EA028303B1 - Ингибиторы никотинамид фосфорибозилтрансферазы, композиции, продукты и их применение - Google Patents

Ингибиторы никотинамид фосфорибозилтрансферазы, композиции, продукты и их применение Download PDF

Info

Publication number
EA028303B1
EA028303B1 EA201592096A EA201592096A EA028303B1 EA 028303 B1 EA028303 B1 EA 028303B1 EA 201592096 A EA201592096 A EA 201592096A EA 201592096 A EA201592096 A EA 201592096A EA 028303 B1 EA028303 B1 EA 028303B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
triazol
biphenyl
pyridin
pyridine
mhz
Prior art date
Application number
EA201592096A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201592096A1 (ru
Inventor
Армандо А. Дженадзани
Джан Чезаре Трон
Убалдина Галли
Кристина Травелли
Сальваторе Куццокреа
Джоржо Гроза
Джованни Сорба
Пьер Луиджи Канонико
Original Assignee
Университа Дельи Студи Дель Пьемонте Орьентале "Амедео Авогадро"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Университа Дельи Студи Дель Пьемонте Орьентале "Амедео Авогадро" filed Critical Университа Дельи Студи Дель Пьемонте Орьентале "Амедео Авогадро"
Publication of EA201592096A1 publication Critical patent/EA201592096A1/ru
Publication of EA028303B1 publication Critical patent/EA028303B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4706—4-Aminoquinolines; 8-Aminoquinolines, e.g. chloroquine, primaquine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)

Abstract

Соединения формулы (I):способные ингибировать никотинамид фосфорибозилтрансферазу. Изобретение также относится к применению соединений формулы (I) для лечения патологических состояний, при которых ингибирование NAMPT (никотинамид фосфорибозилтрансфераза) может быть полезным, например острое и хроническое воспаление, рак и нарушение обмена веществ.

Description

Это описание относится к новым соединениям, способным ингибировать никотинамид фосфорибозилтрансферазу (ΝΑΜΡΤ от англ. шсоОпанийе рйокрЬопЪокуЙгащГегаке).
Описание также относится к применению этих новых соединений для лечения патологических состояний, при которых ингибирование ΝΑΜΡΤ может быть полезным, например при остром и хроническом воспалении, раке и нарушениях обмена веществ.
Предшествующий уровень техники
В клетках существует ряд метаболических путей, ведущих к образованию никотинамид аденин динуклеотида (НАД). Основными предшественниками НАД являются никотиновая кислота/никотинамид, триптофан, а в последнее время описан никотинамид рибозид. Кроме того, механизм выживания существует в клетках, чтобы повторно использовать никотинамид, высвобожденный метаболизирующими НАД ферментами. Этот путь, известный как путь реутилизации НАД, является количественно более важным механизмом синтеза НАД в клетках млекопитающих и схематически состоит из двух ферментов: никотинамид фосфорибозилтрансферазы (ΝΑΜΡΤ) и никотинамид мононуклеотид аденилилтрансферазы (ΝΜΝΑΤ от англ. шсоОпанийе топопис1еоб4е а4епу1у11гап8Гега8е), что приводит к НАД от никотинамидмононуклеотида (ΝΜΝ от англ. шсоОпанийе тоиопис1еоб4е) и АТФ.
ΝΑΜΡΤ является гомодимерным ферментом, который катализирует синтез ΝΜΝ из никотинамида (ΝΜ от англ. шсоОпанийе) и 5'-фосфорибозил-1'-пирофосфата (ФРПФ), и таким образом играет важную роль в циклическом пути биосинтеза НАД.
НАД является важным кофактором в ряде основных внутриклеточных процессов, в том числе клеточного дыхания, в силу его способности переноса электронов при окислительно-восстановительных реакциях, для модулирования активности ключевых регуляторов длительности жизни клеток, а также в качестве субстрата для образования других биологически важных молекул. Действительно, НАД является субстратом для реакций поли и моно-АДФ-рибозилирования, реакций ацетилирования, а также является предшественником ряда молекул, участвующих в передаче кальциевых сигналов (например АДФрибоза (ΑΌΡΚ), циклическая АДФ-рибоза (сАЭРР от англ. сусПс ΑΌΡ пЪоке), адениндинуклеотидфосфат никотиновой кислоты (ΝΑΑΌΡ от англ. шсобшс асМ айешпе 4шис1еой4е рйокрйаке)). Кроме того, вероятность того, что НАД (или его предшественники и метаболиты) также могут играть определенную роль в межклеточном пространстве, постулируется рядом авторов. Действительно, НАД может быть обнаружен на наномолярных уровнях в сыворотке крови человека, и появляется все больше доказательств того, что внеклеточный НАД может модулировать функцию иммунной системы (ВППпдЮп е1 а1. Мо1. Мей. 2006, 12, 324-7; 1та1, Сигг. Ρΐΐίπη, Эек. 2009, 15. 20-8). Действительно, ΝΑΜΡΤ также известен как висфатин, когда он секретируется и присутствует в плазме.
В этом отношении внутриклеточная или внеклеточная ΝΑΜΡΤ-зависимая переработка никотинамида в НАД может представлять собой физиологически важный гомеостатический механизм для избежания истощения внутриклеточного пула (запаса) НАД во время активного использования в качестве субстрата. Действительно повышенные уровни ΝΑΜΡΤ отражают повышенную активность нескольких разрушающих НАД ферментов, обеспечивая тем самым молекулярную связь между метаболизмом НАД и регуляцией аспектов клеточной физиологии. В соответствии с этой гипотезой, было показано, что активность ΝΑΜΡΤ способна усилить пролиферацию клеток и сдвинуть баланс в сторону выживания клеток после генотоксического инсульта. Более того ΝΑΜΡΤ играет центральную роль в контролировании механики циркадных часов, диктуя периодические колебания его некоторых ключевых транскрипционных факторов.
ΝΑΜΡΤ также был определен как внеклеточный провоспалительный цитокин, известный как предшественник колониестимулирующего фактора В-клеток (ΡΒΕΡ от англ. рге-В-се11 со1оиу-еηЬаис^и§ ГасЮг), фактор роста для В-клеток ранней стадии, способный усиливать миелоидную и лимфоидную дифференцировку и индуцировать клеточную экспрессию воспалительных цитокинов, таких как ΤΝΡ-α, 1Ь-1 β и 1Ь-6. Также было показано, что ΝΑΜΡΤ является функциональным для других клеток иммунной системы. Это говорит о том, что ΝΑΜΡΤ или через путь ре-утилизации НАД, или с помощью других механизмов может модулировать врожденные или приобретенные иммунные функции.
Кроме того, в последнее время ΝΑΜΡΤ был дополнительно идентифицирован как адипокин, известный как висфатин, цитокин, который секретируется внутренней жировой тканью, способный регулировать различные физиологические и патологические процессы, включая иммунитет и воспаление. Кроме того, было высказано предположение, что висфатин действует на инсулиновый рецептор (ИК), хотя в сайте, отличающемся от инсулина, и оказывает инсулин-миметический эффект, включая улучшение включения глюкозы и увеличение синтеза триглицеридов. Недавно несколько докладов показали, что висфатин участвует в тромбин-индуцированном нарушении регуляции эндотелиального барьера легких и способствует эффективному приобретению зрелого фенотипа гладкомышечными клетками, что имеет важное значение для ремоделирования кровеносного сосуда, что указывает на возможную роль в сосудистом гомеостазе.
Новые данные вовлекают ΡΒΕΡ/ΝΑΜΡΤ/висфатин в патогенез ряда различных заболеваний челове- 1 028303 ка, в частности в области рака и воспаления. Изменения экспрессии ΝΑΜΡΤ и/или активности были показаны при воспалительных заболеваниях, включая хронические заболевания, такие как ревматоидный артрит (РА) и диабет 2 типа, а также острых, угрожающих жизни процессах, таких как острое повреждение легких и сепсис. Предполагается также, что ΝΑΜΡΤ имеет потенциальное участие в патогенезе острого повреждения легких, повреждения спинного мозга, болезни Крона (СИ) и неспецифического язвенного колита (иС). В самом деле недавнее исследование показало повышенные уровни в плазме висфатина также у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (δοϊΐιί. Сигг. Нурейеик Кер. 2007, 9, 33-8). Более того, ΝΑΜΡΤ позитивно регулируется во время активации иммунных клеток, таких как моноциты, макрофаги, дендритные клетки, Т-клетки и В-клетки (Копдуаих е! а1. Еиг. ί. 1ттипо1. 2002, 32, 3225-34). Цитокиноподобная активность висфатина участвует также в патогенезе нестабильного атеросклероза. В самом деле, экспрессия висфатина позитивно регулируется в бляшках из сонной артерии пациентов с симптомами инсульта и с острым инфарктом миокарда, что позволяет предположить, что висфатин играет важную роль также в атерогенезе и дестабилизации бляшек. Кроме того недавние исследования показали, что увеличение экспрессии висфатина и уровни висфатина в плазме связаны с ожирением у животных и человека.
Далее, ΝΑΜΡΤ также причастен к онкогенезу. Связь между ΝΑΜΡΤ и терапией рака быстро укрепляется. Во-первых, показано, что регуляция ΝΑΜΡΤ повышается при ряде солидных опухолей и гемобластозов (Βί ап4 СЬе, Сапсег Βίο1. Τ1β;γ. 2010, 10, 119-25), в том числе раке простаты, раке яичников, раке легких, раке молочной железы, раке толстой кишки, поджелудочной аденокарциноме, меланоме, нейробластоме, лейкемии и лимфоме. Во-вторых, было показано, что ΝΑΜΡΤ участвует в ангиогенезе, индуцируя экспрессию УЕСР и ММП2/9. Кроме того, ген патр! человека транскрипционно активируется в ответ на гипоксию, что может в основном запустить молекулярные детерминанты, участвующие в различных этапах ангиогенеза (Эгеук е! а1., ЛпОсапсег Ке8. 2003, 23, 4853-58; К1т е! а1., ВюсЬет. ВюрЬук. Кек. Соттип. 2007, 357, 150-156). ΝΑΜΡΤ также может повысить высвобождение ΤΝΡ-α, такое увеличение ΤΝΡ-α в микроокружении опухоли может стимулировать рост опухоли, способствуя тем самым пролиферации раковых клеток. В-третьих, предположение о важной роли в онкогенезе или лечении опухоли было высказано или доказано для ряда использующих НАД ферментов (например, поли(АДФрибоза)-полимеразы (ΡΑΚΡ от англ. ро1у (ΑΌΡ-τίϋο^) ро1утегаке), сиртуинов; Кои1еаи е! а1., Ν;·ιΙ. Кеу. Сапсег 2010, 10, 293-301). Наконец, большинство раковых клеток преимущественно производит энергию с помощью высокой скорости гликолиза с последующей молочнокислой ферментацией в цитозоле, а не с помощью сравнительно низкой скорости гликолиза с последующим окислением пирувата в митохондриях, как большинство нормальных клеток. Внутриклеточный ΝΑΜΡΤ в основном экспрессируется в цитозольном компартменте, а не в митохондриальном компартменте, предполагая, что ΝΑΜΡΤ может играть важную роль в производстве энергии и, таким образом, в пролиферации опухолевых клеток.
В этом отношении, были идентифицированы два ингибитора ΝΑΜΡΤ названные РК866 (также известен как АРО866) и СН8828. Эти соединения способны ингибировать активность ΝΑΜΡΤ путем связывания фермента на поверхности димера. Кристаллические структуры комплексов либо с ΝΜΝ, либо с РК866 показали, что ферментативный активный центр ΝΑΜΡΤ оптимизирован для связывания никотинамида и что никотинамидсвязывающий сайт важен для ингибирования РК866 (Капд е! а1. Ыо1. Се11к 2009, 27, 667-71).
Эти соединения обладают сильной противоопухолевой активностью ш уйго и ш утуо, вызывая гибель раковых клеток, апоптоз или аутофагию, в зависимости от типа клеток (Нактапп ап4 8сЬеташ4а, Сапсег Кек. 2003, 63,7436-42; О1екеп е! а1., ВюсЬет. ВюрЬук Кек. Соттип. 2008, 367, 799-804; Со1отЬапо е! а1. ί Ые4. СЬет. 2010, 53:616-23). В самом деле, оба препарата вошли в клинические испытания для лечения рака и в настоящее время находятся в фазе Ι/ΙΙ (\у\у\у.с1ййсаЬпа1к.8оу). В настоящее время выясняется, что эти агенты могут также быть полезными при воспалительных и аутоиммунных заболеваниях (Викко е! а1., Ρ^ Опе 2008, 3, е2267; Вги//опе е! а1., Ρ^ Опе 2009, 4, е7897). Действительно, в отличие от других органов, клетки иммунной системы, по-видимому, полагаются только на ре-утилизацию ΝΑΜΡΤ для биосинтеза НАД, причем активно пролиферирующие клетки (такие как опухоли и пролиферующие иммунные клетки) проявляют повышенную ΡΑ№ активность, что делает эти клетки сильно зависимыми от ΝΑΜΡΤ активности для адекватной выживаемости (Копдуаих е! а1. ί. 1ттипо1. 2008, 181, 4685-95).
В свете этих свидетельств, так как ΝΑΜΡΤ по-видимому, участвует в большом количестве патологических состояний, то ингибиторы ΝΑΜΡΤ могут быть полезными при лечении большого числа заболеваний, в частности рака, болезней обмена веществ и воспалительных патологий.
Краткое описание изобретения
Объектом настоящего описания является создание новых соединений, которые обладают ингибирующей активностью в отношении никотинамид фосфорибозилтрансферазы.
В соответствии с изобретением вышеуказанная цель достигается благодаря предмету изобретения, описанному специфически в последующей формуле изобретения, которая понимается как составляющая неотъемлемую часть данного описания.
Настоящее изобретение раскрывает класс соединений 3-((1-замещенный)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пи- 2 028303 ридина как новый класс ингибиторов никотинамид фосфорибозилтрансферазы и их применение в терапии.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к семейству 1,4-дизамещенных триазолов с алкил/ароматической цепью в 1-положении и пиридиновым кольцом в 4-положении.
Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)
где
X является (СН2)П;
Υ выбирают из (СН2)т, фенила, замещенного в пара-положении; Ζ является (СН2)р; η является целым числом от 0 до 4; т является целым числом от 1 до 8; р является целым числом от 0 до 4;
А выбирают из следующих групп:
В выбирают из Вг, С1, I, Р, метила, изопропила, трет-бутила, замещенной или незамещенной арильной или гетероарильной групп, их фармацевтически приемлемого гидрата, сольвата или соли.
Настоящее изобретение относится к 1,4-дизамещенным триазолам формулы (I) с определенной, ингибирующей никотинамид фосфорибозилтрансферазу, активностью и цитостатическим и/или цитотоксическим действием на опухолевые клетки.
Изобретение также относится к применению соединений 3-((1-замещенный)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил) пиридина формулы (I) для лечения ΐη νίνο патологических состояний, при которых ингибирование ΝΑΜΡΤ может быть полезным, например, острого и хронического воспаления, рака и нарушений обмена веществ.
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим по меньшей мере одно соединение 1,4-дизамещенных триазолов формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтическая композиция может дополнительно содержать один или более дополнительные терапевтические агенты.
Терапевтический потенциал соединений формулы (I) также может быть достигнут с помощью аддитивного эффекта с противораковыми препаратами в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии опухолей или аддитивных эффектов с противовоспалительными препаратами (например, метотрексат, кортикостероиды). Примером противораковых агентов, которые могут преимущественно содержаться в этом препарате, являются например, ДНК-алкилирующие агенты (например, цис-платин), агенты-интеркаляторы ДНК (например доксорубицин), ингибиторы топоизомеразы (например этопозид), а также ингибиторы аутофагии, таких как хлорокин и его аналоги и ингибиторы РИК.
Подробное описание изобретения
В последующем описании многочисленные конкретные воплощения даны для обеспечения исчерпывающего понимания вариантов осуществления. Варианты могут применяться на практике без одной или нескольких конкретных деталей, или с помощью других методов, компонентов, материалов и т.д. В других случаях хорошо известные структуры, материалы или операции не показаны, или описаны подробно, чтобы избежать затруднения понимания вариантов осуществления.
Ссылка в данном описании на одно воплощение или воплощение означает, что конкретный признак, структура или характеристика, описанные в связи с воплощением, включены, по меньшей мере, в одно воплощение. Таким образом, появление фраз в одном воплощении или в воплощении в различных местах по всему данному описанию не обязательно относятся к одному и тому же воплощению изобретения. Кроме того, конкретные признаки, структуры или характеристики могут быть объединены любым подходящим образом в одном или нескольких воплощениях.
Заголовки, представленные здесь, предназначены только для удобства и не интерпретируют объём или смысл воплощений.
Воплощение настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I)
- 3 028303
где Х-(СН2)П;
Υ выбран из (СН2)т, фенила, замещенного в пара-положении; Ζ - (СН2)Р;
η - целое число от 0 до 4;
т - целое число от 1 до 8;
р - целое число от 0 до 4;
А выбран из следующих групп:
В выбран из Вг, С1, I, Р, метила, изопропила, трет-бутила, замещенной или незамещенной арильной или гетероарильной групп, его фармацевтически приемлемого гидрата, сольвата или соли.
В одном воплощении, когда В выбран из замещенной арильной или гетероарильной группы, один или более заместителей независимо выбраны из атомов галогена, тетразола, -СООН, -ОН, -ΝΗ2, -СООК1, -ΝΟ2, -СР3, -ОСР3, -СЧ -ОК1, -СОХ1Р, ^ΟΝΗΚ1, -СОК^К2, -ΝΗΚ1, ^НСОК1, -ΝΗ8Ο2Κ1, -8Ο2ΝΗΚ1, Аг1, -К3, гд1е 2
К1 и К2 являются одинаковыми или отличными друг от друга и независимо выбраны из -Н, линейного или разветвленного, замещенного или незамещенного С1-8 алкила, замещенного или незамещенного С3-6 циклоалкила, Аг2, Аг3;
К3 выбран из линейного или разветвленного, замещенного или незамещенного С1-8 алкила, замещенного или незамещенного С3-6 циклоалкила, Аг1, Аг2 и Аг3 являются независимо друг от друга замещенной или незамещенной арильной или гетероарильной группами.
В одном воплощении любую из К1, К2 и К3 групп, если они присутствуют, независимо выбирают из метила, этила, н-пропила, изопропила,н-бутила, изобутила, трет-бутила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, н-пентила, н-гексила, н-гептила, н-октила.
В одном воплощении любую из Аг, Аг1, Аг2 и Аг3 групп, если они присутствуют, независимо выбирают из бензола, тиофена, фурана, пирролидина, пиррола, 1,2,3-триазола, пиразола, имидазола, оксазола, тиазола, изооксазола, изотиазол, 1,2,3-оксадиазол, 1,2,4-оксадиазол, 1,2,5-оксадиазола, пиридина, пиридазина, пиримидина, пиразина, нафталина, индола, 1Н-индазола, 1Н-бензо[й]имидазола, бензофурана, бензотиофена, хинолина, изохинолина, хиноксалина или карбазола.
Наличие обратимой амидной или тиоамидной связи, или простой эфирной связи, или связи триазола или связи мочевины или связи карбамата или сульфонамидной связи, или связи метилен амина в соединениях формулы (I), по сравнению с ранее описанными структурами (Т Мей. СЬет. 2010, 53, 616-623 см. например соединение 8), к удивлению, образует более метаболически стабильные аналоги, избегая образования токсичных и подозреваемых в канцерогенности ароматических аминов.
Соединения формулы (I), описанные здесь, применимы для лечения болезненных состояний, в зависимости от увеличения или активности NАМΡΤ. Такие заболевания были отождествленны с воспалением, измененным метаболизмом или раком, или нейропротекцией при травме.
Соответственно соединения формулы (I) могут быть использованы для профилактики или лечения ΐ) аутоиммунных заболеваний, предпочтительно выбранных из красной волчанки, псориаза, ревматоидного артрита, болезни Крона, аутоиммунного энцефалита; ΐΐ) острых и/или хронических воспалительных расстройствах, предпочтительно выбранных из язвенного колита, бронхиальной астмы, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), аллергического ринита, анафилаксии, кистозного фиброза, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, ишемической болезни и атеросклероза, острого повреждения легких, болезни «трансплантат против хозяина» (дгай ν§ Ьо§1 Лзеазе), травмы спинного мозга и сепсиса; (ΐΐΐ) метаболических ассоциированных расстройств, таких как ожирение и диабет 2 типа.
Соединения формулы (I) являются пригодными для лечения типов опухолей и рака, для которых показано, что они имеют повышенный уровень NАМΡΤ, а также тех, которые имеют нормальные уровни, так как ингибирование этого фермента приведет к уменьшению энергетической составляющей. Соединения формулы (I) являются полезными как при солидных опухолях, так и при гемобластозах, в том числе раке простаты, раке яичников, раке легких, раке молочной железы, раке толстой кишки, поджелу- 4 028303 дочной аденокарциноме, меланоме, нейробластоме, лейкемии и лимфоме.
Терапевтический потенциал соединения формулы (I) также может быть достигнут путем синергетических эффектов с другими препаратами. Например, ДНК-алкилирующие агенты (такие как платинасодержащие препараты, включая цисплатин), агенты-интеркаляторы ДНК (такие как доксорубицин) и ингибиторы топоизомеразы (например, этопозид) могут быть использовать в качестве противораковых агентов вместе с ингибиторами никотинамид фосфорибозилтрансферазы, раскрытыми здесь. Аналогично, ингибиторы аутофагии, такие как хлорокин, также могут быть использованы для усиления терапевтического эффекта ингибиторов никотинамид фосфорибозилтрансферазы, раскрытых здесь, при терапии рака. Кроме того, иммуномодулирующие лекарственные средства, такие как 1-метилтриптофан, также могут быть использованы для усиления терапевтического эффекта ингибиторов никотинамид фосфорибозилтрансферазы, раскрытых здесь, при раке и терапии воспаления.
В клинической практике фактически часто комбинируют различные препараты с целью улучшения терапевтического влияния на клетки-мишени. Благодаря представленному здесь решению можно сочетать эффект соединений формулы (I), которые способны ингибировать активность никотинамид фосфорибозилтрансферазы с эффектом агентов, которые способны, например, на повреждение ДНК или ингибируют его репликацию в быстро растущих раковых клетках. Это решение, таким образом, позволяет получить одновременное действие в противодействии пролиферации раковых клеток и росту опухоли.
Соединения формулы (I) могут быть введены различными способами, соответствующими условиям лечения.
Подходящие способы включают пероральный, парентеральный (включая подкожное, внутримышечное, внутривенное, внутриартериальное, внутрикожное, интратекальное и эпидуральное), трансдермальный, ректальный, назальный, местный (в том числе трансбуккальный и подъязычный), вагинальный, внутрибрюшинный, интраназальный и внутрилегочный. Когда соединение/я вводят перорально, оно/они могут быть приготовлены в виде пилюль, таблеток, капсул, принимаемых ежедневно или реже в течение определенного периода времени.
Дозировка зависит от различных факторов, в том числе от возраста, веса и состояния пациента и способа введения. Хотя суточная доза может варьировать от одного индивидуума к другому, соединение/я назначают взрослому человеку в диапазоне 0,0001-50 мг/кг массы тела в день в однократной дозе или от 0,01 до 1 мг/кг ежедневно в повторных дозах.
Соединения формулы (I) могут быть приготовлены в виде фармацевтической композиции в форме таблетки, капсулы, водного раствора, гранул, порошка, суспензии, крема, геля, сиропа, эмульсии и т.п.
Таблетки содержат соединение/я формулы (I) в смеси с нетоксичными фармацевтическими наполнителями, подходящими для изготовления таблеток. Примерами наполнителей могут быть: инертные разбавители, такие как карбонат натрия, лактоза, декстроза, целлюлоза и т.д.; гранулирующие и дезинтегрирующие агенты, такие как кукурузный крахмал, гликолят, альгиновая кислота; связывающие агенты, такие как желатин или аравийская камедь; смазывающие агенты, например диоксид кремния, стеарат магния или кальция, стеариновая кислота или тальк.
Для получения суппозиториев смесь, например, глицеридов жирных кислот или масло какао, сначала расплавляют и соединение/я формулы (I) равномерно растворяют при перемешивании. Гомогенную смесь затем охлаждают в формах удобного размера.
Жидкие препараты, которые включают растворы, суспензии и эмульсии, содержат соединение/я формулы (I) в смеси с наполнителями, подходящими для приготовления водной суспензии, такие как натрий-карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, смола, альгинат натрия и природные или синтетические камеди. В итоге, жидкий препарат может содержать подходящие красители, ароматизаторы, консерванты, стабилизаторы и загустители, по желанию.
