tetramethyl-5,6-dihydro-1,3-benzothiazol-2-yl)anilino)furan-2-carboxylic acid Chemical compound C(=O)(O)C1=CC=C(C=C1)N(C1=CC=C(O1)C(=O)O)C=1SC2=C(N1)C(CCC2(C)C)(C)C JGBOSRPGANMDTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEOPZSUMLLVGFL-UHFFFAOYSA-N 5-[1-(4,4,7,7-tetramethyl-5,6-dihydro-1,3-benzothiazol-2-yl)ethenyl]pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound CC1(CCC(C2=C1N=C(S2)C(=C)C=2C=CC(=NC2)C(=O)O)(C)C)C GEOPZSUMLLVGFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPQLEWBTZQFKOE-UHFFFAOYSA-N 5-[1-hydroxy-1-(4,4,7,7-tetramethyl-5,6-dihydro-1,3-benzothiazol-2-yl)ethyl]pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(C)(C=1SC2=C(N1)C(CCC2(C)C)(C)C)C=2C=CC(=NC2)C(=O)O UPQLEWBTZQFKOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAPUVEXTOZNRBT-UHFFFAOYSA-N 5-[2-methylpropyl-(4,4,7,7-tetramethyl-5,6-dihydro-1,3-benzothiazol-2-yl)amino]pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(CN(C=1C=CC(=NC=1)C(=O)O)C=1SC2=C(N=1)C(CCC2(C)C)(C)C)C BAPUVEXTOZNRBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- FTGNUNOOJUXYJL-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-6-[2-methylpropyl-(4,4,7,7-tetramethyl-5,6-dihydro-1,3-benzothiazol-2-yl)amino]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound ClC=1C=C(C=NC1N(C=1SC2=C(N1)C(CCC2(C)C)(C)C)CC(C)C)C(=O)O FTGNUNOOJUXYJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZAQEJCOIIIGOC-UHFFFAOYSA-N 6-(3,4,4,7,7-pentamethyl-5,6-dihydro-1-benzothiophene-2-carbonyl)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=C(SC2=C1C(CCC2(C)C)(C)C)C(=O)C1=CC=C(C=N1)C(=O)O NZAQEJCOIIIGOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- PIQUYSVOUJXJFI-UHFFFAOYSA-N 6-[(3,4,4,7,7-pentamethyl-5,6-dihydro-1-benzothiophen-2-yl)-propan-2-ylamino]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=C(SC2=C1C(CCC2(C)C)(C)C)N(C1=CC=C(C=N1)C(=O)O)C(C)C PIQUYSVOUJXJFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQCFSWMQZRQRRG-UHFFFAOYSA-N 6-[(4,4,7,7-tetramethyl-5,6-dihydro-1,3-benzothiazol-2-yl)amino]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1(CCC(C2=C1N=C(S2)NC2=CC=C(C=N2)C(=O)O)(C)C)C BQCFSWMQZRQRRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNQCYWZGKWYEGB-UHFFFAOYSA-N 6-[1-(3,4,4,7,7-pentamethyl-5,6-dihydro-1-benzothiophen-2-yl)cyclopropyl]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=C(SC2=C1C(CCC2(C)C)(C)C)C1(CC1)C1=CC=C(C=N1)C(=O)O XNQCYWZGKWYEGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYAKVYPJDAESRP-UHFFFAOYSA-N 6-[1-(3,4,4,7,7-pentamethyl-5,6-dihydro-1-benzothiophen-2-yl)ethenyl]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=C(SC2=C1C(CCC2(C)C)(C)C)C(=C)C2=CC=C(C=N2)C(=O)O PYAKVYPJDAESRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWDPQRXFRNSDRL-UHFFFAOYSA-N 6-[2-methylpropyl-(4,4,7,7-tetramethyl-1,3-benzothiazol-2-yl)amino]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC(CN(C1=CC=C(C=N1)C(=O)O)C=1SC2=C(N1)C(C=CC2(C)C)(C)C)C RWDPQRXFRNSDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVEQECVGVKIAFD-UHFFFAOYSA-N 6-[2-methylpropyl-(4,4,7,7-tetramethyl-5,6-dihydro-1,3-benzothiazol-2-yl)amino]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC(CN(C1=CC=C(C=N1)C(=O)O)C=1SC2=C(N1)C(CCC2(C)C)(C)C)C UVEQECVGVKIAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFTHGSUPGTZTMR-UHFFFAOYSA-N 6-[acetyl-(4,4,7,7-tetramethyl-5,6-dihydro-1,3-benzothiazol-2-yl)amino]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N(C1=NC2=C(S1)C(C)(C)CCC2(C)C)C1=CC=C(C=N1)C(O)=O UFTHGSUPGTZTMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGFDDJCHRXJDPS-UHFFFAOYSA-N 6-[benzyl-(4,4,7,7-tetramethyl-5,6-dihydro-1,3-benzothiazol-2-yl)amino]-5-chloropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N(C1=C(C=C(C=N1)C(=O)O)Cl)C=1SC2=C(N1)C(CCC2(C)C)(C)C AGFDDJCHRXJDPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLQHIASGMVRNSA-UHFFFAOYSA-N 6-[benzyl-(4,4,7,7-tetramethyl-5,6-dihydro-1,3-benzothiazol-2-yl)amino]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N(C1=CC=C(C=N1)C(=O)O)C=1SC2=C(N=1)C(CCC2(C)C)(C)C PLQHIASGMVRNSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QROTWSWPQVXSCI-UHFFFAOYSA-N 6-[cyclobutyl-(4,4,7,7-tetramethyl-5,6-dihydro-1,3-benzothiazol-2-yl)amino]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1(CCC1)N(C1=CC=C(C=N1)C(=O)O)C=1SC2=C(N1)C(CCC2(C)C)(C)C QROTWSWPQVXSCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGYDZGDUXBFCSB-UHFFFAOYSA-N 6-[cyclopropylmethyl-(3,4,4,7,7-pentamethyl-5,6-dihydro-1-benzothiophen-2-yl)amino]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1(CC1)CN(C1=CC=C(C=N1)C(=O)O)C=1SC2=C(C1C)C(CCC2(C)C)(C)C XGYDZGDUXBFCSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXYXCVDWGZUABL-UHFFFAOYSA-N 6-[cyclopropylmethyl-(4,4,7,7-tetramethyl-5,6-dihydro-1,3-benzothiazol-2-yl)amino]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1(CC1)CN(C1=CC=C(C=N1)C(=O)O)C=1SC2=C(N=1)C(CCC2(C)C)(C)C DXYXCVDWGZUABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVHQOWXVTDYMNK-UHFFFAOYSA-N 6-[cyclopropylmethyl-(5-hydroxy-4,4,7,7-tetramethyl-5,6-dihydro-1,3-benzothiazol-2-yl)amino]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1(CC1)CN(C1=CC=C(C=N1)C(=O)O)C=1SC2=C(N1)C(C(CC2(C)C)O)(C)C FVHQOWXVTDYMNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDWDZCOYIGAHJL-UHFFFAOYSA-N 6-[cyclopropylmethyl-(5-methoxy-4,4,7,7-tetramethyl-5,6-dihydro-1,3-benzothiazol-2-yl)amino]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1(CC1)CN(C1=CC=C(C=N1)C(=O)O)C=1SC2=C(N1)C(C(CC2(C)C)OC)(C)C JDWDZCOYIGAHJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTVMEWKPSZGFRQ-UHFFFAOYSA-N 6-[ethyl-(3,4,4,7,7-pentamethyl-5,6-dihydro-1-benzothiophen-2-yl)amino]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CCN(C1=C(C)C2=C(S1)C(C)(C)CCC2(C)C)C1=CC=C(C=N1)C(O)=O LTVMEWKPSZGFRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYNPCAMXHBGHMR-UHFFFAOYSA-N 6-[ethyl-(4,4,7,7-tetramethyl-5,6-dihydro-1,3-benzothiazol-2-yl)amino]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CCN(C1=NC2=C(S1)C(C)(C)CCC2(C)C)C1=CC=C(C=N1)C(O)=O VYNPCAMXHBGHMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNTMOQPGGKCJNT-UHFFFAOYSA-N 6-[methyl-(3,4,4,7,7-pentamethyl-5,6-dihydro-1-benzothiophen-2-yl)amino]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CN(C1=CC=C(C=N1)C(=O)O)C=1SC2=C(C1C)C(CCC2(C)C)(C)C BNTMOQPGGKCJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBSSFPOYQOIANK-UHFFFAOYSA-N 6-[propyl-(4,4,7,7-tetramethyl-5,6-dihydro-1,3-benzothiazol-2-yl)amino]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C(CC)N(C1=CC=C(C=N1)C(=O)O)C=1SC2=C(N1)C(CCC2(C)C)(C)C ZBSSFPOYQOIANK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-[(2,6-difluoro-4-methoxybenzoyl)amino]-4-oxochromene-2-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(OC)=CC(F)=C1C(=O)NC1=CC(Br)=CC2=C1OC(C(O)=O)=CC2=O GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AULWPXHFRBLPAE-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyridine Chemical compound ClC1=C=CC=C[N]1 AULWPXHFRBLPAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPMOAQISONSSNL-UHFFFAOYSA-N 8-hydroxyoctyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCCCCCCCO YPMOAQISONSSNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 208000004611 Abdominal Obesity Diseases 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010599 BrdU assay Methods 0.000 description 1
- JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N 0.000 description 1
- FZHVMIGIBORHSX-UHFFFAOYSA-N CC(C)(CC(C1(C)C)=O)C2=C1N=C(C1=C(C(O)=O)C(N)=NC=C1)S2 Chemical compound CC(C)(CC(C1(C)C)=O)C2=C1N=C(C1=C(C(O)=O)C(N)=NC=C1)S2 FZHVMIGIBORHSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWKUEWIDYQJRPF-UHFFFAOYSA-N CC(C)(CC(C1(C)C)O)C2=C1N=C(C1=C(C(O)=O)C(N)=NC=C1)S2 Chemical compound CC(C)(CC(C1(C)C)O)C2=C1N=C(C1=C(C(O)=O)C(N)=NC=C1)S2 IWKUEWIDYQJRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIVWECYKDBYPJG-UHFFFAOYSA-N CC(C)(CC(C1(C)C)OC)C2=C1N=C(C1=C(C(O)=O)C(N)=NC=C1)S2 Chemical compound CC(C)(CC(C1(C)C)OC)C2=C1N=C(C1=C(C(O)=O)C(N)=NC=C1)S2 OIVWECYKDBYPJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFEUWNMWZTXELD-UHFFFAOYSA-N CC(C)(CCC1(C)C)C2=C1SC(C1=C(C(O)=O)C(N)=NC=C1)=N2 Chemical compound CC(C)(CCC1(C)C)C2=C1SC(C1=C(C(O)=O)C(N)=NC=C1)=N2 AFEUWNMWZTXELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTVCOXLGNYSGAE-UHFFFAOYSA-N CC1(CCC(C2=C1N=C(S2)C(C)(C3=CN=CC=C3)O)(C)C)C Chemical compound CC1(CCC(C2=C1N=C(S2)C(C)(C3=CN=CC=C3)O)(C)C)C MTVCOXLGNYSGAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMFKCSAPNZINFX-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=CC(=C1[N+](=O)[O-])C(=O)O)I Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1[N+](=O)[O-])C(=O)O)I FMFKCSAPNZINFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOSOBZXOSJUDPE-UHFFFAOYSA-N CC1=C(SC2=C1C(C(CC2)(C)C)(C)C)[N+](=O)[O-] Chemical compound CC1=C(SC2=C1C(C(CC2)(C)C)(C)C)[N+](=O)[O-] KOSOBZXOSJUDPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFSREECTOGMWGE-UHFFFAOYSA-N CC1=C(SC2=C1C(CCC2(C)C)(C)C)NC3=C(C=C(C=C3)C(=O)O)N Chemical compound CC1=C(SC2=C1C(CCC2(C)C)(C)C)NC3=C(C=C(C=C3)C(=O)O)N SFSREECTOGMWGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKGBAKDCKRYPNW-UHFFFAOYSA-N CC=CCCS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 Chemical compound CC=CCCS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 QKGBAKDCKRYPNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLZHRNOJWVLGKP-UHFFFAOYSA-N COC(C1=C(C(=CC=C1)I)OC1=CC=CC=C1)=O Chemical compound COC(C1=C(C(=CC=C1)I)OC1=CC=CC=C1)=O PLZHRNOJWVLGKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O Chemical compound C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 101100108090 Caenorhabditis elegans acox-1.1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102100024853 Carnitine O-palmitoyltransferase 2, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021590 Copper(II) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 108010081668 Cytochrome P-450 CYP3A Proteins 0.000 description 1
- 102000004328 Cytochrome P-450 CYP3A Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003718 Dual-Luciferase Reporter Assay System Methods 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100030431 Fatty acid-binding protein, adipocyte Human genes 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 108090000331 Firefly luciferases Proteins 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 208000027761 Hepatic autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 206010019668 Hepatic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010019669 Hepatic fibrosis and cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 101000859570 Homo sapiens Carnitine O-palmitoyltransferase 1, liver isoform Proteins 0.000 description 1
- 101000909313 Homo sapiens Carnitine O-palmitoyltransferase 2, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000989606 Homo sapiens Cholinephosphotransferase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001062864 Homo sapiens Fatty acid-binding protein, adipocyte Proteins 0.000 description 1
- 101001033249 Homo sapiens Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 1
- 101000734572 Homo sapiens Phosphoenolpyruvate carboxykinase, cytosolic [GTP] Proteins 0.000 description 1
- 101100041816 Homo sapiens SCD gene Proteins 0.000 description 1
- 101000802091 Homo sapiens Thyroid hormone-inducible hepatic protein Proteins 0.000 description 1
- 101000734339 Homo sapiens [Pyruvate dehydrogenase (acetyl-transferring)] kinase isozyme 4, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021067 Hypopituitarism Diseases 0.000 description 1
- 206010056997 Impaired fasting glucose Diseases 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 102100039065 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000015494 Mitochondrial Uncoupling Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010050258 Mitochondrial Uncoupling Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010049565 Muscle fatigue Diseases 0.000 description 1
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150023417 PPARG gene Proteins 0.000 description 1
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 1
- 102100034796 Phosphoenolpyruvate carboxykinase, cytosolic [GTP] Human genes 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 208000001280 Prediabetic State Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150097713 SCD1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010040829 Skin discolouration Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 1
- 102100028897 Stearoyl-CoA desaturase Human genes 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100034700 Thyroid hormone-inducible hepatic protein Human genes 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 108010021098 Uncoupling Protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 102000008200 Uncoupling Protein 3 Human genes 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- PZOTXXRWCKDMBC-UHFFFAOYSA-N [3-(cyclohexylcarbamoyl)phenyl]boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(C(=O)NC2CCCCC2)=C1 PZOTXXRWCKDMBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100034825 [Pyruvate dehydrogenase (acetyl-transferring)] kinase isozyme 4, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- DAXVSEGAFKCDQY-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methyl benzoate Chemical compound CC(O)=O.COC(=O)C1=CC=CC=C1 DAXVSEGAFKCDQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLIWYPDNBTZCOG-UHFFFAOYSA-N acetonitrile pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C(C)#N.N1=CC(=CC=C1)C(=O)O VLIWYPDNBTZCOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 210000003486 adipose tissue brown Anatomy 0.000 description 1
- 210000000593 adipose tissue white Anatomy 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000037354 amino acid metabolism Effects 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 description 1
- RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N arsenic atom Chemical compound [As] RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000013475 authorization Methods 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical group CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYKIHIBNSFRKQP-UHFFFAOYSA-N benzo[f][1]benzothiole Chemical compound C1=CC=C2C=C(SC=C3)C3=CC2=C1 CYKIHIBNSFRKQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZGSPMLEQHFAHD-UHFFFAOYSA-N benzoic acid;toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1 RZGSPMLEQHFAHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004190 benzothiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N=C(*)SC2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000002306 biochemical method Methods 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N bromoform Chemical compound BrC(Br)Br DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001717 carbocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- BBEOPLKCMFCODT-UHFFFAOYSA-N chloro pyridine-3-carboxylate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CN=C1 BBEOPLKCMFCODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 1
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 description 1
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 description 1
- 229940126179 compound 72 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- JFWMYCVMQSLLOO-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCC1 JFWMYCVMQSLLOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000006622 cycloheptylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- VNLZLLDMKRKVEX-UHFFFAOYSA-N cyclohex-3-enone Chemical compound O=C1CCC=CC1 VNLZLLDMKRKVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 238000005888 cyclopropanation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011157 data evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- GRTGGSXWHGKRSB-UHFFFAOYSA-N dichloromethyl methyl ether Chemical compound COC(Cl)Cl GRTGGSXWHGKRSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021196 dietary intervention Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 208000024558 digestive system cancer Diseases 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N diiodomethane Chemical compound ICI NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BADXJIPKFRBFOT-UHFFFAOYSA-N dimedone Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(=O)C1 BADXJIPKFRBFOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000002518 distortionless enhancement with polarization transfer Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- SACNIGZYDTUHKB-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl-[2-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]phenyl]phosphane Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C(C)(C)C)C(C)(C)C SACNIGZYDTUHKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000001819 effect on gene Effects 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N enpatoran Chemical compound N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C(F)(F)F)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- QOUFDDUDXYJWHV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-iodobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1I QOUFDDUDXYJWHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[8-[[4-methyl-5-[(3-methyl-4-oxophthalazin-1-yl)methyl]-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl]octanoylamino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(NC(=O)CCCCCCCSC2=NN=C(CC3=NN(C)C(=O)C4=CC=CC=C34)N2C)=CC=C1 GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNNHLSHDDGJVDM-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-2-methylsulfanylpyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C(SC)N=C1Cl SNNHLSHDDGJVDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILDJJTQWIZLGPO-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloropyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 ILDJJTQWIZLGPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N ethyl butyrate Chemical compound CCCC(=O)OCC OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- YCWDQAKDVQNVAR-UHFFFAOYSA-N ethyl pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=CN=C1 YCWDQAKDVQNVAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000003492 excitotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000063 excitotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002244 furazanes Chemical class 0.000 description 1
- 201000010231 gastrointestinal system cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N intermediate 29 Natural products C1=CC(N)=CC=C1NC1=NC=CC=N1 UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-M isobutyrate Chemical compound CC(C)C([O-])=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000012263 liquid product Substances 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000013227 male C57BL/6J mice Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- PFYHAAAQPNMZHO-UHFFFAOYSA-N methoxy-benzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=CC=C1OC PFYHAAAQPNMZHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXWOLMAXNARGRO-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(3,4,4,7,7-pentamethyl-5,6-dihydro-1-benzothiophen-2-yl)benzotriazole-5-carboxylate Chemical compound CC1=C(SC2=C1C(CCC2(C)C)(C)C)N2N=NC1=C2C=CC(=C1)C(=O)OC FXWOLMAXNARGRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTLOHXOXWLQCPP-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(4,4,7,7-tetramethyl-5,6-dihydro-1,3-benzothiazol-2-yl)benzotriazole-5-carboxylate Chemical compound CC1(CCC(C2=C1N=C(S2)N2N=NC1=C2C=CC(=C1)C(=O)OC)(C)C)C BTLOHXOXWLQCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTOPHMPJAJIRNV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(cyclopropylmethoxy)-4-iodobenzoate Chemical compound C1(CC1)COC1=C(C(=O)OC)C=CC(=C1)I XTOPHMPJAJIRNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMDGDPDSIRKQBH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-iodo-3-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(OC)=C1I ZMDGDPDSIRKQBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLHWBYHFWALOIJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylpyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CN=C1C KLHWBYHFWALOIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDATZIWFZZIKNZ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-iodophenyl)prop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C=CC1=CC=C(I)C=C1 IDATZIWFZZIKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXLYJLKKPUICKV-UHFFFAOYSA-N methyl 3-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 AXLYJLKKPUICKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJHHIVYNOVTVGY-UHFFFAOYSA-N methyl 3h-benzimidazole-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C2N=CNC2=C1 WJHHIVYNOVTVGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLWBJPPMPLPZIE-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(bromomethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 NLWBJPPMPLPZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCMBIQRYVKITCY-UHFFFAOYSA-N methyl 4-iodo-3-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(I)C([N+]([O-])=O)=C1 SCMBIQRYVKITCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPIDMAELBIRLE-UHFFFAOYSA-N methyl 5-bromofuran-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Br)O1 FBPIDMAELBIRLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUGOPLLTIUPDDN-UHFFFAOYSA-N methyl 6-carbonochloridoylpyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)N=C1 FUGOPLLTIUPDDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPPZXZHYDSBSJ-UHFFFAOYSA-N methyl 6-methylpyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C)N=C1 VYPPZXZHYDSBSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- KHGGFIITDMRYFR-UHFFFAOYSA-N methylsulfonyl pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CS(=O)(=O)OC(=O)C1=CN=CN=C1 KHGGFIITDMRYFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 230000020763 muscle atrophy Effects 0.000 description 1
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 210000001087 myotubule Anatomy 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N n-[6-[6-chloro-5-[(4-fluorophenyl)sulfonylamino]pyridin-3-yl]-1,3-benzothiazol-2-yl]acetamide Chemical compound C1=C2SC(NC(=O)C)=NC2=CC=C1C(C=1)=CN=C(Cl)C=1NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007896 negative regulation of T cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000007830 nerve conduction Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 210000002682 neurofibrillary tangle Anatomy 0.000 description 1
- 238000011859 neuroprotective therapy Methods 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 125000005187 nonenyl group Chemical group C(=CCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 150000005830 nonesterified fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004783 oxidative metabolism Effects 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RPGWZZNNEUHDAQ-UHFFFAOYSA-O phenylphosphanium Chemical compound [PH3+]C1=CC=CC=C1 RPGWZZNNEUHDAQ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000008832 photodamage Effects 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000029279 positive regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 210000000229 preadipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- KPBSJEBFALFJTO-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonyl chloride Chemical compound CCCS(Cl)(=O)=O KPBSJEBFALFJTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000025915 regulation of apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000019254 respiratory burst Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000037380 skin damage Effects 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- KFZUDNZQQCWGKF-UHFFFAOYSA-M sodium;4-methylbenzenesulfinate Chemical compound [Na+].CC1=CC=C(S([O-])=O)C=C1 KFZUDNZQQCWGKF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000006296 sulfonyl amino group Chemical group [H]N(*)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000035924 thermogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 201000007906 type 1 diabetes mellitus 2 Diseases 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000000596 ventricular septum Anatomy 0.000 description 1
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Natural products C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4436—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/72—Benzo[c]thiophenes; Hydrogenated benzo[c]thiophenes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
Description
式(I)
の化合物であって、
式中:
R1はH、C1〜C6アルキルおよびカルボン酸保護基からなる群から選択され;
R2およびR3は独立してHおよびC1〜C6アルキルからなる群から選択され;
各R4は独立してH、ハロゲン、OH、NO2、CN、SH、NH2、CF3、OCF3、任意で置換されたC1〜C12アルキル、任意で置換されたC1〜C12ハロアルキル、任意で置換されたC2〜C12アルケニル、任意で置換されたC2〜C12アルキニル、任意で置換されたC2〜C12ヘテロアルキル、任意で置換されたC3〜C12シクロアルキル、任意で置換されたC3〜C12シクロアルケニル、任意で置換されたC2〜C12ヘテロシクロアルキル、任意で置換されたC2〜C12ヘテロシクロアルケニル、任意で置換されたC6〜C18アリール、任意で置換されたC1〜C18ヘテロアリール、任意で置換されたC1〜C12アルキルオキシ、任意で置換されたC2〜C12アルケニルオキシ、任意で置換されたC2〜C12アルキニルオキシ、任意で置換されたC2〜C10ヘテロアルキルオキシ、任意で置換されたC3〜C12シクロアルキルオキシ、任意で置換されたC3〜C12シクロアルケニルオキシ、任意で置換されたC2〜C12ヘテロシクロアルキルオキシ、任意で置換されたC2〜C12ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意で置換されたC6〜C18アリールオキシ、任意で置換されたC1〜C18ヘテロアリールオキシ、任意で置換されたC1〜C12アルキルアミノ、SR5、SO3H、SO2NR5R5、SO2R5、SONR5R5、SOR5、COR5、COOH、COOR5、CONR5R5、NR5COR5、NR5COOR5、NR5SO2R5、NR5CONR5R5、NR5R5、およびアシルからなる群から選択され、または同じ炭素原子上の2つのR4はともに=O置換基もしくは式=NOHの基を形成し、または隣接する炭素原子上の2つのR4はともに二重結合を形成し;
各R5は独立してH、任意で置換されたC1〜C12アルキル、任意で置換されたC2〜C10ヘテロアルキル、任意で置換されたC1〜C12ハロアルキル、任意で置換されたC3〜C12シクロアルキル、任意で置換されたC6〜C18アリール、および任意で置換されたC1〜C18へテロアリールからなる群から選択され;
aは0、1、2、3、および4からなる群から選択される整数であり;
Xは結合または結合基であり;
V2、V3およびV4はそれぞれ独立してNおよびCR6からなる群から選択され;
各R6は独立してH、ハロゲン、OH、NO2、CN、SH、NH2、CF3、OCF3、任意で置換されたC1〜C12アルキル、任意で置換されたC1〜C12ハロアルキル、任意で置換されたC2〜C12アルケニル、任意で置換されたC2〜C12アルキニル、任意で置換されたC2〜C12ヘテロアルキル、任意で置換されたC3〜C12シクロアルキル、任意で置換されたC3〜C12シクロアルケニル、任意で置換されたC2〜C12ヘテロシクロアルキル、任意で置換されたC2〜C12ヘテロシクロアルケニル、任意で置換されたC6〜C18アリール、任意で置換されたC1〜C18ヘテロアリール、任意で置換されたC1〜C12アルキルオキシ、任意で置換されたC2〜C12アルケニルオキシ、任意で置換されたC2〜C12アルキニルオキシ、任意で置換されたC2〜C10ヘテロアルキルオキシ、任意で置換されたC3〜C12シクロアルキルオキシ、任意で置換されたC3〜C12シクロアルケニルオキシ、任意で置換されたC2〜C12ヘテロシクロアルキルオキシ、任意で置換されたC2〜C12ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意で置換されたC6〜C18アリールオキシ、任意で置換されたC1〜C18ヘテロアリールオキシ、任意で置換されたC1〜C12アルキルアミノ、SR5、SO3H、SO2NR5R5、SO2R5、SONR5R5、SOR5、COR5、COOH、COOR5、CONR5R5、NR5COR5、NR5COOR5、NR5SO2R5、NR5CONR5R5、NR5R5、およびアシルからなる群から選択され;
V1およびV5はN、CR7およびCR8からなる群から、V1およびV5の一方がCR8であり、他方がNまたはCR7となるよう選択され;
R7は独立してH、ハロゲン、OH、NO2、CN、SH、NH2、CF3、OCF3、任意で置換されたC1〜C12アルキル、任意で置換されたC1〜C12ハロアルキル、任意で置換されたC2〜C12アルケニル、任意で置換されたC2〜C12アルキニル、任意で置換されたC2〜C12ヘテロアルキル、任意で置換されたC3〜C12シクロアルキル、任意で置換されたC3〜C12シクロアルケニル、任意で置換されたC2〜C12ヘテロシクロアルキル、任意で置換されたC2〜C12ヘテロシクロアルケニル、任意で置換されたC6〜C18アリール、任意で置換されたC1〜C18ヘテロアリール、任意で置換されたC1〜C12アルキルオキシ、任意で置換されたC2〜C12アルケニルオキシ、任意で置換されたC2〜C12アルキニルオキシ、任意で置換されたC2〜C10ヘテロアルキルオキシ、任意で置換されたC3〜C12シクロアルキルオキシ、任意で置換されたC3〜C12シクロアルケニルオキシ、任意で置換されたC2〜C12ヘテロシクロアルキルオキシ、任意で置換されたC2〜C12ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意で置換されたC6〜C18アリールオキシ、任意で置換されたC1〜C18ヘテロアリールオキシ、任意で置換されたC1〜C12アルキルアミノ、SR5、SO3H、SO2NR5R5、SO2R5、SONR5R5、SOR5、COR5、COOH、COOR5、CONR5R5、NR5COR5、NR5COOR5、NR5SO2R5、NR5CONR5R5、NR5R5、およびアシルからなる群から選択され、またはR7はこれが付着する炭素原子とともにX上に置換基を有する環状部分を形成し;
R8はXへの結合であり;
Yは結合または結合基であり;
WはNおよびCR9からなる群から選択され;
R9はHおよびC1〜C6アルキルから選択される、化合物;
またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
式中、Re、Rf、RgおよびRhはそれぞれ独立して、H、C1〜C12アルキル、C1〜C12ハロアルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、C1〜C10ヘテロアルキル、C3〜C12シクロアルキル、C3〜C12シクロアルケニル、C1〜C12ヘテロシクロアルキル、C1〜C12ヘテロシクロアルケニル、C6〜C18アリール、C1〜C18ヘテロアリール、およびアシルからなる群から選択され、又は、Ra、Rb、RcおよびRdのいずれかの2つ以上はそれらが付着する原子とともに3〜12個の環原子を有するヘテロ環式系を形成する。
式(I)
を有する。
式(II)
の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を提供し;
式中、R2、R3、W、X、V1、V2、V3、V4およびV5は上述したとおりである。
化(IIa)
の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を提供し;
式中、R2、R3、X、V1、V2、V3、V4およびV5は上述したとおりである。
式(IIb)
の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を提供し;
式中、R2、R3、R9、X、V1、V2、V3、V4およびV5は上述したとおりである。
式中、R10は、H、任意で置換されたC1〜C12アルキル、任意で置換されたC2〜C12アルケニル、任意で置換されたC2〜C12アルキニル、任意で置換されたC1〜C12ハロアルキル、任意で置換されたC2〜C12ヘテロアルキル、任意で置換されたC3〜C12シクロアルキル、任意で置換されたC3〜C12シクロアルケニル、任意で置換されたC2〜C12ヘテロシクロアルキル、任意で置換されたC2〜C12ヘテロシクロアルケニル、任意で置換されたC6〜C18アリール、任意で置換されたC1〜C18ヘテロアリール、任意で置換されたC3〜C12シクロアルキルC1〜C12アルキル、任意で置換されたC2〜C12ヘテロシクロアルキルC1〜C12アルキル、任意で置換されたC6〜C18アリールC1〜C12アルキル、任意で置換されたC1〜C18ヘテロアリールC1〜C12アルキル、SO3H、SO2NR5R5、SO2R5、SONR5R5、SOR5、COR5、COOH、COOR5、CONR5R5およびアシルからなる群から選択され;
式中、R11は、O、NR14、NOR14およびCR14R15からなる群から選択され、各R14およびR15は独立して、H、任意で置換されたC1〜C12アルキル、任意で置換されたC2〜C12アルケニル、任意で置換されたC2〜C12アルキニル、任意で置換されたC1〜C12ハロアルキル、任意で置換されたC2〜C12ヘテロアルキル、任意で置換されたC3〜C12シクロアルキル、任意で置換されたC3〜C12シクロアルケニル、任意で置換されたC2〜C12ヘテロシクロアルキル、任意で置換されたC2〜C12ヘテロシクロアルケニル、任意で置換されたC6〜C18アリール、任意で置換されたC1〜C18ヘテロアリール、任意で置換されたC3〜C12シクロアルキルC1〜C12アルキル、任意で置換されたC2〜C12ヘテロシクロアルキルC1〜C12アルキル、任意で置換されたC6〜C18アリールC1〜C12アルキル、任意で置換されたC1〜C18ヘテロアリールC1〜C12アルキル、およびアシルからなる群から選択され;
各R12およびR13は独立して、H、任意で置換されたC1〜C12アルキル、任意で置換されたC2〜C12アルケニル、任意で置換されたC2〜C12アルキニル、任意で置換されたC1〜C12ハロアルキル、任意で置換されたC2〜C12ヘテロアルキル、任意で置換されたC3〜C12シクロアルキル、任意で置換されたC3〜C12シクロアルケニル、任意で置換されたC2〜C12ヘテロシクロアルキル、任意で置換されたC2〜C12ヘテロシクロアルケニル、任意で置換されたC6〜C18アリール、任意で置換されたC1〜C18ヘテロアリール、任意で置換されたC3〜C12シクロアルキルC1〜C12アルキル、任意で置換されたC2〜C12ヘテロシクロアルキルC1〜C12アルキル、任意で置換されたC6〜C18アリールC1〜C12アルキル、任意で置換されたC1〜C18ヘテロアリールC1〜C12アルキル、およびアシルからなる群から選択され、または同じ炭素原子上のR12およびR13はともに環状部分を形成し、または隣接する炭素原子上のR12およびR13はともに二重結合を形成し;
bは0、1、2、3および4からなる群から選択される整数である。
式(B)
の部分を含有する。
式(IIIa)
の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を提供し;
式中、R2、R3、X、V2、V3、V4およびV5は上述したとおりである。
式(IIIb)
の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を提供し;
式中、R2、R3、X、V1、V2、V3、V4およびV5は上述したとおりである。
式(IIIc)
の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を提供し;
式中、R2、R3、R9、X、V2、V3、V4およびV5は上述したとおりである。
式(IIId)
の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を提供し;
式中、R2、R3、R9、X、V1、V2、V3およびV4は上述したとおりである。
の基であり、式中、R6およびR7は以上で定義したとおりである。
の基であり、式中、R6は以上で定義したとおりである。
の基であり、式中、R6は以上で定義したとおりである。
式中、Re、Rf、RgおよびRhはそれぞれ独立して、H、C1〜C12アルキル、C1〜C12ハロアルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、C1〜C10ヘテロアルキル、C3〜C12シクロアルキル、C3〜C12シクロアルケニル、C1〜C12ヘテロシクロアルキル、C1〜C12ヘテロシクロアルケニル、C6〜C18アリール、C1〜C18ヘテロアリールおよびアシルからなる群から選択され、またはRa、Rb、RcおよびRdのいずれかの2つ以上はそれらが付着する原子とともに3〜12個の環原子を有するヘテロ環式環系を形成する。
各種実施形態の薬剤は、以下に記載するような反応経路および合成スキームを用い、当技術分野において利用可能な技術を用い、容易に入手可能な出発材料を用いて調製され得る。実施形態の特定の化合物の調製は下記実施例において詳細に記載されるが、当業者であれば、記載される化学反応が各種実施形態の多数の他の薬剤を調製するのに容易に適用され得ることを認識するだろう。例えば、例示されていない化合物の合成は、当業者には明らかな変更により、例えば、干渉基を適切に保護することにより、当技術分野において知られる他の適切な試薬に変えることにより、または反応条件の通常の変更を行うことにより、成功裏に行われ得る。有機合成に適した保護基のリストは、T.W.Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, 1991を参照することができる。あるいは、本明細書において開示され、または当技術分野において知られる他の反応は、各種実施形態の他の化合物の調製について利用可能性を有するものとして認識されるだろう。
・g(グラム)
・L(リットル)
・Hz(ヘルツ)
・mol(モル)
・RT(室温)
・min(分)
・MeOH(メタノール)
・CHCl3(クロロホルム)
・DCM(ジクロロメタン)
・DMSO(ジメチルスルホキシド)
・EtOAc(酢酸エチル)
・mg(ミリグラム)
・mL(ミリリットル)
・psi(ポンド/平方インチ)
・mM(ミリモル)
・MHz(メガヘルツ)
・h(時間)
・TLC(薄層クロマトグラフィー)
・EtOH(エタノール)
・CDCl3(重水素化クロロホルム)
・HCl(塩酸)
・DMF(N,N−ジメチルホルムアミド)
・THF(テトラヒドロフラン)
・K2CO3(炭酸カリウム)
・Na2SO4(硫酸ナトリウム)
・RM(反応混合物)
本発明の特定の化合物の製造スキームを以下のスキーム1に示す。このように標準的な技術を用い、HClの存在下での2,5−ジメチル−2,5−ヘキサンジオールの塩素化により2,5−ジクロロ−2,5−ジメチルヘキサン(中間体1)を得た後、3−メチルチオフェンのフリーデルクラフツアルキル化を行い、3,4,4,7,7−ペンタメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン(中間体2)を得る。3,4,4,7,7−ペンタメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェンの4−(クロロカルボニル)安息香酸メチル(中間体3)でのフリーデルクラフツアルキル化により4−[(3,4,4,7,7−ペンタメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−2−イル)カルボニル]安息香酸メチル(中間体4)を得る。ウィッティヒ条件下での(中間体4の)アルケン形成により対応するエステル、4−[1−(3,4,4,7,7−ペンタメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−2−イル)エテニル]安息香酸メチル(中間体5)を得た後、加水分解を行い、各酸を得る。
1
化合物1は、スキーム1に記載の手順に従うことにより、3,4,4,7,7−ペンタメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェンおよび4−(クロロカルボニル)安息香酸メチルから合成した;純度:98.87%。
2,5−ジメチル−2,5−ヘキサンジオール(15g、102.6mmol)が充填された二口250mL丸底フラスコに、濃縮HCl(60mL)をゆっくり0℃で添加し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷でクエンチし、得られた不均一混合物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、標題の化合物を白色の固体として得た(15.0g、収率:79.91%):1H NMR(300MHz、CDCl3):1.88(s、4H)、1.53(s、12H)。
乾燥DCM(50mL)中の2,5−ジクロロ−2,5−ジメチルヘキサン(6.7g、36.6mmol)および3−メチルチオフェン(3.6g、36.6mmol)が充填され、水凝縮器を備えた三口250mL丸底フラスコに、AlCl3(4.9g、36.6mmol)を少しずつ0℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、15分間加熱し、還流した。反応混合物を室温まで冷却し、氷でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。複合抽出物を水および塩水溶液で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を淡黄色の油状生成物として得た(3.5g、収率:46.0%)。
水冷凝縮器を備え、4−(メトキシカルボニル)安息香酸(7.0g、38.8mmol)および乾燥DCM(70mL)が充填された一口100mL丸底フラスコに、SOCl2(9.2g、77.7mmol)を0℃で滴下した後、DMF(0.5mL)を添加した。次に反応混合物を1時間(または反応混合物が透明な溶液となるまで)還流した。反応混合物をN2雰囲気下で濃縮し、粗生成物を黄色の油(6.9g、収率:89.5%)として得、これを精製なしで次のステップに用いた。