Предпочтительные соединения 1,4-дизамещенных триазолов формулы (I) показаны в табл. 1.
Таблица 1
Название Структура
3-(1-(8-([1,1'-бифенил]-2- илокси)октил)-1 Н-1,2,3-триазол-4- ил)пиридин
3- (1-(7-([1,1'-бифенил]-2- илокси)гептил)-1 Н-1,2,3- триазол - 4- ил) пиридин Я 9
3- (1-(6-([1,1'-бифенил]-2- илокси)гексил)-1 Н-1,2,3-триазол- 4- ил) пиридин
3-(1 -(8-феноксиоктил)-1 Н-1,2,3- триазол-4-ил) пиридин /ГА /Ν=ν ΐ
- 5 028303
3-(1 -(7-феноксигептил )-1 Н-1,2,3- триазол-4-ил) пиридин /τγ_/Ν=Ν χ
3-(1 -(6-феноксигексил)-1 Н-1,2,3- триазол-4-ил) пиридин Ί
3-(1 -(6-(2-иодофенокси)гексил)- 1 Н-1,2,3-триазол-4-ил) пиридин ν=ν о γ I
2'-((6-(4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3- триазол-1 -ил)гексил)окси)-[1,1 '- бифенил]-3-карбоновая кислота ггсо о V ν»ν ΙΙ^
2'-((6-(4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3- триазол-1 -ил)гексил)окси)-[1,1 '- бифенил]-4-карбоновая кислота соон ν=ν
3-(2-( (6-(4-(пиридин-3-ил)-1 Н- 1,2,3-триазол-1 -ил)гексил) окси)фенил) пиридин
3-(1 -(6-( (2'-метил-[1,1 ’-бифенил]- 2-ил)окси)гексил)-1 Н-1,2,3- триазол-4-ил) пиридин п Р °>А ν=ν 1!^
8-(4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3- триазол-1 -ил)октил[1,1 ’-бифенил]- 2-ил карбамат ν=ν й 1
7-(4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3- триазол-1 -ил)гептил[1,1 '- бифенил]-2-ил карбамат ν=ν Η С
6-(4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3- триазол-1 -ил)гексил[1,1 '- бифенил]-2-ил карбамат Ν=Ν Й ί.
3-(1-(7-(4-фенил-1 Н-1,2,3- триазол-1 -ил)гептил)-1 Н-1,2,3- триазол-4-ил) пиридин ν=ν
3-(1-(6-(4-фенил-1Н-1,2,3- триазол-1 -ил)гексил)-1 Н-1,2,3- триазол-4-ил) пиридин Си и·· Ν=Ν
3-(1 -(8-(4-([1,1 '-бифенил]-2-ил)- 1 Н-1,2,3-триазол-1 -ил)октил)-1 Н- 1,2,3-триазол-4-ил) пиридин Си / Ν=Ν
3-(1 -(7-(4-([1,1 ’-бифенил]-2-ил)- 1 Н-1,2,3-триазол-1 -ил)гептил)-1 Н- 1,2,3-триазол-4-ил) пиридин Ογν /π
3-(1 -(6-(4-([1,1 ’-бифенил]-2-ил)- 1 Н-1,2,3-триазол-1 -ил)гексил)-1 Н- 1,2,3-триазол-4-ил) пиридин ο Ν=Ν
|\|-(8-(4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3- триазол-1 -ил)октил )-[1,1 '- бифенил]-2-карбоксамид -ν Ν=/ Ο
1Ч-(7-(4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3- триазол-1 -ил)гептил)-[1,1 '- бифенил]-2- карбоксамид иЛ η Α
- 6 028303
1Ч-(6-(4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3- триазол-1 -ил)гексил)-[1,1 '- бифенил]-2- карбоксамид Η ν=/\=ν о X
1\1-(7-(4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3- триазол-1-ил)гептил) бензамид /А—< ' н г Τ о
метил2'-((7-(4-(пиридин-3-ил)-1 Н- 1,2,3-триазол-1- ил)гептил)карбамоил)-[1,1 '- бифенил]-2-карбоксилат ,_ч ΝϊΜ \ н Г 14=7 Τ Τ ° Γ
2'-((7-(4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3- триазол-1 -ил)гептил)карбамоил)- [1,1 '-бифенил]-2-карбоновая 14=7 Τ Τ ι α
кислота
1Ч-(7-(4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3- триазол-1 -ил)гептил)-[1,1 '- бифенил]-2-карботиоамид Ν 5 ο
1Ч2-(7-(4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3триазол-1 -ил)гептил)-[1,1 '- бифенил]-2,2'-дикарбоксамид лш'’ н Α Π Υ °σ
2-иодо-1Ч-(7-(4-(пиридин-3-ил)-1 Н- 1,2,3-триазол-1 -ил)гептил) бензамид ν”ν' η
2'-((7-(4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3- триазол-1 -ил)гептил)карбамоил)- [1,1 '-бифенил]-3-карбоновая Οί Ν Φ
кислота ν=ν η ΐχ
2'-((7-(4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3- триазол-1 -ил)гептил)карбамоил)- [1,1 '-бифенил]-4-карбоновая СООН А я ,
кислота ν=ν η υ
2-(пиридин-3-ил)-1Ч-(7-(4- (пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол- 1-ил)гептил) бензамид ν^ν Η [|^
2'-метил-1\1-(7-(4-(пиридин-3-ил)- 1 Н-1,2,3-триазол-1 -ил)гептил)- [1,1 '-бифенил]-2-карбоксамид ν~ν η
2-бромо-1Ч-(8-(4-(пиридин-3-ил)- 1 Н-1,2,3-триазол-1- ил)октил)бензолсульфоамид Ν=Ν ό
2- бромо -1Ч-(7-(4-(пиридин-3-ил)- 1 Н-1,2,3-триазол-1 -ил)гептил) бензолсульфоамид π < ν-ν ί 0
2- бромо-М-(6-(4-(пиридин-3-ил)- 1 Н-1,2,3-триазол-1 -ил)гексил) бензолсульфоамид μ- ' и 1 ν~Ν ο β
1Ч-(8-(4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3- триазол-1 -ил)октил)бифенил-2- сульфонамид ν=ν ό 1 X
1Ч-(7-(4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3- триазол-1 -ил)гептил)бифенил-2- сульфонамид Α ν~Ν £ | °ό
|\|-(6-(4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3- триазол-1 -ил)гексил)бифенил-2- сульфонамид _ Η Μ=/\=Ν Ο
N-([1,1 '-бифенил]-2-илметил)-8-(4- (пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол- 1-ил)октан-1-амин ν=ν 1
- 7 028303
N-([1,1 '-бифенил]-2-ил метил )-7-(4- (пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол- 1-ил) гептан-1-амин Си н п Ν~Ν
N-([1,1 '-бифенил]-2-илметил)-6-(4- (пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол- 1-ил) гексан-1-амин ν=νΝ Τ
1 -([1,1 ’-бифенил]-2-ил)-3-(8-(4-( пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 - ил)октил) мочевина Ν ν о и
1 -([1,1 '-бифенил]-2-ил )-3-(7-(4- (пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол- 1-ил)гептил) мочевина ο 0 ΠχΑ,ίΛ η η Τ ν=ν γ
1 -([1,1 '-бифенил]-2-ил )-3-(6-(4-( пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 - ил)гексил) мочевина Си ν-ν Й X
|\|-(4-((4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3- триазол-1 -ил)метил)фенэтил)- [1,1 '-бифенил]-2-карбоксамид Η
3-(1 -(4-(2-([1,1 '-бифенил]-2- илокси)этил)бензил)-1 Н-1,2,3- триазол-4-ил) пиридин циххс?
4-((4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3- триазол-1 -ил)метил)фенилэтил [1,1'-бифенил]-2-ил карбамат оиихит?
3- (1 -(4-(2-(4-([1,1 '-бифенил]-2-ил)- 1 Н-1,2,3-триазол-1- ил)этил)бензил)-1 Н-1,2,3-триазол- 4- ил) пиридин м ХЧ τ ШЦх 0
1 -([1,1 '-бифенил]-2-ил )-3-(4-((4-( пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 - ил)метил)фенэтил) мочевина γ 10
N-([1,1 '-бифенил]-2-илметил)-2-(4- ((4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3- триазол-1- ил)метил)фенил)этанамин /=\Λν τ
2-бромо-1Ч-(4-((4-(пиридин-3-ил)- 1 Н-1,2,3-триазол-1- ил)метил)фенэтил) бензолсульфонамид /=\/ν’ν
|\|-(4-((4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3- триазол-1 -ил)метил)фенэтил)- [1,1 '-бифенил]-2-сульфонамид /=\Λν Υ-Ο иихи ητ
Ы-(4-(2-(4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3- триазол-1 -ил)этил)бензил)-[1,1 бифенил]-2-карбоксамид •9 Ν=/
3-(1-(4-(([1,1'-бифенил]-2- илокси)метил)фенэтил)-1 Н-1,2,3- триазол-4-ил) пиридин
|\|-(3-(4-(4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3- триазол-1 -ил)фенил)пропил)-[1,1 бифенил]-2-карбоксамид ΖΤλ /Ν~Ν γγ Ν к^к^^-ХХ
3-(1-(4-(3-([1,1'-бифенил]-2- илокси)пропил)фенил)-1 Н-1,2,3- триазол-4-ил) пиридин Ν=Ν Χυ υ
- 8 028303
М-(4-(3-(4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3- триазол-1 -ил)пропил)фенил)-[1,1 бифенил]-2-карбоксамид ГУ ν=ν Η Π ΓϊΝγγ
3-(1 -(3-(4-([1,1 '-бифенил]-2- Ο
илокси)фенил)пропил)-1 Н-1,2,3- Ν=/ ум
триазол-4-ил) пиридин Уи υ
Синтез соединений формулы (I)
Следующие схемы показывают способ получения соединений по настоящему описанию.
Для более подробного описания отдельных стадий реакции, смотрите Примеры ниже.
Специалистам в данной области техники будет понятно, что другие пути синтеза могут быть использованы для синтеза соединений по настоящему изобретению. Хотя конкретные исходные материалы и реагенты изображены на схеме и обсуждаются ниже, другие исходные материалы и реагенты могут легко их заменить, чтобы обеспечить разнообразие производных и/или условий реакции. Кроме того многие соединения, полученные способами, описанными ниже, могут быть далее модифицированы в свете данного раскрытия с использованием традиционной химии, хорошо известной специалистам в данной области.
Соединения формулы (I) могут быть получены так, как показано на схемах а-к ниже.
Промежуточные продукты, пригодные для синтеза соединений формулы (I), представленные на схеме а, определены как соединения (4), (5) и (6).
Азиды (1) были получены с применением известных способов синтеза, начиная от соответствующих бромидных производных, в то время как 1,4-дизамещенные триазолы (2) были получены с помощью 1,3-диполярного циклоприсоединения между соответствующими азидами и 3-этилпиридином, катализируемого образцом активной меди (I), вырабатываемого т зйи с помощью аскорбата натрия и сульфата меди (II) (Лпде\у. Сйеш. Ый Еб. 2002, 41, 2596). Промежуточные продукты 2 были затем этерифицированы с получением 3, который был восстановлен до спиртовых ключевых промежуточных продуктов 4. Эти промежуточные продукты могут быть преобразованы в соответствующие азиды 5, которые были восстановлены до аминов 6 с помощью трифенилфосфина и воды.
- 9 028303
Соединения формулы (I) могут быть получены, как показано на схеме Ь ниже. Соединения формулы (I), представленные на схеме Ь, были определены как соединения (8), (9), (10) и (11).
Для получения соединений 8, промежуточные продукты 4 были преобразованы в их соответствующие мезилаты 7, которые реагировали с различными фенольными соединениями в основных (щелочных) условиях. Промежуточные продукты 7 также могут реагировать с 2-йодфенолом в присутствии гидрида натрия и ДМФ с получением соединений 9. Эти соединения могут вступать в реакцию Сузуки с образованием соединений 10. Наконец, соединения 11 были получены с помощью реакции промежуточных продуктов 4 с бифенил-2-изоцианатом.
Соединения формулы (I) могут быть получены так, как показано на схеме с ниже. Βΐδ-триазолы формулы (I), представленные на схеме с были определены как соединения (12).
Βΐδ-триазолы (12) были получены с помощью реакции промежуточных продуктов 5 с фенилацетиленом или 2-этилбифенилом в условиях реакции Шарплесса-Фокина (сульфат меди, аскорбат натрия, трет-бутанол/вода).
Соединения формулы (I) могут быть получены так, как показано на схеме ά ниже. Соединения формулы (I), представленные на схеме ά были определены как соединения (13), (14), (15), (16), (17), (18), (19) и (20).
Амидирование 6 с различными карбоновыми кислотами в присутствии конденсирующих агентов дало амиды 13. Амиды 13 могут далее быть трансформированы в тиоамиды 14 с помощью реагента Лавессона. Промежуточные продукты 6 также могут быть объединены вместе с 2-йодобензойной кислотой с получением соединения 15, которое может вступать в реакцию Сузуки с различными борными кислотами с получением соединений 16. Промежуточные продукты 6 взаимодействуют с 2-бромбензол-1сульфонил хлоридом с получением соединений 17, которые могут вступать в реакцию Сузуки с различными борными кислотами, с получением соединений 18. Промежуточные продукты 6 могут подвергаться двум ступеням восстановительного аминирования с помощью реакций сначала с бифенил-2карбоксибензальдегидом в дихлорметане, а затем с боргидридом натрия в метаноле с получением соединений 19. Наконец, соединения 20 были получены с помощью взаимодействия промежуточных продуктов 6 с бифенил-2-изоцианатом.
- 10 028303
Соединения формулы (I) могут быть получены так, как показано на схеме е ниже. Соединения формулы (I), представленные на схеме е были определены, как соединения (27) и (28).
Коммерчески доступную 2-(4-(бромметил)фенил)уксусную кислоту превращают в ее метиловый эфир 21 с помощью каталитического тионилхлорида в метаноле. Соединение 21 подвергают взаимодействию с азидом натрия в ДМФ для получения азидопроизводного 22. Это соединение подвергают реакции 1,3 диполярного циклоприсоединения с 3-этилпиридином в присутствии сульфата меди и аскорбата натрия. Метиловый эфир 1,4-дизамещенного триазола 23 восстанавливают до спирта 24 с помощью литийалюминий гидрида. Спиртовая группа промежуточного продукта 24, может быть преобразована в амин 26 через азид 25. Амин 26 связывают с 2-бифенилкарбоновой кислотой с получением 27. Промежуточный продукт 24 далее связывают с 2-фенилфенолом в условиях реакции Мицунобу (ΌΙΑΌ, трифенилфосфин) для получения соединения 28.
- 11 028303
Соединения формулы (I) могут быть получены, как показано на схеме £ ниже. Соединения формулы (I), представленные на схеме £, были определены как соединения (29), (30), (31), (32), (33) и (34).
Промежуточный продукт 24 взаимодействует с бифенил-2-изоцианатом с получением соединения 29. Промежуточный продукт 25 подвергали 1,3-диполярному циклоприсоединению с помощью 2-этинилбифенила в классических условиях (сульфат меди, аскорбат натрия) с получением бис-триазолил производного 30. Промежуточный продукт 26 был использован для получения соединений 31, 32, 33 и 34.
Он может пройти реакцию с бифенил-2-изоцианатом для получения производного мочевины 31. В качестве альтернативы, он может пройти две стадии восстановительного аминирования с помощью реакции сначала с бифенил-2-карбоксибензальдегидом в дихлорметане, а затем с боргидридом натрия в метаноле с получением соединений 32. Альтернативно, 26 может реагировать с 2-бромбензол-1-сульфонил хлоридом с получением 33. Соединение 33 взаимодействует с фенилбороновой кислотой в реакции Сузуки с получением соединения 34.
Соединения формулы (I) могут быть получены так, как показано на схеме д ниже. Соединение формулы (I) представленное на схеме д, было идентифицировано как соединение (38).
Промежуточный продукт 22 проходит опосредованное литий алюминий гидридом восстановление с получением аминоспиртового производного 35. Хемоселективное связывание с бифенил-2-карбоновой кислотой, с использованием ангидрида пропан фосфоновой кислоты (РРАА) в качестве связывающего агента, дающим производное 36, которое преобразуют в промежуточный азид 37 с помощью дифенилфосфорил азида (ΌΡΡΑ), ДБУ и азида натрия, 1,3-диполярное циклоприсоединение с 3-этинилпиридином, дающим конечное соединение 38.
Соединения формулы (I) могут быть получены так, как показано на схеме й ниже. Соединение фор- 12 028303 мулы (I), представленное на схеме Н, было идентифицировано как соединение (43).
Схема Н
Коммерчески доступную 2-(4-(гидроксиметил)фенилуксусную кислоту этерифицировали (МеОН, 8ОС12 кат.) с получением промежуточного продукта 39, который подвергли реакции Мицунобу с 2фенилфенолом с получением соединения 40. Эфир этого соединения был восстановлен до спирта с использованием литийалюминий гидрида и спирт 41 был преобразован в азид 42 (ΌΡΡΆ, ΌΒυ, азид натрия). 1,3-Диполярным циклоприсоединением с 3-этинилпиридином получали конечное соединение 43.
Соединения формулы (I) могут быть получены так, как показано на схеме ί ниже. Соединения формулы (I), представленные на Схеме I, были идентифицированы как соединения (49) и (50).
Схема синтеза начинается с коммерчески доступного (Е)-3-(4-нитрофенил) проп-2-ен-1-ола, который прошел восстановление двойной связи с применением Никеля Ренея с получением соединения 44. Протокол диазотирования-азидирования (а: ΝαΝΟ2; НС1 конц; 0°С/Ь: азид натрия 25°С) дает производное азида 45, которое затем связывают с 3-этинилпиридином с получением производного триазола 46. Этот промежуточный продукт может быть преобразован в его производное азида 47 с помощью дифенилфосфорил азида (ΌΡΡΆ), ΌΒυ и азида натрия. Восстановление по Штаудингеру (реакция Штаудингера) (трифенилфосфин, вода) было использовано для восстановления азидной группы до амина 48. Соединение 48 связывают с бифенил-2-карбоновой кислотой с получением конечного соединения 49. Промежуточный продукт 46 может также вступать в реакцию Мицунобу с 2-фенилфенолом с получением конечного соединения 50.
Соединения формулы (I) могут быть получены так, как показано на схеме ) ниже. Соединение фор- 13 028303 мулы (I), представленное на схеме χ было идентифицировано, как соединение (53).
Соединение 44 превращают в его азидное производное 51 посредством ΌΡΡΆ, ΌΒυ и азида натрия.
Соединение 51 затем связывают с бифенил-2-карбоновой кислотой с получением соединения 52. Наконец, 1,3-диполярным циклоприсоединением между 52 и 3-этилпиридином получают конечное соединение 53.
Соединения формулы (I) могут быть получены так, как показано на схеме к ниже. Соединение формулы (I), представленное на схеме к, было идентифицировано как соединение (57).
Коммерчески доступную 3-(4-бромфенил)пропановую кислоту восстанавливают до спирта 54, который преобразуют в азид 55. С помощью 1,3-диполярного циклоприсоединения между соединением 55 и 3-этилпиридином получают 1,4-дизамещенный триазол 56, который подвергают реакции сочетания Ульмана (Си1; К2СО3; 1-бутилимидазол) с 2-фенилфенолом с получением конечного соединения 57.
Химические реакции, описанные в приведенных ниже примерах, могут быть легко адаптированы для получения ряда других промежуточных продуктов и ингибиторов никотинамид фосфорибозилтрансферазы по изобретению, также альтернативные способы получения соединений по настоящему изобретению, считают входящими в его объем.
Например, синтез не приведенных в качестве примеров соединений согласно изобретению может быть успешно выполнен путем модификации, очевидных для специалистов в данной области, например, путем соответствующей защиты препятствующих групп, путем использования других подходящих реагентов, известных в данной области, отличных от описанных здесь, и/или путем обычных модификаций условий реакции. Альтернативно, другие реакции, раскрытые здесь или известные в данной области, будут признаны как имеющие применимость для получения других соединений по изобретению.
Синтез промежуточных продуктов (4), (5), (6) - (схема а) пример 1.
Общая процедура для подготовки азидов (1)
Соответствующее бромопроизводное (1 экв) растворяют в Ν,Ν-диметилформамиде (0,4 М). При перемешивании при комнатной температуре добавляют азид натрия (1,2 экв) и реакционную смесь нагревают при 80°С в течение ночи. После завершения реакции добавляют воду и требуемый продукт экстрагируют диэтиловым эфиром (х3). Объединенные органические слои промывают водой (х3), солевым раствором (х 1), сушат над сульфатом натрия и концентрируют ιη уасио с получением требуемого азида, который используют в следующей стадии без дополнительной очистки.
8-Азидооктановая кислота
О
Желтоватое масло; выход 87%; ИК спектроскопия (без примесей) 2955, 2093, 1716, 1652, 1540, 1506, 1457, 667 см-1; 'Н-ЯМР (300 МГц, С1.)С1,) δ 11.8 (Ьг 8, 1-Н), 3.21 (т, 2-Н), 2.31 (т, 2-Н), 1.31 (з, 10Н) млн’1; 13С-ЯМР (75 МГц, СПС13) δ 180.6, 51.4, 34.1, 28.9 (3-С), 28.8, 24.5 млн’1.
- 14 028303
7-Азидогептановая кислота
Ν-э^ ЮН
Бесцветное масло; выход 94%; ИК (КВг) 2950, 2870, 2095, 1712, 1424, 1258, 665 см-1; 1Н-ЯМР (300 МГц, СИС13) δ 11.55 (Ьг δ, 1-Н), 3.14 (ΐ, I = 6.8 Гц, 2-Н), 2.22 (ΐ, I = 7.2 Гц, 2-Н), 1.56-1.45 (т, 4-Н), 1.301.24 (т, 4-Н) млн- 13С-ЯМР (75 МГц, СИС1з) δ 178.3, 51.1, 33.7, 28.5, 28.4, 26.2, 24.4 млн-1.
6-Азидогексановая кислота
О
Бесцветное масло; выход 62%; ИК (КВг) 2940, 2866, 2092, 1704, 1412, 1256, 668 см-1; 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 11.13 (Ьг δ, 1-Н), 3.21 (ΐά, I = 6.7/1.8 Гц, 2-Н), 2.31 (ΐά, I = 7.4/2.1 Гц, 2-Н), 1.72-1.50 (т, 4Н), 1.41-1.34 (т, 2-Н) млн-1; 13С-ЯМР (75 МГц, СОС13) δ 181.5, 52.7, 35.4, 30.0, 27.7, 25.7 млн-1.
Пример 2. Общая процедура для получения 1,4-дизамещенных триазолов (2)
3-этинилпиридин (1 экв) и соответствующий азид (1) (1 экв) суспендируют в смеси вода/трет-бутанол (1:1). Аскорбат натрия (0,1 экв), свежеприготовленный 1 М водный раствор, добавляют с последующим добавлением пентагидрата сульфата меди (II) (0,01 экв). Полученную смесь нагревают до 40°С и энергично перемешивают в течение 24 ч. Реакционную смесь затем разбавляют водой, охлаждают и осадок собирают фильтрованием, промывают диэтиловым эфиром и сушат ΐπ уасиа.
После того как добавлением воды не удалось осадить триазол, реакционную смесь экстрагировали ЕЮАс (х3). Объединенные органические слои промывают солевым раствором (х 1), сушат над сульфатом натрия и концентрируют ΐπ уасио. В конце сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии с получением требуемого триазола.
8-(4-(Пиридин-3-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)октановая кислота
Соединение осаждают в виде желтоватого твердого вещества; выход 87%; т.плавл. 142.1-142.6°С; ИК (КВг) 2092, 1705, 1219, 892, 772, 632 см-1; 1Н-ЯМР (300 МГц, (СО3)28О) δ 8.71 (δ, 1-Н), 8.20 (ά, I = 7.6
Гц, 1-Н), 7.49 (Ьг δ, 1-Н), 4.39 (ΐ, I = 7.1 Гц, 2-Н), 1.85 (т, 2-Н), 1.26 (δ, 8-Н) млн-1; 13С-ЯМР (75 МГц, (СО3)28О) δ 183.1, 147.9, 147.5, 145.9, 134.1, 133.1, 130.3, 124.1, 52.4, 37.6, 29.1 (2-С), 28.4, 27.1, 25.7 млн
7-(4-(Пиридин-3 -ил)- 1Н-1,2,3 -триазол-1 -ил)гептановая кислота
Соединение осаждают в виде желтоватого аморфного твердого вещества; выход 90%; ИК (КВг) 3560, 2975, 1715, 1420, 1055, 1030, 815 см-1; 1Н-ЯМР (300 МГц, (СО3)28О) δ 11.80 (Ьг δ, 1-Н), 9.03 (Ьг δ, 2Н), 8.60 (δ, 1-Н), 8.25 (ά, I = 7.3 Гц, 1-Н), 7.60 (Ьг δ, 1-Н), 4.40 (ΐ, I = 6.7 Гц, 2-Н), 2.30 (Ьг δ, 2-Н), 1.85 (т, 2Н), 1.53 (Ьг δ, 2-Н), 1.25 (Ьг δ, 4-Н) млн-1; 13С-ЯМР (75 МГц, (СО3)28О) δ 182.5, 147.9, 147.5, 145.8, 134.3,
133.2, 130.3, 124.2, 51.9, 37.6, 31.6, 29.9, 27.8, 25.6 млн-1.
6-(4-(Пиридин-3 -ил)- 1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)гексановая кислота
Соединение осаждают в виде белого твердого вещества; выход 95%; температура плавления (с разл.) 171-173°С; ИК (КВг) 3679, 2972, 1711, 1410, 1053, 1032,819 см-1; 1Н-ЯМР (300 МГц, (СО3)28О) δ 12.03 (Ьг δ, 1-Н), 9.00 (Ьг δ, 2-Н), 8.69 (δ, 1-Н), 8.22 (ά, I = 7.3 Гц, 1-Н), 7.58 (Ьг δ, 1-Н), 4.40 (ΐ, I = 6.7 Гц, 2-Н), 2.25 (Ьг δ, 2-Н), 1.86 (т, 2-Н), 11.53 (Ьг δ, 2-Н), 1.27 (Ьг δ, 2-Н) млн-1; 13С-ЯМР (75 МГц, (СО3)28о) δ 181.5, 147.9, 147.5, 145.6, 134.1, 133.1, 130.3, 124.1, 51.6, 37.6, 31.4 (2-С), 27.5 млн-1.
Пример 3. Общая процедура получения метиловых эфиров (3)
Соответствующую карбоновую кислоту (2) (1 экв), растворенную в СН3ОН (0,4 М), и Н28О4 96%, вес/вес (1,1 экв) нагревают с обратным холодильником. Через 2 ч растворитель выпаривают при пониженном давлении. Сырой материал разбавляют насыщенным раствором ИаНСО3 и экстрагируют этил- 15 028303 ацетатом (х3). Объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют ΐη \лсио (в вакууме) с получением требуемого сложного метилового эфира, который используют в следующей стадии без дополнительной очистки.
Метил 8-(4-(пиридин-3 -ил)- 1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)октаноат
Белое твердое вещество; выход 72%; т. плавл. 82-83°С; ИК (КВг) 2933, 2925, 1730, 1452, 1055, 1031, 675 см-1; 1Н-ЯМР (300 МГц, СВС13) δ 8.79 (Ьг δ, 1-Н), 8.28 (Ьг δ, 1-Η), 7.91 (ά, 1 = 8.0 Гц, 1-Η), 7.84 (δ, 1Η), 7.10-7.06 (т, 1Η), 4.15 (ΐ, I = 7.0 Гц, 2-Η), 3.36 (δ, 3-Η), 2.00 (ΐ, I = 7.4 Гц, 2-Η), 1.69-1.65 (т, 2-Η), 1.351.28 (т, 2-Н), 1.05-0.93 (т, 6-Η) млн’1; 13С-ЯМР (75 МГц, СВС13) δ 175.3, 150.2, 148.2, 145.7, 134.1, 128.3,
125.1, 121.8, 52.7, 51.7, 35.1, 31.4, 30.0, 29.8, 27.5, 26.0 млн’1.
Метил 7 -(4-(пиридин-3 -ил)- 1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)гептаноат
Белое твердое вещество; выход 85%; т.плавл. 74-75°С; ИК (КВг) 2942, 1732, 1442, 1053, 1032, 806 см-1; 1Н-ЯМР (300 МГц, СВС13) δ 8.90 (ά, I = 2.2 Гц, 1-Н), 8.43 (ά, I = 3.6 Гц, 1-Н), 8.06 (ά, I = 7.7 Гц, 1-Н), 7.84 (δ, 1Н), 7.24 (άά, I = 8.0/5.0 Гц, 1Н), 4.30 (ΐ, I = 7.1 Гц, 2-Н), 3.52 (δ, 3-Η), 2.17 (ΐ, I = 7.2 Гц, 2-Н), 1.84 (Ьг риш[. 2-Н), 1.49 (Ьг лп 2-Н), 1.27-1.22 (т, 4-Η) млн-1; 13С-ЯМР (75 МГц, СВСД) δ 175.2, 150.6,
148.4, 146.1, 134.5, 128.4, 125.3, 121.6, 53.0, 51.9, 35.3, 31.6, 29.9, 27.6,26.1 млн-1.
Метил 6-(4 -(пиридин-3 -ил)- 1Н-1,2,3 -триазол-1 -ил)гексаноат
Белое твердое вещество; выход 96%; т.плавл. 95-95.5°С; ИК (КВг) 2937, 2922, 1732, 1455, 1054, 1033, 668 см-1; 1Н-ЯМР (300 МГц, СВС13) δ 9.01 (Ьг δ, 1-Η), 8.58 (Ьг δ, 1-Η), 8.28 (ά, I = 7.0 Гц, 1-Η), 7.91 (δ, 1-Η), 7.42 (Ьг δ, 1-Η), 4.43 (ΐ, I = 7.0 Гц, 2-Η), 3.64 (δ, 3-Η), 2.32 (ΐ, I = 7.4 Гц, 2-Н), 1.98 (ςυίηΐ, I = 7.3 Гц, 2-Н), 1.69 (ςυίηΐ, I = 7.3 Гц, 2-Н), 1.39 (ςυίηΐ, I = 7.3 Гц, 2-Н) млн-1; 13С-ЯМР (75 МГц, СВС13) δ 175.3, 150.8, 148.6, 146.3, 134.5, 128.4, 125.4, 121.6, 53.1, 51.8, 35.2, 31.6, 27.5, 25.7 млн-1.
Пример 4. Общая процедура получения спиртов (4)
В атмосфере азота МАШ) (1,5 экв) добавляют порциями к перемешиваемому раствору соответствующего сложного метилового эфира (3) (1 экв) в сухом ТГФ (0,2 М) при 0°С. Через 0,5 ч реакцию гасят добавлением по каплям 2 М раствора ΝαΟΗ при перемешивании и формируют белый осадок. Суспензию фильтруют и выпавшее в осадок вещество промывают МеОН. Полученный фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии с использованием СΗ2С12/МеΟΗ 98:2 и СΗ2С12/МеΟΗ 95:5 в качестве элюентов с получением требуемого спирта.
-(4-(Пиридин-3 -ил)- 1Н-1,2,3 -триазол-1 -ил)октан- 1-ол
Белое твердое вещество; выход 84%; т. плавл. 86-88°С; ИК (КВг) 3370, 2922, 1457, 1032, 810 см-1; 1Н-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 8.87 (ά, I = 1.6 Гц, 1-Н), 8.40 (άά, I = 4.6/1.5 Гц, 1-Н), 8.06 (άΐ, I = 8.3/1.8 Гц,
1-Н), 7.86 (δ, 1-Η), 7.24 (άά, I = 8.0/4.9 Гц, 1-Н), 4.28 (ΐ, I = 7.0 Гц, 2-Н), 3.49 (ΐ, I = 6.4 Гц, 2-Н), 1.83-1.78 (т, 2-Η), 1.44-1.39 (т, 2-Η), 1.28-1.14 (т, 8-Η) млн-1; 13С-ЯМР (75 МГц, СВСД) δ 150.3, 148.2, 145.9, 134.6, 128.4, 125.3, 121.7, 63.8, 52.0, 34.1, 31.6, 30.6, 30.3, 27.8, 27.1 млн-1.
7-(4-(Пиридин-3 -ил)- 1Н-1,2,3 -триазол-1 -ил)гептан-1 -ол
- 16 028303
Белое твердое вещество; выход 98%; т.плавл. 96-97°С; ИК (КВг) 3268, 2933, 1455, 1056, 705 см-1; 1Н-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 8.93 (ά, I = 1.5 Гц, 1-Н), 8.48 (άά, I = 4.6/1.5 Гц, 1-Н), 8.13 (άί, I = 8.0/1.8 Гц,
1-Н), 7.85 (з, 1-Н), 7.31 (άά, I = 8.0/4.9 Гц, 1-Н), 4.35 (ί, I = 7.4 Гц, 2-Н), 3.57 (ί, I = 6.4 Гц, 2-Н), 2.94 (Ьт з,
1-Н), 1.90 (Ьг ςυπί 2-Н), 1.49 (Ьг ςυπί, 2-Н) 1.31 (Ьг з, 6-Н) млн-1; 13С-ЯМР (75 МГц, СОС13) δ 150.5, 148.4,
146.2, 134.6, 128.5, 125.4, 121.6, 64.0, 52.1, 34.1, 31.7, 30.3,27.9,27.1 млн-1.
6-(4-(Пиридин-3 -ил)- 1Н-1,2,3-триазол-1 -ил) гексан-1 -ол
Желтоватое твердое вещество; выход 96%; т.плавл. 79-79.5°С; ИК (КВг) 3450, 2937, 1408, 1033, 704 см-1; 1Н-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 8.91 (ά, I = 2.1 Гц, 1-Н), 8.46 (άά, I = 4.6/1.2 Гц, 1-Н), 8.12 (άί, I = 8.0/1.5 Гц, 1-Н), 7.88 (з, 1-Н), 7.29 (άά, I = 8.0/4.9 Гц, 1-Н), 4.34 (ί, I = 7.0 Гц, 2-Н), 3.55 (ί, I = 6.4 Гц, 2-Н), 3.30 (Ьг з, 1-Н), 1,89 (ςυπί, I = 7.0 Гц, 2-Н), 1.49 (ςυηί, I = 6.8 Гц, 2-Н), 1.39-1.28 (т, 4-Н) млн-1; 13С-ЯМР (75 МГц, СОС13) δ 150.5, 148.4, 146.1, 134.7, 128.5, 125.4, 121.8, 63.7, 52.0, 34.0, 31.8, 27.8, 26.8 млн-1.
Пример 5. Общая процедура для получения азидов (5)
В атмосфере азота, ΏΡΡΑ (дифенилфосфорилазид) (2 экв) и 1,8-диазабициклоундек-7-ен (ДБУ) (2 экв) последовательно добавляют к охлажденному (0°С) раствору соответствующего спирта (4) (1 экв) в сухом Ν,Ν'-диметилформамиде (0,4 М). Через 0,5 ч добавляют \а\3 (2 экв) и реакционную смесь нагревают в течение 3 ч. при 100°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь обрабатывают путем разбавления водой и экстрагируют диэтиловым эфиром (х5). Объединенные органические слои промывают водой (х2), насыщенным раствором соли (х 1), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Наконец сырое вещество очищают с помощью колоночной хроматографии с получением требуемого азида.
3-(1 -(8-Азидооктил)- 1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пиридин
Сырое вещество очищают с помощью колоночной хроматографии, используя ΡΕ/ΕίΟΑο 2:8 и ΕίΟΑο в качестве элюентов для получения твердого белого вещества; выход 86%; т.плавл.62-62.5°С; ИК (КВг) 2972, 2095, 1456, 1346, 1188, 972 см-1; 1Н-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 8.95 (Ьг з, 1-Н), 8.50 (Ьг з, 1-Н), 8.13 (άί, I = 8.0/1.5 Гц, 1-Н), 7.83 (з, 1-Н), 7.33-7.28 (т, 1-Н), 4.35 (ίά, I = 7.0/2.8 Гц, 2-Н), 3.17 (ίά, I = 6.8/2.8 Гц, 2-Н), 1.89 (Ьг з, 2-Н), 1.50 (Ьг з, 2-Н), 1.28 (Ьг з, 8-Н) млн-1; 13С-ЯМР (75 МГц, СОС13) δ 150.5,
148.4, 146.1, 134.6, 128.4, 125.3, 121.5, 52.9, 52.0, 31.8, 30.4, 30.3, 30.2, 28.1, 27.9 млн-1.
3-(1-(7-Азидогептил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-ил)пиридин
Сырое вещество очищают с помощью колоночной хроматографии, используя ΡΕ/ΕίΟΑο 2:8 и ΕίΟΑο в качестве элюентов с получением желтоватого масла; выход 90 %; ИК (КВг) 2934, 2858, 2094, 1589, 1488, 1187, 970 см-1; 1Н-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 8.96 (ά, I = 1.5 Гц, 1-Н), 8.48 (άά, I = 3.4/1.2 Гц, 1Н), 8.14 (άί, I = 8.0/1.8 Гц, 1-Н), 7.88 (з, 1-Н), 7.30 (άά, I = 8.0/4.9 Гц, 1-Н), 4.33 (ί, I = 7.4 Гц, 2-Н), 3.15 (ί, I = 6.7 Гц, 2-Н), 1.87 (ςυηί, I = 6.7 Гц, 2-Н), 1.48 (ςυηί, I = 7.0 Гц, 2-Н), 1.28 (Ьг з, 6-Н) млн-1; 13С-ЯМР (75 МГц, СОС13) δ 150.1, 148.1, 145.9, 134.9, 128.7, 125.5, 121.8, 52.8, 52.0, 31.7, 30.2, 30.0, 28.0, 27.8 млн-1.
3-(1-(6-Азидогексил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-ил)пиридин
Сырое вещество очищают с помощью колоночной хроматографии, используя ΡΕ/ΕίΟΑο 2:8 и ΕίΟΑο в качестве элюентов для получения желтоватого масла; выход 88%; ИК (КВг) 2937, 2863, 2096, 1454, 1032, 709 см-1; 1Н-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 8.79 (ά, 1= 1.5 Гц,1-Н), 8.27 (ά, I = 4.3 Гц, 1-Н), 7.90 (ά, I = 7.6 Гц, 1-Н), 7.83 (з, 1-Н), 7.08 (άά, I = 7.6/4.6 Гц, 1-Н), 4.15 (ί, I = 6.9 Гц, 2-Н), 2.96 (ί, I = 6.8 Гц, 2-Н),
- 17 028303
1.68 (ςυίη,ρ Ί = 7.0 Гц, 2-Н), 1.28 (ςυίηί, Ί = 7.0 Гц, 2-Н), 1.11-1.09 (т, 4-Н) млн-1; 13С-ЯМР (75 МГц, СОС13) δ 148.4, 146.3, 143.9, 132.4, 126.5, 123.3, 120.1, 50.6, 49.8, 29.5, 28.0, 25.5, 25.4 млн-1.
Пример 6. Общая процедура для получения аминов (6)
Воду (6 экв) и трифенилфосфин (1,5 экв) добавляют к раствору соответствующего азида (5) (1 экв) в тетрагидрофуране (0,3 М). Полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч при перемешивании магнитной мешалкой. Растворитель выпаривают в вакууме и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии с использованием ЕЮАс и МеОН ΝΗ4ΟΗ 98:2 в качестве элюентов с получением требуемого амина.
8-(4-(Пиридин-3 -ил)- 1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)октан-1 -амин
Белое твердое вещество; выход 69%; т. плавл. 71-72°С; ИК (КВг) 3244, 3123, 2922, 1574, 1455, 1051, 807, 706 см-1; 1Н-ЯМР (300 МГц, СО3ОО) δ 8.98 (Ьг δ, 1-Н), 8.50-8.47 (т, 2-Н), 8.26-8.23 (т, 1-Н), 7.527.46 (т, 1-Н), 4.44 (ΐά, Д = 7.0/3.4 Гц, 2-Н), 2.56 (ΐ, Д = 7.3 Гц, 2-Н), 1.93 (Ьг δ, 2-Н), 1.42 (Ьг δ, 2-Н), 1.331.30 (т, 8-Н) млн-1; 13С-ЯМР (75 МГц, СО3ОО) δ 149.7, 147.4, 145.5, 135.0, 128.9, 125.8, 123.2, 51.7, 42.7, 33.9, 31.4, 30.5, 30.2, 28.0, 27.6 млн-1.
7-(4-(Пиридин-3 -ил)- 1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)гептан-1 -амин
Белое твердое вещество; выход 64%; т. плавл. 89-91°С; ИК (КВг) 2926, 2849, 1560, 1474, 1027, 808 см-1; 1Н-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 8.96 (ά, Ί = 0.9 Гц, 1-Н), 8.51 (άά, Ί = 4.9/1.5 Гц, 1-Н), 8.16 (άΐ, Ί = 8.0/1.5 Гц, 1-Н), 7.84 (δ, 1-Н), 7.34-7.31 (т, 1-Н), 4.37 (ΐ, Д = 7.4 Гц, 2-Н), 2.64 (ΐ, Д = 7.0 Гц, 2-Н), 2.34 (Ьг δ, 2-Н), 1.91 (Ьг цитр 2-Н), 1.40 (Ьг цитр 2-Н), 1.30 (Ьг δ, 6-Н) млн-1; 13С-ЯМР (75 МГц, СОС13) δ 148.9, 146.8,
144.5, 132.9, 126.8, 123.7, 120.1, 50.4, 41.6, 32.6, 30.1, 28.6, 26.5, 26.3 млн-1.
6-(4-(Пиридин-3-ил)- 1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)гексан-1 -амин
Грязно-белое твердое вещество; выход 83%; т.плавл. 128-129°С; ИК (КВг) 2921, 2844, 1458, 1055, 1033, 809 см-1; 1Н-ЯМР (300 МГц, СО3ОО) δ 8.99 (ά, Ί = 1.5 Гц,1-Н), 8.49 (δ, 1-Н), 8.48 (άά, Ί = 5.8/1.2 Гц,
1-Н), 8.22 (ά, Ί = 8.0 Гц, 1-Н), 7.47 (άά, Ί = 7.7/4.9 Гц, 1-Н), 4.44 (ΐ, Ί = 7.0 Гц, 2-н), 2.68 (ΐ, Ί = 6.7 Гц, 2-Н), 1.94 (т, 2-Н), 1.50 (т, 2-Н), 1.42-1.34 (т, 4-Н) млн-1; 13С-ЯМР (75 МГц, СО3ОО) δ 149.5, 147.2, 145.2, 134.7, 128.7, 125.5, 123.0, 51.4, 41.8, 31.9, 31.1, 27.1, 27.0 млн-1.
Синтез алкогольных производных (8), (9), (10), (11) - (схема Ь)
Пример 7. Общая процедура для получения метансульфониловых эфиров (7)
В атмосфере азота соответствующий спирт (4) (1 экв) растворяют в сухом дихлорметане (0,3 М). К охлажденному (0°С) раствору добавляют ТЕА (2 экв) и метансульфонилхлорид (1,8 экв). Полученную смесь перемешивают в течение 0,5 ч при комнатной температуре и гасят добавлением насыщенного водного ΝαΙ 1СО3. Две фазы разделяют и водный слой экстрагируют дихлорметаном (х2). Объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают с помощью колоночной хроматографии с использованием РЕ/ЕЮАс 5:5 и РЕ/ЕЮАс 2:8 в качестве элюентов с получением требуемого метансульфонилового эфира.
8-(4-(Пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1-ил)октилметансульфонат
Желтоватое масло; выход 95%; ИК (КВг) 2940, 1552, 1480, 1189, 1060, 780 см-1;
1Н-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 8.87(ά, > 1.5 Гц, 1-Н), 8.37 (άά, Д = 4.6/1.5 Гц, 1-Н), 7.99 (άΐ, Д = 8.0/1.8
Гц, 1-Н), 7.85 (δ, 1-Н), 7.18 (άά, Д = 7.6/4.6 Гц, 1-Н), 4.24 (ΐ, Д = 7.0 Гц, 2-Н), 4.02 (ΐ, Д = 6.4 Гц, 2-Н), 2.83 (δ, 3-Н), 1.79-1.75 (т, 2-Н), 1.55-1.51 (т, 2-Н), 1.15 (Ьг δ, 8-Н) млн-1; 13С-ЯМР (75 МГц, СОС13) δ 150.5, 148.4,
- 18 028303
145.9, 134.3, 128.3, 125.2, 121.8, 71.7, 51.8, 38.7, 31.6, 30.4, 30.1 (2-С), 27.6, 26.6 млн-1.
7-(4-(Пиридин-3-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)гептил метансульфонат
Желтое масло; выход 90%; ИК (КВг) 3064, 2933, 1636, 1457, 1173, 1089, 770, 685 см-1; 1Н-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 8.89 (§, 1-Н), 8.40 (ά, Д = 4.3 Гц, 1-Н), 8.04 (б, I = 8.0 Гц, 1-Н), 7.87 (§, 1-Н), 7.22 (бб, I = 7.6/4.9 Гц, 1-Н), 4.27 (ί, Д = 7.0 Гц, 2-Н), 4.05 (ί, Д = 6.4 Гц, 2-Н), 2.87 (§, 3-Н), 1,81 (т, 2-Н), 1.57 (т, 2-Н), 1.23 (Ьг §, 6-Н) млн-1; 13С-ЯМР (75 МГц, СВС13) δ 150.4, 148.3, 146.0, 134.5, 128.5, 125.3, 121.9, 71.7, 51.8,
38.8, 31.5, 30.4, 29.7, 27.6, 26.6 млн-1.
6-(4-(Пиридин-3-ил)- 1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)гексилметансульфонат
Желтое масло; выход 88%; ИК (КВг) 2935, 1554, 1485, 1194, 1057, 784 см-1; 1Н-ЯМР (300 МГц, СВС13) δ 8.93 (б, I =2.2 Гц, 1-Н), 8.45 (б, I = 4.9/1.5 Гц, 1-Н), 8.08 (άί, I = 8.0/1.8 Гц, 1-Н), 7.86 (8, 1-Н), 7.27 (бб, I = 8.0/4.9 Гц, 1-Н), 4.33 (ί, Д = 7.4 Гц, 2-Н), 4.10 (ί, Д = 6.4 Гц, 2-Н), 2.90 (8, 3-Н), 1,88 (цшпЦ I = 7.4 Гц,
2-Н), 1.64 (ςωπί, I = 7.6 Гц, 2-Н), 1.37-1.29 (т, 4-Н) млн-1; 13С-ЯМР (75 МГц, СВС13) δ 150.7, 148.6, 146.2,
134.5, 128.5, 125.4, 121.9, 71.5, 51.9, 38.9, 31.6, 30.4, 27.4, 26.4 млн-1
Пример 8. Общая процедура получения аналогов эфира (8)
В атмосфере азота, соответствующий метансульфониловый эфир (7) (1 экв) растворяют в сухом Ν,Ν'-диметилформамиде (0,4 М). В ходе перемешивания при комнатной температуре добавляют соответствующее производное фенола (1,1 экв) и К2СО3 (1,1 экв) и реакционную смесь нагревают при 80°С в течение ночи. После завершения реакции добавляют воду и требуемый продукт экстрагируют этилацетатом (х3). Объединенные органические слои промывают водой (х1), насыщенным раствором соли (х1), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Наконец сырое вещество очищают с помощью колоночной хроматографии с использованием РЕ/ЕЮАс 5:5 и РЕ/ЕЮАс 2:8 в качестве элюентов с получением требуемого эфира.
3-(1-(8-([1,1'-Бифенил]-2-илокси)октил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пиридин
Белое твердое вещество; выход 53%; т.плавл. 69-70°С; ИК (КВг) 2939, 1582, 1471, 1222, 1055, 1031, 753 см-1; 1Н-ЯМР (300 МГц, СВС13) δ 8.99 (б, 6=1.8 Гц, 1-Н), 8.54 (бб, I = 3.4/1.5 Гц, 1-Н), 8.16 (б!, I = 8.0/1.8 Гц, 1-Н), 7.78 (8, 1-Н), 7.54-7.51 (т, 2-Н), 7.38-7.24 (т, 6-Н), 7.01-6.92 (т, 2-Н), 4.34 (ί, Д = 7.0 Гц,
2-Н), 3.91 (ί, Д = 6.4 Гц, 2-Н), 1.91-1.87 (т, 2-Н), 1.71-1.62 (т, 2-Н), 1.36-1.21 (т, 8-Н) млн-1; 13С-ЯМР (75 МГц, СВС13) δ 157.5, 150.7, 148.6, 146.1, 140.1, 134.4, 132.4, 132.3, 131.1, 130.1, 129.3, 128.3, 128.2, 125.3,
122.3, 121.4, 114.1, 69.8, 52.0, 31.8, 30.6, 30.4, 30.3, 27.8, 27.4 млн-1; МС с ионизацией электрораспылением т/ζ 427 (М+Н)+.