CS2(30.0mL)に溶解した4−(クロロカルボニル)安息香酸メチル(6.9g、34.6mmol)が充填された二口250mL丸底フラスコに、AlCl3(11.5g、86.5mmol)を0℃で添加した。CS2(30mL)に溶解した3,4,4,7,7−ペンタメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン(6.0g、28.8mmol)を反応混合物にゆっくり滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、15分間加熱し、還流した。反応混合物を氷でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、水および塩水溶液で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮し、粗油を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を黄色の油状生成物として得た(1.5g、収率:14.0%)。
臭化メチルトリフェニルホスホニウム(0.965g、2.7mmol)および乾燥THF(10mL)が充填された二口100mL丸底フラスコに、n−BuLi[0.8mL(1.6M溶液)、2.7mmol]を−60℃、N2雰囲気下で滴下した。反応混合物を室温(RT)で1時間撹拌し、黄色の溶液の形成を観察し、これを次に乾燥THF(10mL)中の4−[(3,4,4,7,7−ペンタメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−2−イル)カルボニル]安息香酸メチル(0.5g、1.35mmol)の化合物を含有する50mL丸底フラスコにゆっくり添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮し;得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た(0.11g、収率:22.0%):1H NMR(300MHz、CDCl3):7.90−7.93(d、2H)、7.33−7.36(d、2H)、5.65(s、1H)、5.38(s、1H)、3.85(s、3H)、1.88(s、3H)、1.50(s、4H)、1.25(s、6H)、1.21(s、6H)。
4−[1−(3,4,4,7,7−ペンタメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−2−イル)エテニル]安息香酸メチル(0.06g、0.16mmol)およびTHF(3mL)が充填された25mL丸底フラスコに、NaOH水溶液(0.013g、0.32mmol)およびメタノール(3mL)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し;得られた残渣を最小限の量の水に溶解し、冷却下でpH3まで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をヘキサンでの倍散により精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た(0.02g、収率:34.7%):MS(ESI、120eV):m/z=353.1(M−H)+。
2
化合物2は、スキーム2に記載の手順に従うことにより、4−[1−(3,4,4,7,7−ペンタメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−2−イル)エテニル]安息香酸メチルおよび4−[1−(3,4,4,7,7−ペンタメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−2−イル)シクロプロピル]安息香酸メチルの加水分解から合成した;純度:95.69%。
二口50丸底フラスコに、DCM(10mL)中の4−[1−(3,4,4,7,7−ペンタメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−2−イル)エテニル]安息香酸メチル(0.1g、0.27mmol)を充填した。撹拌溶液にジエチル亜鉛(1.6ML、1.6mmol)を0℃で滴下し、10分後、CH2I2(0.87g、3.2mmol)を添加した後、反応混合物を室温で一晩加熱した。反応混合物を氷でクエンチし、DCMで抽出し、有機抽出物を複合し、水および塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮する。得られた粗生成物を分取TLCにより精製し、標題の化合物を無色の油状生成物として得た(0.015g、収率:15.0%)。
4−[1−(3,4,4,7,7−ペンタメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−2−イル)シクロプロピル]安息香酸メチル(0.015g、0.04mmol)およびTHF(2mL)が充填された50mL丸底フラスコに、LiOH水溶液(0.0037g、0.16mmol)およびメタノール(2mL)を添加した。反応溶液を室温で約3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を最小限の量の水に溶解し、冷却下でpH3まで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた固体をヘキサンでの倍散によりさらに精製し、化合物を淡黄色の固体として得た(0.01g、収率:69.2%):MS(ESI、120eV):m/z=367.1(M−H)+。
3
化合物3は、スキーム3に記載の手順に従うことにより、4−[(3,4,4,7,7−ペンタメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−2−イル)カルボニル]安息香酸メチルおよび4−[(E)−(ヒドロキシイミノ)(3,4,4,7,7−ペンタメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−2−イル)メチル]安息香酸メチルの加水分解から合成した;純度:97.84%。
ピリジン(4.9g、62.0mmol)中の4−[(3,4,4,7,7−ペンタメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−2−イル)カルボニル]安息香酸メチル(0.3g、0.8mmol)の撹拌溶液に、NH4OH.HCl(0.11g、1.6mmol)をN2雰囲気下で添加した。次に反応混合物を100℃で一晩加熱した。ピリジンを真空下で完全に除去し;残渣を酢酸エチルに溶解し、水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。こうして得られた粗塊を、石油エーテル(60〜80)および酢酸エチルを溶出液として用いる、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物(異性体−1)を分離し、黄色の液体として得た(0.2g、収率:64.85%):MS(ESI、120eV):m/z=386.0(M+H)+。
4−[(E,Z)−(ヒドロキシイミノ)(3,4,4,7,7−ペンタメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−2−イル)メチル]安息香酸メチル(0.2g、0.5mmol)およびTHF(1mL)が充填された50mL丸底フラスコを撹拌し、撹拌溶液に、5MのNaOH水溶液(0.2g、10.0mmol)およびメタノール(1mL)を添加した。反応混合物を室温で約2時間さらに撹拌した。反応混合物を濃縮し;残渣を最小限の量の水に溶解し、冷却下でpH3まで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。異性体の1つを結晶化により分離し;化合物を最小限の量の酢酸エチルに溶解し、数滴のエーテル、次にヘキサンを添加し、標題の化合物を黄色の固体として得た(0.17g、収率:91.52%):MS(ESI、120eV):m/z=372.2(M+H)+。
4
化合物4は、スキーム3に記載の同様の手順に従うことにより、4−[(3,4,4,7,7−ペンタメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−2−イル)カルボニル]安息香酸メチルおよび4−[(E,Z)−(メトキシイミノ)(3,4,4,7,7−ペンタメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−2−イル)メチル]安息香酸メチルの加水分解から合成した(0.025g、収率:26.0%);純度:98.96%。
5
化合物5は、スキーム1の同様の手順に従うことにより、3,4,4,7,7−ペンタメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェンおよび6−(クロロカルボニル)ピリジン−3−カルボン酸メチルから合成した(0.008g、収率:55.47%);純度:99.38%。
6
化合物6は、スキーム1の同様の手順に従うことにより、3,4,4,7,7−ペンタメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェンおよび6−(クロロカルボニル)ピリジン−3−カルボン酸メチルから合成した(0.012g、収率:62.44%);純度:98.37%。
7
化合物7は、スキーム2に記載の手順に従うことにより、6−[1−(3,4,4,7,7−ペンタメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−2−イル)エテニル]ピリジン−3−カルボン酸メチルおよび6−[1−(3,4,4,7,7−ペンタメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−2−イル)シクロプロピル]ピリジン−3−カルボン酸メチルの加水分解から合成した(0.015g、収率:40.6%);純度:99.26%。
8
化合物8は、スキーム4に記載の手順に従うことにより、2−ブロモ−3,4,4,7,7−ペンタメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェンおよび4−アミノ安息香酸メチルから合成した;純度:97.45%。
DCM(5mL)中の3,4,4,7,7−ペンタメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン(1.2g、5.8mmol)の撹拌溶液に、NBS(1g、5.6mmol)を添加し、室温で3時間撹拌した。反応混合物を氷でクエンチし、DCMで抽出し、有機抽出物を複合し、水および塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を無色の液体として得た(1.0g、収率:62.5%):1H NMR(300MHz、CDCl3):δ2.16(s、3H)、1.58(s、4H)、1.19−1.20(d、12H)。
ジオキサン(5mL)中の2−ブロモ−3,4,4,7,7−ペンタメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン(0.26g、0.9mmol)の撹拌溶液に、4−アミノ安息香酸メチル(0.16g、1.1mmol)、CS2CO3(0.88g、6.5mmol)をアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物をアルゴンで約10分間パージした後、t−ブチルxphos(0.007g、0.02mmol)およびPd(PPh3)2Cl2(0.031g、0.044mmol)を添加し、反応混合物を110℃で一晩加熱した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水および塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物を、石油エーテル(60〜80)および酢酸エチルを溶出液として用いる、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の生成物を黄色の固体として得た(0.09g、収率:27.97%)。
DMF(2mL)中のNaH(0.042g、0.31mmol)の撹拌溶液に、DMF(2mL)中の6−[(3,4,4,7,7−ペンタメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−2−イル)アミノ]ピリジン−3−カルボン酸塩(0.07g、0.2mmol)を0℃で滴下した。30分後、CH3I(0.045g、0.31mmol)を上記溶液に添加し、得られた溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水および塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物を、石油エーテル(60〜80)および酢酸エチルを溶出液として用いる、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の生成物を白色の固体として得た(0.025g、収率:33.65%):1H NMR(300MHz、CDCl3):δ7.80−7.83(d、2H)、6.52−6.55(d、2H)、3.78(s、3H)、3.20(s、3H)、1.90(s、3H)、1.63(s、4H)、1.22−1.23(d、12H)。
4−[メチル(3,4,4,7,7−ペンタメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−2−イル)アミノ]安息香酸メチル(0.025g、0.0672mmol)およびTHF(0.5mL)が充填された25mL丸底フラスコに、5MのNaOH水溶液(0.04g、1.7mmol)およびメタノール(0.5mL)を添加した。反応溶液を室温で約1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し;残渣を最小限の量の水に溶解し、冷却下でpH3まで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた固体をヘキサンでの倍散によりさらに精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た(0.011g、収率:45.83%):MS(ESI、120eV):m/z=358.1(M+H)+。
9
化合物9は、スキーム4に記載の同様の手順に従うことにより、2−ブロモ−3,4,4,7,7−ペンタメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェンおよび4−アミノ安息香酸メチルから合成した(0.03g、収率:50.25%);純度:99.17%。
10
化合物10は、スキーム5に記載の手順に従うことにより、2−ブロモ−3,4,4,7,7−ペンタメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェンおよび4−アミノ安息香酸メチルならびに酢酸銅の存在下でのエステル(中間体9)のシクロプロピルホウ酸でのN−アルキル化、その後の加水分解から合成した;純度:98.42%。
酢酸銅(II)(0.11g、0.56mmol)が充填された二口25mL丸底フラスコに、DCE(5mL)中の2,2’−ビピリジン(0.087g、0.56mmol)を添加した。反応混合物を70℃で30分間加熱した後、シクロプロピルホウ酸(0.096g、1.12mmol)、4−[(3,4,4,7,7−ペンタメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−2−イル)アミノ]安息香酸メチル(0.2g、0.6mmol)、Na2CO3(0.12g、1.12mmol)および分子ふるい(0.2g)を70℃で添加し、一晩加熱し続けた。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。複合抽出物を水および塩水溶液で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を分取TLCにより精製し、標題の化合物を黄色の半固体として得た(0.04g、収率:18.06%):1H NMR(300MHz、CDCl3):δ7.80−7.83(d、2H)、6.73−6.76(d、2H)、3.78(s、3H)、2.69−2.74(m、1H)、1.83(s、3H)、1.63(s、4H)、1.21−1.23(d、12H)、0.80−0.82(m、2H)、0.60−0.61(m、2H)。
4−[シクロプロピル(3,4,4,7,7−ペンタメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−2−イル)アミノ]安息香酸メチル(0.04g、0.1mmol)およびTHF(0.5mL)が充填された25mL丸底フラスコに、5Mの水酸化ナトリウム水溶液(0.024g、0.6mmol)およびメタノール(0.5mL)を添加した。反応溶液を50℃で一晩加熱した。反応混合物を濃縮し;残渣を最小限の量の水に溶解し、冷却下でpH3まで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた固体をヘキサンでの倍散によりさらに精製し、標題の化合物を白色の固体として得た(0.012g、収率:31.3%):MS(ESI、120eV):m/z=384.2(M+H)+。
11
化合物11は、スキーム4に記載の同様の手順に従うことにより、2−ブロモ−3,4,4,7,7−ペンタメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェンおよび4−アミノ安息香酸メチルから合成した(0.025g、収率:52.08%);純度:98.83%。
MeOH中の4−[(シクロプロピルメチル)(3,4,4,7,7−ペンタメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−2−イル)アミノ]安息香酸(0.1g、0.25mmol)の撹拌溶液に、1MのCH3ONa(0.014g、0.25mmol)溶液を0℃でゆっくり添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。メタノールを得られたゴム状物質に添加し、高真空下で完全に除去した。このプロセスを水がなくなるまで繰り返した。得られたゴム状物質を酢酸エチルおよびn−ヘキサンで結晶化し、オフホワイトの固体を得た(0.04g、収率:32.00%):MS(ESI、120eV):m/z=398.1(M−22)+。
13
化合物13は、スキーム4に記載の同様の手順に従うことにより、2−ブロモ−3,4,4,7,7−ペンタメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェンおよび4−アミノ安息香酸メチルから合成した(0.007g、収率:72.72%);純度:85.93%。
14
化合物14は、スキーム4に記載の同様の手順に従うことにより、2−ブロモ−3,4,4,7,7−ペンタメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェンおよび4−アミノ安息香酸メチルから合成した(0.020g、収率:58.99%);純度:91.67%。
化合物15は、スキーム7に記載の手順に従うことにより、2−ブロモ−3,4,4,7,7−ペンタメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェンおよび4−メトキシ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアルデヒドから合成した;純度:94.87%。
ジオキサン(5mL)中の3−ブロモ−4−メトキシベンズアルデヒド(2.0g、9.3mmol)の撹拌溶液に、1,4ジオキサン(10.0mL)中のビス(ピナコラト)ジボロン(2.82g、11.1mmol)および酢酸カリウム(2.73g、27.9mmol)を0℃、アルゴン雰囲気下で添加した。次に(PPh3)2PdCl2(0.38g、0.465mmol)を添加し、反応をマイクロ波条件下で完了させた。こうして得られた反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をCombiFlashにより精製し、標題の化合物を淡桃色の固体として得た(1.3g、収率:53.76%):1H NMR(300MHz、CDCl3):δ9.83(s、1H)、8.13(s、1H)、7.88−7.91(d、1H)、6.89−6.92(d、1H)、3.86(s、3H)、1.3(s、12H)。
ジオキサン(10mL)中の4−メトキシ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアルデヒド(1.0g、3.8mmol)の撹拌溶液に、1,4ジオキサン(10mL)中の2−ブロモ−3,4,4,7,7−ペンタメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン(1.2g、4.1mmol)、水(3mL)および第三リン酸カリウム(2.42g、11.4mmol)を添加した。反応混合物をアルゴンで約10分間パージした後、Pd(PPh3)4(0.2g、0.1mmol)を添加した。反応をマイクロ波条件下で行った。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をCombiFlashにより精製し、標題の化合物を淡黄色の半固体として得た(0.7g、収率:52.63%)。
NaH(0.098g、4.0mmol)およびTHF(20.0mL)が充填された50mL丸底フラスコに、4−メトキシ−3−(3,4,4,7,7−ペンタメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ベンズアルデヒド(0.7g、2.0mmol)を0℃で添加し、、次にホスフィノ酢酸トリエチル(0.92g、4.0mmol)を添加し、フラスコを室温で1時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をCombiFlashにより精製し、標題の化合物を無色の油として得た(0.74g、収率:89.68%)。
(2E)−3−[4−メトキシ−3−(3,4,4,7,7−ペンタメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−2−イル)フェニル]プロプ−2−エン酸エチル(0.065g、0.15mmol)およびTHF(2mL)が充填された50mL丸底フラスコに、NaOH(0.012g、0.31mmol)およびEtOH(2mL)を添加し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、エーテルで洗浄した。得られた残渣を1NのHClで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。複合抽出物を次に水、塩水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた生成物をn−ヘキサンで倍散し、標題の生成物を白色の固体として得た(0.035g、収率:45.5%):MS(ESI、120eV):m/z=385.2(M+H)+。
16
DCM(2mL)中の(2E)−3−[3−メトキシ−4−(3,4,4,7,7−ペンタメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−2−イル)フェニル]プロプ−2−エン酸エチル(0.1g、0.24mmol)の撹拌溶液に、CH2I2(0.78g、2.9mmol)を添加した後、ジエチル亜鉛[1.45mL(ヘプタン中の1M溶液)、1.4mmol]を0℃で添加した。反応混合物を完了まで室温で撹拌した。反応混合物を次に氷でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、水および塩水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた生成物を分取TLCにより精製し、標題の生成物を無色の油として得た(0.017g、収率:19.9%)。
THF(1mL)中の2−[4−メトキシ−3−(3,4,4,7,7−ペンタメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−2−イル)フェニル]シクロプロパンカルボン酸エチル(0.017g、0.04mmol)が充填された25mL丸底フラスコに、水中のNaOH(0.008g、0.2mmol)およびエタノール(1mL)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、エーテルで洗浄した。得られた残渣を1NのHClで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。複合抽出物を水、塩水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。得られた生成物を分取TLCにより精製し、標題の生成物を淡黄色の半固体として得た(0.0011g、収率:6.27%):MS(ESI、120eV):m/z=399.2(M+H)+。
化合物17は、スキーム9に記載の手順に従うことにより、3,4,4,7,7−ペンタメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−2−アミンおよび6−クロロピリジン−3−カルボン酸メチルから合成した;純度:98.40%。
17
DCM(15mL)中の3,4,4,7,7−ペンタメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン(4.8g、23.1mmol)の撹拌溶液に、NH4NO3(2.22g、27.7mmol)およびTFAA(14.5g、69.2mmol)を0℃で滴下した。反応混合物を0℃で1時間保持した。混合物を次に氷でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、水および塩水溶液で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮し、粗油を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を黄色の液体として得た(1.2g、収率:20.44%)。
メタノール(15mL)中の3,4,4,7,7−ペンタメチル−2−ニトロ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン(1.6g、6.3mmol)の撹拌溶液に、ギ酸アンモニウム(1.99g、31.6mmol)を添加した後、亜鉛粉末(2.0g、30.6mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を水、塩水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を黄色の液体として得た(0.8g、収率:57.14%)。
アセトニトリル(3mL)中の3,4,4,7,7−ペンタメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−2−アミン(0.25g、1.17mmol)の撹拌溶液に、6−クロロピリジン−3−カルボン酸メチル(0.1g、0.58mmol)およびCs2CO3(0.6g、1.74mmol)を添加した。反応混合物を100℃で一晩加熱し、還流した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、水および塩水溶液で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮し、粗油を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た(0.15g、収率:72.58%)。
DMF(4mL)中のNaH(0.011g、0.45mmol)の撹拌溶液に、DMF(4mL)の6−[(3,4,4,7,7−ペンタメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−2−イル)アミノ]ピリジン−3−カルボン酸メチル(0.1g、0.28mmol)を0℃で添加した。30分後、CH3I(0.063g、0.45mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を氷でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、水および塩水溶液で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮し、標題の化合物を黄色の液体として得、これをそのまま次のステップに用いた(0.1g、収率:89.47%)。
THF(2mL)中の6−[メチル(3,4,4,7,7−ペンタメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−2−イル)アミノ]ピリジン−3−カルボン酸メチル(0.1g、0.3mmol)、メタノール(2mL)および水(2mL)の撹拌溶液に、NaOH(0.043g、1.0mmol)を0℃で添加した。次にこれを室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。こうして得られた塩をエーテルで洗浄した。残渣を最小限の量の水に溶解し、1.5NのHClで酸性化し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮し、粗生成物を得た。これを分取TLCにより精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た(0.02g、収率:18.6%):MS(ESI、120eV):m/z=359.1(M+H)+。
18
化合物18は、スキーム9に記載の同様の手順に従うことにより、3,4,4,7,7−ペンタメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−2−アミンおよび6−クロロピリジン−3−カルボン酸メチルから合成した(0.025g、収率:21.57%);純度:94.38%。
19
化合物19は、スキーム9に記載の同様の手順により、3,4,4,7,7−ペンタメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−2−アミンおよび6−クロロピリジン−3−カルボン酸メチルから合成した。さらに、スキーム5に中間体11の生成について記載した同様の手順に従うことにより、シクロプロピルホウ酸での、エステル(中間体18)のN−アルキル化を達成した(0.109g、収率:52.02%);純度:98.35%。
20
化合物20は、スキーム9の同様の手順に従うことにより、3,4,4,7,7−ペンタメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−2−アミンおよび6−クロロピリジン−3−カルボン酸メチルから合成した(0.025g、収率:17.85%);純度:98.96%。
21
化合物21は、スキーム9の同様の手順に従うことにより、3,4,4,7,7−ペンタメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−2−アミンおよび6−クロロピリジン−3−カルボン酸メチルから合成した(0.012g、収率:25.94%);純度:95.69%。
22
化合物22は、スキーム9の同様の手順に従うことにより、3,4,4,7,7−ペンタメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−2−アミンおよび6−クロロピリジン−3−カルボン酸メチルから合成した(0.02g、収率:64.52%);純度:98.13%。
23
化合物23は、スキーム10に記載の手順に従うことにより、3,4,4,7,7−ペンタメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−2−アミンおよび2−(メチルスルホニル)ピリミジン−5−カルボン酸エチルから合成した;純度:90.31%。
水素化槽におけるエタノール中の4−クロロ−2−(メチルスルファニル)ピリミジン−5−カルボン酸エチル(4.0g、17.2mmol)の撹拌溶液に、Na2CO3(1.4g、16.7mmol)および10%Pd−C(2.0g)を添加し、約10分間脱気した。反応混合物を水素化パルシェーカー(60psi)中に48時間保持した。反応混合物をセライトに通して濾過し、エタノールで洗浄し、減圧下で濃縮し、標題の生成物を淡黄色の液体として得た(3.3g、収率:98.2%)。m/z=199.1(M+H)+。
DCM(30mL)中の2−(メチルスルファニル)ピリミジン−5−カルボン酸エチル(3.3g、16.6mmol)の撹拌溶液に、DCM(30mL)中のm−CPBA(11.49g、66.5mmol)を滴下した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、飽和NaHCO3溶液、水および塩水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮し、生成物をオフホワイトの固体として得た。これをそのまま次のステップに用いた(2.0g、収率:52.0%);1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ9.48(s、2H)、4.39−4.46(q、2H)、3.48(s、3H)、1.33−1.39(t、3H)。
THF(10.0mL)中のNaH(0.31g、12.5mmol)の撹拌溶液に、THF(10mL)中の3,4,4,7,7−ペンタメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−2−アミン(2.0g、8.6mmol)および2−(メチルスルホニル)ピリミジン−5−カルボン酸エチル(1.93g、8.6mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、水および塩水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮し、粗生成物を橙色の液体として得た。これをそのまま次のステップに用いた(1.4g、収率:44.5%);m/z=374.2(M+H)+。
THF(3mL)中のNaH(0.11g、4.6mmol)の撹拌溶液に、THF中の2−[(3,4,4,7,7−ペンタメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−2−イル)アミノ]ピリミジン−5−カルボン酸エチル(0.7g、1.87mmol)をゆっくり0℃で添加した後、CH3I(0.43g、2.9mmol)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を氷でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、水および塩水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮し、粗生成物を橙色の液体として得た。これをそのまま次のステップに用いた(0.04g、収率:5.4%);m/z=388.3(M+H)+。
THF(1mL)中の2−[メチル(3,4,4,7,7−ペンタメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−2−イル)アミノ]ピリミジン−5−カルボン酸エチル(0.007g、0.018mmol)の撹拌溶液に、LiOH水溶液(0.0017g、0.074mmol)およびメタノール(1mL)を添加し、溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し;得られた塩をエーテルで洗浄した。残渣を最小限の量の水に溶解し、1.5NのHClで酸性化し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮し、標題の生成物を白色の固体として得た(0.002g、収率:30.93%);MS(ESI、120eV):m/z=360.1(M+H)+。
24
化合物24は、スキーム10に記載の同様の手順に従うことにより、3,4,4,7,7−ペンタメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−2−アミンおよび2−(メチルスルホニル)ピリミジン−5−カルボン酸エチルから合成した。さらに、スキーム5に中間体11の生成について記載した同様の手順に従うことにより、シクロプロピルホウ酸での、エステル(中間体22)のN−アルキル化を達成した(0.0035g、収率:15.05%);純度:95.10%。
25