3-(1-(7-([1,1'-Бифенил]-2-илокси)гептил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пиридин
Желтоватое твердое вещество; выход 44%; т.плавл. 79-80°С; ИК (КВг) 3125, 2931,2852, 1577, 1259,700 см-1; 1Н-ЯМР (300 МГц, СВС13) δ 9.01 (Ьг 8, 1-Н), 8.56 (Ьг 8, 1-Н), 8.23 (Л, Д = 6.3/1.6 Гц, 1-Н), 7.80 (8, 1-Н), 7.53-7.50 (т, 2-Н), 7.38-7.25 (т, 6-Н), 7.03-6.93 (т, 2-Н), 4.36 (ί, Д = 7.1 Гц, 2-Н), 3.93 (ί, Д = 6.0 Гц, 2-Н), 1,89 (цшпЦ I = 6.8 Гц, 2-Н), 1.68 (ςωπί, I = 6.8 Гц, 2-Н), 1.39-1.32 (т, 6-Н) млн-1; 13С-ЯМР (75 МГц, СВС13) δ 157.5, 150.2, 148.2, 146.1, 140.2, 134.9, 132.5, 132.4, 131.2, 130.1, 129.3, 129.1, 128.3, 125.5,
122.4, 121.4, 114.1, 69.8, 52.1, 31.6, 30.5, 30.1, 27.8, 27.4 млн-1; МС с ионизацией электрораспылением т/ζ 414 (М+Н)+.
- 19 028303
3-(1-(6-([1,1 '-Бифенил] -2-илокси)гексил)- 1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пиридин
Грязно-белое твердое вещество; выход 50%; т.плавл. 87-88°С; ИК (КВг) 3134, 2937, 1583, 1502, 1262, 749 см-1; 1Н-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 8.93 (Ьг 8, 1-Н), 8.50 (Ьг 8, 1-Н), 8.10 (ά, I = 8.0 Гц, 1-Н), 7.69 (8, 1-Н), 7.48-7.45 (т, 2-Н), 7.33-7.19 (т, 6-Н), 6.97-6.87 (т, 2-Н), 4.23 (ί, I = 7.3 Гц, 2-Н), 3.87 (ί, I = 6.1 Гц,
2-Н), 1,81 (ςυίπί, I = 7.4 Гц, 2-Н), 1.63 (ςυίηί, I = 7.6 Гц, 2-Н), 1.35 (ςυίηί, I = 7.6 Гц, 2-Н) 1.24 (ςυίηί, I = 7.0 Гц, 2-Н), млн-1; 13С-ЯМР (75 МГц, СОС13) δ 154.9, 148.0, 145.9 143.5, 137.7, 132.0, 129.9, 129.8, 128.6,
127.6, 126.8, 126.0, 125.8, 122.8, 120.0, 119.0, 111.6, 67.1, 49.3, 29.1, 27.8, 24.9, 24.4 млн-1; МС с ионизацией электрораспылением т/ζ 399 (М+Н)+.
3-(1 -(8-Феноксиоктил)- 1Н-1,2,3 -триазол-4-ил)пиридин
Бледно-желтоватое твердое вещество; выход 42%; т.плавл. 102-103°С; ИК (КВг) 3131, 2928, 2852, 1602, 1500, 1249, 1175, 809, 753 см-1; 1Н-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 8.96(ά, 1= 1.8 Гц, 1-Н), 8.52 (ά, I = 3.7 Гц, 1-Н), 8.15 (т, 1-Н), 7.80 (8, 1-Н), 7.35-7.21 (т, 3-Н), 6.91-6.84 (т, 3-Н), 4.40-4.32 (т, 2-Н), 3.93-3.85 (т,
2-Н), 1.90 (Ьг.8, 2-Н), 1.71 (Ьг 8, 2-Н), 1.32 (Ьг 8, 8-Н) млн-1; 13С-ЯМР (75 МГц, СОС13) δ 160.4, 150.6, 148.5,
146.1, 134.4, 130.9, 128.4, 125.2, 122.0, 121.3, 115.9, 69.2, 52.0, 31.8, 30.7, 30.6, 30.4, 27.9, 27.4 млн-1; МС с ионизацией электрораспылением т/ζ 351 (М+Н)+.
3-(1-(7-Феноксигептил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пиридин
Белое твердое вещество; выход 56%; т.плавл. 90.5-91°С; ИК (КВг) 3129, 2933, 2853, 1597, 1407, 1236, 754 см-1; 1Н-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 9.00 (Ьг 8, 1-Н), 8.56 (ά, I = 4.0 Гц, 1-Н), 8.24 (ά, I = 8.0 Гц, 1Н), 7.85 (8, 1-Н), 7.38 (άά, I = 7.6/4.9 Гц, 1-Н), 7.28-7.22 (т, 2-Н), 6.93-6.85 (т, 3-Н), 4.41 (ί, I = 7.0 Гц, 2Н), 3.92 (ί, I = 6.4 Гц, 2-Н), 1.97 (ςυίηί, I = 7.0 Гц, 2-Н), 1.76 (ςυίηί, I = 7.0 Гц, 2-Н), 1.46-1.39 (т, 6-Н) млн1; 13С-ЯМР (75 МГц, СОС13) δ 160.6, 150.2, 148.2, 146.0, 134.9, 131.0, 128.7, 125.5, 122.1, 121.5 116.0, 69.2,
52.1, 31.8, 30.7, 30.3, 28.0, 27.4 млн-1; МС с ионизацией электрораспылением т/ζ 337 (М+Н)+.
3-(1-(6-Феноксигексил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пиридин
Белое твердое вещество; выход 48%; т.плавл. 74-75°С; ИК (КВг) 3118, 2931, 2853, 1601, 1498, 1245, 755 см-1; 1Н-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 8.97 (ά, I =1.6 Гц, 1-Н), 8.52 (άά, I = 4.9/1.5 Гц, 1-Н), 8.15 (άί, I = 7.6/1.8 Гц, 1-Н), 7.82 (8, 1-Н), 7.32 (άά, I = 8.0/4.9 Гц, 1-Н), 7.25-7.20 (т, 2-Н), 6.91-6.82 (т, 3-Н), 4.38 (ί, I = 7.0 Гц, 2-Н), 3.89 (ί, I = 6.1 Гц, 2-Н), 1.95 (ςυίηί, I = 7.4 Гц, 2-Н), 1.74 (ςυίηί, I = 6.4 Гц, 2-Н), 1.53-1.39 (т, 4-Н) млн-1; 13С-ЯМР (75 МГц, СОС13) δ 159.0, 149.0, 146.9, 144.6, 133.0, 129.4, 126.9, 123.8, 120.6, 120.0 114.5, 67.4, 50.4, 30.2, 29.0, 26.2, 25.5 млн-1; МС с ионизацией электрораспылением т/ζ 323 (М+Н)+.
Пример 9. Общая процедура получения 2-иодфенил эфиров (9)
В атмосфере азота порциями добавляют ΝαΙ I (60% в минеральном масле, 2 экв) к перемешиваемому раствору 2-йодфенола (1,3 экв) в сухом ДМФ (0,35 М) при 0°С. Через 20 мин медленно добавляют раствор из соответствующих метансульфонил эфиров (7) (1 экв) в сухом ДМФ (0,35 М). Реакционную смесь энергично перемешивают при 25°С в течение 24 ч.
После завершения реакции по каплям добавляют воду, и продукт экстрагируют этилацетатом (х3). Объединенные органические слои промывают водой (х 1), насыщенным раствором соли (х 1), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Наконец сырое вещество очищают с помощью колоночной хроматографии с использованием ΡΕ/ΕίΟΛο 7:3 и ΡΕ/ΕίΟΛο 2:8 в качестве элюентов с получением требуемого 2-иодфенил эфира.
3-(1 -(6-(2-Йодфенокси)гексил)- 1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пиридин
- 20 028303
Бледно-желтое масло; выход 60%; ИК (КВг) 2945, 2861, 1580, 1466, 1437, 1283, 1249, 1047, 807, 757 см’1; 1Н-ЯМР (300 МГц, СПС1з)5 8.97 (к, 1-Н), 8.54 (ά, I = 4.9 Гц, 1-Н), 8.16 (άά, I = 7.9/1.8 Гц, 1-Н), 7.83 (к, 1-Н), 7.73 (άΐ, I = 7.6/1.5 Гц, 1-Н), 7.36 (άά, I = 7.6/4.6 Гц, 1-Н), 7.24 (ΐ, I = 8.0 Гц, 1-Н), 6.75 (ά, I = 8.3 Гц, 1-Н), 6.67 (ΐ, I = 7.4 Гц, 1-Н), 4.43 (ΐ, I = 6.7 Гц, 2-Н), 3.97 (ΐ, I = 4.9 Гц, 2-Н), 2.00 (цит^ I = 7.4 Гц, 2Н), 1.81 (яиш1, I = 7.0 Гц, 2-Н), 1.61 (цит^ I = 7.0 Гц, 2-Н), 1.44 (цитЦ I = 7.0 Гц, 2-Н) млн-1; 13С-ЯМР (75 МГц, СОС13) δ 157.5, 149.2, 147.1, 144.7, 139.5, 133.1, 129.6, 126.9, 123.9, 122.6, 120.1, 112.1, 86.7, 68.7,
50.5, 30.3, 28.8, 26.1, 25.7 млн-1; МС с ионизацией электрораспылением т/ζ 449 (М+Н)+.
Пример 10. Общая процедура получения аналогов 2-арилфенил эфира (10)
Коммерчески подходящую борную кислоту (1,3 экв), К2СО3 (3 экв) и Ρά(ΡΡ13)4 (0,1 экв) добавляют в атмосфере азота к перемешиваемому раствору соответствующего производного 2-иодфенил эфира (9) (1 экв) в СН3СЖН2О 1:1 (0,15 М) при 25°С. Смесь нагревают до 90°С в течение 24-48 ч. После завершения реакции смесь фильтруют.
Растворитель фильтрата удаляют роторным выпариванием и полученный водный слой экстрагируют этилацетатом (3 раза). (Когда для реакции использовали 3-карбоксифенилборную кислоту или 4карбоксифенилборную кислоту, полученный в результате водный слой подкисляли по каплям НС1 3 М до рН 4 перед экстракцией.) Объединенные органические слои промывают солевым раствором (х1), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Наконец сырое вещество очищают с помощью колоночной хроматографии с получением требуемого эфира.
2'-((6-(4-(Пиридин-3-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)гексил)окси)-[1,1'-бифенил]-3-карбоновая кислота
Соединение очищают с помощью колоночной хроматографии, применяя ΕΐОΑс и ΕΐОΑс/ΜеОН 95:5 в качестве элюентов с получением желтого твердого вещества; выход 57%; т.плавл. 130-131°С; ИК (КВг) 2934, 2867, 1707, 1499, 1455, 1251, 1056, 758 см-1; 1Н-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 8.99 (ά, I = 2.1 Гц, 1Н), 8.48 (άά, I = 4.9/1.5 Гц,1-Н), 8.40 (к, 1-Н), 8.18 (ά, I = 8.0 Гц, 1-Н), 8.07 (ά, I = 8.0 Гц, 1-Н), 7.93 (к, 1-Н), 7.68 (ά, I = 7.6 Гц, 1-Н), 7.49 (ΐ, I = 7.6 Гц, 1-Н), 7.35-7.29 (т, 3-Н), 7.03 (ΐ, I = 7.3 Гц, 1-Н), 6.97 (ά, I = 8.2 Гц, 1-Н), 4.29 (ΐ, I = 7.3 Гц, 2-Н), 3.99 (ΐ, I = 5.8 Гц, 2-Н), 1.91 (цитЦ I = 7.6 Гц, 2-Н), 1.71 (цит^ I = 7.6 Гц, 2-Н), 1.49 (цитЦ I = 7.9 Гц, 2-Н), 1.33 (цит^ I = 7.3 Гц, 2-Н) млн-1; 13С-ЯМР (75 МГц, СПС13) δ 170.1,
156.1, 147.4, 145.7, 144.0, 139.1, 134.2, 134.1, 131.8, 130.9, 130.4, 130.1, 129.2, 128.5, 128.4, 127.7, 124.4,
121.1, 120.7, 112.5, 68.2, 50.5, 30.3, 29.1, 26.3, 25.8 млн-1; МС с ионизацией электрораспылением т/ζ 443 (М+Н)+.
2'-((6-(4-(Пиридин-3-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)гексил)окси)-[1,1'-бифенил]-4-карбоновая кислота
Соединение очищают с помощью колоночной хроматографии с применением ΕΐОΑс и ΕΐОΑс/ΜеОН 95:5 в качестве элюентов с получением желтого твердого вещества; выход 55%; т. плавл. 174-175°С; ИК (КВг) 3040, 2937, 2860, 1701, 1405, 1280, 1172, 793 см-1; 1Н-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 9.11 (ά, I = 1.8 Гц, 1-Н), 8.52 (ά, I = 4.9 Гц, 1-Н), 8.37 (ά, I = 8.0 Гц, 1-Н), 8.15 (ά, I = 8.0 Гц, 2-Н), 8.02 (к, 1-Н), 7.63 (ά, I = 7.7 Гц, 2-Н), 7.42 (άά, I = 7.9/4.9 Гц, 1-Н), 7.37-7.31 (т, 2-Н), 7.05 (ΐ, I = 7.6 Гц, 1-Н), 6.99 (ά, I =
8.2 Гц, 1-Н), 4.29, (ΐ, I = 7.3 Гц, 2-Н), 3.98 (ΐ, I = 5.8 Гц, 2-Н), 1.88 (цит^ I = 7.3 Гц, 2-Н), 1.70 (ςπΐώ, I = 7.3 Гц, 2-Н), 1.44-1.29 (т, 4-Н) млн-1; 13С-ЯМР (75 МГц, СПС13) δ 169.9, 156.1, 147.6, 146.0, 144.3, 143.8,
134.2, 130.8, 130.3, 130.0, 129.6 (2-С), 129.0, 127.8, 124.4, 121.3, 120.5, 68.5, 50.6, 30.4, 29.1, 26.3, 25.8 млн-1; МС с ионизацией электрораспылением т/ζ 443 (М+Н)+.
3-(2-((6-(4-(Пиридин-3-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)гексил)окси)фенил)пиридин
Соединение очищают с помощью колоночной хроматографии с применением ΕΐОΑс и ΕΐОΑс/ΜеОН 95:5 в качестве элюентов с получением желтого масла; выход 97%; ИК (КВг) 2936, 2860, 1667, 1467, 1450, 1409, 1268, 1238, 756, 710 см-1; 1Н-ЯМР (300 МГц, СП3ОП) δ 8.99 (άά, I = 2.2/0.6 Гц, 1Н), 8.66 (άά, I = 2.4/0.9 Гц, 1-Н), 8.50 (άά, I = 4.9/1.5 Гц, 1-Н), 8.47 (к, 1-Н), 8.43 (άά, I = 4.9/1.5 Гц, 1-Н),
- 21 028303
8.25 (ά!, I = 7.9/2.1 Гц, 1-Н), 7.95 (ά!, I = 7.9/2.1 Гц, 1-Н), 7.51 (άάά, I = 7.9/4.9/0.9 Гц, 1-Н), 7.46 (άάά, 1 = 7.9/4.9/0.6 Гц, 1-Н), 7.38-7.29 (т, 2-Н), 7.08-7.00 (т, 2-Н), 4.42 (!, I = 7.0 Гц, 2-Н), 4.00 (!, I = 6.1 Гц, 2-Н), 1.93 (цит!, I = 6.1 Гц, 2-Н), 1.72 (цит!, I = 6.1 Гц, 2-Н), 1.48-1.31 (т, 4-Н) млн-1; 13С-ЯМР (75 МГц, СЭзОЭ) δ 157.2, 150.4, 149.4, 147.9, 147.1, 145.2, 138.9, 136.4, 134.9, 131.4, 131.0, 128.6, 127.7, 125.5,
124.7, 123.2, 122.1, 113.7, 69.3, 51.4, 31.0, 29.9, 26.9, 26.5 млн-1; МС с ионизацией электрораспылением т/ζ 443 (М+Н)+.
3-(1 -(6-((2'-Метил-[1, 1 '-бифенил]-2-ил)окси)гексил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пиридин
Соединение очищают с помощью колоночной хроматографии с применением ΡΕ/Ε!θΑε 5:5 и ΡΕ/Ε!θΑε 3:7 в качестве элюентов с получением светло-желтого масла; выход 83%; ИК (КВг) 3057, 2927, 2860, 1480, 1439, 1262, 1228, 1119, 755, 542 см-1; 1Н-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 8.97 (Ьг к, 1-Н), 8.56 (ά, 1 = 4.9 Гц, 1-Н), 8.19 (άά, 1 = 7.9/1.5 Гц, 1-Н), 7.72 (к, 1-Н), 7.38-7.33 (т, 1-Н), 7.30-7.12 (т, 6-Н), 6.99 (!, I =
7.3 Гц, 1-Н), 6.93 (ά, 1 = 8.2 Гц, 1-Н), 4.28 (!, I = 7.0 Гц, 2-Н), 3.89 (!, I = 5.8 Гц, 2-Н), 2.13 (к, 3-Н), 1.81 (цит!, I = 7.0 Гц,2-Н), 1.60 (цит!, I = 6.7 Гц, 2-Н), 1.29-1.25 (т, 4-Н) млн-1; 13С-ЯМР (75 МГц, СПС13) δ 156.1, 149.2, 147.1, 144.6, 139.0, 136.9, 133.0, 131.4, 131.0, 130.1, 129.4, 128.6, 127.1, 126.9, 125.3, 123.8,
120.7, 120.0, 112.3, 68.1, 50.3, 30.1, 28.8, 25.9, 25.3, 20.1 млн-1; МС с ионизацией электрораспылением т/ζ 413 (М+Н)+.
Пример 11. Общая процедура получения карбамата (11)
Бифенил-2-изоцианат (1 экв) по каплям добавляют к перемешиваемому раствору соответствующего промежуточного продукта (4) (1 экв) в СН3СN (0,15 М). Смесь нагревают до 50°С в течение ночи. После завершения реакции смесь концентрируют в вакууме. Сырой остаток очищают с помощью колоночной хроматографии с использованием ΡΕ/Ε!θΑε 2:8 в качестве элюента, с получением требуемого карбамата.
8-(4-(Пиридин-3-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)октил[1,1'-бифенил]-2-ил карбамат
Белое твердое вещество; выход 76%; т.плавл. 81-85°С; ИК (КВг) 3140, 3055, 2930, 2859, 1713, 1586, 1533, 1450, 1223, 1067, 760 см-1; 1Н-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 8.98 (к, 1-Н), 8.57 (Ьг к, 1-Н), 8.21 (ά, 1 = 7.4 Гц, 1-Н), 8.10 (ά, 1 = 7.9 Гц, 1-Н), 7.81 (к, 1-Н), 7.49-7.32 (т, 7-Н), 7.20 (ά, 1 = 7.4 Гц, 1-Н), 7.11 (!, I = 7.4 Гц, 1-Н), 6.61 (Ьг к, 1-Н), 4.40 (!, I = 7.0 Гц, 2-Н), 4.09 (!, I = 7.0 Гц, 2-Н), 1.95 (цит!, I = 6.7 Гц, 2-Н), 1.60 (цит!, I = 6.7 Гц, 2-Н), 1.33-1.31 (т, 8-Н) млн-1; 13С-ЯМР (75 МГц, СПС13) δ153.8, 149.3, 147.1, 144.8,
138.3, 135.0, 133.1, 131.6, 130.3, 129.4 (2-С), 129.2, 128.6, 128.0, 126.9, 123.9, 123.5, 119.8, 65.3, 50.6, 30.4, 29.0, 28.9, 28.9, 26.5, 25.7 млн-1; МС с ионизацией электрораспылением т/ζ 469 (М+Н)+.
7-(4-(Пиридин-3 -ил)- 1Н-1,2,3 -триазол-1 -ил)гептил[ 1, 1 '-бифенил] -2-ил карбамат
Белое твердое вещество; выход 63%; т.плавл. 105-106°С; ИК (КВг) 3131, 3040, 2933, 2854, 1715, 1587, 1537, 1451, 1221, 1072, 701 см-1; 1Н-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 8.98 (ά, 1 = 2.2 Гц, 1-Н), 8.56 (άά, 1 = 4.9/1.9 Гц, 1-Н), 8.21 (ά!, 1 = 8.0/2.1 Гц, 1-Н), 8.10 (ά, 1 = 7.7 Гц, 1-Н), 7.81 (к, 1-Н), 7.49-7.32 (т, 7-Н), 7.20 (άά, 1 = 7.6/1.8 Гц, 1-Н), 6.60 (Ьг к, 1-Н), 4.41 (!, I = 7.3 Гц, 2-Н), 4.09 (!, I = 6.7 Гц, 2-Н), 1.95 (цит!, I = 6.7 Гц, 2-Н), 1.61 (цит!, I = 7.3 Гц, 2-Н), 1.36 (Ьг к, 6-Н) млн-1; 13С-ЯМР (75 МГц, СПС13) δ 153.8, 149.3, 147.2,
144.8, 138.3, 135.0, 133.1, 131.7, 130.3, 129.4 (2-С), 129.2, 128.6, 128.0, 127.0, 123.9, 123.5, 119.9, 65.2, 50.6,
30.3, 28.8, 28.7, 26.5, 25.7 млн-1; МС с ионизацией электрораспылением т/ζ 456 (Ы+Н)+.
6-(4-(Пиридин-3-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)гексил[1,1'-бифенил]-2-ил карбамат
Белое твердое вещество; выход 60%; т.плавл. 143-146°С; ИК (КВг) 3128, 3055, 2931, 2860, 1719,
- 22 028303
1587, 1537, 1224, 1067, 760 см-1; 1Н-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 8.98 (з, 1-Н), 8.56 (ά, ΐ = 4.3 Гц, 1-Н), 8.20 (ά, ΐ = 7.9 Гц, 1-Н), 8.10 (ά, ΐ = 7.7 Гц, 1-Н), 7.81 (з, 1-Н), 7.49-7.32 (т, 7-Н), 7.20 (ά, ΐ = 6.4 Гц, 1-Н), 7.11 (ί, ΐ = 7.3 Гц, 1-Н), 6.60 (Ьг з, 1-Н), 4.40 (ί, ΐ = 7.0 Гц, 2-Н), 4.09 (ί, ΐ = 6.7 Гц, 2-Н), 1.95 (ί, ΐ = 7.0 Гц, 2-Н), 1.62 (ί, ΐ = 6.7 Гц, 2-Н), 1.39-1.36 (т, 4-Н) млн-1; 13С-ЯМР (75 МГц, СПС13) δ153.8, 149.3, 147.1, 144.8, 138.2,
134.9, 133.1, 131.7, 130.3, 129.3 (2-С), 129.2, 128.5, 128.0, 126.8, 123.8, 123.5, 119.9, 65.0, 50.5, 30.3, 28.7,
26.4, 26.2, 25.3 млн-1; МС с ионизацией электрораспылением т/ζ 442 (М+Н)+.
Синтез 1,4-дизамещенных триазолов (12) - (схема с)
Пример 12. Общая процедура получения 1,4-дизамещенных триазолов (12)
Соответствующий азид (5) (1 экв) и подходящий алкин (1 экв) суспендируют в смеси вода/трет-бутанол (1:1). Добавляют, свежеприготовленный 1 М водный раствор аскорбата натрия (0,1 экв), с последующим добавлением пентагидрата сульфата меди (II) (0,01 экв). Полученную смесь нагревают до 40°С и энергично перемешивают в течение 24 ч. Реакционную смесь затем разбавляют водой, охлаждают, а осадок собирают фильтрованием, промывают диэтиловым эфиром и сушат в вакууме. Когда добавлением воды не удалось осадить триазол, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (х3). Объединенные органические слои промывают солевым раствором (х 1), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Наконец сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии с использованием РЕ/ЕЮАс 2:8 и ЕЮАс в качестве элюентов с получением требуемого триазола.
-(1-(7-(4-Фенил-1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)гептил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пиридин
Соединение осаждают в виде белого твердого вещества; выход 60%; т.плавл. 143-144°С; ИК (КВг) 3115, 2929, 2850, 1463, 1218, 807, 695 см-1; 1Н-ЯМР (300 МГц, (СП3)25О) δ 9.08 (Ьг з, 1-Н), 8.68 (з, 1-Н), 8.55 (з, 1-Н), 8.18 (ά, ΐ = 8.0 Гц, 1-Н), 7.80 (ά, ΐ = 7.0 Гц, 2-Н), 7.48 (Ьг з, 1-Н), 7.41 (ί, ΐ = 7.3 Гц, 2-Н), 7.29 (ί, ΐ = 7.3 Гц, 1-н), 4.36 (т, 4-Н), 1.82 (Ьг ί, 4-Н), 1.24 (Ьг з, 6-Н) млн-1; 13С-ЯМР (75 МГц, (СП3)25О) δ
150.9, 148.5, 148.4, 145.7, 135.1, 134.4 (2-С), 133.0, 131.0, 129.9, 127.2, 124.1, 123.3, 51.7, 51.6, 31.4, 31.6,
29.8, 27.9, 27.8 млн-1; МС с ионизацией электрораспылением т/ζ 388 (М+Н)+.