化合物25は、スキーム11に記載の手順に従うことにより、3,4,4,7,7−ペンタメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−2−アミンおよび4−(メトキシカルボニル)安息香酸から合成した;純度:98.24%。
DMF(3mL)中の4−(メトキシカルボニル)安息香酸(0.16g、0.9mmol)の撹拌溶液に、3,4,4,7,7−ペンタメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−2−アミン(0.2g、0.9mmol)およびHATU(0.41g、1.1mmol)をN2雰囲気下で添加した。最後に、DIEA(0.69g、5.4mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、水および塩水溶液で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た(0.04g、収率:11.53%)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ10.21(s、1H)、8.02−8.10(m、4H)、3.90(s、3H)、2.14(s、3H)、1.66(s、4H)、1.23−1.26(d、12H)。
THF(1mL)中の4−[(3,4,4,7,7−ペンタメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−2−イル)カルバモイル]安息香酸メチル(0.04g、0.1mmol)、メタノール(1mL)および水(1mL)の撹拌溶液に、LiOH(0.025g、1.0mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を希釈HClでクエンチした。水溶液を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を複合し、水および塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた固体を分取TLCによりさらに精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た(0.009g、収率:2.42%):MS(ESI、120eV):m/z=372.2(M+H)+。
26
化合物26は、スキーム12の手順に従うことにより、3,4,4−トリメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−2−アミンおよび6−クロロピリジン−3−カルボン酸メチルから合成した;純度:92.31%。
エタノール(15mL)中の4−メチルチオフェン−2−カルバルデヒド(6.0g、47.6mmol)の撹拌溶液に、NaBH4(2.1g、57.0mmol)を0℃、N2雰囲気下で添加し、室温で12時間撹拌し続けた。反応混合物を氷でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、水および塩水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮し、標題の生成物を橙色の液体として得た(5.2g、収率:85.2%)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ6.96(s、1H)、6.76(s、1H)、5.34−5.38(t、1H)、4.55−4.56(d、2H)、2.16(t、3H)。
THF(50mL)中の(4−メチルチオフェン−2−イル)メタノール(5.2g、40.5mmol)の撹拌溶液に、SOCl2(5.78g、48.6mmol)を添加し、50℃で3時間加熱した。反応混合物を氷でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、水および塩水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮し、標題の生成物を淡褐色の液体として得た(5.0g、収率:83.9%)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ7.14(s、1H)、7.00(s、1H)、4.97(s、2H)、2.16(t、3H)。
DMF(50mL)中の2−(クロロメチル)−4−メチルチオフェン(5.0g、33.3mmol)の撹拌溶液に、p−トルエンスルフィン酸ナトリウム(5.9g、33.3mmol)を添加した。反応混合物を100℃で2時間加熱した。反応混合物を次に水でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出し、水および塩水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物を、石油エーテル(60〜80)および酢酸エチルを溶出液として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の生成物をオフホワイトの固体として得た(5.2g、収率:58.9%):1H NMR(300MHz、CDCl3):δ7.52−7.55(d、2H)、7.19−7.22(d、2H)、6.76(s、1H)、6.65(s、1H)、4.36(s、2H)、2.36(s、3H)、2.11(s、3H)。
THF(3mL)中のNaH(0.16g、6.8mmol)の懸濁液に、THF(3mL)中の4−メチル−2−{[(4−メチルフェニル)スルホニル]メチル}チオフェン(0.9g、3.4mmol)を添加し、得られた塊を0℃で30分間撹拌した。上記溶液にTHF(3mL)中の1−ブロモ−3−メチルブト−2−エン(0.51g、3.4mmol)をゆっくり0℃で添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、水および塩水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物をCombiFlashにより精製し、標題の化合物を白色の固体として得た(1.0g、収率:88.0%)。
液体SO2(40mL)中の4−メチル−1−(4−メチルチオフェン−2−イル)ペント−3−エン−1−イル4−メチルフェニルスルホン(2.5g、7.23mol)の溶液に、FSO3H(0.4mL)を−78℃で添加し、同じ温度で15分間撹拌した。反応混合物をCH3ONaでクエンチした後、NaOH溶液で中和し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水および塩水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をCombiFlashにより精製し、標題の化合物を無色のゴム状物質として得た(1.5g、収率:60.0%)。
トルエン(10mL)中の3,4,4−トリメチル−7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン(1.5g、4.4mmol)の溶液に、DIBAL−H(6.5mL、1M溶液、1.5当量)を室温で一度に添加した。次に0℃で5分間撹拌し、エタノール(0.5mL)、水(1.0mL)および濃縮HCl(0.5mL)で注意深くクエンチした。反応混合物をジエチルエーテルで抽出し、NaOH水溶液、水および塩水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物をCombiFlashにより精製し、標題の生成物を無色の油状生成物として得た(0.5g、収率:61.2%):1H NMR(300MHz、CDCl3):δ6.64(s、1H)、2.70−2.74(m、2H)、2.31(s、3H)、1.78−1.86(m、2H)、1.59−1.63(m、2H)、1.28(s、6H)。
DCM(2mL)中の3,4,4−トリメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン(0.25g、1.4mmol)の溶液に、NH4NO3(0.13g、1.62mmol)を0℃で添加した後、TFAA(0.58g、2.8mmol)をゆっくり添加した。得られた溶液を0℃で30分間撹拌した後、室温で3時間撹拌し続けた。反応混合物を次に氷水でクエンチし、DCMで抽出した。こうして得られた有機層を水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、黒色の塊を得た。得られた塊を分取TLCにより精製し、標題の化合物を無色の油状生成物として得た(0.07g、収率:22.4%):1H NMR(300MHz、CDCl3):δ2.71−2.75(m、2H)、2.69(s、3H)、1.79−1.87(m、2H)、1.63−1.67(m、2H)、1.33(s、6H)。
メタノール(3mL)中の3,4,4−トリメチル−2−ニトロ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン(0.14g、0.62mmol)の溶液に、ギ酸アンモニウム(0.19g、3mmol)および亜鉛粉末(0.2g、3.0mmol)を添加し、0℃で30分間撹拌した。反応混合物を水でクエンチした後、セライトに通して濾過した。メタノールを真空下で除去し、粗生成物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水および塩水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題の化合物を褐色の油状生成物として得た(0.1g、収率:82.3%);MS(ESI、120eV):m/z=196.1(M+H)+。
スクリューキャップを有する20ml圧力管に、3,4,4−トリメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−2−アミン(0.1g、0.5mmol)、6−クロロピリジン−3−カルボン酸メチル(0.043g、0,25mmol)、CS2CO3(0.325g、1.0mmol)、トルエンおよびキサントホス(0.014g、0.025mmol)を充填した。アルゴンを反応塊に通して15分間パージした後、Pd2(dba)3(0.022g、0.025mmol)を添加し、それから反応混合物を100℃で一晩加熱した。反応塊を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を水および塩水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をCombiFlashにより精製し、標題の化合物を褐色の油状生成物として得た(0.04g、収率:24.2%);MS(ESI、120eV):m/z=331.1(M+H)+。
スクリューキャップを有する20ml圧力管に、6−[(3,4,4−トリメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−2−イル)アミノ]ピリジン−3−カルボン酸メチル(0.04g、0.12mmol)、CS2CO3(0.078g、0.24mmol)、CH3I(0.03g、0.24mmol)およびDMF(2mL)を充填し、得られた混合物を80℃で一晩加熱した。反応塊を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。こうして得られた有機層を水および塩水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗塊をそのまま次のステップに用いた(0.05g);MS(ESI、120eV):m/z=345.0(M+H)+。
磁気撹拌機を備える25mL丸底フラスコに、メタノール(1mL)およびTHF(2mL)を充填した。撹拌溶媒に6−[メチル(3,4,4−トリメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−2−イル)アミノ]ピリジン−3−カルボン酸メチル(0.05g、0.14mmol)およびNaOH水溶液(0.011g、0.28mmol)を添加し、フラスコを室温で12時間撹拌した。反応混合物を完全に濃縮し、粗生成物をエーテルで洗浄し、水で希釈し、クエン酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。こうして得られた有機層を水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。これを分取TLCにより精製し、生成物を無色の固体として得た(0.01g、収率:30.3%):MS(ESI、120eV):m/z=331.1(M+H)+。
27
化合物27は、スキーム13に記載の手順に従うことにより、2−ブロモ−4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェンおよび4−アミノ安息香酸メチルから合成した;純度:96.71%。
0℃のDCM(100mL)中のAlCl3(12.2g、92.0mmol)の懸濁液に、DCM(50mL)中の2,5−ジクロロ−2,5−ジメチルヘキサン(16.8g、92.0mmol)および3−ブロモチオフェン(15.0g、92.0mmol)の溶液をゆっくり添加し、室温で一晩撹拌した。反応混合物は氷を含有するビーカーに注ぎ入れ、DCMで抽出した。複合有機層を水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、黒色の塊を得た。これをシリカゲル(230〜400メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物を淡黄色の油状生成物として得た(8.0g、収率:31.84%)。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ6.99(s、1H)、1.62(s、4H)、1.34(s、6H)、1.23(s、6H)。
3−ブロモ−4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン(4.0g、14.0mol、0.029mmol)の撹拌溶液に、n−BuLi(18.0mL、ヘキサン中1.6M)を−78℃、N2雰囲気下で添加し、同じ温度で4時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。複合有機層を水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。これをシリカゲル(230〜400メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を淡黄色の油状生成物として得た(2.5g、収率:88.0%)。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ6.98−6.99(d、1H)、6.76−6.78(d、1H)、1.59−1.67(m、4H)、1.24(s、6H)、1.15(s、6H)。
DCM(5mL)中の4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン(0.5g、2.5mmol)の溶液に、NBS(0.5g、2.8mmol)を0℃で分割添加し、同じ温度で2時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、DCMで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗物質をCombiFlashにより精製し、無色の油状生成物を得た(0.55g、収率:76.9%)。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ6.69(s、1H)、1.55−1.64(m、4H)、1.20(s、6H)、1.11(s、6H)。
スクリューキャップを有する25ml圧力管に、2−ブロモ−4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン(0.55g、2.0mmol)、4−アミノ安息香酸メチル(0.61g、4.0mmol)、CS2CO3(1.3g、4.0mmol)、トルエン(10mL)およびxphos(0.06g、0.1mmol)を充填した。アルゴンを反応塊に通して15分間パージした後、Pd2(dba)3(0.036g、0.04mmol)を添加し、こうして得られた塊を100℃で一晩加熱した。反応塊を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、これをCombiFlashにより精製し、淡黄色の固体を得た(0.17g、収率:24.5%);MS(ESI、120eV):m/z=344.1(M+H)。
20ml圧力管に、4−[(4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−2−イル)アミノ]安息香酸メチル(0.17g、0.5mmol)、CS2CO3(0.48g、1.5mmol)およびDMF(3mL)を充填した。反応混合物を室温で30分間撹拌した後、C2H5I(0.11g、0.74mmol)を添加し、90℃で4時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、褐色の油まで濃縮し、これをCombiFlashにより精製し、標題の化合物を白色の固体として得た(0.11g、収率:59.8%)。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ7.77−7.80(d、2H)、6.65−6.68(d、2H)、6.44(s、1H)、3.78(s、3H)、3.61−3.68(q、2H)、1.60−1.68(m、4H)、1.24(s、6H)、1.18−1.20(t、3H)、1.13(s、6H)。
磁気撹拌機を備える25mL丸底フラスコにメタノール(1mL)およびTHF(2mL)を充填した。撹拌溶媒に4−[エチル(4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−2−イル)アミノ]安息香酸メチル(0.11g、0.3mmol)およびNaOH水溶液(0.023g、0.6mmol)を添加し、室温で12時間撹拌した。反応混合物を濃縮し;得られた粗生成物をエーテルで洗浄し、水で希釈した後、1NのHClで中和した。これを酢酸エチルで抽出し、水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた固体を分取TLCによりさらに精製し、標題の化合物を淡褐色の固体として得た(0.05g、収率:50.0%);MS(ESI、120eV):m/z=358.2(M+H)+。
28
化合物28は、スキーム14に記載の手順に従うことにより、3,4,4,7,7−ペンタメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−2−アミンおよび4−ヨード−3−ニトロ安息香酸メチルから合成した;純度:86.18%。
MeOH(80mL)中の4−ヨード安息香酸(8.0g、32.2mmol)の溶液に、H2SO4(2.0mL)を0℃で添加した。反応混合物を70℃で5時間還流した。溶媒を真空下で除去し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和NaHCO3溶液および塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。これをDCM/n−ヘキサン混合物での結晶化によりさらに精製し、標題の化合物を白色の固体として得た(8.0g、収率:94.0%):1H NMR(300MHz、CDCl3):δ7.73−7.82(m、2H)、3.91(s、3H)。
濃縮H2SO4(57mL)中の4−ヨード安息香酸メチル(8.0g、30.5mmol)の氷冷溶液に、濃縮HNO3(45mL)および濃縮H2SO4(38.0mL)の溶液を滴下した。反応混合物を室温で5時間撹拌した後、氷でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和NaHCO3および塩水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をDCM/n−ヘキサンから再結晶化させ、標題の化合物を黄色の固体として得た(7.0g、収率:74.71%)。
乾燥トルエン(20mL)中の4−ヨード−3−ニトロ安息香酸メチル(1.0g、3.26mmol)および中間体17(1.5g、6.5mmol)の溶液に、Pd2(dba)3(0.15g、0.16mmol)、キサントホス(0.16g、0.33mmol)およびCs2CO3(3.2g、9.8mmol)を不活性雰囲気下で添加した。混合物を110℃、アルゴン雰囲気下で5時間還流した後、セライトに通して濾過した。濾液を水および塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、n−ヘキサンから結晶化させ、標題の化合物を赤色の液体生成物として得た(0.9g、収率:68.7%)。
メタノール(10mL)中の3−ニトロ−4−[(3,4,4,7,7−ペンタメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−2−イル)アミノ]安息香酸メチル(0.9g、2.2mmol)の溶液に、亜鉛粉末(0.71g、11.2mmol)を0℃で添加した。混合物を室温で完了まで撹拌した後、セライトに通して濾過した。濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルで抽出した。複合抽出物を水および塩水溶液で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、標題の化合物を黄色のふわふわした固体として得た(0.8g、収率:96.39%)。
THF(5.0mL)中の3−アミノ−4−[(3,4,4,7,7−ペンタメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−2−イル)アミノ]安息香酸メチル(0.4g、1.08mmol)の氷冷溶液に、H2O(20mL)中の濃縮H2SO4(2.0mL)の混合物を添加した後、水(2.0mL)中のNaNO2(0.12g、1.73mmol)の溶液を滴下した。混合物を0℃で30分間撹拌した後、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た(0.1g、収率:24.33%):MS(ESI、120eV):m/z=(M+H)+;1H NMR(300MHz、CDCl3):8.85(s、1H)、8.21−8.24(d、1H)、7.50−7.53(d、1H)、4.00(s、3H)、2.04(s、3H)、1.77(s、4H)、1.36−1.37(d、12H)。
MeOH(2mL)およびTHF(2mL)中の1−(3,4,4,7,7−ペンタメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−1H−ベンゾトリアゾール−5−カルボン酸メチル(0.1mg、0.26mmol)の溶液に、NaOH水溶液(0.052g、1.3mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で完全に除去し;得られた残渣を最小限の量の水に溶解し、冷却下でpH3まで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濾過した。得られた固体をヘキサンでの倍散によりさらに精製し、標題の化合物を白色の固体として得た(0.025g、収率:26.04%):MS(ESI、120eV):m/z=370.1(M+H)+。
29
化合物29は、スキーム15に記載の手順に従うことにより、3,4,4,7,7−ペンタメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−2−カルバルデヒドおよび4−{[ブロモ(トリフェニル)−5−ホスファニル]メチル}安息香酸メチルから合成した;純度:97.20%。
AlCl3(1.18g、5.6mmol)およびDCM(60mL)が充填された撹拌二口250mL丸底フラスコに、3,4,4,7,7−ペンタメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン(0.96g、5.6mmol)およびジクロロメチルメチルエーテル(0.5mL)を0℃で添加し、フラスコを室温で4時間撹拌し続けた。反応混合物を室温にし、氷でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。複合抽出物を水および塩水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を白色の固体として得た(0.6g、収率:47.0%):MS(ESI、120eV):m/z=237.1(M+H)+。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ9.94(s、1H)、2.55(s、3H)、1.62(s、4H)、1.26−1.27(s、12H)。
アセトニトリル(10mL)中の4−(ブロモメチル)安息香酸メチル(1.0g、4.3mmol)の撹拌溶液に、PPh3(1.71g、6.5mmol)を添加し、60℃で2時間加熱した。反応混合物を濃縮した。得られた残渣を水、塩水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。これをトルエンでの結晶化により精製し、標題の化合物を白色の固体として得た(1.5g、収率:70.4%)。
THF(3mL)中のNaH(0.067g、2.6mmol)の撹拌溶液に、4−{[ブロモ(トリフェニル)−λ5−ホスファニル]メチル}安息香酸メチル(0.81g、1.65mmol)を0℃、N2雰囲気下でゆっくり添加し、同じ温度で45分間撹拌し続けた。上記溶液にTHF(3mL)中の3,4,4,7,7−ペンタメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−2−カルバルデヒド(0.3g、1.2mmol)を添加し、溶液を室温で12時間撹拌し続けた。反応混合物を次に水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た(0.18g、収率:32.0%):MS(ESI、120eV):m/z=369.1(M+H)+。
THF(2mL)中の4−[(E)−2−(3,4,4,7,7−ペンタメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−2−イル)エテニル]安息香酸メチル(0.05g、0.13mmol)の撹拌溶液に、NaOH水溶液(0.0065g、0.27mmol)を添加した。混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を最小限の量の水に溶解し、冷却下でpH3まで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた固体を分取TLCによりさらに精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た(0.004g、収率:8.31%):MS(ESI、120eV):m/z=353.0(M−H)+。
30
化合物30は、スキーム15に記載の手順に従うことにより、3,4,4,7,7−ペンタメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−2−カルバルデヒドおよび4−{[ブロモ(トリフェニル)−5−ホスファニル]メチル}安息香酸メチルから合成した(0.0028g、収率:5.82%);純度:98.45%。
31
化合物31は、スキーム15に記載の手順に従うことにより、3,4,4,7,7−ペンタメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−2−カルバルデヒドおよび4−{[ブロモ(トリフェニル)−5−ホスファニル]メチル}安息香酸メチルから合成した。次に、スキーム2に中間体6について記載したものと同じ手順により、シクロプロパン化を行い、その後加水分解を行い、標題の生成物を得た(0.004g、収率:4.17%);純度:96.84%。
32
化合物32は、スキーム16に記載の手順に従うことにより、2−ブロモ−1−(3,4,4,7,7−ペンタメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−2−イル)エタノンおよび4−アセチルメチル安息香酸塩から合成した;純度:96.40%。
DCM(10mL)中のAlCl3(1.54g、11.5mmol)の撹拌溶液に、塩化ブロモアセチル(0.76g、1.1mmol)を0℃で添加した。25分後、DCM中の3,4,4,7,7−ペンタメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン(2.4g、1.15mmol)を上記溶液に滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、1時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、氷でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。複合抽出物を水および塩水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を褐色の液体として得た(1.8g、収率:48.65%)。
トルエン(10mL)中の臭化エチルマグネシウム[(1.0mL、3M溶液)、3.2mmol]の撹拌溶液に、ジエチルアミン(0.24g、3.24mmol)を添加し、反応混合物を室温で15分間撹拌した。次にトルエン(10mL)中の2−ブロモ−1−(3,4,4,7,7−ペンタメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−2−イル)エタノン(0.9g、2.7mmol)およびメチル−4−アセチル安息香酸塩(0.39g、2.2mmol)を上記溶液に0℃で添加した。反応混合物を室温まで冷却し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。複合抽出物を水および塩水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た(0.35g、収率:37.29%):1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ8.11(s、4H)、3.90(s、3H)、3.37−3.41(t、2H)、3.18−3.22(t、2H)、2.54(s、3H)、1.68(s、4H)、1.29−1.33(d、12H)。
酢酸(5mL)中の4−[4−オキソ−4−(3,4,4,7,7−ペンタメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ブタノイル]安息香酸メチル(0.29g、0.68mmol]の撹拌溶液に、酢酸アンモニウム(2.63g、34.0mmol)を添加した。反応混合物を1.5時間還流した。反応混合物を次に水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。複合抽出物を水および塩水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を黄色のふわふわした固体として得た(0.1g、収率:35.06%):1H NMR(300MHz、CDCl3):δ8.39(s、1H)、7.93−7.95(d、2H)、7.43−7.46(d、2H)、6.61−6.62(d、1H)、6.27−6.28(d、1H)、3.83(s、3H)、2.32(s、3H)、1.63(s、4H)、1.25−1.26(d、12H)。
DMF(2mL)中のNaH(0.007g、0.31mmol]の撹拌溶液に、DMF(1mL)中の4−[5−(3,4,4,7,7−ペンタメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−1H−ピロール−2−イル]安息香酸メチル(0.09g、0.22mmol)を0℃で滴下した。20分後、ヨウ化エチル(0.048g、0.31mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。複合抽出物を水および塩水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を黄色のふわふわした固体として得た(0.06g、収率:68.85%):1H NMR(300MHz、CDCl3):δ7.99−8.02(d、2H)、7.43−7.46(d、2H)、6.27−6.28(d、1H)、6.16−6.17(d、1H)、3.89−3.93(q、2H)、3.87(s、3H)、2.12(s、3H)、1.65(s、4H)、1.26−1.27(d、12H)、0.79−0.86(t、3H)。
THF(1mL)およびメタノール(1mL)中の4−[5−(3,4,4,7,7−ペンタメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−1H−ピロール−2−イル]安息香酸塩(0.06g、0.14mmol)の撹拌溶液に、NaOH水溶液(0.033g、0.83mmol)を0℃で添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を最小限の量の水に溶解し、冷却下でpH3まで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。これをn−ヘキサンでの倍散により精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た(0.034g、収率:78.0%):MS(ESI、120eV):m/z=420.2(M−H)+。
32
化合物33は、スキーム17に記載の手順に従うことにより、2−ブロモ−4,4,7,7−テトラメチル−6,7−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−5(4H)−オンおよび4−アミノ安息香酸メチルから合成した;純度:92.66%。
アセトン(1L)中の5,5−ジメチルシクロヘキサン−1,3−ジオン(100.0g、713.4mmol]の溶液に、炭酸カリウム(294.3g、2140.2mmol)を添加し、室温で30分間撹拌した。反応塊を0℃まで冷却し、ヨウ化メチル(404.9g、2852.6mmol)を添加し、反応混合物を45℃で5時間加熱した。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。複合有機層を水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。これをn−ヘキサン中の2%酢酸エチルを用いる結晶化により精製し、標題の化合物を無色の針状結晶として得た(55.0g、収率:45.83%):1H NMR(300MHz、CDCl3):δ2.54(s、4H)、1.23(s、6H)、0.92(s、6H)。
CCl4中の2,2,5,5−テトラメチルシクロヘキサン−1,3−ジオン(20.0g、118.9mmol)の溶液に、CCl4(50mL)中の臭素(17.1g、107.0mmol)を0℃で添加し、同じ温度で4時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、DCMで抽出した。複合抽出物を水および塩水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲル(230〜400メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を白色の固体として得た(15.0g、収率:51.04%)。
200ml圧力管にDMF(150mL)中の4−ブロモ−2,2,5,5−テトラメチルシクロヘキサン−1,3−ジオンの溶液(15.0g、60.0mmol)を充填し、これにチオ尿素(4.6g、60.0mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(23.2g、180.0mmol)を添加し、100℃で一晩加熱した。反応混合物を次に水でクエンチし、DCMで抽出した。複合抽出物を水および塩水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をCombiFlashにより精製し、標題の化合物を黒色の固体として得た(2.0g、収率:14.6%)。
アセトニトリル中の臭化銅(II)(1.29g、5.8mmol)の溶液に、亜硝酸イソアミル(1.01g、8.7mmol)を0℃で添加した後、15分間撹拌した。撹拌塊に2−アミノ−4,4,7,7−テトラメチル−6,7−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−5(4H)−オン(1.3g、5.8mmol)のアセトニトリル溶液を0℃でゆっくり添加し、反応混合物を15分間さらに撹拌した後、65℃で1時間加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を水および塩水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、標題の生成物を褐色の固体として得た(1.3g、収率:77.7%):1H NMR(300MHz、CDCl3):δ2.59(s、2H)、1.37(s、6H)、1.26(s、6H)。
スクリューキャップを有する20ml圧力管に、2−ブロモ−4,4,7,7−テトラメチル−6,7−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−5(4H)−オン(1.2g、4.2mmol)、4−アミノ安息香酸メチル(1.25g、8.3mmol)、CS2CO3(2.69g、8.3mmol)、xphos(0.12g、0.25mmol)および1,4−ジオキサン(10mL)を充填した。次にこれをアルゴンで15分間パージした。反応混合物にPd2(dba)3(0.078g、0.084mmol)を添加し、混合物をを100℃で一晩加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し;有機層を水および塩水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をメタノールから再結晶化し、標題の生成物を無色の固体として得た(0.5g、収率:33.3%):1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ10.61(s、1H)、7.89−7.92(d、2H)、7.69−7.72(d、2H)、3.81(s、3H)、2.70(s、2H)、1.35(s、6H)、1.26(s、6H)。
メタノール(2mL)およびTHF(1mL)中の4−[(4,4,7,7−テトラメチル−5−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]安息香酸メチル(0.05g、0.13mmol)の溶液に、NaBH4(0.005g、0.13mmol)を0℃で添加し、同じ温度で3時間撹拌した。反応塊を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、濃縮した。得られた塊を酢酸エチルで希釈し、有機層を水および塩水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、標題の生成物を無色の固体として得た(0.05g、収率:99.4%):1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ10.44(s、1H)、7.87−7.90(d、2H)、7.67−7.70(d、2H)、4.73−4.74(d、1H)、3.80(s、3H)、3.69−3.73(m、1H)、1.69−1.75(m、2H)、1.32(s、3H)、1.25−1.27(d、6H)、1.05(s、3H)。
スクリューキャップを有する20ml圧力管に、4−[(5−ヒドロキシ−4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]安息香酸メチル(0.05g、0.14mmol)、CS2CO3(0.13g、0.4mmol)、CH3I(0.039g、0.28mmol)およびDMF(2mL)を充填した。反応混合物を90℃で一晩加熱した。反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を水および塩水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、標題の生成物を淡褐色の固体として得た(0.04g、収率:77.01%)。
ピリジン(5mL)中の4−[(5−ヒドロキシ−4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)(メチル)アミノ]安息香酸メチル(0.1g、0.26mmol)の溶液に、POCl3(0.08g、0.53mmol)を0℃で添加し、ディーンスターク装置において100℃で1時間加熱した。反応混合物を水でクエンチし、DCMで抽出した。複合抽出物を水および塩水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、標題の化合物を無色の固体として得た(0.08g、収率:74.8%):1H NMR(300MHz、CDCl3):δ7.94−7.97(d、2H)、7.41−7.44(d、2H)、5.38−5.48(dd、2H)、3.84(s、3H)、3.50(s、3H)、1.24−1.25(d、6H)。
パールシェーカー容器に4−[メチル(4,4,7,7−テトラメチル−4,7−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]安息香酸メチル(0.06g、0.16mmol)、酢酸エチル(5mL)およびメタノール(2mL)を充填し、N2で約2分間パージした。次に10%Pd−C(0.02g)を容器に添加し、これを水素化(50psi)のため一晩保持した。生成物形成をLCMSによりモニターした。次に追加の10%Pd−C(50.0mg)を添加し、反応混合物を再び水素化のため50psiで2日間保持した。溶媒を減圧下で除去した。これを分取HPLCにより精製し、標題の化合物を白色の固体として得た(0.012g、収率:19.9%)。
磁気撹拌機を有する10mL丸底フラスコにメタノール(1mL)およびTHF(2mL)を充填した。撹拌溶媒に4−[メチル(4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]安息香酸メチル(0.015g、0.041mmol)およびNaOH水溶液(0.016g、0.41mmol)を添加し、室温で12時間撹拌した。反応混合物を完全に蒸発させ、粗生成物をエーテルで洗浄し、水で希釈した後、1NのHClで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。これをn−ヘキサンでの倍散により精製し、標題の化合物を白色の固体として得た(0.01g、収率:69.4%):
MS(ESI、120eV):m/z=345.2(M+H)+。
34
化合物34は、スキーム15に記載の手順に従うことにより、2−ブロモ−4,4,7,7−テトラメチル−6,7−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−5(4H)−オンおよび4−アミノ安息香酸メチルから合成した(0.01g、収率:52.05%);純度:93.68%。
35
化合物35は、スキーム16に記載の手順に従うことにより、2−ブロモ−4,4,7,7−テトラメチル−6,7−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−5(4H)−オンおよび4−アミノ安息香酸メチルから合成した(0.005g、収率:43.28%);純度:84.49%。
36
化合物36は、スキーム18に記載の手順に従うことにより、4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミンおよび4−ヨード安息香酸エチルから合成した;純度:98.84%。
メタノール(100mL)中の2,2,5,5−テトラメチルシクロヘキサン−1,3−ジオン(10g、59.5mmol)の撹拌溶液に、NaBH4(0.67g、17.86mmol)を0℃で分割添加した。反応混合物を0℃で2時間撹拌した。反応混合物を氷でクエンチした。メタノールを除去し、酢酸エチルで抽出した。複合抽出物を水および塩水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を白色のゴム状固体として得た(7.0g、収率:100.0%)。
ピリジン(30mL)中の3−ヒドロキシ−2,2,5,5−テトラメチルシクロヘキサノン(8g、47.1mmol)の撹拌溶液に、オキシ塩化リン(14.43g、94.1mmol)を0℃で添加した。添加後、反応混合物をディーンスターク装置で2時間100℃まで加熱した。反応混合物を1.5NのHClでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。複合抽出物を水および塩水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、標題の化合物を黄色の液体として得た(8.0g、収率:100.0%)。
酢酸エチル(80mL)中の2,2,5,5−テトラメチルシクロヘキス−3−エン−1−オン(8g、52.6mmol)の撹拌溶液を窒素で10分間パージした。得られた溶液に10%Pd−C(3.0g)を添加した。反応混合物を水素化パールシェーカー(50psi)で3日間保持した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮し、標題の化合物を緑色の液体として得た(3.8g、収率:46.76%):13C−DEPT NMR(300MHz、DMSO−d6):δ50.6、36.2、33.8、28.1、24.8。
スクリューキャップを有し、エタノール(30mL)中の4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン(6.0g、38.9mmol)が充填された250ml圧力管に、チオ尿素(8.9g、116.9mmol)を添加し、60℃で15分間加熱した。上記溶液にヨウ素(9.8g、38.6mmol)を添加し、95℃で一晩加熱した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。複合抽出物を水および塩水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、標題の化合物を黄色の固体として得た(0.3g、収率:7.51%):MS(ESI、120eV):m/z=211.1(M+H)+。
スクリューキャップを有し、トルエン(5mL)中の3,4,4,7,7−ペンタメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−2−アミン(0.3g、1.4mmol)が充填された100ml圧力管に、4−ヨード安息香酸エチル(0.2g、0.72mmol)、CS2CO3(0.7g、2.16mmol)およびxphos(6.0g、38.9mmol)を添加した。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、その後Pd2(dba)3(0.009g、0.04mmol)を添加した。反応混合物を100℃で一晩加熱した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。複合抽出物を水および塩水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物はCombiFlashを用いて精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た(0.2g、収率:39.85%)。
酢酸銅(II)(0.122g、0.61mmol)が充填された二口25mL丸底フラスコに、DCE(5mL)中の2,2’−ビピリジン(0.095g、0.61mmol)を添加した。反応混合物を70℃で30分間加熱した後、シクロプロピルホウ酸(0.1g、1.22mmol)、4−[(4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]安息香酸エチル(0.22g、0.61mmol)、Na2CO3(0.128g、1.22mmol)および分子ふるい(0.25g)を70℃で添加し、一晩加熱し続けた。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。複合抽出物を水および塩水溶液で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、標題の化合物を黄色の半固体として得た(0.17g、収率:71.0%)。
THF(2mL)中の4−[シクロプロピル(4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]安息香酸エチル(0.17g、0.43mmol)の撹拌溶液に、LiOH水溶液(0.1g、4.3mmol)およびエタノール(92mL)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、1.5NのHClで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水溶液で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、標題の化合物を白色の固体として得た(0.12g、収率:81.0%):MS(ESI、120eV):m/z=371.2(M+H)+。
37
化合物37は、スキーム18に記載の同様の手順に従うことにより、4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミンおよび6−クロロピリジン−3−カルボン酸メチルから合成した(0.030g、収率:40.4%);純度:98.66%。
38
化合物38は、スキーム18に記載の同様の手順に従うことにより、4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミンおよび4−ヨード安息香酸エチルから合成した(0.006g、収率:36.4%);純度:94.93%。
39
化合物39は、スキーム18に記載の同様の手順に従うことにより、4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミンおよび6−クロロピリジン−3−カルボン酸メチルから合成した(0.015g、収率:55.63%);純度:94.07%。
40
化合物40は、スキーム18に記載の同様の手順に従うことにより、4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミンおよび6−クロロピリジン−3−カルボン酸メチルから合成した(0.04g、収率:51.9%);純度:97.94%。
41
化合物41は、スキーム19に記載の手順に従うことにより、2−アミノ−4,4,7,7−テトラメチル−6,7−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−5(4H)−オンおよび6−クロロピリジン−3−カルボン酸メチルから合成した;純度:91.07%。
2−アミノ−4,4,7,7−テトラメチル−6,7−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−5(4H)−オン(0.38g、1.75mmol)およびトルエン(5mL)が充填された100mL封止管に、6−クロロピリジン−3−カルボン酸メチル(0.15g、0.87mmol)、CS2CO3(0.6g、1.75mmol)およびxphos(0.05g、0.08mmol)をアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物をアルゴンで20分間パージした。最後にPd2(dba)3(0.032g、0.035mmol)を上記溶液に添加した。反応混合物を100℃まで一晩加熱した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の生成物を黄色の固体として得た(0.025g、収率:2.5%)。
アセトニトリル(3mL)中の6−[(4,4,7,7−テトラメチル−5−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]ピリジン−3−カルボン酸メチル(0.15g、0.42mmol)の撹拌溶液に、Cs2CO3(0.41g、1.25mmol)およびC2H5I(0.1g、0.84mmol)を添加した。反応混合物を90℃で一晩加熱し、還流した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、水および塩水溶液で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮し、粗油を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た(0.04g、収率:25.00%)。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ8.98−8.99(d、1H)、8.16−8.20(dd、1H)、6.98−7.01(d、1H)、4.35−4.42(q、2H)、3.86(s、3H)、2.59(s、2H)、1.37(s、6H)、1.32−1.37(t、3H)、1.31(s、6H)。
THF(1mL)およびメタノール(1mL)中の6−[エチル(4,4,7,7−テトラメチル−5−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]ピリジン−3−カルボン酸メチル(0.04g、0.1mmol)の撹拌溶液に、水(1mL)中のLiOH(0.024g、1.03mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を完全に濃縮し、粗生成物をエーテルで洗浄し、水で希釈した後、クエン酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。これをn−ヘキサンでの倍散により精製し、生成物を白色の固体として得た(0.02g、収率:53.6%):MS(ESI、120eV):m/z=374.2(M+H)+。
42
化合物42は、スキーム20に記載の手順に従うことにより、4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミンおよび2−(メチルスルホニル)ピリミジン−5−カルボン酸エチルから合成した;純度:93.88%。
THF(20mL)中のNaH(0.2g、8.57mmol)の撹拌溶液に、THF(10mL)中の4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン(1.2g、5.71mmol)および2−(メチルスルホニル)ピリミジン−5−カルボン酸エチル(2.62g、11.43mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、水および塩水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮し、粗生成物を黄色のゴム状固体として得た(2.0g、収率:97.00%)。
THF(3mL)中の2−[(3,4,4,7,7−ペンタメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−2−イル)アミノ]ピリミジン−5−カルボン酸エチル(0.13g、0.36mmol)およびCS2CO3(0.29g、0.9mmol)の撹拌溶液に、C2H5I(0.084g、0.54mmol)を0℃で滴下した。反応混合物を80℃で12時間加熱した。反応混合物を氷でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、水および塩水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をCombiFlashにより精製し、標題の化合物を淡黄色の液体として得た(0.06g、収率:38.6%)。m/z=389.1(M+H)+。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ9.04(s、2H)、4.58−4.65(q、2H)、4.28−4.36(q、2H)、1.64(s、4H)、1.30−1.35(t、3H)、1.20(s、6H)、1.19(s、6H)。
THF(1mL)中の2−[エチル(4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]ピリミジン−5−カルボン酸エチル(0.06g、0.155mmol)の撹拌溶液に、NaOH水溶液(0.062g、1.55mmol)およびメタノール(1mL)を添加した。次に室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し;得られた塩をエーテルで洗浄した。残渣を最小限の量の水に溶解し、1.5NのHClで酸性化し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮し、標題の生成物をオフホワイトの固体として得た(0.025g、収率:34.67%)。MS(ESI、120eV):m/z=361.1(M+H)+。
化合物43は、スキーム20に記載の手順に従うことにより、4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミンおよび2−(メチルスルホニル)ピリミジン−5−カルボン酸エチルから合成した;純度:97.57%。
44
化合物44は、スキーム21に記載の手順に従うことにより、4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミンおよび4−ヨード−3−ニトロ安息香酸メチルから合成した;純度:94.22%。
スクリューキャップを有し、トルエン(10mL)中の4−ヨード−3−ニトロ安息香酸塩(1.0g、3.26mmol)が充填された100ml圧力管に、4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン(1.3g、6.5mmol)、CS2CO3(3.2g、9.8mmol)およびキサントホス(0.2g、0.3mmol)を添加し、アルゴンを反応塊に通して15分間パージした。その後Pd2(dba)3(0.04g、0.16mmol)を添加し、110℃で一晩加熱した。反応塊を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を赤色の固体として得た(0.2g、収率:15.87%)。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ10.73(s、1H)、8.92−8.93(d、1H)、8.74−8.77(d、1H)、8.20−8.24(dd、1H)、3.94(s、3H)、1.74(s、4H)、1.30−1.31(d、12H)。
メタノール(5mL)中の3−ニトロ−4−[(4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]安息香酸メチル(0.5g、1.3mmol)の撹拌溶液に、ギ酸アンモニウム(0.41g、6.5mmol)を添加した後、亜鉛粉末(0.41g、6.4mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を水、塩水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮し、標題の化合物を黄色のゴム状固体として得た(0.47g、収率:100.0%)。MS(ESI、120eV):m/z=360.1(M+H)+。
AcOH(4mL)中の3−アミノ−4−[(4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]安息香酸メチル(0.16g、0.45mmol)の溶液に、Ac2O(0.5mL)を室温で添加し、同じ温度で15分間撹拌し、水(10mL)に注ぎ入れ、EtoAcで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣をジオキサン(3mL)に溶解し、p−TsOH・H2O(0.25g、1.35mmol)および乾燥ピリジン(0.1mL、1.35mmol)を添加した。混合物はディーンスターク装置を用いて110℃で一晩還流した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を黄色の液体として得た(0.05g、収率:29.00%)。MS(ESI、120eV):m/z=384.1(M+H)+;1H NMR(300MHz、CDCl3):δ8.34(s、1H)、7.94−7.97(dd、1H)、7.63−7.66(d、1H)、3.88(s、3H)、2.71(s、3H)、1.73(s、4H)、1.27−1.32(d、12H)。
THF(2mL)中の2−メチル−1−(4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸メチル(0.05g、0.13mmol)の撹拌溶液に、NaOH水溶液(0.03g、0.65mmol)およびメタノール(2mL)を添加した。次にこれを室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し;得られた塩をエーテルで洗浄した。残渣を最小限の量の水に溶解し、1.5NのHClで酸性化し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮し、標題の生成物を黄色の固体として得た(0.02g、収率:41.66%)。MS(ESI、120eV):m/z=370.1(M+H)+。
45
化合物45は、スキーム22に記載の手順に従うことにより、3−アミノ−4−[(4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]安息香酸メチルおよびエステル(中間体74)の加水分解から合成した;純度:99.81%。
THF(5mL)中の3−アミノ−4−[(4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]安息香酸メチル(0.24g、0.67mmol)の撹拌溶液に、濃縮H2SO4(10mLの水中1.0mL)および水中のNaNO2(0.075g、1.07mmol)を0℃で添加した。次に反応混合物を同じ温度で30分間、および室温で一晩撹拌した。反応混合物をNaOH溶液(2M溶液)でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。複合抽出物を水および塩水溶液で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た(0.09g、収率:36.0%)。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ8.73(s、1H)、8.39−8.72(d、1H)、8.21−8.25(dd、1H)、3.92(s、3H)、1.71(s、4H)、1.29(s、12H)。
THF(2mL)中の1−(4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−1H−ベンゾトリアゾール−5−カルボン酸メチル(0.09g、0.24mmol)の撹拌溶液に、NaOH水溶液(0.048g、1.2mmol)およびメタノール(2mL)を添加した。次にこれを室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し;得られた塩をエーテルで洗浄した。残渣を最小限の量の水に溶解し、1.5NのHClで酸性化し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮し、標題の生成物を白色の固体として得た(0.05g、収率:58.13%)。MS(ESI、120eV):m/z=357.0(M+H)+。
46
化合物46は、スキーム23に記載の手順に従うことにより、2−ブロモ−4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾールおよび4−ヒドロキシ安息香酸メチルから合成した;純度:95.55%。
臭化銅(II)(1.6g、7.14mmol)およびアセトニトリル(10mL)が充填された二口250mL丸底フラスコに、亜硝酸イソペンチル(1.25g、10.7mmol)を0℃で添加した。15分後、アセトニトリル中の4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン(1.5g、7.14mmol)を滴下した。これを0℃で15分間撹拌し、65℃で3時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し;有機層を水および塩水溶液で洗浄した。複合抽出物を水および塩水溶液で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、標題の化合物を黄色の液体として得た(1.5g、収率:77.46%)。MS(ESI、120eV):m/z=276.0(M+H)+。
DMSO(10mL)中の4−ヒドロキシ安息香酸エチル(0.44g、2.6mmol)の撹拌溶液に、CS2CO3(2.1g、6.6mmol)を添加した。10分後、2−ブロモ−4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール(0.6g、2.2mmol)を添加した。次に臭化銅(I)(0.063g、4.4mmol)を上記溶液に添加した。反応混合物を150℃で2日間加熱した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。複合抽出物を水および塩水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を黄色の液体として得た(0.04g、収率:25.34%)。
THF(1mL)およびエタノール(1mL)中の4−[(4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)オキシ]安息香酸エチル(0.04g、1.0mmol)の撹拌溶液に、水中のNaOH(0.018g、0.45mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩保持した後、60℃まで5時間加熱した。反応混合物を濃縮し;得られた塩をエーテルで洗浄した。残渣を最小限の量の水に溶解し、1.5NのHClで酸性化し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮した。これを分取TLCによりさらに精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た(0.01g、収率:30.3%)。MS(ESI、120eV):m/z=332.1(M+H)+。
47
化合物47は、スキーム24に記載の手順に従うことにより、2−ブロモ−4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾールおよび4−(メトキシカルボニル)安息香酸から合成した;純度:99.25%。
THF(10mL)中の4−(メトキシカルボニル)安息香酸(0.55g、2.0mmol)の撹拌溶液に、n−BuLi[1.25mL(1.6M溶液)]を−78℃、N2雰囲気下で添加した。次にTHF(10mL)中の2−ブロモ−4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール(0.3g、0.0011mol)を上記溶液に添加し、同じ温度で約1時間半、室温で1時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。複合抽出物を水および塩水溶液で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を分取TLCにより精製し、標題の化合物を白色の固体として得た(0.005g、収率:0.88%)。
実施例48:4−[(E)−2−(4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)エテニル安息香酸
48
化合物48は、スキーム23に記載の手順に従うことにより、4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−カルバルデヒドおよび4−{[ブロモ(トリフェニル)−5−ホスファニル]メチル}安息香酸メチルから合成した;純度:98.05%。
乾燥THF(10mL)中の2−ブロモ−4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール(1.0g、3.6mmol)が充填された二口250mL丸底フラスコに、n−BuLi[2.5mL(1.6M)、4.0mmol]を−78℃でゆっくり添加した後、これを−50℃で1時間撹拌した。次にDMF(0.5mL)を同じ温度で上記溶液に添加し、室温で3時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。複合抽出物を水および塩水溶液で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をCombiFlashにより精製し、標題の化合物を無色の油状生成物として得た(0.65g、収率:80.55%)。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ9.83(s、1H)、1.70(s、4H)、1.27−1.29(d、2H)。
乾燥THF(2mL)中のNaH(0.42g、1.7mmol)の撹拌溶液に、THF(2mL)中の4−{[ブロモ(トリフェニル)−5−ホスファニル]メチル}安息香酸メチル(0.57g、1.1mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で45分間撹拌した後、THF(1mL)中の4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−カルバルデヒド(0.2g、0.8mmol)を0℃で添加し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。複合抽出物を水および塩水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をCombiFlashにより精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た(0.266g、収率:83.14%)。
磁気撹拌機を備える10mL丸底フラスコにメタノール(3mL)およびTHF(3mL)を充填した。撹拌溶媒に4−[(E)−2−(4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)エテニル]安息香酸メチル(0.26g、0.7mmol)およびLiOH水溶液(0.067g、2.8mmol)を添加し、室温で12時間撹拌した。反応混合物を完全に蒸発させ、粗生成物をエーテルで洗浄し、水で希釈した後、1NのHClで中和し、酢酸エチルで抽出し、有機層を水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。これを分取HPLCにより精製し、標題の化合物を白色の固体として得た(0.0022g、収率:0.92%):MS(ESI、120eV):m/z=342.1(M+H)+。
49
化合物49は、スキーム25に記載の同様の手順に従うことにより、4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−カルバルデヒドおよび4−{[ブロモ(トリフェニル)−5−ホスファニル]メチル}安息香酸メチルから合成した(0.012g、収率:5.02%);純度:94.64%。
50
化合物50は、スキーム26に記載の手順に従うことにより、4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−カルバルデヒドおよび6−メチルピリジン−3−カルボン酸メチルから合成した;純度:91.66%。