3-(1 -(6-(4-Фенил- 1Н-1,2,3 -триазол-1 -ил)гексил)- 1Н-1,2,3 -триазол-4-ил)пиридин
Соединение осаждали в виде желтоватого твердого вещества; выход 88%; т.плавл. 172-173°С; ИК (КВг) 3117, 2929, 2854, 1464, 1215, 1079, 764, 695 см-1; 1Н-ЯМР (300 МГц, (СП3)25О) δ 8.60 (Ьг з, 1-Н), 8.46 (Ьг з, 1-Н), 8.19 (ά, ΐ = 6.4 Гц, 1-Н), 7.81 (ά, ΐ = 7.0 Гц, 2-Н), 7.54 (т, 1-Н), 7.41 (ί, ΐ = 7.0 Гц, 2-Н), 7.31 (ά, ΐ = 7.0 Гц, 1-Н), 4.39-4.32 (т, 4-Н), 1.88 (Ьг з, 4-Н), 1.34 (Ьг з, 4-Н) млн-1; 13С-ЯМР (75 МГц, (СП3)25ОХ
150.8, 148.6, 148.3, 145.7, 135.1, 134.4 (2-С), 133.0, 131.0, 129.9, 127.2, 124.1, 123.3, 49.4, 49.3, 29.2 (2-С), 25.1 (2-С) млн-1; МС с ионизацией электрораспылением т/ζ 374 (М+Н)+.
3-(1-(8-(4-([1,1'-Бифенил]-2-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)октил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пиридин
Белое твердое вещество; выход 49%; т.плавл. 136-140°С; ИК (КВг) 3122, 3033, 2933, 2854, 1466, 1452, 1217, 1073, 1053, 763, 702 см-1; 1Н-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 8.99 (з, 1-Н), 8.56 (ά, ΐ = 4.6 Гц, 1-Н), 8.20 (άί, ΐ = 7.9/1.8 Гц, 1-н), 8.11 (άά, ΐ = 7.6/1.2 Гц, 1-Н), 7.84 (з, 1-Н), 7.55-7.21 (т, 9-Н), 6.37 (з, 1-Н), 4.40 (ί, ΐ = 7.0 Гц, 2-Н), 4.13 (ί, ΐ = 7.0 Гц, 2-Н), 1.94 (ςπΐηί, ΐ = 7.0 Гц, 2-Н), 1.72-1.62 (т, 4-Н), 1.31-1.13 (т, 6-Н) млн-1; 13С-ЯМР (75 МГц, СПС13) δ 149.1, 147.0, 146.3, 144.7, 141.8, 140.2, 133.0, 130.2, 129.3, 129.2, 128.6, 128.4, 128.0, 127.9, 127.3, 126.9, 123.8, 122.2, 120.0, 50.5, 49.9, 30.2, 30.0, 28.7, 28.6, 26.3, 26.0 млн-1; МС с ионизацией электрораспылением т/ζ 478 (М+Н)+.
- 23 028303
3-(1 -(7-(4-([1,1 '-Бифенил]-2-ил)- 1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)гептил)- 1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пиридин
Грязно-белое твердое вещество; выход 47%; т.плавл. 101-103°С; ИК (КВг) 3124, 3032, 2930, 2853, 1475, 1437, 1219, 1051, 769, 701 см-1; 1Н-ЯМР (300 МГц, СВзОИ) δ 8.99 (δ, 1-Н), 8.50-8.49 (т, 2-Н), 8.25 (ά, I = 8.0 Гц, 1-Н), 7.80-7.78 (т, 1-Н), 7.52-7.42 (т, 3-Н), 7.34-7.28 (т, 4-Н), 7.15-7.13 (т, 2-Н), 6.89 (δ, 1Н), 4.47 (1, I = 7.0 Гц, 2-Н), 4.21 (1, I = 6.7 Гц, 2-Н), 1.94 (цшп1, I = 7.0 Гц, 2-Н), 1.69 (цшп1, I = 6.7 Гц, 2-Н), 1.33-1.30 (т, 4-Н), 1.16-1.11 (т, 2-Н) млн-1; 13С-ЯМР (75 МГц, СВ3ОВ) δ 149.5, 147.6, 147.2, 145.3, 142.7,
142.3, 134.8, 131.3, 130.4, 130.2, 130.0, 129.5, 129.4, 128.8, 128.7, 128.4, 125.6, 124.3, 123.0, 51.4, 50.9, 31.0,
30.9, 29.2, 27.2, 26.9 млн-1; МС с ионизацией электрораспылением т/ζ 464 (М+Н)+.
3-(1 -(6-(4-([1,1 '-Бифенил]-2-ил)- 1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)гексил)- 1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пиридин
Грязно-белое твердое вещество; выход 68%; т. плавл. 139-140°С; ИК (КВг) 3129, 3030, 2935, 2865, 1471, 1451, 1219, 1053, 764, 702 см-1; 1Н-ЯМР (300 МГц, (СВ3)28О) δ 9.14 (Ьг δ, 1-Н), 8.71 (δ, 1-Н), 8.60 (Ьг δ, 1-Н), 8.21 (ά, I = 8.0 Гц, 1-Н), 7.82-7.79 (т, 1-Н), 7.49-7.41 (т, 3-Н), 7.34-7.29 (т, 4-Н), 7.17-7.14 (т, 2Н), 7.02 (δ, 1-Н), 4.40 (ΐ, I = 6.7 Гц, 2-Н), 4.19 (ΐ, I = 6.7 Гц, 2-Н), 1.82 (ςυίηί, I = 7.3 Гц, 2-Н), 1.61 (ςυίηί, I =
7.3 Гц, 2-Н), 1.22 (ци1п1, I = 7.3 Гц, 2-Н), 1.09 (цшп1, I = 7.3 Гц, 2-Н) млн-1; 13С-ЯМР (75 МГц, (СВ3)28О) δ148.8, 146.3, 145.3, 143.5, 141.0, 140.2, 132.3, 130.2, 129.3, 129.0, 128.8, 128.3, 128.1, 127.7, 127.2, 126.3,
124.8, 122.9, 121.9, 49.6, 49.0, 29.4 (2-С), 25.2, 25.0 млн-1; МС с ионизацией электрораспылением т/ζ 450 (М+Н)+.
Синтез амидных производных (13), (15), (16), тиоамидов (14), сульфонамидных производных (17), (18), вторичных аминов (19), мочевин (карбамидов) (20) - (схема ά)
Пример 13. Общая процедура получения амидов ΡίοοοάυΓΟ (13)
В атмосфере азота соответствующий амин (6) (1 экв) растворяли в сухом дихлорметане (0,4 М). При перемешивании при комнатной температуре добавляли соответствующую карбоновую кислоту (1,1 экв), с последующим добавлением ЕИСЬ К-(3-диметиламинопропил)-К'-этилкарбодиимид гидрохлорида (1 экв) и ΏΜΆΡ (диметиламинопиридина) (1 экв). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 40°С. После завершения реакции добавляли воду и водный слой экстрагировали дихлорметаном (х3). Объединенные органические слои промывали 2 М КаОН (х 1), насыщенным раствором соли (х 1), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью ЕЮЛс в качестве элюента, с получением требуемого амида с помощью колоночной хроматографии.
К-(8-(4-(Пиридин-3-ил)- 1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)октил)-[1,1 '-бифенил]-2-карбоксамид
Бесцветное масло; выход 63%; ИК (КВг) 3295, 3130, 2851, 1641, 1541, 1310, 802, 700 см-1; 1Н-ЯМР (300 МГц, СВС13) δ 8.93 (δ, 1-Н), 8.48 (ά, I = 4.6 Гц, 1-Н), 8.13 (ά, I = 8.0 Гц, 1-Н), 7.84 (δ, 1-Н), 7.62 (ά, I =
7.4 Гц 1-Н) 7.42-7.27 (т, 10-Н), 5.38 (Ьг ΐ, 1-Н), 4.35 (ΐ, I = 7.4 Гц, 2-Н), 3.07 (циаП, I = 6.8 Гц, 2-Н), 1.89 (цшп1, I = 7.0 Гц, 2-Н), 1.25-1.09 (т, 8-Н), 0.96 (Ьг δ, 2-Н) млн-1; 13С-ЯМР (75 МГц, СВС13) δ 171.0, 150.7,
148.6, 146.2, 141.9, 140.9, 137.6, 134.5, 131.7, 131.5, 130.3 (2-С), 130.1, 129.3, 129.1, 128.5, 125.3, 121.5, 52.1, 41.3, 31.8, 30.5, 30.4, 30.3, 28.1, 27.9 млн-1; МС с ионизацией электрораспылением т/ζ 454 (М+Н)+.
К-(7-(4-(Пиридин-3-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)гептил)-[1,1'-бифенил]-2-карбоксамид
Белое твердое вещество; выход 53%; т.плавл. 72.9-73.5°С; ИК (КВг) 3291, 3130, 2930, 2853, 1633, 1539, 1449, 743, 700 см-1; 1Н-ЯМР (300 МГц, СВС13) δ 8.73 (Ьг δ, 1-Н), 8.24 (ά,Ι = 3.1 Гц, 1-Н), 7.91 (ά, I = 8.0 Гц, 1-Н), 7.70 (δ, 1-Н), 7.38 (ά, I = 7.3 Гц, 1-Н), 7.22-7.06 (т, 9-Н), 5.48 (Ьг δ, 1-Н), 4.14 (ΐ, I = 7.0 Гц, 2Н), 2.88 (циаП, I = 6.7 Гц, 2-Н), 1.66 (Ьг δ, 2-Н), 1.00-0.76 (т, 8-Н) млн-1; 13С-ЯМР (75 МГц, СВС13) δ 168.4,
- 24 028303
147.9, 145.8, 143.4, 139.2, 138.2, 135.0, 131.8, 129.0, 128.8, 127.6, 127.4, 126.5, 126.3, 125.8, 122.6, 119.1,
49.3, 38.5, 29.0, 27.7, 27.3, 25.3, 25.1 млн-1; МС с ионизацией электрораспылением т/ζ 440 (М+Н)+.
Х-(6-(4-(Пиридин-3-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)гексил)-[1,1 '-бифенил]-2-карбоксамид
Белое твердое вещество; выход 49%; т.плавл. 91-92°С; ИК (КВг) 3305, 3067, 2922, 2847, 1647, 1541, 1309, 809, 701 см-1; 1Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 8.93 (Ьг δ, 1-Н), 8.47 (Ьг δ, 1-Н), 8.13 (бб, I = 4.0/1.8 Гц, 1Н), 7.85 (δ, 1-Н), 7.59 (б, I = 7.6 Гц, 1-Н), 7.43-7.26 (т, 9-Н), 5.48 (Ьг δ, 1-Н), 4.31 (ΐ, I = 7.4 Гц, 2-Н), 3.07 (циан, I = 6.7 Гц, 2-Н), 1.81 (ςυίηΐ, I = 7.0 Гц, 2-Н), 1.23-1.09 (т, 4-Н), 1.05-0.98 (т, 2-Н) млн-1; 13С-ЯМР (75 МГц, СИС13) δ 169.5, 149.0, 146.9, 144.6, 140.4, 139.3, 136.0, 133.0, 130.2, 130.0, 128.7,128.6, 128.5,
127.7, 126.6, 126.9, 123.8, 120.1, 50.4, 39.5, 30.1, 28.8, 26.0 (2-С) млн-1; МС с ионизацией электрораспылением т/ζ 426 (М+Н)+.
Х-(7-(4-(Пиридин-3-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)гептил)бензамид
Белое твердое вещество; выход 58%; т.плавл. 123-124°С; ИК (КВг) 3330, 3119, 2929, 2851, 1631, 1532, 1288, 806, 709 см-1; 1Н-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 8.99 (Ьг δ, 1-Н), 8.56 (Ьг δ, 1-Н), 8.19 (б, I = 8.0 Гц, 1Н), 7.85 (δ, 1-Н), 7.76-7.73 (т, 2-Н), 7.47-7.37 (т, 4-Н), 6.24 (Ьг δ, 1-Н), 4.41 (ΐ, I = 7.0 Гц, 2-Н), 3.43 (циаП, I = 7.0 Гц, 2-Н), 1.96 (цитГ I = 7.0 Гц, 2-Н), 1.60 (цитГ I = 6.7 Гц, 2-Н), 1.40-1.24 (т, 6-Н) млн-1; 13С-ЯМР (75 МГц, СПС13) δ167.7, 149.2, 147.1, 144.8, 134.9, 133.1, 131.4, 128.6, 127.3, 126.9, 125.4, 120.0, 50.6, 39.9,
30.3, 29.6, 28.6, 26.7, 26.4 млн-1: МС с ионизацией электрораспылением т/ζ 364 (М+Н)+.
Метил 2'-((7-(4-(пиридин-3-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)гептил)карбамоил)-[1,1'-бифенил]-2-карбоксилат
Бесцветное масло; выход 91%; ИК (КВг) 3328, 3059, 2930, 1715, 1651, 1531, 1436, 1292, 755, 709 см-1; 1Н-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 8.97 (б, I = 2.2 Гц, 1-Н), 8.52 (бб, I = 4.9/1.5 Гц, 1-Н), 8.16 (6ϊ, I = 8.0/1.8 Гц, 1-Н), 7.87 (δ, 1-Н), 7.76 (бб, I = 7.6/1.5 Гц, 1-Н), 7.63-7.60 (т, 1-Н), 7.42-7.30 (т, 5-Н), 7.21-7.18 (т, 1Н), 7.00-6.98 (т, 1Н), 6.39 (Ьг ΐ, 1-Н), 4.36 (ΐ, I = 7.0 Гц, 2-Н), 3.68 (δ, 3-Н), 3.19-3.10 (т, 1-Н), 2.96-2.85 (т, 1-Н), 1.87 (цтЫ, I =7.4 Гц, 2-Н), 1.20-1.14 (т, 4-Н), 0.99-0.87 (т, 4-Н) млн-1; 13С-ЯМР (75 МГц, СПС13) δ 169.3, 169.2, 149.2, 147.1, 144.7, 141.7, 138.7, 136.4, 133.0, 131.6, 131.0, 130.6, 129.3, 129.2, 129.0, 128.0,
127.8, 127.7, 126.9, 123.8, 120.0, 52.5, 50.5, 39.2, 30.2, 29.0, 28.5, 26.2 (2-С) млн-1; МС с ионизацией электрораспылением т/ζ 499 (М+Н)+.
2'-((7-(4-(Пиридин-3-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)гептил)карбамоил)-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота
Белое твердое вещество; выход 84%; т.плавл. 81-82°С; ИК (КВг) 3281, 3060, 2929, 2854, 1715, 1651, 1548, 1266, 760 см-1; 1Н-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 11.93 (Ьг δ. 1-Н), 8.92 (Ьг δ, 1-Н), 8.42 (Ьг δ, 1-Н), 8.20 (б, I = 8.0 Гц, 1-Н), 7.94 (δ, 1-Н), 7.77-7.75 (т, 1-Н), 7.53-7.50 (т, 1-Н), 7.34-7.24 (т, 6-Н), 7.04-7.00 (т, 2-Н), 4.31 (ΐ, I = 7.0 Гц, 2-Н), 3.15-3.08 (т, 1-Н), 2.88-2.83 (т, 1-Н), 1.81 (Ьг цтЫ, 2-Н), 1.19-1.12 (т, 4-Н), 0.970.87 (т, 4-Н) млн-1; 13С-ЯМР (75 МГц, СПС13) δ 174.5, 170.3, 147.1, 145.2, 143.8, 140.6, 139.2, 135.6, 134.4,
132.5, 130.7, 130.3, 129.4, 129.3, 128.9, 127.6, 127.5 (2-С), 124.4, 120.7, 50.4, 39.3, 29.9, 28.7, 28.2, 26.1, 26.0 млн-1; МС с ионизацией электрораспылением т/ζ 484 (М+Н)+.
Х2-(7-(4-(пиридин-3-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)гептил)-[1,1'-бифенил]-2,2'-дикарбоксамид
- 25 028303
Белое твердое вещество; выход 44%; т.плавл. 100-101°С; ИК (КВг) 3505, 3175, 2929, 2854, 1652, 1558, 1436, 759, 708 см-1; 1Н-ЯМР (300 МГц, СОСЦ) δ 8.96 (Ьг δ, 1-Η), 8.52 (ά, Ί = 4.0 Гц, 1-Η), 8.16 (άΐ, Ί = 8.0/2.2 Гц, 1-Η), 7.85 (δ, 1-Η), 7.53-7.49 (т, 2-Η), 7.35-7.30 (т, 6-Η), 7.14-7.02 (т, 3-Η), 5.74 (Ьг δ, 1-Η), 4.37 (ΐ, Ί = 7.0 Гц, 2-Η), 3.16-3.12 (т, 1-Η), 3.02-2.98 (т, 1-Η), 1.89 (ςυίηί, Ί = 7.0 Гц, 2-Η), 1.12-1.01 (т, 8-Η) млн-1; 13С-ЯМР (75 МГц, СВС13) δ 172.4, 170.1, 149.3, 147.2, 144.8, 139.8, 138.9, 136.7, 135.3, 133.2, 130.1 (2-С), 129.6, 129.4, 128.0, 127.9, 127.4, 127.1 (2-С), 124.0, 120.2, 50.6, 39.5, 30.3, 29.1, 28.6, 26.5, 26.4 млн-1; МС с ионизацией электрораспылением т/ζ 483 (Μ+Η)+.
Пример 14. Общая процедура получения тиоамидов (14)
К раствору соответствующего амида (13) (0,094 г, 0,21 ммоль, 1 экв) в сухом толуоле (3,0 мл) добавляли реагент Лавессона(0,086 г, 0,21 ммоль, 1 экв). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 80°С в атмосфере азота. После завершения реакции добавляли воду и требуемый продукт экстрагировали этилацетатом (х3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (х 1), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали показано колоночной хроматографией, используя РЕ/ЕЮАс 2:8 и ЕЮАс в качестве элюентов.
N-(7-(4-(Пиридин-3-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)гептил)-[1,1'-бифенил]-2-карбатиоамид
Желтоватое масло; выход 72 %; ИК (КВг) 3209, 3040, 2929, 1558, 1435, 1178, 943, 755, 705 см-1; 1НЯМР (300 МГц, СВС13) δ 8.86 (ά, > 1.5 Гц, 1-Н), 8.40-8.38 (т, 1-Н), 8.11 (άΐ, Д = 6.1/1.8 Гц, 1-Н), 7.84 (δ, 1Н), 7.69 (άά, Д = 7.4/1.5 Гц, 1-Н), 7.44-7.21 (т, 10-Н), 4.34 (ΐ, Д = 7.0 Гц, 2-Н), 3.40 (ς, Д = 6.8 Гц, 2-Н), 1.86 (цитр Д = 7.0 Гц, 2-Н), 1.20-1.12 (т, 6-Η), 0.90 (Ьг цитр 2-Н) млн-1; 13С-ЯМР (75 МГц, СОСЦ) δ 200.1,
148.9, 146.8, 144.5, 142.4, 139.9, 137.1, 133.0, 130.2, 129.9, 129.7, 128.6, 128.5, 127.5, 127.4, 126.8, 123.8, 120.0, 50.4, 46.3, 30.1, 28.5, 27.0, 26.4, 26.1 млн-1; МС с ионизацией электрораспылением т/ζ 456 (М+Н)+.
Пример 15. Общая процедура получения 2-йодобензамидов (15)
В атмосфере азота соответствующий амин (6) (1 экв) растворяли в сухом дихлорметане (0,4 М). При перемешивании при комнатной температуре добавляли 2-йодобензойную кислоту (1,1 экв), с последующим добавлением ЕОСЬ N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимид гидрохлорида (1 экв) и ОМАР (диметиламинопиридина) (1 экв). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 40°С. После завершения реакции добавляли воду и водный слой экстрагировали дихлорметаном (х3). Объединенные органические слои промывали 2 М ΝαΟΗ (х 1), насыщенным раствором соли (х 1), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием СИ2СНМеОН 98:2 в качестве элюента с получением требуемого амида. Соединение кристаллизовали с ЕЮАс.
2-Иодо-N-(7-(4-(пиридин-3-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)гептил) бензамид
Белое твердое вещество; выход 64%; т.плавл. 106-108°С; ИК (КВг) 3331, 3120, 2929, 2852, 1631, 1533, 1289, 806, 709 см-1; 1Н-ЯМР (300 МГц, СВС13) δ 8.99 (δ, 1-Н), 8.56 (ά, Ί = 4.9 Гц, 1-Н), 8.20 (ά, Ί = 8.0 Гц, 1-Н), 7.86-7.83 (т, 2-Η), 7.37-7.33 (т, 3-Η), 7.11-7.05 (т, 1-Н), 5.79 (Ьг δ, 1-Н), 4.43 (ΐ, Д = 7.0 Гц, 2-Н), 3.45 (циаП, Д = 6.7 Гц, 2-Η), 1.98 (ςπΐηί, Д = 7.0 Гц, 2-Η), 1.66-1.61 (т, 4-Η), 1.42 (Ьг δ, 4-Η) млн-1; 13С-ЯМР (75 МГц, СВОД δ 169.5, 148.9, 146.8, 144.4, 142.5, 139.5, 132.9, 130.7, 128.0 (2-С), 126.8, 123.7, 120.2,
92.5, 50.4, 39.7, 30.1, 29.1, 28.4, 26.6, 26.2 млн-1.
Пример 16. Общая процедура получения 2-арилбензамидов (16)
В атмосфере азота подходящую коммерчески борную кислоту (1,3 экв), К2СО3 (3 экв) и Рй(РРЬ3)4 (0,1 экв) добавляли к перемешиваемому раствору соответствующего 2-йодобензамидного производного (15) (1 экв) в СЧСЖЧО 1:1 (0,15 М) при 25°С. Смесь нагревали до 90°С в течение 24-48 ч. После завершения реакции смесь фильтровали.
Растворитель фильтрата удаляли роторным выпариванием и полученный водный слой экстрагировали этилацетатом (х3).
Когда 3-карбоксифенилборную кислоту или 4-карбоксифенилборную кислоту использовали для реакции, полученный в результате водный слой подкисляли по каплям 11С1 3 М до рН 4 перед экстракцией.
Объединенные органические слои промывали солевым раствором (х1), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Наконец сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с получением требуемого амида.
- 26 028303
2'-((7-(4-(Пиридин-3-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)гептил)карбамоил)-[1,1 '-бифенил]-3-карбоновая кислота
Соединение очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием ЕЮАс/МеОН 95:5 и ЕЮАс/МеОН 8:2 в качестве элюентов с получением грязно-белого твердого вещества; выход 53%; т.плавл. 172-175°С; ИК (КВг) 3067, 2928, 2854, 1705, 1638, 1556, 1265, 1241, 757 см-1; 1Н-ЯМР (300 МГц, СОзОО) δ 9.03 (Ьг δ, 1-Н), 8.50 (Ьг δ, 2-Н), 8.28 (ά, I = 7.6 Гц, 1-Н), 8.08 (δ, 1-Н), 7.97 (ά, I = 7.6 Гц, 1-Н), 7.57-7.40 (т, 7-Н), 4.46 (ΐ, I = 7.3 Гц, 2-Н), 3.11 (ΐ, I = 6.7 Гц, 2-н), 1.94-1.85 (т, 2-Н), 1.28-1.21 (т, 6-н), 1.04-0.97 (т, 2-н) млн-1; 13С-ЯМР (75 МГц, СП3ОП) δ 172.7, 170.7, 149.5, 147.2, 145.3, 142.0, 140.4, 138.0,
134.9, 133.7, 132.3, 131.2, 131.0 (2-С), 129.8, 129.4, 128.8, 128.7, 126.2, 123.2, 121.2, 51.6, 40.7, 31.2, 29.8,
29.7, 27.6, 27.3 млн-1; МС с ионизацией электрораспылением т//484(М+Н)+.