無水酢酸(0.142g、1.3mmol)中の4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−カルバルデヒド(0.155g、0.6mmol)の撹拌溶液に、6−メチルピリジン−3−カルボン酸メチル(0.105g、0.6mmol)および触媒量のZnCl2(0.004g、0.03mmol)を添加した。次に反応混合物を140℃で一晩加熱した。反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。複合抽出物を水および塩水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をCombiFlashにより精製し、標題の化合物を淡黄色の油状生成物として得た(0.1g、収率:40.07%)。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ9.11(s、1H)、8.17−8.20(d、1H)、7.73−7.78(d、1H)、7.40−7.43(d、1H)、7.28−7.33(d、1H)、3.89(s、3H)、1.67(s、4H)、1.26(s、12H)。
THF(3mL)中の4−[(E)−2−(4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)エテニル]安息香酸塩(0.1g、0.28mmol)の撹拌溶液に、NaOH水溶液(0.022g、0.56mmol)およびメタノール(3mL)を添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を完全に濃縮し、粗生成物をエーテルで洗浄し、水で希釈した後、1NのHClで中和し、酢酸エチルで抽出し、有機層を水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。これを分取TLCにより精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た(0.01g、収率:9.73%):MS(ESI、120eV):m/z=343.1(M+H)+。
化合物51は、スキーム27に記載の手順に従うことにより、3,4,4,7,7−ペンタメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−2−アミンおよび4−ブロモ−2−ニトロ安息香酸メチルから合成した;純度:94.91%。
トルエン(3mL)中の3,4,4,7,7−ペンタメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−2−アミン(0.31g、1.4mmol)の撹拌溶液に、4−ブロモ−2−ニトロ安息香酸メチル(0.18g、0.69mmol)およびCs2CO3(0.67g、2.1mmol)を添加した。上記溶液をアルゴンで15分間パージした。撹拌溶液にキサントホス(0.019g、0.03mmol)を添加した後、Pd2(dba)3(0.012g、0.014mmol)を添加した。反応混合物を110℃で16時間加熱し、還流した。次に反応混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。複合抽出物を水および塩水溶液で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を黄色のゴム状生成物として得た(0.07g、収率:25.93%)。
DMF(3mL)中の2−ニトロ−4−[(3,4,4,7,7−ペンタメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−2−イル)アミノ]安息香酸メチル(0.07g、0.17mmol)の撹拌溶液に、炭酸セシウム(0.17g、0.51mmol)および臭化イソブチル(0.05g、0.34mmol)を封止管において0℃で添加した。反応混合物を50℃まで30分間加熱した。次に反応混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。複合抽出物を水および塩水溶液で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を黄色のゴム状生成物として得た(0.015g、収率:19.48%)。
磁気撹拌機を備える25mL丸底フラスコにメタノール(0.5mL)およびTHF(0.5mL)を充填した。撹拌溶媒に、4−[(2−メチルプロピル)(3,4,4,7,7−ペンタメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−2−イル)アミノ]−2−ニトロ安息香酸メチル(0.015g、0.03mmol)およびNaOH水溶液(0.006g、0.16mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を完全に濃縮し、粗生成物をエーテルで洗浄し、水で希釈した後、1.5Nの塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた固体をヘキサンで倍散し、標題の化合物を黄色の固体として得た(0.01g、収率:68.49%):MS(ESI、120eV):m/z=445.2(M+H)+。
化合物52は、スキーム27に記載の手順に従うことにより、6−[(4,4,7,7−テトラメチル−5−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]ピリジン−3−カルボン酸メチル(中間体67)および(ブロモメチル)シクロプロパンから合成した;純度:96.73%。
化合物53は、スキーム27に記載の手順に従うことにより、4−[(4,4,7,7−テトラメチル−5−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]安息香酸メチル(中間体56)および1−ブロモ−2−メチルプロパンから合成した;純度:98.52%。
化合物54は、スキーム27に記載の手順として、3,4,4,7,7−ペンタメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−2−アミン(中間体17)および4−ヨード−2−メトキシ安息香酸メチルの結合、その後の1−ブロモ−2−メチルプロパンとの反応から合成した;純度:78.65%。
化合物55は、スキーム27に記載の手順として、3,4,4,7,7−ペンタメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−2−アミン(中間体17)および2−(シクロプロピルメトキシ)−4−ヨード安息香酸メチルの結合、その後の1−ブロモ−2−メチルプロパンとの反応から合成した;純度:93.67%。
化合物56は、スキーム27に記載の手順として、3,4,4,7,7−ペンタメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−2−アミン(中間体17)および4−ヨード−2−(プロプ−2−イン−1−イルオキシ)安息香酸メチルの結合、その後の1−ブロモ−2−メチルプロパンとの反応から合成した;純度:77.64%。
化合物57は、スキーム27に記載の手順として、3,4,4,7,7−ペンタメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−2−アミン(中間体17)および4−ヨード−2−フェノキシ安息香酸メチルの結合、その後の1−ブロモ−2−メチルプロパンとの反応から合成した;純度:93.79%。
化合物58は、スキーム27に記載の手順として、4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン(中間体64)および4−ブロモ−2−メチル安息香酸メチルの結合、その後の1−ブロモ−2−メチルプロパンとの反応から合成した;純度:97.99%。
化合物59は、スキーム27に記載の手順として、4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン(中間体64)および4−ブロモ−2−メチル安息香酸メチルの結合、その後の1−ブロモ−2−メチルプロパンとの反応から合成した;純度:98.80%。
化合物60は、スキーム27に記載の手順として、4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン(中間体64)および4−ブロモ−3−メチル安息香酸メチルの結合、その後の(ブロモメチル)シクロプロパンとの反応から合成した;純度:93.08%。
化合物61は、スキーム27に記載の手順として、4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン(中間体64)および4−ブロモ−3−メチル安息香酸メチルの結合、その後の1−ブロモ−2−メチルプロパンとの反応から合成した;純度:98.15%。
化合物62は、スキーム27に記載の手順に従うことにより、4−[(4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]安息香酸エチル(中間体65)および3−ブロモプロプ−1−エンから合成した;純度:99.06%。
化合物63は、スキーム27に記載の手順に従うことにより、4−[(4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]安息香酸エチル(中間体65)および5−ブロモフラン−2−カルボン酸メチルから合成した;純度:89.73%。
化合物64は、スキーム27に記載の手順として、4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン(中間体64)および6−クロロピリジン−3−カルボン酸エチルの結合、その後の1−ブロモ−2−メチルプロパンとの反応から合成した;純度:95.24%。
化合物65は、スキーム27に記載の手順として、4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン(中間体64)および6−クロロピリジン−3−カルボン酸エチルの結合、その後の1−ブロモプロパンとの反応から合成した;純度:92.04%。
化合物66は、スキーム27に記載の手順に従うことにより、4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン(中間体64)および6−クロロピリジン−3−カルボン酸エチルの結合、その後の(ブロモメチル)ベンゼンとの反応から合成した;純度:94.27%。
化合物67は、スキーム27に記載の手順として、4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン(中間体64)および5−クロロピリジン−2−カルボン酸メチルの結合、その後の1−ブロモ−2−メチルプロパンとの反応から合成した;純度:82.46%。
化合物68は、スキーム27に記載の手順として、4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン(中間体64)および5,6−ジクロロピリジン−3−カルボン酸メチルの結合、その後の(ブロモメチル)シクロプロパンとの反応から合成した;純度:92.59%。
化合物70は、スキーム27に記載の手順として、4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン(中間体64)および4,6−ジクロロピリジン−3−カルボン酸メチルの結合、その後の(ブロモメチル)シクロプロパンとの反応から合成した;純度:93.32%。
化合物71は、スキーム27に記載の手順として、4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン(中間体64)および4−ヨード−3−メトキシ安息香酸メチルの結合、その後の(ブロモメチル)シクロプロパンとの反応から合成した;純度:92.71%。
化合物72は、スキーム27に記載の手順として、4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン(中間体64)および4−ヨード−2−メトキシ安息香酸メチルの結合、その後の(ブロモメチル)シクロプロパンとの反応から合成した;純度:97.96%。
化合物73は、スキーム27に記載の手順として、4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン(中間体64)および4−ヨード−2−メトキシ安息香酸メチルの結合、その後の1−ブロモ−2−メチルプロパンとの反応から合成した;純度:99.39%。
化合物74は、スキーム28に記載の手順に従うことにより、6−[シクロプロピル(3,4,4,7,7−ペンタメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−2−イル)アミノ]ピリジン−3−カルボン酸およびNaOHから合成した;純度:98.63%。
MeOH(0.5mL)およびTHF(0.5mL)中の6−[シクロプロピル(3,4,4,7,7−ペンタメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−2−イル)アミノ]ピリジン−3−カルボン酸(0.02g、0.05mmol)の撹拌溶液に、1MのNaOH溶液(0.05mL、0.05mmol)を0℃でゆっくり添加した。反応混合物を室温で15分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。得られたゴム状生成物にエタノールを添加し、再び高真空下で完全に除去した。これを水がなくなるまで繰り返した。得られたゴム状物質を酢酸エチルおよびn−ヘキサンで結晶化し、白色の固体を得た(0.01g、収率:50%):MS(ESI、120eV):m/z=348.18(M−22)+。
化合物75は、スキーム28に記載の手順に従うことにより、4−[シクロプロピル(3,4,4,7,7−ペンタメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−2−イル)アミノ]安息香酸(化合物10)およびNaOHから合成した;純度:91.34%。
化合物77は、スキーム28に記載の同様の手順に従うことにより、4−[シクロプロピル(4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]安息香酸およびNaOHから合成した;純度:98.63%。
水素ガスが充填されたゴムブラダを備える三口25mL丸底フラスコにメタノール(5mL)を充填した。撹拌溶液に4−[(2−メチルプロピル)(3,4,4,7,7−ペンタメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−2−イル)アミノ]−2−ニトロ安息香酸メチル(0.05g、0.11mmol)およびパラジウム炭素(0.005g、10%)を添加した。反応混合物を2時間撹拌した。次に反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を黄色のゴム状生成物として得た(0.03g、収率:63.83%)。
磁気撹拌機を備える25mL丸底フラスコにメタノール(2mL)およびTHF(2mL)を充填した。撹拌溶媒に2−アミノ−4−[(2−メチルプロピル)(3,4,4,7,7−ペンタメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−2−イル)アミノ]安息香酸メチル(0.03g、0.07mmol)およびNaOH水溶液(0.02g、0.35mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を完全に濃縮し、粗生成物をエーテルで洗浄し、水で希釈した後、1.5NのHClで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた固体をヘキサンで倍散し、標題の化合物を黄色のゴム状生成物として得た(0.015g、収率:51.72%):MS(ESI、120eV):m/z=415.2(M+H)+。
化合物80は、スキーム30に記載の手順に従うことにより、2−アミノ−4−[(2−メチルプロピル)(3,4,4,7,7−ペンタメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−2−イル)アミノ]安息香酸メチル(中間体82)から合成した;純度:88.10%。
乾燥DCM(3mL)中の2−アミノ−4−[(2−メチルプロピル)(3,4,4,7,7−ペンタメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−2−イル)アミノ]安息香酸メチル(0.05g、0.11mmol)が充填された二口25mL丸底フラスコに、ピリジン(0.03g、0.33mmol)を0℃で滴下した。次にプロパンスルホニルクロリド(0.017g、0.12mmol)を上記溶液に0℃で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。複合抽出物を水および塩水溶液で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を黄色の液体として得た(0.019g、収率:33.33%)。
磁気撹拌機を備える25mL丸底フラスコにメタノール(2mL)およびTHF(2mL)を充填した。この撹拌溶媒に2−アミノ−4−[(2−メチルプロピル)(3,4,4,7,7−ペンタメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−2−イル)アミノ]安息香酸メチル(0.03g、0.07mmol)およびNaOH水溶液(0.02g、0.35mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を完全に濃縮し、粗生成物をエーテルで洗浄し、水で希釈した後、1.5NのHClで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた固体をヘキサンで倍散し、標題の化合物を黄色のゴム状生成物として得た(0.015g、収率:51.72%):MS(ESI、120eV):m/z=415.2(M+H)+。
化合物81は、スキーム31に記載の手順に従うことにより、4,4,7,7−テトラメチル−4,7−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミンおよび6−クロロピリジン−3−カルボン酸メチルから合成した;純度:99.83%。
磁気撹拌機および凝縮器を備え、2,2,5,5−テトラメチルシクロへキス−3−エン−1−オン(8.0g、53mmol)が充填された一口100mL丸底フラスコに、ヨウ素(13.36g、53mmol)およびチオ尿素(10.0g、131mmol)を添加した。反応混合物を100℃まで20時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、NaOH水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。複合抽出物を水および塩水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た(2g、収率:18.28%)。
スクリューキャップを有し、トルエン(6mL)中の4,4,7,7−テトラメチル−4,7−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン(1.7g、8.2mmol)が充填された100ml圧力管に、6−クロロニコチン酸メチル(0.7g、4.1mmol)を添加した。この撹拌溶媒にCS2CO3(3.9g、12.32mmol)およびキサントホス(0.11g、0.21mmol)を添加した。上記溶液を窒素で10分間脱気した。次にPd2(dba)3(0.075g、0.08mmol)を反応混合物に添加した。反応混合物を100℃まで16時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。複合抽出物を水および塩水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムにより精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た(0.6g、収率:42.85%)。
DMF(3mL)中の6−[(4,4,7,7−テトラメチル−4,7−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]ピリジン−3−カルボン酸メチル(0.14g、0.41mmol)の撹拌溶液に、炭酸セシウム(0.4g、1.2mmol)および1−ヨードプロパン(0.11g、0.8mmol)を封止管において0℃で添加した。反応混合物を50℃まで30分間加熱した。次に反応混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。複合抽出物を水および塩水溶液で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を黄色のゴム状生成物として得た(0.1g、収率:62.5%)。
磁気撹拌機を備える25mL丸底フラスコにメタノール(1mL)およびTHF(1mL)を充填した。この撹拌溶媒に6−[プロピル(4,4,7,7−テトラメチル−4,7−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]ピリジン−3−カルボン酸メチル(0.1g、0.25mmol)およびNaOH水溶液(0.05g、1.2mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を完全に濃縮し、粗生成物をエーテルで洗浄し、水で希釈した後、1.5NのHClで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた固体をヘキサンで倍散し、標題の化合物を黄色のゴム状生成物として得た(0.05g、収率:52.63%):MS(ESI、120eV):m/z=372.1(M+H)+。
化合物82は、スキーム31に記載の手順に従うことにより、6−[(4,4,7,7−テトラメチル−4,7−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]ピリジン−3−カルボン酸メチル(中間体85)および1−ブロモ−2−メチルプロパンから合成した(0.06g、収率:62.5%);純度:99.65%。
化合物83は、スキーム31に記載の手順として、4,4,7,7−テトラメチル−4,7−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン(中間体84)および4−ヨード安息香酸メチルの結合、その後の1−ブロモ−2−メチルプロパンとの反応から合成した(0.14g、29.78%);純度:98.91%。
化合物84は、スキーム32に記載の手順に従うことにより、4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミンおよび6−クロロピリジン−3−カルボン酸メチルから合成した;純度:98.33%。
スクリューキャップを有し、トルエン(6mL)中の4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン(1.8g、8.2mmol)が充填された100ml圧力管に、6−クロロニコチン酸メチル(0.7g、4.1mmol)を添加した。撹拌溶媒にCS2CO3(3.9g、12.32mmol)およびキサントホス(0.11g、0.21mmol)を添加した。上記溶液を窒素で10分間脱気した。次にPd2(dba)3(0.075g、0.08mmol)を反応混合物に添加した。反応混合物を100℃まで16時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。複合抽出物を水および塩水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムにより精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た(0.6g、収率:42.86%)。
磁気撹拌機を備える25mL丸底フラスコにメタノール(15mL)およびTHF(5mL)を充填した。撹拌溶媒に6−[(4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]ピリジン−3−カルボン酸メチル(0.35g、1.0mmol)およびNaOH水溶液(0.2g、5.0mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を完全に濃縮し、粗生成物をエーテルで洗浄し、水で希釈した後、1.5NのHClで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた固体をヘキサンで倍散し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た(0.25g、収率:75.75%)。
乾燥DCM(4mL)中の6−[(4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]ピリジン−3−カルボン酸(0.12g、0.36mmol)が充填された二口50mL丸底フラスコに、トリエチルアミン(0.25g、2.5mmol)を0℃で滴下した。次にシクロブチルカルボニルクロリド(0.17g、1.44mmol)を上記溶液に0℃で添加した。反応混合物を45℃まで16時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。複合抽出物を水および塩水溶液で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物を分取HPLCにより精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た(0.002g、収率:1.43%)。MS(ESI、120eV):m/z=414.2(M+H)+。
化合物85は、スキーム32に記載の手順として、4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミンおよび6−クロロピリジン−3−カルボン酸メチルの結合、その後の塩化アセチルとの反応から合成した;純度:99.17%。
化合物86は、スキーム33に記載の手順に従うことにより、6−[(シクロプロピルメチル)(4,4,7,7−テトラメチル−5−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]ピリジン−3−カルボン酸から合成した;純度:97.76%。
メタノール(3mL)中の6−[(シクロプロピルメチル)(5−ヒドロキシ−4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]ピリジン−3−カルボン酸(0.075g、0.18mmol)の撹拌溶液に、NaBH4(0.0068g、0.18mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を氷でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。複合抽出物を水および塩水溶液で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮し、純粋な生成物を黄色の固体として得た(0.058g、収率:85.71%)。MS(ESI、120eV):m/z=402.1(M+H)+。
化合物87は、スキーム34に記載の手順に従うことにより、6−[(シクロプロピルメチル)(5−ヒドロキシ−4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]ピリジン−3−カルボン酸から合成した;純度:98.09%。
乾燥DMF(3mL)中のNaH(0.012g、0.49mmol)の撹拌溶液に、DMF(2mL)中の6−[(シクロプロピルメチル)(5−ヒドロキシ−4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]ピリジン−3−カルボン酸(0.05g、0.12mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。撹拌溶液にDMF(1mL)中のヨウ化メチル(0.09g、0.6mmol)を0℃で添加し、室温で16時間撹拌した。反応混合物を1.5NのHClでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。複合抽出物を水および塩水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をCombiFlashにより精製し、標題の化合物を無色の液体として得た(0.02g、収率:40%)。
磁気撹拌機を備える25mL丸底フラスコにメタノール(1mL)およびTHF(1mL)を充填した。撹拌溶媒に6−[(シクロプロピルメチル)(5−メトキシ−4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]ピリジン−3−カルボン酸メチル(0.02g、0.46mmol)およびNaOH水溶液(0.01g、2.3mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を完全に濃縮し、粗生成物をエーテルで洗浄し、水で希釈した後、1.5NのHClで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた固体をヘキサンで倍散し、標題の化合物を黄色の固体として得た(0.017g、収率:89.47%):MS(ESI、120eV):m/z=416.2(M+H)+。
化合物88は、スキーム35に記載の手順として、4−[(2−メチルプロピル)(4,4,7,7−テトラメチル−5−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]安息香酸をグリニャール試薬で処理することにより合成した;純度:94.80%。
4−[(2−メチルプロピル)(4,4,7,7−テトラメチル−5−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]安息香酸(0.14g、0.35mmol)が充填された二口25mL丸底フラスコに、THF(4mL)を添加した。ヨウ化メチルマグネシウム(0.5mL、1.39mmol)を0℃で上記撹拌溶液に滴下した。反応混合物を室温で6時間撹拌した。次に反応混合物を1.5NのHClでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た(0.007g、収率:4.66%):MS(ESI、120eV):m/z=417.2(M+H)+。
化合物89は、スキーム36に記載の手順に従うことにより、4−[(2−メチルプロピル)(4,4,7,7−テトラメチル−5−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]安息香酸エチルから合成した;純度:93.04%。
エタノール(1mL)および水(1mL)中の4−[(2−メチルプロピル)(4,4,7,7−テトラメチル−5−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]安息香酸エチル(0.1g、0.23mmol)の撹拌溶液に、酢酸ナトリウム(0.037g、0.46mmol)を添加した後、塩酸ヒドロキシルアミン(0.03g、0.46mmol)を添加した。反応混合物を60℃まで16時間加熱した。反応の完了後、水を反応混合物に添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を白色の固体として得た(0.05g、収率:50%):MS(ESI、120eV):m/z=417.2(M+H)+。
磁気撹拌機を備える25mL丸底フラスコにエタノール(1mL)およびTHF(1mL)を充填した。撹拌溶媒に4−{[(5Z)−5−(ヒドロキシイミノ)−4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル](2−メチルプロピル)アミノ}安息香酸エチル(0.05g、0.12mmol)およびNaOH水溶液(0.02g、0.56mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を完全に濃縮し、粗生成物をエーテルで洗浄し、水で希釈した後、1.5NのHClで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた固体をヘキサンで倍散し、標題の化合物を白色の固体として得た(0.03g、収率:60%):MS(ESI、120eV):m/z=416.2(M+H)+。
化合物90は、スキーム37に記載の手順に従うことにより、4−[(2−メチルプロピル)(4,4,7,7−テトラメチル−5−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]安息香酸エチルから合成した;純度:98.76%。
磁気撹拌機を備える25mL丸底フラスコに、4−[(2−メチルプロピル)(4,4,7,7−テトラメチル−5−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]安息香酸エチル(0.1g、0.23mmol)、ベンジルアミン(0.032g、0.34mmol)を添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌した。撹拌溶液に、メタノール(10mL)を添加した後、NaBH4(0.017g、0.46mmol)を0℃で添加した。次に反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物をオフホワイトの固体として得た(0.05g、収率:41.66%)。
磁気撹拌機を備える25mL丸底フラスコに、エタノール(6mL)およびTHF(12mL)を充填した。撹拌溶媒に4−{[5−(ベンジルアミノ)−4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル](2−メチルプロピル)アミノ}安息香酸エチル(0.025g、0.05mmol)およびNaOH水溶液(0.01g、0.22mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を完全に濃縮し、粗生成物をエーテルで洗浄し、水で希釈した後、1.5NのHClで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物を分取HPLCにより精製し、標題の化合物を白色の固体として得た(0.03g、収率:60%):MS(ESI、120eV):m/z=492.2(M+H)+。
化合物91は、スキーム38に記載の手順に従うことにより、2−メトキシ−4−[(2−メチルプロピル)(3,4,4,7,7−ペンタメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−2−イル)アミノ]安息香酸メチルから合成した;純度:90.27%。
DCM(2mL)中の2−メトキシ−4−[(2−メチルプロピル)(3,4,4,7,7−ペンタメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−2−イル)アミノ]安息香酸メチル(0.02g、0.45mmol)の撹拌溶液に、三臭化ホウ素(0.02g、0.9mmol)を0℃で滴下した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を重炭酸塩溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題の化合物を褐色の液体として得た(0.012g、収率:63%)。
磁気撹拌機を備える25mL丸底フラスコに、メタノール(1mL)およびTHF(1mL)を充填した。撹拌溶媒に、2−メトキシ−4−[(2−メトキシプロピル)(3,4,4,7,7−ペンタメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−2−イル)アミノ]安息香酸メチル(0.012g、0.03mmol)およびNaOH水溶液(0.006g、0.14mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を完全に濃縮し、粗生成物をエーテルで洗浄し、水で希釈した後、1.5NのHClで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた生成物をヘキサンで倍散し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た(0.006g、収率:54.44%):MS(ESI、120eV):m/z=414.2(M−H)+。