2'-((7-(4-(Пиридин-3-ил)- 1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)гептил)карбамоил)-[1,1 '-бифенил]-4-карбоновая кислота
Соединение очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием ЕЮАс/МеОН 9:1 и ЕЮАс/МеОН 8:2 в кчестве элюентов, с получением белого твердого вещества; выход 42%; т.плавл. 134135°С; ИК (КВг) 3055, 2935, 2858, 1704, 1541, 1438, 1287, 756 см-1; 1Н-ЯМР (300 МГц, (СП3)28О) δ 9.04 (δ, 1-Н), 8.78 (δ, 1-Н), 8.52 (ά, I = 5.5 Гц, 1-Н), 8.20 (ά, I = 7.6 Гц, 1-Н), 8.08 (Ьг ΐ, 1-Н), 7.92 (ά, I = 8.0 Гц, 2Н), 7.49-7.42 (т, 6-Н), 4.40 (ΐ, I = 6.4 Гц, 2-Н), 3.01 (циай, I = 5.8 Гц, 2-Н), 1.82 (Ьг δ, 2-Н), 1.22-1.17 (т, 8Н) млн-1; 13С-ЯМР (75 МГц, (С^)28О) δ 169.1, 168.1, 148.9, 146.4, 144.0, 143.6, 138.4, 137.6, 134.0, 132.6,
131.6, 129.8, 129.4, 129.2, 128.4, 127.8, 127.0, 124.2, 122.2, 49.8, 29.7, 28.6, 28.3, 26.3, 25.9 млн-1; МС с ионизацией электрораспылением т/ζ 484 (М+Н)+.
2-(Пиридин-3-ил)-К-(7-(4-(пиридин-3-ил)- 1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)гептил)бензамид
Соединение очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием ЕЮАс/МеОН 98:2 и ЕЮАс/МеОН 9:1 в качестве элюентов, с получением светлого желтого масла; выход 64%; ИК (КВг) 3244, 3056, 2932, 2855, 1646, 1542, 1467, 811, 759, 711 см-1; 1Н-ЯМР (300 МГц, СП3ОП) δ 9.00 (ά, I = 1.5 Гц, 1-Н), 8.56-8.48 (т, 4-Н), 8.28 (άΐ, I = 7.9/1.8 Гц, 1-Н), 7.86 (άΐ, I = 7.9/1.8 Гц, 1-Н), 7.54.7.42 (т, 6-Н), 4.57 (Ьг δ, 1-Н), 4.48 (ΐ, I = 7.0 Гц, 2-Н), 3.15 (ΐ, I = 7.0 Гц, 2-Н), 2.00-1.93 (т, 2-Н), 1.34-1.30 (т, 6-Н), 1.131.11 (т, 2-Н) млн-1; 13С-ЯМР (75 МГц, СП3ОП) δ 172.3, 149.7 (2-С), 149.0, 147.3, 145.4, 138.3, 138.2, 137.1, 135.0, 131.4, 131.3, 129.5, 129.1, 128.9 (2-С), 125.7, 125.1, 123.2, 51.7, 40.7, 31.2, 30.0, 29.7, 27.8, 27.4 млн-1; МС с ионизацией электрораспылением т/ζ 441 (М+Н)+.
2'-Метил-К-(7-(4-(пиридин-3-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)гептил)-[1,1'-бифенил]-2-карбоксамид
Соединение очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием РЕ/ЕЮАс 3:7 и ЕЮАс в качестве элюентов, с получением светло-желтого масла; выход 75%; ИК (КВг) 3286, 3057, 2932, 2857, 1651, 1529, 1456, 1438, 1308, 757 см-1; 1Н-ЯМР (300 МГц, СОСЬ) δ 8.99 (δ, 1-Н), 8.57 (ά, I = 4.8 Гц, 1-Н), 8.21 (άΐ, I = 8.0/1.5 Гц, 1-Н), 7.92 (άά, I = 7.9/1,5 Гц, 1-Н), 7.84 (δ, 1-Н), 7.38-7.34 (т, 1-Н), 7.27-7.16 (т, 7-Н), 5.24 (Ьг δ, 1-Н), 4.41 (ΐ, I = 7,3 Гц, 2-Н), 3.12-3.03 (т, 2-Н), 2.08 (δ, 3-Н), 1,93 (ςυίπΐ, I = 7.0 Гц, 2Н), 1.59 (Ьг δ, 2-Н), 1.30-1.25 (т, 4-Н), 1.06-1.02 (т, 2-Н) млн-1; 13С-ЯМР (75 МГц, СПС13) δ168.2. 155.3,
149.3, 147.2, 144.8, 140.5, 139.1, 136.4, 135.0, 133.1, 130.6, 130.5 (2-С), 129.5, 129.3, 128.3, 127.9, 126.3,
123.9, 120.0, 50.6, 39.6, 30.3, 29.0, 28.6 26.5, 26.4, 20.2 млн-1; МС с ионизацией электрораспылением т/ζ 454 (М+Н)+.
Пример 17. Общая процедура получения 2-бромбензолсульфонамидов (17)
В атмосфере азота соответствующий амин (6) (1 экв) растворяли в сухом дихлорметане (0,2 М). К охлажденному (0°С) раствору, ТЭА (2 экв) и 2-бромбензолсульфонил хлорида (1,1 экв). Полученную
- 27 028303 смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре.
После завершения реакции добавляли воду и продукт экстрагировали дихлорметаном (х2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографией с использованием РЕ/ЕЮАс 3:7 и БЮЛс в качестве элюентов, с получением требуемого 2-бромбензолсульфонамида.
2-Бром-И-(8-(4-(пиридин-3-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)октил)бензол сульфонамид
Оранжевое масло; выход 59%; ИК (КВг) 3131, 2930, 2857, 1574, 1446, 1330, 1161, 763, 708, 587 см-1; 1Н-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 8.99 (ά, I = 2.1 Гц, 1-Н), 8.56 (ά, I = 4.6 Гц, 1-Н), 8.21 (ά, I = 8.0 Гц, 1-Н), 8.14 (ά, I = 7.6 Гц, 1-Н), 7.83 (δ, 1-Н), 7.72 (ά, I = 7.6 Гц, 1-Н), 7.46-7.34 (т, 3-Н), 5.09 (ί, I = 5.5 Гц, 1-Н), 4.40 (ί, I = 7.0 Гц, 2-Н), 2.88 (циан, I = 6.7 Гц, 2-Н), 1.94 (ςπΐηί, I = 7.0 Гц, 2-Н), 1.47 (ςπΐηί, I = 7.0 Гц, 2-Н), 1.291.22 (т, 8-Н) млн-1; 13С-ЯМР (75 МГц, ΟΌΟ13) δ 149.1, 147.0, 144.7, 138.9, 135.1, 133.7, 133.0, 131.6, 127.9,
126.9, 123.8, 120.1, 119.7, 50.5, 43.2, 30.2, 29.4, 28.7 (2-С), 26.3 (2-С) млн-1.
2-Бром-И-(7-(4-(пиридин-3-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)гептил)бензол сульфонамид
Оранжевое масло; выход 82%; ИК (КВг) 3128, 2934, 2858, 1574, 1446, 1329, 1161,762,708,586 см-1; 1Н-ЯМР (300 МГц, ΟΌΟ13) δ 8.99 (ά, 1= 1.2 Гц, 1-Н), 8.57 (ά, I = 4.9 Гц, 1-Н), 8.21 (ά, I = 8.0 Гц, 1-Н), 8.13 (άά, I = 7.6 Гц, 1-Н), 7.83 (δ, 1-Н), 7.72 (ά, I = 7.6 Гц, 1-Н), 7.46-7.34 (т, 3-Н), 5.10 (Ьг ί, 1-Н), 4.40 (ί,Ι = 7.0 Гц, 2-Н), 2.88 (циан, I = 6.7 Гц, 2-Н), 1.93 (ςπΐηί, I = 6.7 Гц, 2-Н), 1.46 (ςπΐηί, I = 7.0 Гц, 2-Н), 1.30 (Ьг δ, 6Н) млн-1; 13С-ЯМР (75 МГц, ΟΌΟ13) δ 149.2, 147.1, 144.8, 138.9, 135.1, 133.8, 133.1, 131.7, 128.0, 127.0,
123.9, 120.1, 119.7, 50.5, 43.2, 30.2, 29.4, 28.4, 26.3, 26.2 млн-1.
2-Бром-И-(6-(4-(пиридин-3-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)гексил)бензолсульфонамид
Бледно-желтое масло; выход 73%; ИК (КВг) 3132, 2935, 2860, 1574, 1447, 1330, 1162, 1026, 764, 708, 589 см-1; 1Н-ЯМР (300 МГц, ΟΌΟ13) δ 8.99 (ά, I = 2.1 Гц, 1-Н), 8.55 (άά, I = 4.9/1.5 Гц, 1-Н), 8.18 (άί, I = 7.9/1.5 Гц, 1-Н), 8.08 (άά, I = 7.35/1.8 Гц, 1-Н), 7.85 (δ, 1-Н), 7.70 (άά, I = 7.3/1.5 Гц, 1-Н), 7.63-7.35 (т, 3Н), 5.38 (ί, I = 6.1 Гц, 1-Н), 4.37 (ί, I = 7.0 Гц, 2-Н), 2.87 (циан, I = 6.7 Гц, 2-Н), 1.89 (ςπΐηί, I = 7.3 Гц, 2-Н), 1.45-1.28 (т, 6-Н) млн-1; 13С-ЯМР (75 МГц, ΟΌΟ13) δ 149.1, 147.0, 144.6, 138.8, 135.1, 133.8, 133.0, 131.6,
127.9, 126.9, 123.8, 120.2, 119.7, 50.3, 43.2, 43.0, 30.1, 29.2, 25.8 млн-1.
Пример 18. Общая процедура получения бифенилсульфонамидов (18)
В атмосфере азота фенилборную кислоту (1,5 экв), Иа2СО3 (растворенный в минимальном количестве Н2О) (3 экв) и Рй(РРй3)4 (0,1 экв) добавляли к перемешиваемому раствору соответствующего 2бромбензолсульфонамидного производного (17) (1 экв) в сухом ДМФ (0,15 М) при 25°С.
Реакционную смесь энергично перемешивали при 90°С в течение 48 ч.
После завершения реакции смесь фильтровали. Фильтрат разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (х3).
Объединенные органические слои промывали солевым раствором (х 1), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Наконец сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием РБ/БЮЛс 3:7 в качестве элюента, с получением требуемого бифенилсульфонамида.
И-(8-(4-(Пиридин-3-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)октил)бифенил-2-сульфонамид
Желтое масло; выход 49%; ИК (КВг) 3057, 2929, 2856, 1465, 1325, 1158, 761, 702, 588, 542 см-1; 1НЯМР (300 МГц, СОС13) δ 8.99 (δ, 1-Н), 8.57 (ά, I = 4.9 Гц, 1-Н), 8.22 (άά, I = 8.0/1.5 Гц, 1-Н), 8.13 (ά, I = 7.6 Гц, 1-Н), 7.83 (δ, 1-Н), 7.59-7.31 (т, 9-Н), 4.40 (ί, I = 7.0 Гц, 2-Н), 3.31 (ί, I = 5.8 Гц, 2-Н), 2.57 (циан, I = 6.7 Гц, 2-Н), 1.93 (ςπΐηί, I = 7.6Гц, 2-Н), 1.55 (Ьг δ, 6-Н), 1.28 (Ьг δ, 2-Н), 1.21-1.12 (т, 2-Н) млн-1; 13С-ЯМР (75 МГц, СОС13) δ 149.1, 147.0, 144.6, 140.1, 138.9, 138.0, 133.0, 132.3, 132.2, 129.4, 129.2, 128.6, 128.2,
- 28 028303
128.0, 126.9, 123.8, 120.1, 50.5, 42.9, 30.2, 29.3, 28.7 (2-С), 26.2 (2-С) млн-1; МС с ионизацией электрораспылением т/ζ 490 (М+Н)+.
Ν-(7-(4-(ι тридш ι-3-ил)- 1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)гептил)бифенил-2-сульфонамид
Желтое масло; выход 32%; ИК (КВг) 3055, 2933, 2858, 1465, 1437, 1326, 1159, 1120, 722, 542 см-1; 1Н-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 8.99 (δ, 1-Н), 8.57 (ά, 1 = 4.6 Гц, 1-Н), 8.20 (ά, 1 = 7.6 Гц, 1-Н), 8.12 (ά, 1 = 7.6 Гц, 1-Н), 7.82 (δ, 1-Н), 7.59-7.31 (т, 9-н), 4.39 (ΐ, 1 = 7.0 Гц, 2-Н), 3.32 (ΐ, 1 = 6.4 Гц, 1-Н), 2.57 (циаИ, 1 = 6.4 Гц, 2-Н), 1.91 (ςυίηΐ, 1 = 7.0 Гц, 2-Н), 1.24-1.15 (т, 8-Н) млн-1; 13С-ЯМР (75 МГц, СПС13) δ 149.3, 147.1,
144.8, 140.1, 139.0, 138.0, 133.1, 132.4, 132.2, 129.5, 129.2, 128.7, 128.4, 128.1, 126.9, 123.9, 120.0, 50.5,
42.8, 30.2, 29.2, 28.3, 26.3, 26.1 млн-1; МС с ионизацией электрораспылением т/ζ 476 (М+Н)+.
Ν-(6-(4-(11ириди1 ι-3-ил)- 1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)гексил)бифенил-2-сульфонамид
Бесцветное масло; выход 80%; ИК (КВг) 3305, 3067, 2922, 2847, 1647, 1541, 1309, 809, 701 см-1; 1НЯМР (300 МГц, СПС13) δ 8.98 (δ, 1-Н), 8.54 (ά, I = 4.9 Гц, 1-Н), 8.18 (ά, I = 8.0 Гц, 1-Н), 8.10 (ά, I = 7.7 Гц, 1-Н), 7.83 (δ, 1-Н), 7.60-7.28 (т, 9-Н), 4.35 (ΐ, I = 6,4 Гц, 2-Н), 3.45 (ΐ, I = 6,4 Гц, 1-Н), 2.55 (циаИ, I = 5.8 Гц, 2-Н), 1.87 (ςυίηί, I = 6.7 Гц, 2-Н), 1.38-1.10 (т, 6-Н) млн-1; 13С-ЯМР (75 МГц, СПС13) δ 149.3, 147.1,
144.8, 140.1, 138.9, 137.9, 133.1, 132.4, 132.2, 129.5, 129.2, 128.7, 128.4, 128.1, 126.9, 123.8, 120.0, 50.4,
42.7, 30.1, 29.2, 25.9 25.8 млн-1; МС с ионизацией электрораспылением т/ζ 462 (М+Н)+.
Пример 19. Общая процедура получения вторичных аминов (19)
В атмосфере азота бифенил-2-карбоксальдегид (1 экв) и Να2δΟ| (10 экв) добавляли к перемешиваемому раствору соответствующего промежуточного продукта (6) (1 экв) в сухом СН2С12 (0,2 М). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем твердое вещество отфильтровывали.
Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток растворяли в МеОН (0,2 М). К охлажденной (0°С) смеси порциями добавляли №ВН.| (1,1 экв) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель выпаривали в вакууме и сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием ЕЮАс и ЕЮАс/МеОН 8:2 в качестве элюентов, с получением требуемого вторичного амина.
N-([1,1 '-Бифенил]-2-илметил)-8-(4-(пиридин-3-ил)- 1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)октан-1 -амин
Аморфное твердое вещество; выход 44%; ИК (КВг) 3310, 3058, 2926, 2854, 1476, 1461, 1218, 1049, 754, 706 см-1; 1Н-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 8.98 (ά, 1= 1.8 Гц, 1-Н), 8.56 (άά, I = 4.9/1.5 Гц, 1-Н), 8.21 (άΐ, I = 7.9/1.8 Гц, 1-Н), 7.81 (δ, 1-Н), 7.48-7.21 (т, 10-Н), 4.40 (ΐ, I = 7.0 Гц, 2-Н), 3.73 (δ, 2-Н), 2.43 (ΐ, I = 7.0 Гц, 2-Н), 1.94 (ςπΐηΐ, I = 7.0 Гц, 2-Н), 1.81 (Ьг δ, 1-Н), 1.37-1.21 (т, 10-Н) млн-1; 13С-ЯМР (75 МГц, СПС13) δ
149.2, 147.0, 144.7, 141.8, 141.2, 137.2, 133.0, 130.1, 129.2, 129.1, 128.2, 127.6, 127.1, 127.0, 126.9, 123.8,
119.9, 51.3, 50.6, 49.1, 30.3, 29.6, 29.2, 28.9, 27.1, 26.4 млн-1; МС с ионизацией электрораспылением т/ζ 440 (М+Н)+.
^([1,Г-Бифенил]-2-илметил)-7-(4-(пиридин-3-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)гептан-1-амин
Белое вещество; выход 68%; т.плавл. 86-91°С; ИК (КВг) 3295, 3123, 2926, 2855, 2812, 1476, 1434, 1123, 815, 763 см-1; 1Н-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 8.98 (ά, I = 1.5 Гц, 1-Н), 8.56 (άά, I = 4.9/1.5 Гц, 1-Н), 8.21 (άΐ, I = 7.9/1.8 Гц, 1-Н), 7.81 (δ, 1-Н), 7.42-7.24 (т, 10-Н), 4.39 (ΐ, I = 7.3 Гц, 2-Н), 3.72 (δ, 2-Н), 2.43 (ΐ, I = 7.0 Гц, 2-Н), 1.93 (ςπΐηΐ, I = 7.3 Гц, 2-Н), 1.71 (Ьг δ, 1-Н), 1.36-1.23 (т, 8-Н) млн-1; 13С-ЯМР (75 МГц, СПС13) δ 149.2, 147.1, 144.7, 141.8, 141.3, 137.6, 133.1, 130.2, 129.2, 129.1, 128.3, 127.6, 127.1, 127.0, 126.9,
123.9, 119.9, 51.5, 50.6, 49.2, 30.3, 29.8, 28.9, 27.0, 26.5 млн-1; МС с ионизацией электрораспылением т/ζ
- 29 028303
426 (М+Н)+.
N-([1,1 '-Бифенил] -2 -илметил)-6-(4-(пиридин-3 -ил)- 1Н-1,2,3 -триазол-1 -ил)гексан-1 -амин
Белое твердое вещество; выход 61%; т.плавл. 55-58°С; ИК (КВг) 3325, 3058, 2925, 2857, 1474, 1452, 1223, 808, 760, 703 см-1; 1Н-ЯМР (300 МГц, ΟΌΟ13) δ 8.98 (ά, I = 1.5 Гц, 1-Н), 8.56 (άά, I = 4.6/1.5 Гц, 1-Н), 8.20 (άί, I = 7.9/1.8 Гц, 1-Н), 7.80 (з, 1-Н), 7.50-7.19 (т, 10-Н), 4.38 (ί, I = 7.0 Гц, 2-Н), 3.72 (з, 2-Н), 2.44 (ί, I = 6.7, 2-Н), 1.92 (ςπίπΐ, I = 6.7 Гц, 2-Н), 1.66 (Ьг з, 1-Н), 1.38-1.25 (т, 6-Н) млн-1; 13С-ЯМР (75 МГц, ΟΌΟ13) δ 149.2, 147.1, 144.7, 141.8, 141.3, 137.5, 133.1, 130.2, 129.2, 129.1, 128.3, 127.6, 127.2, 127.0, 126.9,
123.9, 119.9, 51.4, 50.5, 49.0, 30.3, 29.6, 26.6, 26.4 млн-1; МС с ионизацией электрораспылением т/ζ 412 (М+Н)+.
Пример 20. Общая процедура получения мочевин (карбамидов) (20)
Бифенил-2-изоцианат (1 экв) по каплям добавляли к перемешиваемому раствору соответствующего промежуточного продукта (6) (1 экв) в С4ΙΚΝ (0,15 М). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После завершения реакции, смесь охлаждали при 0°С в течение 15 мин и полученный осадок фильтровали. Твердое вещество промывали Εί2Ο несколько раз и сушили в вакууме с получением желаемой мочевины.
1-([1,1'-Бифенил]-2-ил)-3-(8-(4-(пиридин-3-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)октил)мочевина
Белое твердое вещество; выход 85%; т.плавл. 90-95°С; ИК (КВг) 3361, 3290, 3056, 2934, 2856, 1686,1556, 1448, 1224, 757, 704 см-1; 1Н-ЯМР (300 МГц, СВС13) δ 8.95 (з, 1-Н), 8.95 (з, 1-Н), 8.52 (з, 1-Н), 8.18 (άί, I = 8.0/1.8 Гц, 1-Н), 7.86-7.83 (т, 2-Н), 7.39-7.12 (т, 9-Н), 6.25 (Ьг з, 1-Н), 4.39 (ί, I = 7.3 Гц, 2-Н), 3.09 (циаН, I = 6.7 Гц, 2-Н), 1.93 (Ьг з, 2-Н), 1.40-1.25 (т, 10-Н) млн-1; 13С-ЯМР (75 МГц, СВС13) δ 155.9,
148.9, 146.9, 144.6, 138.8, 135.9, 133.3, 133.1, 130.4, 129.3, 128.8, 128.4, 127.5, 127.0, 123.8, 123.7, 122.6,
120.1, 50.5, 40.3, 30.2, 30.0, 28.9, 28.7, 26.6, 26.3 млн-1; МС с ионизацией электрораспылением т/ζ 469 (М+Н)+.
1-([1,1'-Бифенил]-2-ил)-3-(7-(4-(пиридин-3-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)гептил)мочевина
Белое твердое вещество; выход 78%; т.плавл. 148-150°С; ИК (КВг) 3376, 3295, 3122, 2934, 2854, 1678, 1537, 1449, 1217, 810, 764, 706 см-1; 1Н-ЯМР (300 МГц, εϋ3Οϋ) δ 8.99 (з, 1-Н), 8.50 (ά, I = 4.9 Гц, 1Н), 8.48 (з, 1-Н), 8.25 (ά, I = 7.6 Гц, 1-Н), 7.66 (ά, I = 8.0 Гц, 1-Н), 7.51 (άά, I = 8.0/4.9, 1-Н), 7.42-7.26 (т, 6Н), 7.20 (ά, I = 7.0 Гц, 1-Н), 7.13 (ί, I = 7.0 Гц, 1-Н), 4.47 (ί, I = 7.0 Гц, 2-Н), 3.09 (ί, I = 6.7 Гц, 2-Н), 1.96 (ςωπί, I = 6.7 Гц, 2-Н), 1.42-1.35 (т, 8-Н) млн-1; 13С-ЯМР (75 МГц, εϋ3Οϋ) δ 158.9, 149.5, 147.2, 145.4,
140.5, 137.0, 136.0, 134.9, 131.4, 130.3, 129.8, 129.0, 128.8, 128.5, 125.6, 125.3, 125.2, 123.0, 51.5, 40.7, 31.2, 31.0, 29.7, 27.6, 27.4 млн-1; МС с ионизацией электрораспылением т/ζ 455 (М+Н)+.
1-([1,1'-Бифенил]-2-ил)-3-(6-(4-(пиридин-3-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)гексил)мочевина
Белое твердое вещество; выход 54%; т.плавл. 156-159°С; ИК (КВг) 3370, 3280, 3116, 2934, 2853, 1694, 1541, 1435, 1222, 764, 700 см-1; 1Н-ЯМР (300 МГц, εϋ3Οϋ) δ 9.00 (ά, I = 1.5 Гц, 1-Н), 8.51 (άά, I = 4.49/1.5 Гц, 1-Н), 8.49 (з, 1-Н), 8.27 (άί, I = 8.2/1.5 Гц, 1-Н), 7.67 (άά, I = 7.0/1.2 Гц, 1-Н), 7.51 (άάά, I = 7.9/4.9/0.6 Гц, 1-Н), 7.45-7.26 (т, 6-Н), 7.21 (άά, I = 7.6/1.8 Гц, 1-Н), 7.13 (ίά, I = 7.3/1.2 Гц, 1-Н), 4.47 (ί, I = 7.0 Гц, 2-Н), 3.09 (ί, I = 6.4 Гц, 2-Н), 1.96 (ςωπί, I = 7.3 Гц, 2-Н), 1.45-1.36 (т, 6-Н) млн’1; 13С-ЯМР (75 МГц, СПДО) δ 158.9, 149.5, 147.2, 145.3, 140.6, 137.0, 136.1, 134.9, 131.4, 130.3, 129.8, 129.0, 128.8, 128.5,
125.6, 125.3, 125.2, 123.1, 51.5, 40.6, 31.2, 30.9, 27.1 (2-С) млн-1; МС с ионизацией электрораспылением т/ζ 441 (М+Н)+.
- 30 028303
Синтез амида (27) и эфира (28) - (схема е)
Пример 21. Получение метил 2-(4-(бромометил)фенил) ацетат (21) ХОСН3
В атмосфере азота 8ОС12 (0,55 мл, 7,55 ммоль, 0,2 экв). добавляли по каплям к перемешиваемой суспензии 2-(4-(бромметил) фенил) уксусной кислоты (8,65 г, 37,74 ммоль, 1 экв) в МеОН (85,0 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем разбавляли водой. Растворитель частично удаляли в вакууме и полученную водную фазу экстрагировали этилацетатом (х3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (х 1), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением 8,23 г продукта в виде аморфного беловатого твердого вещества; выход 90%, который был использован в следующей стадии без дополнительной очистки.
ИК (КВг) 2998, 2951, 1736, 1435, 1160, 1012, 602; 1Н-ЯМР (300 МГц, СВС13) δ 7.35 (б, I = 8.0 Гц, 2Н), 7.25 (б, I = 8.0 Гц, 2-Н), 4.48 (8, 2-Н), 3.69 (8, 3-Н), 3.62 (8, 2-Н) млн-1; 13С-ЯМР (75 МГц, СВС13) δ
171.7, 136.7, 134.3, 129.8, 129.3,52.1,40.9, 33.2 млн-1.
Пример 22. Получение метил 2-(4-(азидометил)фенил)ацетата (22)
Указанное в заголовке соединение получали из эфира (21) в соответствии с общей процедурой примера 1
Желтоватое масло; выход 93%; ИК (КВг) 3030, 2960, 2099, 1738, 1259, 1159 см-1; 1Н-ЯМР (300 МГц, СВС13) δ 7.29 (Ьг, 8, 4-Н), 4.32 (8, 2-Н), 3.69 (8, 3-Н), 3.63 (8, 2-Н) млн-1; 13С-ЯМР (75 МГц, СВС13) δ 171.7,
134.3, 134.1, 129.7, 128.4, 54.4, 52.0, 40.8 млн-1.
Пример 23. Получение метил 2-(4-((4-пиридин-3-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)ацетата (23)
Указанное в заголовке соединение получали из азида (22) в соответствии с общей процедурой примера 2. Соединение осаждали в виде белого твердого вещества; выход 87%; т. плавл. (с разл.) 176-178°С; ИК (КВг) 3123, 2989, 1721, 1445, 1263, 1023, 810 см-1; 1Н-ЯМР (300 МГц, СВС13) δ 8.95 (Ьг 8, 1-Н), 8.55 (Ьг 8, 1-Н), 8.15 (Ьг б, 1-Н), 7.75 (8, 1-Н), 7.27 (Ьг 8, 5-Н), 5.55 (8, 2-Н), 3.66 (8, 3-Н), 3.61 (8, 2-Н)млн-1; 13С-ЯМР (75 МГц, СВС13) δ 171.6, 149.3, 147.2, 145.3, 135.0, 133.5, 133.0, 130.2, 128.4, 126.7, 123.8, 120.0, 54.1,52.1,
40.8 млн-1.
Пример 24. Получение 2-(4-((4-(пиридин-3-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)этанола (24)
Указанное в заголовке соединение получали из (23) в соответствии с общей процедурой примера 4. Сырой препарат очищали с помощью колоночной хроматографии с применением ЕЮАс и
ЕЮАс/МеОН 98:2 в качестве элюентов с получением белого твердого вещества; выход 72%; т.плавл. 135-137°С; ИК (КВг) 3392, 3118, 2950, 1449, 1217, 1049, 816, 767 см-1; 1Н-ЯМР (300 МГц, СВС13) δ 8.93 (8, 1-Н), 8.54 (б, I = 4.3 Гц, 1-Н), 8.17 (б, I = 7.9 Гц, 1-Н), 7.74 (8, 1-Н), 7.34 (бб, I = 7.9/4.9 Гц, 1-Н), 7.27 (Ьг 8, 4-Н), 5.57 (8, 2-Н), 3.87(ί, I = 6.4 Гц, 2-Н), 2.88 (ί, I = 6.4 Гц, 2-Н) млн-1; 13С-ЯМР (75 МГц, СВС13) δ
149.3, 147.0, 145.2, 139.9, 133.1, 132.6, 130.0, 128.5, 126.8, 123.9, 119.9, 63.4, 54.2, 38.9 млн-1.
Пример 25. Получение 3-(1-(4-(2-азидоэтил)бензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пиридин (25)
Указанное в заголовке соединение получали из (24) в соответствии с общей процедурой примера 5. Сырой препарат очищали с помощью колоночной хроматографии, с применением РЕ/ЕЮАс 2:8 в качестве элюента с получением; выход 93%; т.плавл. 106-108°С; ИК (КВг) 3120, 2942, 2127, 1449, 1217, 1049, 764 см-1; 1Н-ЯМР (300 МГц, СВС13) δ 8.94 (б, I = 2.1 Гц, 1-Н), 8.55 (б, I = 3.7 Гц, 1-Н), 8.18 (б, I = 7.9 Гц, 1-Н), 7.72 (8, 1-Н), 7.36-7.25 (т, 5-Н), 5.58 (8, 2-Н), 3.51 (ί, I = 7.0 Гц, 2-Н), 2.90 (ί, I = 7.0 Гц, 2-Н) млн-1; 13С-ЯМР (75 МГц, СВС13) δ 149.3, 147.1, 145.2, 139.1, 133.0, 132.9, 129.8, 128.6, 126.8, 123.8, 119.9,
54.1, 52.3, 35.1 млн-1.
- 31 028303
Пример 26. Получение 2-(4-((4-(пиридин-3-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)этанамина (26)
Указанное в заголовке соединение получали из (25) в соответствии с общей процедурой примера 6. Белое твердое вещество; выход 91%; т.плавл. 152-153°С; ИК (КВг) 3304, 3119, 2864, 1552, 1449,
1328, 767 см-1; 1Н-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 8.93 (8, 1-Н), 8.53 (ά, I = 4.8 Гц, 1-Н), 8.16 (άί, I = 7.9/1.9 Гц, 1Н), 7.73(8, 1-Н), 7.35-7.20 (т, 5-Н), 5.55 (8, 2-Н), 2.95 (ί, I = 6.7 Гц, 2-Н), 2.74 (ί, I = 6.7 Гц, 2-Н) млн-1; 13СЯМР (75 МГц, СОС13) δ 149.4, 147.2, 145.3, 141.1, 133.0, 132.4, 129.8, 128.4, 126.9, 123.7, 119.9, 54.3, 43.5,
39.9 млн-1.
Пример 27. Получение №(4-((4-(пиридин-3-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенэтил)-[1,1'-бифенил]-2-карбоксамид (27)
Указанное в заголовке соединение получали из (26) и бифенил-2-карбоновой кислоты, в соответствии с общей процедурой примера 13.
Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии, с использованием ΡΕ/ΕίΟΛο 5:5 в качестве элюента, с получением белого твердого вещества; выход 66%; т.плавл. 148-149°С; ИК (КВг) 3302, 3064, 2939, 1644, 1531, 1449, 1053, 744 см-1; 1Н-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 8.92 (ά, I = 1.8 Гц, 1-Н), 8.54 (άά, I = 4.9/1.5 Гц, 1-Н), 8.16 (άί, I = 6.1/1.8 Гц, 1-Н), 7.71 (8, 1-Н), 7.62 (ά, I = 7.6 Гц, 1-Н), 7.47-7.31 (т, 9-Н), 7.17 (ί, I = 8.0 Гц, 2-Н), 6.94 (ί, I = 8.0 Гц, 2-Н), 5.52 (8, 2-Н), 5.25 (Ьг 8, 1-Н), 3.41 (циаН, I = 7.0 Гц, 2-Н), 2.51 (ί, I = 7.0 Гц, 2-Н) млн-1; 13С-ЯМР (75 МГц, СОС13) δ 169.7, 149.3, 147.1, 145.2, 140.2, 139.7,
139.3, 135.8, 133.0, 132.6, 130.3, 130.2, 129.5, 128.8, 128.7, 128.6, 128.4, 127.9, 127.7, 126.8, 123.8, 119.9,
54.1, 40.8, 34.9 млн-1; МС с ионизацией электрораспылением т/ζ 460 (М+Н)+.
Пример 28. Получение 3-(1-(4-(2-([1,1-бифенил]-2-илокси)этил)бензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пиридина (28)
В атмосфере азота, 2-фенилфенол 0,12 г, 0,71 ммоль, 1 экв), трифенилфосфин (0,19 г, 0,71 ммоль, 1 экв) и ДИАД (0,14 мл, 0,71 ммоль, 1 экв), добавляли к раствору спирта (24) (0,20 г, 0,71 ммоль, 1 экв) в сухом ТГФ (4,0 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. После завершения реакции растворитель выпаривали в вакууме.
Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии, используя ΡΕ/ΕίΟΛο 5:5 и ΡΕ/ΕίΟΛο 3:7 в качестве элюентов, с получением 0.26 д продукта в виде белого твердого вещества; выход 85%. Соединение кристаллизовали с ΕίΟΛο; т.плавл. 140-141°С; ИК (КВг) 3060, 2916, 1484, 1433, 1236, 1123, 1029, 760 см-1; 1Н-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 8.93 (8, 1-Н), 8.55 (ά, I = 3.4 Гц, 1-Н), 8.16 (ά, 1=
7.9 Гц, 1-Н), 7.69 (8, 1-Н), 7.41-7.25 (т, 8-Н), 7.21-7.15 (т, 4-Н), 7.00 (ί, I = 7.3 Гц, 1-Н), 6.92 (ά, I = 8.2 Гц, 1-Н), 5.55 (8, 2-Н), 4.16 (ί, I = 6.1 Гц, 2-Н), 3.00 (ί, I = 6.1 Гц, 2-Н) млн-1; 13С-ЯМР (75 МГц, СОС13) δ 155.7,
149.4, 147.2, 145.3, 139.8, 138.5, 133.1, 132.4, 131.0, 130.7, 130.2, 129.8, 128.7, 128.3, 127.9, 126.9, 126.8,
123.8, 121.2, 119.8, 112.3, 68.9, 54.3, 35.6 млн-1; МС с ионизацией электрораспылением т/ζ 433(М+Н)+.
Синтез соединений (29-34) - (схема ί)
Пример 29. Получение 4-((4-(пиридин-3-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенэтил[1,1'-бифенил]-2ил карбамата (29)
Указанное в заголовке соединение получали из (24) в соответствии с общей процедурой примера
11.
Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием ΡΕ/ΕίΟΛο 5:5 и ΡΕ/ΕίΟΛο 3:7 в качестве элюентов, для получения белого твердого вещества; выход 76%; т.плавл. 131132°С; ИК (КВг) 3100, 3061, 1721, 1544, 1452, 1230, 1082, 749 см-1; 1Н-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 8.94 (8, 1Н), 8.55 (ά, I = 3.4 Гц, 1-Н), 8.16 (άί, I = 8.0/1.5 Гц, 1-Н), 7.72 (8, 1-Н), 7.44-7.10 (т, 14-Н), 6.58 (Ьг 8, 1-Н), 5.56 (8, 2-Н), 4.31 (ί, I = 7.0 Гц, 2-Н), 2.94 (ί, I = 7.0 Гц, 2-Н) млн-1; 13С-ЯМР (75 МГц, СОС13) δ 153.5,
- 32 028303
149.4, 147.1, 145.3, 138.9, 138.2, 134.7, 133.1, 132.8, 131.8, 130.3, 129.9, 129.3, 129.2, 128.6, 128.4, 128.0,
126.8, 123.8, 123.7, 119.9, 65.4, 54.2, 35.2 млн-1; МС с ионизацией электрораспылением т/ζ 476 (М+Н)+.
Пример 30. Получение 3-(1-(4-(2-(4-([1,1'-бифенил]-2-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)этил)бензил)-1Н-
Указанное в заголовке соединение получали из (25) и 2-этинилбифенила в соответствии с общей процедурой примера 12.
Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии, используя ΡΕ/ΕΐΟΑε 2:8 с получением белого твердого вещества; выход 68%; т.плавл. 139-141°С; ИК (КВг) 3128, 3055, 2939, 1449, 1226, 1052, 812, 767, 701 см’1; ‘Н-ЯМР (300 МГц, СП3ОП) δ 8.96 (ά, ά = 2.1 Гц, 1-Н), 8.49 (ά, ά = 4.9/1.5 Гц, 1-Н), 8.45 (к, 1-Н), 8.22 (άΐ, ά = 8.2/1.8 Гц, 1-Н), 7.76-7.73 (т, 1-Н), 7.49 (άάά, ά = 8.0/4.9/0.9 Гц, 1-Н), 7.41-7.37 (т, 2-Н), 7.30-7.22 (т, 6-Н), 7.07-7.02 (т, 4-Н), 6.72 (к, 1-Н), 5.52 (к, 2-Н), 4.47 (ΐ, ά = 6.7 Гц, 2-Н), 3.05 (ΐ, ά = 6.7 Гц, 2-Н) млн-1; 13С-ЯМР (75 МГц, СП3ОП) δ 149.6, 147.5, 147.4, 145.8, 142.8, 142.2, 139.3, 135.2,
134.8, 131.3, 130.4, 130.3, 130.1, 130.0, 129.5, 129.3, 128.7, 128.6, 128.3, 125.4, 124.4, 123.0, 118.9, 54.8,
52.1, 36.8 млн-1; МС с ионизацией электрораспылением т/ζ 484 (Μ+Η)+.
Пример 31. Получение 1-([1,1'-бифенил]-2-ил)-3-(4-((4-(пиридин-3-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенэтил)мочевины (31)
Указанное в заголовке соединение получали из (26) в соответствии с общей процедурой примера
20.
Белое твердое вещество; выход 84%; т.плавл. 208-210°С; ИК (КВг) 3329, 1625, 1570, 1435, 1279, 1049, 744 см-1; 1Н-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 8.92 (к, 1-Н), 8.54 (ά, ά = 4.9 Гц, 1-Н), 8.16 (ά, ά = 7.6 Гц, 1-Н), 7.71 (к, 1-Н), 7.70 (ά, ά = 6.1 Гц, 1-Н), 7.40-7.10 (т, 13-н), 5.99 (Ъг к, 1-Н), 5.55 (к, 2-Н), 4.55 (Ъг к, 1-Н), 3.42 (циаН, ά = 6.1 Гц, 2-Н), 2.79 (ΐ, ά = 6.1 Гц, 2-Н) млн-1; 13С-ЯМР (75 МГц, СПС13) δ 155.5, 149.4, 147.3, 145.2,
140.3, 138.7, 135.6, 134.0, 133.1, 132.8, 130.6, 129.8, 129.4, 129.1, 128.6, 128.5, 127.9, 127.0, 124.4, 123.8,
123.1, 119.9, 54.3, 41.6, 36.1 млн-1; МС с ионизацией электрораспылением т/ζ 475 (М+Н)+.
Пример 32. Получение ^([1,Г-бифенил]-2-илметил)-2-(4-((4-(пиридин-3-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1ил)метил)фенил)этанамин (32)
Указанное в заголовке соединение получали из (26) в соответствии с общей процедурой примера 19.
Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии, используя ΡΕ/ΕΏΑε 2:8 и ΕΐΟΑс/МеОН 9:1 в качестве элюентов, с получением светлого желтоватого масла; выход 44%; ИК (КВг) 3304, 3055, 2925, 1477, 1453, 1049, 753, 705 см-1; 1Н-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 8.92 (к, 1-Н), 8.54 (ά, ά = 4.9 Гц, 1-Н), 8.15 (άΐ, ά = 8.0/1.5 Гц, 1-Н), 7.70 (к, 1-Н), 7.45-7.13 (т, 14-Н), 5.55 (к, 2-Н), 3.72 (к, 2-Н), 2.71-2.68 (т, 4-Н) млн-1; 13С-ЯМР (75 МГц, СПС13) δ 149.3, 147.1, 145.2, 141.9, 141.3 (2-С), 137.5, 133.1, 132.2,
130.2, 129.7, 129.2, 129.1, 128.4, 128.3, 127.6, 127.2, 127.1, 126.8, 123.8, 120.0, 54.3, 51.4, 50.3, 36.1 млн-1; МС с ионизацией электрораспылением т/ζ 446 (М+Н)+.
Пример 33. Получение 2-бром-М-(4-((4-(пиридин-3-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенэтил) бензолсульфоамида (33)
Указанное в заголовке соединение получали из (26) в соответствии с общей процедурой примера 17.
Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии, используя ΡΕ/ΕΏΑε 2:8 в качестве элюента с получением желтого вещества; выход 79%; т.плавл. 104-106°С; ИК (КВг) 3058, 2867, 1574, 1435, 1329, 1161, 760, 583 см’1; ‘Н-ЯМР (300 МГц, СОС!·,) δ 8.94 (к, 1-Н), 8.53 (ά, I = 3.7 Гц, 1-Н), 8.16 (ά, I
- 33 028303 = 7.6 Гц, 1-Н), 8.10 (ά, I = 7.6 Гц, 1-Н), 7.7 (з, 1-Н), 7.6 (ά, I = 7.3 Гц, 1-Н), 7.46-7.31 (т, 3-Н), 7.26-7.22 (т,
2-Н), 7.14-7.11 (т, 2-Н), 5.54 (з, 2-Н), 5.22 (Ьг з, 1-Н), 3.16 (т, 2-Н), 2.79 (ί, I = 6.7 Гц, 2-Н) млн-1; 13С-ЯМР (75 МГц, СБС1э) δ 149.2, 147.0, 145.2, 138.7, 138.6, 135.1, 133.8, 133.2, 133.1, 131.6, 129.7, 128.6, 127.9,
126.8, 123.8, 120.1, 119.7,54.1,44.2, 35.5 млн-1.
Пример 34. Получение Ш(4-((4-(пиридин-3-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенэтил)-[1,1'-бифенил]-2-сульфонамида (34)
В атмосфере азота, фенилборную кислоту (0,05 г, 0,41 ммоль, 1,5 экв), К2СО3 (0,11 г, 0,81 ммоль, 3 экв)и Ρά(ΡΡΗ3)4 (0,03 г, 0,03 ммоль, 0,1 экв) добавляли к перемешиваемому раствору 2-бромбензолсульфонамида (33) (0,13 г, 0,27 ммоль, 1 экв) в СН3СШН2О 1:1 (2.0 мл) при 25°С.
Смесь нагревали до 90°С в течение 48 ч. После завершения реакции растворитель выпаривали роторным выпариванием, и полученный водный слой экстрагировали ЕЮАс (х3).
Объединенные органические слои промывали ШОН 2М (х2), солевым раствором (х 1), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием ΡЕ/ЕίОАс 5:5 и ΡЕ/ЕίОАс 3:7 в качестве элюента, с получением 0,08 г продукта в виде бесцветного масла; выход 60%; ИК (КВг) 3334, 2945, 1516, 1406, 1325, 1158, 1024, 704 см-1; 1Н-ЯМР (300 МГц, СБСЕ) δ 8.94 (з, 1-Н), 8.55 (ά, I = 3.1 Гц, 1-Н), 8.17 (άά, I = 8.0/2.1 Гц, 1-Н), 8.12 (ά, I = 8.0 Гц, 1-Н ), 7.73 (з, 1-Н), 7.58 (ί, I = 7.6 Гц, 1-Н), 7.49 (ί, I = 7.6 Гц, 1-Н), 7.37-7.25 (т, 7-Н), 7.21 (ά, I = 7.3 Гц, 2-Н), 7.03 (ά, I = 7.0 Гц, 2-Н), 5.55 (з, 2-Н), 3.43 (ί, I = 6.1 Гц, 1-Н), 2.85 (циаП, I = 7.0 Гц, 2Н), 2.57 (ί, I = 7.0 Гц, 2-Н) млн-1; 13С-ЯМР (75 МГц, СВС13) δ 149.3, 147.0, 145.2, 140.2, 138.9, 138.8, 137.9, 133.0, 132.9, 132.4, 132.2, 129.6, 129.4, 129.0, 128.5, 128.2, 128.0 (2-С), 126.7, 123.8, 120.0, 54.0, 43.9, 35.5 млн-1; МС с ионизацией электрораспылением т/ζ 496 (М+Н)+.
Синтез амида (38) - (схема д)
Пример 35. Получение 2-(4-(аминометил)фенил)этанола (35)
Указанное в заголовке соединение получали из (22) в соответствии с общей процедурой примера 4. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии, используя МеОН и МеО11/ΝΙ14О11 конц. 98:2 в качестве элюентов, с получением светого желтоватого масла; выход 38%; ИК (КВг) 3283, 3024, 2937, 2867, 1570, 1513, 1048, 814 см-1; 'Н-ЯМР (300 МГц, СБэОБ) δ 7.24 (ά, Ί = 8.0 Гц, 2-Н), 7.18 (ά, .1 = 8.0 Гц, 2-Н), 3.73 (з, 2-Н), 3.72 (ί, Ί = 7.0 Гц, 2-Н), 2.79 (ί, Ί = 7.0 Гц, 2-Н) млн-1; 13С-ЯМР (75 МГц, СБэОЩЗ 141.1, 139.0, 130.2, 128.5,64.2,46.3, 39.9 млн-1.
Пример 36. Получение Ш(4-(2-гидроксиэтил)бензил)-[1-1'-бифенил]-2-карбоксамида (36)
К раствору (35) (0,27 г, 1,80 ммоль, 1 экв) в сухом СН2С12 (6,0 мл), последовательно добавляли бифенило-карбоновую кислоту (0,39 г, 1,98 ммоль, 1,1 экв), ТЭА (1,0 мл, 7,19 ммоль, 4 экв) и 50% раствор ангидрида пропан фосфоновой кислоты (РРАА) в ЕЮАс (1,28 мл, 2,16 ммоль, 1,2 экв) при 0°С.
Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 24 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь обрабатывали разбавлением водой и экстрагировалит СН2С12 (х3). Объединенные органические слои промывали 2 М ШОН (х2), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме.
Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием ΡЕ/ЕίОАс 3:7 в качестве элюента, получая 0,29 г продукта в виде бледно-желтоватого масла; выход 49%; ИК (КВг) 3302, 3054, 2928, 1644, 1529, 1308, 1044, 743 см-1; 1Н-ЯМР (300 МГц, СБСЕ) δ 7.69 (άά, Ί= 7.3/1.5 Гц, 1-Н), 7.46-7.33 (т, 8-Н), 7.04 (ά, Ί = 8.0 Гц, 2-Н), 6.80 (ά, -I = 8.0 Гц, 2-Н), 5.51 (Ьг з, 1-Н), 4.28 (ά, -I = 5.5 Гц, 2Н), 3.79 (ί, -I = 6.7 Гц, 2-Н), 2.79 (ί, Ί = 6.7 Гц, 2-Н) млн-1; 13С-ЯМР (75 МГц, СБС13) δ 169.6, 140.5, 139.6,
137.9, 137.5 (2-С), 130.4, 130.3, 129.3, 128.9, 128.8 (2-С), 128.1, 127.8, 127.7, 63.7, 44.0, 38.9 млн-1.
Пример 37. Получение Ш(4-(2-азидоэтил)бензил)-[1,1-бифенил]-2-карбоксамида (37)
- 34 028303
Указанное в заголовке соединение получали из (36) в соответствии с общей процедурой примера 5. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии, используя ΡЕ/Е!ОЛс 9:1 и
ΡЕ/Е!ОЛс 8:2 в качестве элюентов, с получением белого твердого вещества; выход 66%; т.плавл. 8889°С; ИК (КВг) 3267, 3057, 2928, 2097, 1636, 1541, 1292, 1251, 746 см’1; 1Н-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 7.72 (ά, I = 7.3 Гц, 1-Н), 7.47-7.34 (т, 8-Н), 7.04 (ά, I = 8.0 Гц, 2-Н), 6.82 (ά, I = 7.0 Гц, 2-Н), 5.30 (Ьг к, 1-Н), 4.30 (ά, I = 5.5 Гц, 2-Н), 3.46 (!, I = 7.0 Гц, 2-Н), 2.83 (!, I = 7.0 Гц, 2-Н) млн’1; 13С-ЯМР (75 МГц, СЭСЕ) δ
169.5, 140.3, 139.6, 137.3, 136.1, 135.7, 130.3, 130.2, 129.0, 128.8 (2-С), 128.2 (2-С), 127.8, 127.7, 52.5, 43.9, 35.0 млн-1.