化合物92は、スキーム39に記載の手順に従うことにより、4−[(シクロプロピルメチル)(4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−3−メトキシ安息香酸から合成した;純度:94.26%。
DCM(5mL)中の4−[(シクロプロピルメチル)(4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−3−メトキシ安息香酸(0.14g、0.34mmol)の懸濁液に、BBr3(0.17g、0.68mmol)を0℃で滴下した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。次に反応混合物を氷でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。複合抽出物を水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題の化合物を褐色の固体として得た(0.55g、40.39%)。MS(ESI、120eV):m/z=(M+H)−:347.1。
化合物93は、スキーム40に記載の手順に従うことにより、2−ブロモ−4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾールおよび5−(メトキシカルボニル)ピリジン−2−カルボン酸から合成した;純度:90.19%。
磁気撹拌機を備え、THF(30mL)中の2−ブロモ−4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール(2.5g、9.12mmol)が充填された二口100mL丸底フラスコに、n−ブチルリチウム(7.3mL、18.24mmol、2.5M溶液)を−78℃で滴下した。上記溶液を−78℃で1時間撹拌した。次にTHF(20mL)中の5−(メトキシカルボニル)ピリジン−2−カルボン酸(1.4g、7.7mmol)を上記溶液に滴下した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。得られた生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を白色の固体として得た(2.5g、収率:96.15%)。MS(ESI、120eV):m/z=345.12(M+H)+。
化合物94は、スキーム41に記載の手順に従うことにより、5−[(4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸から合成した;純度:87.82%。
磁気撹拌機を備え、THF(20mL)中の5−[(4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸(0.8g、2.3mmol)が充填された一口100mL丸底フラスコに、ヨウ化メチルマグネシウム(1.74mL、6.9mmol、4M溶液)を0℃で滴下した。反応混合物を0℃で40分間のみ撹拌した。反応の完了後、反応混合物をHCLでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。得られた生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を黄色のゴム状生成物として得た(0.65g、収率:78.31%)。
ジオキサン(20mL)中の5−[1−ヒドロキシ−1−(4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)エチル]ピリジン−2−カルボン酸(0.5g、1.39mmol)の撹拌溶液に、濃縮H2SO4を添加した。反応混合物を100℃まで4時間加熱した。反応の進行をLCMSによりモニターした。水を反応混合物に添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。得られた生成物を分取HPLCにより精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た(0.045g、収率:9.37%)。MS(ESI、120eV):m/z=343.15(M+H)+。
化合物95は、スキーム42に記載の手順に従うことにより、2−ブロモ−4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾールおよび6−(クロロカルボニル)ピリジン−3−カルボン酸メチルから合成した;純度:90.94%。
THF(10mL)中の2−ブロモ−4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール(1g、3.64mmol)の撹拌溶液に、n−ブチルリチウムを−78℃で滴下した。上記溶液を45分間−78℃で撹拌した。撹拌溶液に、6−(クロロカルボニル)ピリジン−3−カルボン酸メチル(1.32g、7.3mmol)[塩化チオニル(15mL)を5−(メトキシカルボニル)ピリジン−2−カルボン酸と反応させることにより調製]を添加した。反応混合物を75℃まで3時間加熱した後、16時間室温とした。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。得られた生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を褐色のゴム状生成物として得た(0.06g、収率:4.6%)。MS(ESI、120eV):m/z=345.1(M+H)+。
磁気撹拌機を備える25mL丸底フラスコに、メタノール(10mL)およびTHF(5mL)を充填した。撹拌溶媒に6−[(4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルボニル]ピリジン−3−カルボン酸メチル(0.06g、0.16mmol)およびNaOH水溶液(0.067g、1.6mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を完全に濃縮し、粗生成物をエーテルで洗浄し、水で希釈した後、1.5NのHClで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、生成物を得た。得られた生成物をヘキサンで倍散し、標題の化合物を褐色のゴム状生成物として得た(0.015g、収率:26.3%):MS(ESI、120eV):m/z=345.1(M+H)+。
化合物96は、スキーム43に記載の手順に従い、6−[(4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルボニル]ピリジン−3−カルボン酸メチルから合成した;純度:89.16%。
磁気撹拌機を備え、THF(5mL)中の6−[(4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルボニル]ピリジン−3−カルボン酸メチル(0.06g、0.17mmol)が充填された一口100mL丸底フラスコに、臭化メチルマグネシウム(0.17mL、0.5mmol、3M溶液)を0℃で滴下した。反応混合物を0℃で12時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。得られた生成物を分取TLCにより精製し、標題の化合物を白色の固体として得た(0.025g、収率:43.8%)。
磁気撹拌機を備える25mL丸底フラスコに、メタノール(10mL)およびTHF(5mL)を充填した。撹拌溶媒に6−[1−ヒドロキシ−1−(4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)エチル]ピリジン−3−カルボン酸メチル(0.012g、0.03mmol)およびNaOH水溶液(0.13g、0.32mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を完全に濃縮し、粗生成物をエーテルで洗浄し、水で希釈した後、1.5NのHClで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、生成物を得た。得られた生成物をヘキサンで倍散し、標題の化合物を褐色の固体として得た(0.01g、収率:90.90%):MS(ESI、120eV):m/z=361.1(M+H)+。
化合物97は、スキーム44に記載の手順に従うことにより、2−ブロモ−4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾールおよび4−(エトキシカルボニル)安息香酸から合成した;純度:99.77%。
磁気撹拌機を備え、THF(5mL)中の2−ブロモ−4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール(0.91g、3.3mmol)が充填された二口100mL丸底フラスコに、n−ブチルリチウム(2.2mL、5.5mmol、2.5M溶液)を−78℃で滴下した。上記溶液を−78℃で1時間撹拌した。次にTHF(5mL)中の4−(エトキシカルボニル)安息香酸(0.5g、2.7mmol)を上記溶液に滴下した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。得られた生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を白色の固体として得た(0.1g、収率:10.5%)。MS(ESI、120eV):m/z=344.1(M+H)+。
磁気撹拌機を備え、THF(5mL)中の4−[(4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルボニル]安息香酸(0.1g、0.29mmol)が充填された一口100mL丸底フラスコに、ヨウ化メチルマグネシウム(0.15mL、0.6mmol、4M溶液)を0℃で滴下した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を1NのHClでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。得られた生成物を分取TLCにより精製し、標題の化合物を褐色の固体として得た(0.05g、収率:50%)。
TFA(0.2mL)中の4−[1−ヒドロキシ−1−(4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)エチル]安息香酸(0.04g、0.1mmol)の撹拌溶液に、濃縮H2SO4(6.8mL)を滴下した。反応混合物を室温で1時間保持した。次に反応混合物を飽和NaHCO3溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。得られた生成物を分取HPLCにより精製し、標題の化合物を白色の固体として得た(0.015g、収率:39.5%)。MS(ESI、120eV):m/z=342.15(M+H)+。
化合物98は、スキーム45に記載の手順に従うことにより、4−[1−(4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)エテニル]安息香酸から合成した;純度:98.93%。
DMF(3mL)中の4−[1−(4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)エテニル]安息香酸(0.5g、1.46mmol)の撹拌溶液に、K2CO3(0.8g、5.85mmol)を添加した。次にヨウ化メチル(0.3mL、4.4mmol)を上記撹拌溶液に添加した。反応混合物を90℃まで1時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。得られた生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を淡黄色の油として得た(0.13g、収率:25%)。
磁気撹拌機を備え、DCM(5mL)中の4−[1−(4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)エテニル]安息香酸(0.13g、0.4mmol)が充填された二口25mL丸底フラスコに、ジヨードメタン(0.35mL、4.3mmol)を0℃で添加した。撹拌溶液に、ジエチル亜鉛(2.2mL、2.1mmol)を同じ温度で滴下した。反応混合物を室温で48時間撹拌した。反応混合物を1NのHClでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物(淡黄色の油)をさらなる精製なくそのまま次のステップに用いた(0.15g、収率:25%)。
磁気撹拌機を備える25mL丸底フラスコに、メタノール(10mL)およびTHF(2mL)を充填した。撹拌溶媒に4−[1−(4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロプロピル]安息香酸メチル(0.15g、0.41mmol)およびNaOH水溶液(0.08g、2.02mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を完全に濃縮し、粗生成物をエーテルで洗浄し、水で希釈した後、1.5NのHClで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、生成物を得た。得られた生成物を分取HPLCにより再び精製し、標題の化合物を白色の固体として得た(0.002g、収率:1.5%):MS(ESI、120eV):m/z=356.1(M+H)+。
化合物100は、スキーム27に記載の同様の手順に従うことにより、4−[(4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]安息香酸エチル(中間体65)およびヨードベンゼンから合成した;純度:96.86%。
化合物101は、スキーム27に記載の同様の手順に従うことにより、4−[(4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]安息香酸エチル(中間体65)および2−ブロモピリジンから合成した;純度:97.95%。
化合物102は、スキーム27に記載の同様の手順に従うことにより、4−[(3,4,4,7,7−ペンタメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−2−イル)アミノ]安息香酸メチル(中間体9)およびヨードベンゼンから合成した;純度:99.04%。
化合物103は、スキーム27に記載の同様の手順に従うことにより、4−[(3,4,4,7,7−ペンタメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−2−イル)アミノ]安息香酸メチル(中間体9)および2−ブロモピリジンから合成した;純度:91.19%。
化合物105は、スキーム46に記載の手順に従うことにより、4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミンおよび(4−ブロモフェニル)酢酸メチルから合成した;純度:98.65%。
DMF(10mL)中の(4−ブロモフェニル)酢酸(1.5g、6.9mmol)の撹拌溶液に、炭酸カリウム(1.92g、14mmol)およびヨウ化メチル(1.46g、10mmol)を丸底フラスコにおいて0℃で添加した。反応混合物を室温で2時間保持した。次に反応混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。複合抽出物を水および塩水溶液で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を黄色の液体として得た(1g、収率:63.69%)。
スクリューキャップを有し、トルエン(5mL)中の4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン(0.23g、1mmol)が充填された100ml圧力管に、(4−ブロモフェニル)酢酸メチル(0.42g、2mmol)を添加した。撹拌溶媒にCS2CO3(0.97g、3mmol)およびキサントホス(0.03g、0.05mmol)を添加した。上記溶液を窒素で10分間脱気した。次にPd2(dba)3(0.02g、0.02mmol)を反応混合物に添加した。反応混合物を100℃まで16時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。複合抽出物を水および塩水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムにより精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た(0.2g、収率:55.86%)。
DMF(5mL)中の{4−[(4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]フェニル}酢酸メチル(0.2g、0.55mmol)の撹拌溶液に、炭酸セシウム(0.53g、1.65mmol)および臭化シクロプロピルメチル(0.11g、0.82mmol)を丸底フラスコにおいて0℃で添加した。反応混合物を100℃まで2時間加熱した。次に反応混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。複合抽出物を水および塩水溶液で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を黄色の液体として得た(0.018g、収率:78.26%)。
磁気撹拌機を備える25mL丸底フラスコにメタノール(0.5mL)およびTHF(0.5mL)を充填した。撹拌溶媒に{4−[(シクロプロピルメチル)(4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]フェニル}酢酸メチル(0.018g、0.04mmol)およびNaOH水溶液(0.005g、0.13mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で20分間撹拌した。反応混合物を完全に濃縮し、粗生成物をエーテルで洗浄し、水で希釈した後、1.5NのHClで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた固体をヘキサンで倍散し、標題の化合物を白色の固体として得た(0.01g、収率:58.82%):MS(ESI、120eV):m/z=398.2(M+H)+。
化合物106は、スキーム46に記載の手順に従うことにより、4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミンおよび3−(4−ブロモフェニル)プロパン酸メチルから合成した;純度:90.67%。
化合物3は、スキーム46に記載の手順に従うことにより、4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミンおよび(2E)−3−(4−ヨードフェニル)プロプ−2−エン酸メチルから合成した;純度:95.98%。
化合物108は、スキーム46に記載の手順に従うことにより、4,4,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミンおよび2−(4−ヨードフェニル)シクロプロパンカルボン酸メチルから合成した;純度:97.59%。
本発明の化合物の、RXRのアゴニストとして作用し、よって肝臓、骨格筋および脂肪組織のような多数の器官における遺伝子発現を上方制御する能力を次のように試験した:
HepG2細胞(ソースATCCカタログ番号:HB−8065)を、10%FBS(ウシ胎児血清)を含有するMEM培地(6.9mMのグルコース)中に播種し、36時間培養した。36時間の培養後、細胞を新鮮なMEM培地(6.9mMのグルコースおよび10%FBS−ウシ胎児血清)において1μMの候補RXRaアゴニストで処理した。24時間の処理後、上澄みを捨て、TRI Reagent(Sigma、米国ミズーリ州セントルイス)を細胞に添加した。TRI Reagent(Sigma、米国ミズーリ州セントルイス)を用いて全RNAをHepG2細胞から抽出した後、クロロホルム抽出およびイソプロピルアルコール沈殿を行った。逆転写(ABI、米国カリフォルニア州フォスターシティ)によりcDNAを合成した。遺伝子発現のレベルをAcoX1、ApoA1、ApoC3、THRSP、Sult2A1、SREBP−1c、CYP3A4について、従来技術において知られるプライマー配列を用いて測定した。SYBR Green PCR Master Mix(Eurogenetic、ベルギー)を用いてcDNAを増幅した。
C2C12細胞(筋芽細胞−ソースATCCカタログ番号:CRL−1772)を、10%FBSを含有するDMEM培地(25mMのグルコース)中に播種し、培養し(0日目)、24時間後、培地を交換した(1日目)。培地交換後、分化培地(25mMのグルコースおよび2%FBS)に交換して細胞を処理した(3日目〜7日目)。分化細胞(筋線維)を1μMの候補RXRaアゴニストで処理した。24時間の処理後、上澄みを捨て、TRI Reagent(Sigma、米国ミズーリ州セントルイス)を細胞に添加した。TRI Reagent(Sigma、米国ミズーリ州セントルイス)を用いて全RNAをC2C12細胞から抽出した後、クロロホルム抽出およびイソプロピルアルコール沈殿を行った。逆転写(ABI、米国カリフォルニア州フォスターシティ)によりcDNAを合成した。遺伝子発現のレベルをCPT1、UCP3、ABCA1、SREBP−1c、PDK4について、従来技術において知られるプライマー配列を用いて測定した。SYBR Green PCR Master Mix(Eurogenetic、ベルギー)を用いてcDNAを増幅した。
3T3L1細胞(脂肪前駆細胞、ソースATCCカタログ番号:CL−173)を、10%BCSを含有するDMEM培地(25mMのグルコース)中に播種し、培養し(0日目)、24時間後、培地を交換した(1日目)。培地交換の48時間後、細胞をRXRaアゴニストおよび分化培地(25mMのグルコース、10%FBS、500μMのIBMX、1μMのデキサメタゾンおよび100nMのインスリン)で処理した(3日目〜5日目)。終了まで細胞(脂肪細胞)を維持培地(25mMのグルコース、10%FBS、100nMのインスリン)中に維持した。上澄みを捨て、TRI Reagent(Sigma、米国ミズーリ州セントルイス)を細胞に添加した。TRI Reagent(Sigma、米国ミズーリ州セントルイス)を用いて全RNAを細胞から抽出した後、クロロホルム抽出およびイソプロピルアルコール沈殿を行った。逆転写(ABI、米国カリフォルニア州フォスターシティ)によりcDNAを合成した。遺伝子発現のレベルをFABP4、SCD1、PCK1、UCP1、ABCA1、CPT1b、PPARg、SREBP−1cについて、従来技術において知られるプライマー配列を用いて測定した。SYBR Green PCR Master Mix(Eurogenetic、ベルギー)を用いてcDNAを増幅した。
活性評価のための転写活性化アッセイ
HEK−293細胞(ATCC)をトランスフェクションの1日前に播種した。RXRアイソフォームの活性化のEC50を評価するため、2μgのhRXRα、β、またはγ(OriGENE、米国)過剰発現ベクター、RAREエレメント下でホタルルシフェラーゼを発現する1μgのプラスミド(RARE−Luc)、および25ngのウミシイタケルシフェラーゼベクター(QIAGEN、米国)を、リポフェクタミン試薬を用いてコトランスフェクションした。トランスフェクションの24時間後、細胞を異なる濃度のRXRアゴニスト(100nM、300nMおよび1uM)で24時間処理し、Dual Luciferaseレポーターアッセイシステム(Promega)を用いてルシフェラーゼ活性を評価した。ルシフェラーゼ活性をウミシイタケルシフェラーゼのそれに正規化した。RXR化合物の活性はLG268、既知のRXRアゴニストに対して発現させた。
化合物40について、N2A細胞およびアストロサイトに対するその影響を研究するため、いくつかのinvitroアッセイを行った。アルツハイマー病の治療におけるその使用を支持するいくつかの測定値を入手した。アルツハイマー病(AD)とは、慢性、進行性、神経変性疾患である。アミロイドβ(Aβ)タンパク質がこの疾患の発症および進行において極めて重要な役割を果たし、タウ高リン酸化および神経原線維変化形成、酸化ならびに炎症を含む二次的な結果が疾患の経過に影響を及ぼすという仮説に基づき、幅広い抗アミロイドおよび神経保護療法が研究されている。これらの経過におけるアミロイド生成を低減し、凝集を制限し、又は除去を向上させる薬剤での介入は、次々と起こるAD病態を含む事象を止める。タウ高リン酸化の低減、酸化および興奮毒性の制限、ならびに炎症の制御は、有益な疾患修飾戦略であり得る。
癌は無制限の細胞増殖により特徴づけられる。細胞増殖を低減することができるいずれかの薬剤は高い治療的可能性を有する。よって、MIA PaCa−2細胞増殖に対するRXRアゴニスト化合物40の影響を評価した。MIA PaCa−2細胞(ATCC)を、異なる濃度の上記化合物40の存在または非存在下で25mMのグルコース、10%FBS、2.5%のウマ血清を含有するDMEM中の6ウェルプレートに播種した(20,000細胞/ウェル)。細胞を2日目、4日目および6日目に採取し、細胞数を測定した。MIA PaCa−2細胞を異なる濃度の化合物40(0.0、0.1、0.3、1.0、3.0および10.0uM)の存在または非存在下で増殖させ、細胞増殖を異なる時点(2、4および6日目)での細胞数により測定した。未処理MIA PaCa−2細胞は指数関数的な細胞増殖率を示し、化合物40での処理はこれを低減した。0.1uMの化合物40でも細胞増殖の顕著な低減を示し、これは化合物40の濃度を増加することによりさらに低減された(図3A)。
化合物40(3uM)の存在下でのMCF7乳癌細胞株の培養は、低減した細胞増殖をもたらした(図5A)。15回の継代について得られたデータにより示されるように、この化合物40の影響は長期間維持された。さらに、BrdU取り込みも化合物40で処理されたMCF7細胞において顕著に低減された(図5B)。細胞増殖の低減は、増加したROSレベルにより測定されるように、細胞ストレスの顕著な増加を伴った(図5C)。最後に、増加したDNA断片化により測定される増加したアポトーシスのレベルは、それらを化合物40と培養することにより、MCF7細胞においても増加された(図5D)。結論として、データは化合物40が乳癌細胞増殖を低減し、それらにおけるアポトーシスを誘導する効果を有することを示す。
前骨髄球性白血病の進行はそれらの分化により阻害することができる。よって、分化を引き起こす薬剤は治療的価値を有し得る。化合物40の分化能を評価するため、HL−60前骨髄球性白血病細胞株を疾患のin vitroモデルとして用いた。HL−60細胞を72時間、対照として、または上記処理下で培養した。72時間の培養後、細胞を、ホルボールミリステートアセテート(PMA)を含有するニトロブルーテトラゾリウム(NBT)溶液に1時間37℃で曝露した。分化細胞はNBTを還元する増加した酸化バースト電位を有する。還元されたNBTのレベルを540nm吸光で測定した。HL−60細胞分化は化合物40での処理により顕著に増加した(図6)。同様に、治療に用いられる既知の分化剤であるトランスレチノイン酸(ATRA)、の全ても、HL−60細胞における分化を誘導した。興味深いことに、化合物40での処理は分化に対するATRAとの相加効果を示した。結論として、化合物40は前骨髄球性白血病細胞株における分化、およびATRAとの相加効果をもたらすことができる。
I.DIOマウスに対するRXRアゴニストの効果の評価
6週齢雄C57BL/6Jマウスを選択し、1週間順応させた。マウスにはチャウ飼料(脂肪分10%kcal)または高脂肪食(HFD)(D12492;脂肪分60%kcal、Research Diets,Inc.、米国ニュージャージー州)を与えた。マウスはポリプロピレンケージに収容し、23±1℃、60±10%の湿度、および12時間の明暗サイクルで維持し、餌および水には自由にアクセスできるようにした(自由摂取)。食事介入の11週後、HFD給餌マウスを、体重、OGTT中のグルコースAUC、空腹時および食後血中グルコースならびに空腹時TGに基づき、特定の治療群に振り分けた。痩せ型対照マウス(n=10)には通常のチャウ飼料を、治療群(n=10)およびHFD対照(n=10)には実験期間を通して高脂肪食を与えた。治療群には化合物40を5〜20mg/体重kgの用量で、1日1回、ビヒクルである1%MC(メチルセルロース)中の懸濁液として経口投与した。痩せ型対照およびHFD対照マウスにはビヒクルを投与した。
6週齢雄C57BL/6Jマウスを選択し、1週間順応させた。マウスにはチャウ飼料(脂肪分10%kcal)または高脂肪食(HFD)(D12492;脂肪分60%kcal、Research Diets,Inc.、米国ニュージャージー州)を与えた。食事介入の11週後、HFD給餌マウスを、体重、OGTT中のグルコースAUC、空腹時および食後血中グルコースならびに空腹時TGに基づき、特定の治療群に振り分けた。痩せ型対照マウス(n=10)には通常のチャウ飼料を、治療群(n=10)およびHFD対照(n=10)には、運動トレーニングの有無にかかわらず、実験期間を通して高脂肪食を与えた。治療群には、運動トレーニングの有無にかかわらず、化合物40を10mg/体重kgの用量で、1日1回、ビヒクルである1%MC(メチルセルロース)中の懸濁液として経口投与した。痩せ型対照およびHFD対照マウスにはビヒクルを投与した。運動トレーニングをモータートレッドミル上で、最大走行速度として5〜20cm/秒の低〜中強度、0.2mAのショック強度および1つの傾斜度で実施した。マウスにこの手順を週5日行い、異なる群のすべてのマウスについて走行距離(cm)、ショックゾーン滞在時間(秒)、ショック回数、合計時間(分)のような異なる測定を行った。週毎の体重および1日の飼料消費量を記録した。尾静脈から採取した血液にグルコースおよびTGの評価を行った。4週および8週の治療後、OGTTを6時間絶食後のマウスに、2g/kgの経口グルコースチャレンジで行った。次にマウスを安楽死させ、解剖し、肝臓を直ちに切除し、計量し、肝臓トリグリセリド(TG)を評価した。異なる脂肪デポを単離し、計量した。
雄ob/ob痩せ型マウスをHarlan Laboratoriesから入手し、1週間順応させ、標準的な実験室飼料を与えた。痩せ型対照ob/obマウスは実験開始時には16週齢であり、体重、食後グルコースおよび経口グルコース負荷試験中のグルコースAUCにより、ビヒクルまたは薬(化合物40、3、10および30mg/kg、1日2回、経口)投与群にランダムに振り分けた。治療を4週間継続した。食後グルコースおよび空腹時トリグリセリド(尾静脈採血)を週毎にモニターした。治療4週目の終わりに、マウスを屠殺後、空腹時グリセロール、遊離脂肪酸、コレステロール、LDLレベルの最終測定を行った。治療したマウスは食後高血糖の早期発症および持続的制御の両方を示したことが観察された(図15)。さらに、化合物40での治療は、主にLDL−cを減少させる、総コレステロールを顕著に減少させたこともわかった(図16)。
雄db/db痩せ型マウスをJackson Laboratoryから入手し、1週間順応させ、標準的な実験室飼料を与えた。痩せ型対照db/dbマウスは実験開始時には8週齢であり、体重、食後グルコースおよび経口グルコース負荷試験中のグルコースAUCにより、ビヒクルまたは薬(化合物40、2.5、5、10および15mg/kg、1日2回、経口)投与群にランダムに振り分けた。治療を8週間継続した。体重、空腹時および食後グルコースならびに空腹時トリグリセリド(尾静脈採血)を週毎にモニターした。治療8週目の終わりに、グルコースおよびインスリンHbA1cレベルを異なる時間間隔で測定した。治療期間の7週目の終わりに、尾静脈採血法により採取した血液試料をHbA1cレベルについてDCAバンテージ(SIEMENS)により測定した。
Charles Riverの5週齢雄ZDFラットおよび年齢適合対照ラットを、温度22±3℃、相対湿度50〜70%、人工蛍光管での12時間の明および12時間の暗のサイクル下で収容した。ラットは3匹1群で、ペレット状の餌およびボトル中の飲料水用の設備を有するステンレス鋼の網状上部付きの、、標準的なポリプロピレンケージに収容した。ラットには通常のチャウ飼料(Provimi)を与え、市販のミネラル飲料水、Bisleriを自由摂取で与えた。痩せ型対照および雄XDFラットを、体重、食後グルコースおよびグルコースにより、ビヒクルまたは薬(化合物40、10mg/kg、1日2回、経口)投与群にランダムに振り分けた。治療を8週間継続した。体重、空腹時および食後グルコースならびに空腹時トリグリセリド(尾静脈採血)を週毎にモニターした。治療8週目の終わりに、グルコースおよびインスリンHbA1cレベルを異なる時間間隔で測定した。尾静脈採血法により採取した血液試料をHbA1cレベルについてDCAバンテージ(SIEMENS)により測定した。化合物40での治療はSDHの活性を顕著に増加させたことが観察され、筋肉におけるグルコース酸化の向上を示した。さらに、治療は食中高血糖の早期発症および持続的制御の両方を示し、また空腹時グルコースの顕著な制御を示した(図20)。さらに、治療は高インスリン血症を顕著に低減し、グルコース処理を向上させることがわかった(図21)。治療はHbA1cレベルの非常に顕著な向上も示した(図22)。治療中およびその後の空腹時TGの測定について、化合物40は高トリグリセリド血症を引き起こさないことが観察された。さらに、これは空腹時TGレベルを顕著に低減する(図23)。また、化合物40はCRPレベルの減少を助けることも観察され、心血管に有益な可能性を示した(図24)。心機能のかなりの向上(図25)および心血管リスクのバイオマーカーのレベルの向上も見られた(図26)。
NCV(m/s)=B点での潜時(ms)−A点での潜時(ms)
AB間の距離(mm)
を用いて測定した。NCVにおける顕著な向上が治療群に見られた(図27)。
治療期間の22週の最後に、ラットにMillarのMPVSシステムを用いて血流力学測定を行い、簡潔にウレタンを用いてラットを安楽死させ、すべての外科的手順をサーマルプレート上で行い、頸静脈および頸動脈の両方にカニューレを挿入し、頸静脈は食塩水校正に用い、Millarのラット用カテーテルを、頸動脈を通って左心室に導入し、圧容積ループを記録した。針で刺すことによる尾静脈穿刺から予めEDTAが充填された採血管に血液を採取し、混合してすぐに氷の上に置き、冷却遠心分離を用いて10000rpmで10分間遠心分離した。分離した血漿に、USCNキットを用いてANP、BNP、オステオプロテゲリン、ならびにRobonikキットを用いて血清尿素およびBUNの評価を行った。化合物40で治療した疾患ラットにおいてBUNおよび血清クレアチニンレベルのかなりの減少が観察された(図28)。
14週齢の雄ウィスターラットを、制御された温度22±3℃、相対湿度50〜70%、人工蛍光管での12時間の明および12時間の暗サイクル下で収容した。ラットを7日間順応させた。8日目に、ラットをそれらの体重に基づきランダム化し、9匹/群に振り分けた。ラットが振り分けられた異なる群は、G1:ビヒクル対照、G2:イソプレナリン対照(5mg/kg、皮下、週2回)およびG3:イソプレナリン(5mg/kg、皮下、週2回)+化合物40(10mg/kg、経口、1日1回)であった。G3群の化合物40(10mpk)での治療はイソプレナリン投与の1週間前に開始し、両方の治療を11週間継続した。ラットを、実験を通して、1日の飼料消費量および週毎の体重についてモニターした。治療期間の終わり(11週目)に、各群からの5匹のラットに、ADInstrumentsのADPowerLabに接続したMPVS Ultra制御インターフェースを用い、Millarのカテーテルによる心血管血流力学評価を行った。測定された異なるパラメータは、心拍数、一回心仕事、一回拍出量、心拍出量、左心室収縮期圧、左心室拡張期圧、左心室拡張期容積であった。血流力学評価の直後、すべてのラットから終末期血液の回収を行い、心臓を回収した。すべての分離した血清試料を、ANP、BNP、CRP、LDH、CKN、CKMBおよびSGOTのようないくつかの心臓マーカーの評価に用いた。回収した心臓を組織病理学的変化および遺伝子発現の研究のため調査した。すべての数値的な出力は、GraphPad Prismソフトウェアを用い、一元配置分散分析、その後のダネット検定において平均値±SEMとして表した。治療群において絶対心臓重量のかなりの低減が観察された(図31)。心室壁および中隔の厚さの顕著な低減が観察され、化合物40を心室肥大および心不全の治療の可能性ある選択肢とした(図32)。治療群は一回心仕事(SW)および一回拍出量(SV)の顕著な向上(図33)、心拍出量、心拍数および駆出率の向上(図34)、心室再充満の向上(図35および図36)を示し、よって化合物40が心機能の向上に顕著な役割を果たし得ることを示した。