Пример 38. Получение ^(4-(2-(4-(пиридин-3-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)этил)бензил)-[1,1-бифенил]-2-карбоксамида (38)
Указанное в заголовке соединение получали из (37) в соответствии с общей процедурой примера 2. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии, используя ΡЕ/Е!ОЛс 2:8 в качестве элюента, с получением белого вещества; выход 48%; т.плавл. 204-205°С; ИК (КВг) 3272, 3060, 2930, 1636, 1547, 1451, 802, 703 см’1; 1Н-ЯМР (300 МГц, СЭСЕ) δ 8.91 (ά, I = 2.2 Гц, 1-Н), 8.55 (ά, I = 4.9 Гц, 1Н), 8.16 (ά, I = 8.0 Гц, 1-Н), 7.72 (ά, I = 7.3 Гц, 1-Н ), 7.55 (к, 1-Н), 7.48-7.33 (т, 9-Н), 6.96 (ά, I = 7.6 Гц, 2Н), 6.80 (ά, I = 8.0 Гц, 2-Н), 5.55 (Ьг к, 1-Н), 4.62 (!, I = 7.3 Гц, 2-Н), 4.31 (ά, I = 5.5 Гц, 2-Н), 3.22 (!, I = 7.3 Гц, 2-Н) млн’1; 13С-ЯМР (75 МГц, СПС13) δ 169.5, 149.4, 147.3, 144.9, 140.6, 139.7, 137.0, 136.1, 135.8,
133.1, 130.4, 130.3, 128.9 (2-С), 128.8, 128.3 (2-С), 127.8, 127.7, 126.9, 123.8, 120.3, 51.8, 43.9, 36.4 млн’1; МС с ионизацией электрораспылением т/ζ 460 (М+Н)+.
Синтез эфира (43) - (схема Ь)
Пример 39. Получение метил 2-(4-(гидроксиметил)фенил)ацетата (39)
Указанное в заголовке соединение получали из коммерчески доступной 4-(гидроксиметил)фенилуксусной кислоты в соответствии с процедурой примера 21.
Бесцветное масло; выход 82%; ИК (КВг) 3374, 3011, 2952, 1736, 1436, 1260, 1160, 1013 см’1; 1Н-ЯМР (300 МГц, СЭСЕ) δ 7.31 (ά, I = 8.3 Гц, 2-Н), 7.26 (ά, I = 8.0 Гц, 2-Н), 4.65 (к, 2-Н), 3.68 (к, 3-Н), 3.61 (к, 2Н) млн-1; 13С-ЯМР (75 МГц, СПС13) δ172.2, 139.9, 133.4, 129.6, 127.4, 65.1, 52.2, 40.9 млн-1.
Пример 40. Получение метил 2-(4-(([1,1-бифенил]-2-илокси)метил)фенил)ацетата (40)
Указанное в заголовке соединение получали из (39) в соответствии с процедурой примера 28.
Сырой продукт очищали путем колоночной хроматографии на основном оксиде алюминия (§^аάе I по Брокману), применяя ΡЕ/Е!ОЛс 98:2 и ΡЕ/Е!ОЛс 95:5 в качестве элюента, получая белое твердое вещество; выход 65%; т. плавл. 70-72°С; ИК (КВг) 3064, 2922, 1731, 1434, 1221, 1164, 1004, 698 см-1; 1НЯМР (300 МГц, СПС13) δ 7.59-7.56 (т, 2-Н), 7.43-7.22 (т, 9-Н), 7.08-7.01 (т, 2-Н), 5.06 (к, 2-Н), 3.69 (к, 3Н), 3.61 (к, 2-Н) млн-1; 13С-ЯМР (75 МГц, СПС13) δ 171.8, 155.5, 138.5, 136.1, 133.3, 131.3, 131.0, 129.6,
129.3, 128.6, 127.9, 127.0, 126.9, 121.3, 113.3,70.0, 51.9, 40.7 млн-1.
Пример 41. Получение 2-(4-(([1,1'-бифенил]-2-илокси)метил)фенил)этанола (41)
Указанное в заголовке соединение получали из (40) в соответствии с процедурой примера 4.
Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии, используя ΡЕ/Е!ОЛс 8:2 в качестве элюента, с получением белого вещества; выход 78%; т.плавл. 50-52°С; ИК (КВг) 3313, 3057, 2924, 1433, 1265, 1231, 1039, 752 см-1; 1Н-ЯМР (300 МГц, СЭСЕ) δ 7.59-7.57 (т, 2-Н), 7.43-7.26 (т, 7-Н), 7.197.17 (т, 2-Н), 7.08-7.01 (т, 2-Н), 5.05 (к, 2-Н), 3.84 (Ьг к, 2-Н), 2.85 (!, I = 6,4 Гц, 2-Н) млн-1; 13С-ЯМР (75 МГц, СПС13) δ 155.6, 138.6, 138.0, 135.4, 131.5, 131.1, 129.7, 129.2, 128.7, 128.0, 127.2, 127.0, 121.4, 113.5,
70.3, 63.6, 38.9 млн-1.
- 35 028303
Пример 42. Получение 2-((4-(2-азидоэтил)бензил)окси)-1,1'-бифенил (42)
Указанное в заголовке соединение получали из (41) в соответствии с процедурой примера 5.
Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии, используя РЕ/ЕЮАс 98:2 в качестве элюента, с получением бесцветного масла; выход 68%; ИК (КВг) 3025, 2925, 2098, 1481, 1434, 1263, 1226, 753 см-1; 1Н-ЯМР (300 МГц, СЭСЩб 7.59(6, I = 8.0 Гц, 2-Н), 7.44-7.26 (т, 7-Н), 7.18 (б, I = 8.0 Гц, 2Н), 7.09-7.01 (т, 2-Н), 5.06 (δ, 2-Н), 3.49 (ΐ, I = 7.3 Гц, 2-Н), 2.88 (ΐ, I = 7.3 Гц, 2-Н) млн-1; 13С-ЯМР (75 МГц, СОС13) δ 155.7, 138.6, 137.5, 135.9, 131.6, 131.2, 129.8, 128.9, 128.7, 128.0, 127.3, 127.0, 121.5, 113.6,
70.4, 52.5, 35.2 млн-1.
Пример 43. Получение 3-(1-(4-(([1,1'-бифенил]-2-илокси)метил)фенэтил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пиридина (43)
Указанное в заголовке соединение получали из (42) в соответствии с процедурой примера 2.
Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии, используя РЕ/ЕЮАс 5:5 в качестве элюента, с получением светло-серого твердого вещества; выход 57%; т.плавл. 136-137°С; ИК (КВг) 3061, 2858, 1481, 1435, 1264, 1230, 1051, 700 см-1; 1Н-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 8.91 (б, I = 1.9 Гц, 1-Н),
8.55 (б, I = 4.9 Гц, 1-Н), 8.13 (6ϊ, I = 7.6/1.5 Гц, 1-Н), 7.57-7.53 (т, 3-Н), 7.40-7.23 (т, 8-Н), 7.09-6.99 (т, 3Н), 5.04 (δ, 2-Н), 4.63 (ΐ, I = 7.0 Гц, 2-Н), 3.24 (ΐ, I = 7.0 Гц, 2-Н) млн-1; 13С-ЯМР (75 МГц, СОС13) δ 155.6,
149.4, 147.2, 144.6, 138.6, 136.5, 136.3, 133.1, 131.6, 131.2, 129.8, 128.9, 128.7, 128.0, 127.6, 127.1, 126.9,
123.9, 121.6, 120.4, 113.6, 70.3, 51.9, 36.5 млн-1; МС с ионизацией электрораспылением т/ζ 433 (М+Н)+.
Синтез амида (49) и эфира (50) - (схема ΐ)
Пример 44. Получение 3-(4-аминофенил)пропан-1-ола (44)
К раствору (Е)-3-(4-нитрофенил)проп-2-ен-1-ола (5,00 г, 0,03 ммоль, 1 экв) в МеОН (50,0 мл) в атмосфере азота добавляли никель Ренея (4 мл суспензии в воде). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение ночи. После завершения реакции суспензию фильтровали через слой целита и осадок на фильтре промывали ЕЮАс и МеОН. Фильтрат промывают насыщенным раствором соли (х 1), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением 4,09 г продукта в виде оранжевого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки; выход 97%; ИК (КВг) 3332, 2936, 1623, 1517, 1267, 1056, 828 см-1; 1Н-ЯМР (300 МГц,
СОС13) δ 6.98 (б, I = 8.3 Гц, 2-Н), 6.62 (б, I = 8.3 Гц, 2-Н), 3.65 (ΐ, I = 6.4 Гц, 2-Н), 3.56 (Ьг δ, 2-Н), 2.59 (ΐ, I = 7.3 Гц, 2-Н), 1.83 (цшпЦ I = 6.4 Гц, 2-Н), 1.43 (Ьг δ, 1-Н) млн-1; 13С-ЯМР (75 МГц, СВОД δ 144.1, 132.0,
129.1, 115.4, 61.9, 34.4, 31.1 млн-1.
Пример 45. Получение 3-(4-азидофенил)пропан-1-ола (45)
3-(4-Аминофенил) пропан-1-ол (44) (2,68 г, 17,73 ммоль, 1 экв) растворяли в воде (80,0 мл). К перемешиваемому и охлажденному (0°С) раствору по каплям добавляли конц НС1 (7,22 мл, 86,7 ммоль, 5 экв) и раствор ΝαΝΟ2. (1,22 г, 17,73 ммоль, 1 экв) в воде (25,0 мл).
После перемешивания при 0°С в течение 10 мин, добавляли \а\3 (1,38 г, 20,81 ммоль, 1,2 экв). Полученную смесь перемешивали в течение 1,5 ч. при комнатной температуре. По завершении реакции продукт экстрагировали этилацетатом (3 раза). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (х1), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением 2,90 г продукта в виде желтоватого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки; выход 94%; ИК (КВг) 3334, 2941, 2108, 1506, 1289, 1057, 825 см-1; 1Н-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 7.18 (б, I = 7.3 Гц, 2-Н), 6.93 (б, I = 7.0 Гц, 2-Н), 3.64 (ΐ, I = 7.0 Гц, 2-Н), 2.67 (ΐ, I = 7.6 Гц, 2-Н), 1.85 (цитЦ I = 7.6 Гц, 2-Н), 1.59 (Ьг δ, 1-Н) млн-1; 13С-ЯМР (75 МГц, СОС13) δ 138.8, 137.7, 129.9, 119.1, 62.1, 34.3, 31.5 млн-1.
- 36 028303
Пример 46. Получение 3-(4-(4-(пиридин-3-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)пропан-1-ола (46)
Указанное в заголовке соединение получали из (45) в соответствии с процедурой примера 2. Соединение осаждали в виде белого вещества и кристаллизовали с ЕЮАс/МеОН; выход 50%;
т.плавл. 178-179°С; ИК (КВг) 3359, 3118, 2951, 1519, 1402, 1231, 1078, 812, 709 см-1; 1Н-ЯМР (300 МГц, СП3ОП) δ 9.02 (Ьг δ, 1-Н), 8.60 (Ьг δ, 1-Н), 8.37 (ά, I = 7.6 Гц, 1-Н), 7.81 (ά, I = 8.5 Гц, 2-Н), 7.57 (Ьг δ, 1-Н), 7.45 (ά, I = 8.5 Гц, 2-Н), 4.58 (Ьг δ, 1-Н), 3.60 (ΐ, I = 6.4 Гц, 2-Н), 2.79 (ΐ, I = 7.6 Гц, 2-Н), 1.93-1.84 (т, 2-Н) млн-1; 13С-ЯМР (75 МГц, СП3ОП) δ 149.7, 147.6, 146.2, 145.1, 136.3, 134.9, 130.9, 128.5, 127.6, 121.7, 121.1,
62.1, 35.2, 32.7 млн-1.
Пример 47. Получение 3-(1-(4-(3-азидопропил)фенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пиридина (47)
Указанное в заголовке соединение получали из (46) в соответствии с процедурой примера 5.
Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии, используя РЕ/Е1ОАс 5:5 в качестве элюента с получением грязно-белого вещетсва; выход 81%; т.плавл. 97-98°С; ИК (КВг) 3117, 2949, 2096, 1521, 1402, 1308, 1232, 1045, 808 см-1; 1Н-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 9.07 (ά, I = 1.5 Гц, 1-Н), 8.61 (άά, I = 4.9/1.5 Гц, 1-Н), 8.28 (άΐ, I = 7.9/2.1 Гц, 1-Н), 8.25 (δ, 1-Н), 7.74-7.70 (т, 2-Н), 7.42-7.36 (т, 3-Н), 3.33 (ΐ, I = 6.7 Гц, 2-Н), 2.80 (ΐ, I = 7.3 Гц, 2-Н), 1.95 (цтЫ, I = 6.7 Гц, 2-Н) млн-1; 13С-ЯМР (75 МГц, СПС13) δ
149.3, 147.0, 145.2, 142.0, 135.0, 132.9, 129.7, 126.4, 123.7, 120.6, 118.2, 50.4, 32.2, 30.2 млн-1.
Пример 48. Получение 3-(4-(4-(пиридин-3-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)пропан-1-амина (48)
Указанное в заголовке соединение получали из (47) в соответствии с процедурой примера 6. Аморфное грязно-белое вещество; выход 82%; ИК (КВг) 3356, 1665, 1401, 1231, 1129, 810, 565 см-1;
1Н-ЯМР (300 МГц, СП3ОП) δ 9.10 (άά, I = 2.1/0.9 Гц, 1-Н), 9.04 (δ, 1-Н), 8.55 (άά, I = 4.9/1.5 Гц, 1-Н), 8.36 (άΐ, I = 8.3/2.1 Гц, 1-Н), 7.85 (ά, I = 8.6 Гц, 2-Н), 7.56 (άάά, I = 7.9/4.9/0.6 Гц, 1-Н), 7.48 (ά, I = 8.6 Гц, 2-Н), 2.86-2.77 (т, 4-Н), 1.98-1.90 (т, 2-Н) млн-1; 13С-ЯМР (75 МГц, СП3ОП) δ 149.8, 147.4, 146.1, 144.2, 136.5, 135.0, 130.9, 128.5, 125.6, 121.6, 121.1, 41.2, 33.4, 32.9 млн-1.
Пример 49. Получение К-(3-(4-(4-(пиридин-3-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)пропил)-[1,1'-бифенил]-2-карбоксамида (49)
Указанное в заголовке соединение было получено из (48) и бифенил-2-карбоновой кислоты в соответствии с общей процедурой примера 13.
Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии, используя Е1ОАс в качестве элюента с получением белого вещества, которое кристаллизовали с ЕЮАс/МеОН; выход 50%; т.плавл. 202203°С; ИК (КВг) 3237, 3057, 2949, 1634, 1550, 1522, 1235, 1046, 800 см-1; 1Н-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 9.07 (δ, 1-Н), 8.61-8.59 (т, 1-Н), 8.29-8.22 (т, 2-Н), 7.72-7.65 (т, 3-Н), 7.50-7.35 (т, 9-Н), 7.25-7.22 (т, 2-Н), 5.25 ( Ьг δ, 1-Н), 3.21 (циаП, I = 5.8 Гц, 2-Н), 2.43 (ΐ, I = 6.4 Гц, 2-Н), 1.56 (ΐ, I = 6.7 Гц, 2-Н) млн-1; 13С-ЯМР (75 МГц, СЭС^) δ 168.0, 149.6, 147.4, 142.8, 140.7, 139.6, 136.0, 135.3, 133.2, 130.3, 130.2, 129.8, 128.9 (2С), 128.8, 127.9, 127.8, 126.7, 125.4, 123.9, 120.9, 118.1, 39.4, 32.7, 30.5 млн-1; МС с ионизацией электрораспылением т/ζ 460 (М+Н)+.
Пример 50. Получение 3-(1-(4-(3-([1,1'-бифенил]-2-илокси)пропил)фенил)-1Н-1,2,3-триазол-4ил)пиридина (50)
Указанное в заголовке соединение было получено из (46) в соответствии с процедурой примера 28.
- 37 028303
Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии, используя РЕ/ЕЮАс 6:4 и РЕ/ЕЮАс 2:8 в качестве элюентов, с получением белого вещества, которое кристаллизовали с ЕЮАс; выход 43%; т.плавл. 164-165°С; ИК (КВг) 3034, 2929, 1521, 1260, 1235, 1044, 804, 705 см’1; 1Н-ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 9.07 (δ, 1-Н), 8.61 (δ, 1-Н), 8.28 (ά, I = 7.9 Гц, 1-Н), 8.21 (δ, 1-Н), 7.65-7.64 (т, 2-Н), 7.597.57 (т, 2-Н), 7.45-7.23 (т, 8-Н), 6.99 (ΐ, I = 7.6 Гц, 1-Н), 6.92 (ά, I = 8.2 Гц, 1-Н), 3.93 (ΐ, I = 5.8 Гц, 2-Н), 2.71 (ΐ, I = 7.3 Гц, 2-Н), 1.99 (ςπίπΐ, I = 5.2 Гц, 2-Н) млн’1; 13С-ЯМР (75 МГц, СОСЬ) δ 155.8, 149.6, 147.3,
145.4, 143.0, 138.7, 135.0, 133.2, 131.2, 131.0, 129.9, 129.8, 128.7, 127.9, 127.0, 126.6, 123.9,121.2, 120.8,
118.1, 112.8, 67.1, 31.8, 30.9 млн-1; МС с ионизацией электрораспылением т/ζ 433 (М+Н)+.
Синтез амида (53) - (схема ΐ)
Пример 51. Получение 4-(3-азидопропил)анилина (51)
Указанное в заголовке соединение было получено из (44) в соответствии с процедурой примера 5. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии, используя РЕ/ЕЮАс 95:5 и
РЕ/ЕЮАс 9:1 в качестве элюентов, с получением оранжевого масла; выход 91%; ИК (КВг) 3359, 2938, 2097, 1622, 1517, 1278, 1180, 825 см’1; 1Н-ЯМР (300 МГц, СВС13) δ 6.97 (ά, I = 8.0 Гц, 2-Н), 6.36 (ά, I = 8.2 Гц, 2-Н), 3.58 (Ьг δ, 2-Н), 3.26 (ΐ, I = 6.7 Гц, 2-Н), 2.60 (ΐ, I = 7.3 Гц, 2-Н), 1.86 (цитр I = 6.7 Гц, 2-Н) млн’1; 13С-ЯМР (75 МГц, СОСЬ) δ 144.6, 130.7, 129.2, 115.3,50.6,31.8, 30.6 млн’1.
Пример 52. Получение Ы-(4-(3-азидопропил)фенил)-[1,1'-бифенил]-2-карбоксамида (52)
Указанное в заголовке соединение было получено из (51) и бифенил-2-карбоновой кислоты в соответствии с процедурой примера 13.
Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии, используя РЕ/ЕЮАс 9:1 в качестве элюента, с получением грязно-белого вещества; выход 90%; т.плавл. 107-108°С; ИК (КВг) 3219, 3056, 2946, 2094, 1647, 1597, 1543, 1329, 746 см’1; 1Н-ЯМР (300 МГц, СВС13) δ 7.88 (ΐ, I = 7.3 Гц, 1-Н), 7.54-7.42 (т, 8-Н), 7.03-7.00 (т, 4-Н), 3.23 (ΐ, I = 6.7 Гц, 2-Н), 2.61 (ΐ, I = 6.7 Гц, 2-Н), 1.85 (ςαίπΐ, I = 7.0 Гц, 2-Н) млн’1; 13С-ЯМР (75 МГц, СВС13) δ 167.3, 139.6, 136.9, 135.7, 135.4, 130.6, 130.3, 129.4, 128.9, 128.8, 128.7, 128.0, 127.8, 120.3,50.5, 32.1, 30.3 млн’1.
Пример 53. Получение Ы-(4-(3-(4-(пиридин-3-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пропил)фенил)-[1,1'-бифенил]-2-карбоксамида (53)
Указанное в заголовке соединение было получено из (52) в соответствии с общей процедурой примера 2.
Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии, используя РЕ/ЕЮАс 8:2, РЕ/ЕЮАс 5:5 и РЕ/ЕЮАс 2:8 в качестве элюентов, с получением белого вещества; выход 48%; т.плавл. 65-67°С; ИК (КВг) 3028, 2928, 1664, 1598, 1515, 1410, 1322, 745, 701 см’1; 1Н-ЯМР (300 МГц, СВС13) δ 8.98 (δ, 1-Н), 8.56 (ά, I = 4.6 Гц, 1-Н), 8.19 (ά, I = 7.6 Гц, 1-Н), 7.89 (ά, I = 7.6 Гц, 1-Н), 7.77 (δ, 1-Н), 7.547.34 (т, 9-Н), 7.07-7.04 (т, 4-Н), 6.84 (Ьг δ, 1-Н), 4.38 (ΐ, I = 7.0 Гц, 2-Н), 2.62 (ΐ, I = 7.0 Гц, 2-Н), 2.25 (цитр I = 7.0 Гц, 2-Н) млн’1; 13С-ЯМР(75 МГц, СОСЬ) δ 167.4, 149.0, 146.9, 144.6, 139.9, 139.6, 136.1 (2С), 135.4, 132.9, 130.5, 130.3, 129.3, 128.9, 128.8, 128.7, 128.0, 127.7, 126.8, 123.8, 120.4, 120.1, 49.6, 31.8, 31.6 млн-1; МС с ионизацией электрораспылением т/ζ 460 (М+Н)+.
Синтез эфира (57) - (схема к)
Пример 54. Получение 3-(4-бромфенил)пропан-1-ола (54)
В атмосфере азота ΓΐΛ1Η4 (0,27 г, 7,01 ммоль, 1,5 экв) добавляли порциями к перемешиваемому раствору 3-(4-бромфенил)пропионовой кислоты (1,08 г, 4,70 ммоль, 1 экв) в сухом ТГФ (22,0 мл) при 0°С.
Реакционную смесь нагревали до 70°С в течение 2 ч. После завершения реакции, смесь гасили добавлением по каплям НС1 1 М при 0°С. Полученную водную фазу экстрагировали этилацетатом (х3), объединенные органические слои промывали 1 М НС1 (х1), насыщенным водным раствором ЫаНСО3
- 38 028303 (х2), насыщенным раствором соли (х1), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая 0,97 г продукта в виде бесцветного масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки; выход 96%; ИК (КВг) 3318, 3024, 2939, 1488, 1404, 1071, 1011, 833, 795 см-1; 1НЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7.39 (ά, I = 8.2 Гц, 2-Н), 7.06 (ά, I = 8.2 Гц, 2-Н), 3.65 (ΐ, I = 6.4 Гц, 2-Н), 2.66 (ΐ, 1= 7.3 Гц, 2-Н), 1.90-1.83 (т, 2-Н), 1.65 (Ьг δ, 1-Η) млн-1; 13С-ЯМР (75 МГц, СВС13) δ 140.8, 131.4, 130.2,
119.5, 61.7, 33.9, 31.4 млн-1.
Пример 55. Получение 1-(3-азидопропил)-4-бромбензола (55)
Указанное в заголовке соединение было получено из (54) в соответствии с общей процедурой примера 5, но реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 24 ч.
Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии, используя РЕ/ЕЮАс 98:2 в качестве элюента, с получением бесцветного масла; выход 79%; ИК (КВг) 2941, 2097, 1488, 1254, 1072, 1011, 831, 795 см-1; 1Н-ЯМР (300 МГц, СВС13) δ 7.41 (άά, I = 6.4/1.8 Гц, 2-Н), 7.06 (άά, I = 6.4/1.8 Гц, 2-Н), 3.28 (ΐ, I = 6.7 Гц, 2-Н), 2.66 (ΐ, I = 7.3 Гц, 2-Н), 1.88 (цитр I = 6.7 Гц, 2-Н) млн-1; 13С-ЯМР (75МГц, СВС13) δ139.9, 131.7, 130.3, 120.0, 50.6, 32.2, 30.4 млн-1.
Пример 56. Получение 3-(1-(3-(4-бромфенил)пропил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пиридина (56)
Указанное в заголовке соединение было получено из (55) в соответствии с общей процедурой примера 2.
Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии, используя РЕ/ЕЮАс 5:5 и РЕ/ЕЮАс 2:8 в качестве элюентов, с получением белого вещества; выход 85%; т.плавл. 111-113°С; ИК (КВг) 3115, 2943, 2866, 1488, 1459, 1229, 1174, 1010, 808, 706 см-1; 1Н-ЯМР (300 МГц, СВС13) δ 8.96 (ά, I = 2.1 Гц, 1-Η), 8.54 (άά, I = 4.9/1.5 Гц, 1-Н), 8.17 (άΐ, I = 7.9/1.5 Гц, 1-Н), 7.80 (δ, 1-Η), 7.39 (ά, I = 8.5 Гц, 2Н), 7.35 (άά, I = 7.9/4.9 Гц, 1-Η), 7.04 (ά, I = 8.2 Гц, 2-Н), 4.39 (ΐ, I = 7.0 Гц, 2-Н), 2.63 (ΐ, I = 7.3 Гц, 2-Н), 2.26 (ςπϊηΐ, I = 7.3 Гц, 2-Н) млн-1; 13С-ЯМР (75 МГц, СВС13) δ 149.2, 146.9, 144.7, 138.9, 132.9, 131.6,