8〜10週齢雄シリアンハムスターを、寝床材料として無菌籾殻を入れたポリプロピレンケージに収容した。ハムスターを温度22±3℃、相対湿度50〜70%、15〜18換気サイクル、12時間の明および12時間の暗サイクルで維持した。正常対照ハムスターにはHarlan Laboratoriesにより供給される齧歯類用飼料(自由摂取)を与え、治療群には、チャウ飼料中に11.5%のココナッツ油、11.5%のコーン油、0.5%のコレステロール、および0.25%のデオキシコール酸塩を混合することにより実験室内で調製された、高コレステロール食を与えた。Bisleri水(自由摂取)を与えた。ハムスターを体重に基づきランダム化し、対照および治療群に振り分けた。化合物40を10mg/体重kgの用量で、8〜12週間、治療群に投与した。1日の試料消費量、週毎の体重、総コレステロールおよびトリグリセリドレベルを評価した。治療したラットは総コレステロール、非HDLコレステロールおよびLDL−cの顕著な低減を示す(図37)。
Claims (27)
- 式(I):
の化合物であって、
式中:
R1はH、およびC1〜C6アルキルからなる群から選択され;
R2およびR3は独立してHおよびC1〜C6アルキルからなる群から選択され;
各R4は独立してH、ハロゲン、OH、NO2、CN、SH、NH2、CF3、OCF
3、任意で置換されたC1〜C12アルキル、任意で置換されたC1〜C12ハロアルキ
ル、任意で置換されたC2〜C12アルケニル、任意で置換されたC2〜C12アルキニ
ル、任意で置換されたC3〜C12シクロアルキル、任意で置換されたC3〜C12シク
ロアルケニル、任意で置換されたC2〜C12ヘテロシクロアルキル、任意で置換された
C2〜C12ヘテロシクロアルケニル、任意で置換されたC6〜C18アリール、任意で
置換されたC1〜C18ヘテロアリール、任意で置換されたC1〜C12アルキルオキシ
、任意で置換されたC2〜C12アルケニルオキシ、任意で置換されたC2〜C12アル
キニルオキシ、任意で置換されたC3〜C12シクロアルキルオキシ、任意で置換された
C3〜C12シクロアルケニルオキシ、任意で置換されたC2〜C12ヘテロシクロアル
キルオキシ、任意で置換されたC2〜C12ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意で置換
されたC6〜C18アリールオキシ、任意で置換されたC1〜C18ヘテロアリールオキ
シ、任意で置換されたC1〜C12アルキルアミノ、SR5、SO3H、SO2NR5R
5、SO2R5、SONR5R5、SOR5、COR5、COOH、COOR5、CON
R5R5、NR5COR5、NR5COOR5、NR5SO2R5、NR5CONR5R
5、およびNR5R5からなる群から選択され、または同じ炭素原子上の2つのR4はと
もに=O置換基もしくは式=NOHの基を形成し、または隣接する炭素原子上の2つのR
4はともに二重結合を形成し;
各R5は独立してH、任意で置換されたC1〜C12アルキル、任意で置換されたC1
〜C12ハロアルキル、任意で置換されたC3〜C12シクロアルキル、任意で置換され
たC6〜C18アリール、および任意で置換されたC1〜C18へテロアリールからなる
群から選択され;
aは0、1、2、3、および4からなる群から選択される整数であり;
Xは結合、−O−、−S−、−NR10−、NR10C(=O)−、−C(=R11)
−および−(CR12R13)b−からなる群から選択され;
式中、R10は、H、任意で置換されたC1〜C12アルキル、任意で置換されたC2
〜C12アルケニル、任意で置換されたC2〜C12アルキニル、任意で置換されたC1
〜C12ハロアルキル、任意で置換されたC3〜C12シクロアルキル、任意で置換され
たC3〜C12シクロアルケニル、任意で置換されたC2〜C12ヘテロシクロアルキル
、任意で置換されたC2〜C12ヘテロシクロアルケニル、任意で置換されたC6〜C1
8アリール、任意で置換されたC1〜C18ヘテロアリール、任意で置換されたC3〜C
12シクロアルキルC1〜C12アルキル、任意で置換されたC2〜C12ヘテロシクロ
アルキルC1〜C12アルキル、任意で置換されたC6〜C18アリールC1〜C12ア
ルキル、任意で置換されたC1〜C18ヘテロアリールC1〜C12アルキル、SO3H
、SO2NR5R5、SO2R5、SONR5R5、SOR5、COR5、COOH、C
OOR5、およびCONR5R5からなる群から選択され;
式中、R11は、O、NR14、NOR14およびCR14R15からなる群から選択
され、
各R14およびR15は独立して、H、任意で置換されたC1〜C12アルキル、任意
で置換されたC2〜C12アルケニル、任意で置換されたC2〜C12アルキニル、任意
で置換されたC1〜C12ハロアルキル、任意で置換されたC3〜C12シクロアルキル
、任意で置換されたC3〜C12シクロアルケニル、任意で置換されたC2〜C12ヘテ
ロシクロアルキル、任意で置換されたC2〜C12ヘテロシクロアルケニル、任意で置換
されたC6〜C18アリール、任意で置換されたC1〜C18ヘテロアリール、任意で置
換されたC3〜C12シクロアルキルC1〜C12アルキル、任意で置換されたC2〜C
12ヘテロシクロアルキルC1〜C12アルキル、任意で置換されたC6〜C18アリー
ルC1〜C12アルキル、および任意で置換されたC1〜C18ヘテロアリールC1〜C
12アルキルからなる群から選択され;
各R12およびR13は独立して、H、任意で置換されたC1〜C12アルキル、任意
で置換されたC2〜C12アルケニル、任意で置換されたC2〜C12アルキニル、任意
で置換されたC1〜C12ハロアルキル、任意で置換されたC3〜C12シクロアルキル
、任意で置換されたC3〜C12シクロアルケニル、任意で置換されたC2〜C12ヘテ
ロシクロアルキル、任意で置換されたC2〜C12ヘテロシクロアルケニル、任意で置換
されたC6〜C18アリール、任意で置換されたC1〜C18ヘテロアリール、任意で置
換されたC3〜C12シクロアルキルC1〜C12アルキル、任意で置換されたC2〜C
12ヘテロシクロアルキルC1〜C12アルキル、任意で置換されたC6〜C18アリー
ルC1〜C12アルキル、および任意で置換されたC1〜C18ヘテロアリールC1〜C
12アルキルからなる群から選択され、または同じ炭素原子上のR12およびR13はと
もにシクロプロピル基部分を形成し;
bは0、1、2、3および4からなる群から選択される整数であり;
V2、V3およびV4はそれぞれ独立してNおよびCR6からなる群から選択され;
各R6は独立してH、ハロゲン、OH、NO2、CN、SH、NH2、CF3、OCF
3、任意で置換されたC1〜C12アルキル、任意で置換されたC1〜C12ハロアルキ
ル、任意で置換されたC2〜C12アルケニル、任意で置換されたC2〜C12アルキニ
ル、任意で置換されたC3〜C12シクロアルキル、任意で置換されたC3〜C12シク
ロアルケニル、任意で置換されたC2〜C12ヘテロシクロアルキル、任意で置換された
C2〜C12ヘテロシクロアルケニル、任意で置換されたC6〜C18アリール、任意で
置換されたC1〜C18ヘテロアリール、任意で置換されたC1〜C12アルキルオキシ
、任意で置換されたC2〜C12アルケニルオキシ、任意で置換されたC2〜C12アル
キニルオキシ、任意で置換されたC3〜C12シクロアルキルオキシ、任意で置換された
C3〜C12シクロアルケニルオキシ、任意で置換されたC2〜C12ヘテロシクロアル
キルオキシ、任意で置換されたC2〜C12ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意で置換
されたC6〜C18アリールオキシ、任意で置換されたC1〜C18ヘテロアリールオキ
シ、任意で置換されたC1〜C12アルキルアミノ、SR5、SO3H、SO2NR5R
5、SO2R5、SONR5R5、SOR5、COR5、COOH、COOR5、CON
R5R5、NR5COR5、NR5COOR5、NR5SO2R5、NR5CONR5R
5、およびNR5R5からなる群から選択され;
V1およびV5はN、CR7およびCR8からなる群から、V1およびV5の一方がC
R8であり、他方がNまたはCR7となるよう選択され;
R7は独立してH、ハロゲン、OH、NO2、CN、SH、NH2、CF3、OCF3
、任意で置換されたC1〜C12アルキル、任意で置換されたC1〜C12ハロアルキル
、任意で置換されたC2〜C12アルケニル、任意で置換されたC2〜C12アルキニル
、任意で置換されたC3〜C12シクロアルキル、任意で置換されたC3〜C12シクロ
アルケニル、任意で置換されたC2〜C12ヘテロシクロアルキル、任意で置換されたC
2〜C12ヘテロシクロアルケニル、任意で置換されたC6〜C18アリール、任意で置
換されたC1〜C18ヘテロアリール、任意で置換されたC1〜C12アルキルオキシ、
任意で置換されたC2〜C12アルケニルオキシ、任意で置換されたC2〜C12アルキ
ニルオキシ、任意で置換されたC3〜C12シクロアルキルオキシ、任意で置換されたC
3〜C12シクロアルケニルオキシ、任意で置換されたC2〜C12ヘテロシクロアルキ
ルオキシ、任意で置換されたC2〜C12ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意で置換さ
れたC6〜C18アリールオキシ、任意で置換されたC1〜C18ヘテロアリールオキシ
、任意で置換されたC1〜C12アルキルアミノ、SR5、SO3H、SO2NR5R5
、SO2R5、SONR5R5、SOR5、COR5、COOH、COOR5、CONR
5R5、NR5COR5、NR5COOR5、NR5SO2R5、NR5CONR5R5
、およびNR5R5からなる群から選択され;
各任意の置換基が独立してH、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(C
H3)2、(CH2)3CH3、Cl、Br、F、I、OH、NO2、NH2、CN、O
CH3、OCH2CH2CH3、CF3およびOCF3からなる群から選択され;
R8はXへの結合であり;
Yは結合であり;
WはNである、化合物;
またはこれらの医薬的に許容可能な塩。 - R1がHである、請求項1に記載の化合物。
- aが0である、請求項1〜2のいずれか1項に記載の化合物。
- R2およびR3がC1〜C6アルキルである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化
合物。 - R2およびR3がメチルである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- Xが−NR10−である、請求項1に記載の化合物。
- R10がH、C1〜C12アルキル、およびC3〜C12シクロアルキルC1〜C12
アルキルからなる群から選択される、請求項6に記載の化合物。 - V2がCR6である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- V3がCR6である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- V5がCR8である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- V4がCR6である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- V4がNである、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- V1がCR6である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
- V1がNである、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
- 各R6が独立してH、ハロゲン、OH、NO2、CN、SH、NH2、CF3、OCF
3、C1〜C12アルキルおよびC1〜C12アルキルオキシからなる群から選択される
、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。 - 各R6が独立してH、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2
、(CH2)3CH3、Cl、Br、F、I、OH、NO2、NH2、CN、OCH3、
OCH2CH2CH3、CF3およびOCF3からなる群から選択される、請求項1〜1
5のいずれか1項に記載の化合物。 -
な塩。 - 請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物および医薬的に許容可能な希釈剤、賦形
剤または担体を含む医薬組成物。 - RXRの活性化により予防または治療することができる症状の治療用薬の調製における
請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物の使用であって、
前記症状が、前悪性を含む癌、乳房、膵臓、皮膚、前立腺、子宮頸部、子宮、結腸、膀
胱、食道、胃、肺、喉頭、肝臓、口腔、膵臓、血液およびリンパ系の癌を含む悪性過剰増
殖性疾患、粘膜の化生、異形成、新形成、白板症および乳頭腫、ならびにカポジ肉腫、皮
膚T細胞リンパ腫、前骨髄球性白血病、非小細胞肺癌、腎臓癌(進行性腎細胞癌)、消化
器癌、中皮腫、気管支化生;皮膚炎(成人の重度の慢性手湿疹)、乾癬(重度の尋常性乾
癬)、脱毛症、日光角化症、ヒ素角化症、炎症性および非炎症性ざ瘡、乾癬、魚鱗癬なら
びに皮膚の他の角化および過剰増殖性疾患、湿疹、アトピー性皮膚炎、ダリエー病、扁平
苔癬、グルココルチコイド損傷(ステロイド性萎縮)を含む皮膚疾患;糖尿病、II型糖
尿病、肥満症、高血糖症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高インスリン
血症を含む代謝性疾患;脂質異常症、脂肪萎縮症、再狭窄の予防、非アルコール性脂肪肝炎(NASH)、脂肪性肝炎、硬変症、肺線維症、腎線維症および肝線維症を含む線維症;増殖性硝子体網膜症(PVR)、網膜剥離、ドライアイおよび他の角膜症を含む眼疾患;自己免疫疾患ならびに炎症性疾患、炎症、酸化ストレス、肺線維症、回腸炎、大腸炎およびクローン病;アルツハイマー病、パーキンソン病および筋委縮性側索硬化症(ALS)を含む神経変性疾患、多発性硬化症からなる群から選択される、使用。 - 前記症状が糖尿病である、請求項19に記載の使用。
- 前記症状がII型糖尿病である、請求項20に記載の使用。
- 前記症状が癌である、請求項19に記載の使用。
- 前記症状が非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)である、請求項19に記載の使用。
- 前記症状が肥満症である、請求項19に記載の使用。
- 哺乳類における筋持久力の増加のための薬の調製における請求項1〜17のいずれか1
項に記載の化合物の使用。 - 哺乳類における心機能の向上のための薬の調製における請求項1〜17のいずれか1項
に記載の化合物の使用。 - 哺乳類における運動模倣効果の達成のための薬の調製における請求項1〜17のいずれ
か1項に記載の化合物の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IN161CH2014 | 2014-01-14 | ||
IN161/CHE/2014 | 2014-01-14 | ||
PCT/IN2015/000010 WO2015107549A1 (en) | 2014-01-14 | 2015-01-09 | Substituted bicyclic heteroaryl compounds as rxr agonists |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2017502999A JP2017502999A (ja) | 2017-01-26 |
JP6625057B2 true JP6625057B2 (ja) | 2019-12-25 |
Family
ID=52815068
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016547014A Active JP6625057B2 (ja) | 2014-01-14 | 2015-01-09 | Rxrアゴニストとしての置換二環式ヘテロアリール化合物 |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9862713B2 (ja) |
EP (1) | EP3094626B1 (ja) |
JP (1) | JP6625057B2 (ja) |
KR (1) | KR102372599B1 (ja) |
CN (1) | CN107074800B (ja) |
AU (1) | AU2015207690B2 (ja) |
BR (1) | BR112016016348B1 (ja) |
CA (1) | CA2936162C (ja) |
CL (1) | CL2016001803A1 (ja) |
DK (1) | DK3094626T3 (ja) |
ES (1) | ES2795660T3 (ja) |
MA (1) | MA39253B1 (ja) |
MX (1) | MX2016009219A (ja) |
MY (1) | MY192609A (ja) |
PH (1) | PH12016501393A1 (ja) |
PL (1) | PL3094626T3 (ja) |
PT (1) | PT3094626T (ja) |
RU (1) | RU2721283C2 (ja) |
SG (1) | SG11201605721XA (ja) |
WO (1) | WO2015107549A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201605102B (ja) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106565761A (zh) * | 2016-11-15 | 2017-04-19 | 贵州大学 | 一种4‑羧基苯硼酸的制备工艺 |
CN112047901B (zh) * | 2020-09-21 | 2023-01-24 | 自然资源部第三海洋研究所 | 苯并噻唑杂萜类化合物及其衍生物以及制备方法与应用 |
US11919873B1 (en) | 2023-08-29 | 2024-03-05 | King Faisal University | 1,3-benzothiazol-2-yl-N′-(benzoyloxy)ethanimidamide as an antitumor and antimicrobial compound |
US11851413B1 (en) | 2023-08-29 | 2023-12-26 | King Faisal University | 1,3-benzothiazol-2-yl-N'-[(naphthalene-1-carbonyl)oxy]ethanimidamide as an antitumor and antimicrobial compound |
US11912676B1 (en) | 2023-08-29 | 2024-02-27 | King Faisal University | N'-[(4-chlorobenzoyl)oxy]-1,3-benzothiazole-2-carboximidamide as an antitumor and antimicrobial compound |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GR78888B (ja) * | 1982-07-06 | 1984-10-02 | Hoffmann La Roche | |
DK158947C (da) | 1982-07-06 | 1991-01-21 | Hoffmann La Roche | Tetrahydronaphthalin-,benzofuran- og benzothiophenderivater, fremstilling og anvendelse deraf samt rodenticid indeholdende saadanne derivater |
US5420145A (en) * | 1993-03-22 | 1995-05-30 | Koichi Shudo | Carboxylic acid derivative |
JPH08506323A (ja) * | 1992-11-25 | 1996-07-09 | ラ ホヤ キャンサー リサーチ ファウンデーション | Rxrホモダイマー形成ならびに架橋二環式芳香族化合物および調節遺伝子発現におけるそれらの使用 |
AU7074496A (en) * | 1995-09-18 | 1997-04-09 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Ppar gamma antagonists for treating obesity |
ES2190479T3 (es) * | 1995-10-06 | 2003-08-01 | Ligand Pharm Inc | Moduladores de rxr selectivos a dimeros y metodos para su uso. |
JPH10338658A (ja) * | 1997-04-08 | 1998-12-22 | Hoechst Marion Roussel Kk | レチノイド作用調節剤 |
US6624154B1 (en) * | 1999-04-23 | 2003-09-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Compositions and methods for treatment of hyperproliferative diseases |
ATE365158T1 (de) * | 1999-04-28 | 2007-07-15 | Inst Med Molecular Design Inc | Pyrimidincarbonsäurederivate |
DE102004026532A1 (de) * | 2004-05-29 | 2006-01-05 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituierte Oxazol-Benzoisothiazoldioxidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
CA2621949A1 (en) * | 2005-09-14 | 2007-03-22 | Amgen Inc. | Conformationally constrained 3- (4-hydroxy-phenyl) - substituted-propanoic acids useful for treating metabolic disorders |
JP2009510071A (ja) * | 2005-09-30 | 2009-03-12 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 異常脂血症、高コレステロール血症及び糖尿病の処置のためのrxrアゴニストとしての1,2,3,5−テトラヒドロ−シクロペンタ[c]キノリン−4−オン誘導体 |
WO2007041077A2 (en) * | 2005-09-30 | 2007-04-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Heterocyclic amide derivatives as rxr agonists for the treatment of dyslipidemia, hypercholesterolemia and diabetes |
JP2009512637A (ja) * | 2005-09-30 | 2009-03-26 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 異常脂血症、高コレステロール血症及び糖尿病の処置のためのrxrアゴニストとしてのジヒドロ−[1h]−キノリン−2−オン誘導体 |
KR101124070B1 (ko) * | 2006-06-05 | 2012-04-12 | 제논 파마슈티칼스 인크. | 유기 화합물 |
CA2662242C (en) | 2006-09-07 | 2012-06-12 | Amgen Inc. | Benzo-fused compounds for use in treating metabolic disorders |
JP5255994B2 (ja) * | 2008-11-04 | 2013-08-07 | 国立大学法人 岡山大学 | 核内受容体リガンド |
JP2010280585A (ja) * | 2009-06-02 | 2010-12-16 | Okayama Univ | Rxr作動性物質を有効成分とする鎮痛剤 |
WO2012112623A2 (en) * | 2011-02-14 | 2012-08-23 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Rxrg modulators for the treatment of cancer |
-
2015
- 2015-01-09 DK DK15714964.2T patent/DK3094626T3/da active
- 2015-01-09 CA CA2936162A patent/CA2936162C/en active Active
- 2015-01-09 RU RU2016128529A patent/RU2721283C2/ru active
- 2015-01-09 US US15/111,585 patent/US9862713B2/en active Active
- 2015-01-09 AU AU2015207690A patent/AU2015207690B2/en active Active
- 2015-01-09 BR BR112016016348-6A patent/BR112016016348B1/pt active IP Right Grant
- 2015-01-09 EP EP15714964.2A patent/EP3094626B1/en active Active
- 2015-01-09 MX MX2016009219A patent/MX2016009219A/es unknown
- 2015-01-09 MY MYPI2016001300A patent/MY192609A/en unknown
- 2015-01-09 ES ES15714964T patent/ES2795660T3/es active Active
- 2015-01-09 PL PL15714964T patent/PL3094626T3/pl unknown
- 2015-01-09 CN CN201580014389.8A patent/CN107074800B/zh active Active
- 2015-01-09 PT PT157149642T patent/PT3094626T/pt unknown
- 2015-01-09 WO PCT/IN2015/000010 patent/WO2015107549A1/en active Application Filing
- 2015-01-09 SG SG11201605721XA patent/SG11201605721XA/en unknown
- 2015-01-09 MA MA39253A patent/MA39253B1/fr unknown
- 2015-01-09 JP JP2016547014A patent/JP6625057B2/ja active Active
- 2015-01-09 KR KR1020167022235A patent/KR102372599B1/ko active IP Right Grant
-
2016
- 2016-07-14 CL CL2016001803A patent/CL2016001803A1/es unknown
- 2016-07-14 PH PH12016501393A patent/PH12016501393A1/en unknown
- 2016-07-21 ZA ZA2016/05102A patent/ZA201605102B/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
MA39253A1 (fr) | 2018-06-29 |
CA2936162A1 (en) | 2015-07-23 |
RU2721283C2 (ru) | 2020-05-18 |
CL2016001803A1 (es) | 2017-03-17 |
RU2016128529A (ru) | 2018-02-20 |
CN107074800B (zh) | 2019-11-12 |
KR20160125958A (ko) | 2016-11-01 |
PH12016501393B1 (en) | 2017-02-06 |
EP3094626A1 (en) | 2016-11-23 |
US9862713B2 (en) | 2018-01-09 |
MA39253B1 (fr) | 2018-09-28 |
EP3094626B1 (en) | 2020-02-19 |
ES2795660T3 (es) | 2020-11-24 |
AU2015207690B2 (en) | 2018-09-27 |
RU2016128529A3 (ja) | 2018-08-28 |
US20160333004A1 (en) | 2016-11-17 |
PL3094626T3 (pl) | 2020-07-13 |
CN107074800A (zh) | 2017-08-18 |
MX2016009219A (es) | 2017-03-06 |
WO2015107549A1 (en) | 2015-07-23 |
BR112016016348A2 (ja) | 2017-08-08 |
SG11201605721XA (en) | 2016-08-30 |
DK3094626T3 (da) | 2020-05-25 |
BR112016016348B1 (pt) | 2022-10-18 |
PT3094626T (pt) | 2020-05-22 |
KR102372599B1 (ko) | 2022-03-10 |
MY192609A (en) | 2022-08-29 |
PH12016501393A1 (en) | 2017-02-06 |
JP2017502999A (ja) | 2017-01-26 |
ZA201605102B (en) | 2017-07-26 |
AU2015207690A1 (en) | 2016-09-01 |
CA2936162C (en) | 2023-10-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR102588982B1 (ko) | 파네소이드 x 수용체 효능제 및 이의 용도 | |
JP6625057B2 (ja) | Rxrアゴニストとしての置換二環式ヘテロアリール化合物 | |
JP5692934B2 (ja) | 新規のfxr(nr1h4)結合性及び活性調節性化合物 | |
KR101396606B1 (ko) | 신규 갑상선 호르몬 β 수용체 작동약 | |
US10195186B2 (en) | N-substituted-5-substituted phthalamic acids as sortilin inhibitors | |
JP6680679B2 (ja) | 1,2ナフトキノン誘導体及びその製造方法 | |
CA2953472C (en) | Halogen-substituted heterocyclic compound salt | |
KR102342250B1 (ko) | 1,2 나프토퀴논 유도체 및 이의 제조방법 | |
JP6310931B2 (ja) | Gpr120アゴニストとしてのチオアリール誘導体 | |
EA028303B1 (ru) | Ингибиторы никотинамид фосфорибозилтрансферазы, композиции, продукты и их применение | |
JP2005507381A (ja) | 心臓障害および代謝障害の治療のための主要環置換甲状腺受容体アンタゴニスト | |
JP6303031B2 (ja) | Ii型糖尿病を処置するためのgpr120アゴニストとしてのイソチアゾール誘導体 | |
JP5284964B2 (ja) | 5員複素環化合物 | |
TW201843135A (zh) | 胺基-芳基-苯甲醯胺化合物及其使用方法 | |
KR20240072145A (ko) | 트리아졸론 화합물 및 이의 의학적 용도 | |
WO2024132001A1 (en) | Multitarget nuclear receptor ligands based on 2-(4-(quinolin-2-yloxy)phenoxy)propanoic acid and 2-(4-(quinoxalin-2-yloxy)phenoxy)propanoic acid for the treatment of metabolic and liver diseases | |
EP2948187A1 (en) | Heterocycles and their radiolabeled analogs useful as cox-1 selective inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A529 | Written submission of copy of amendment under article 34 pct |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A529 Effective date: 20160912 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20171215 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20180830 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180904 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20181204 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20181226 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20190521 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190924 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20191004 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20191105 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20191111 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20191119 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20191126 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6625057 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |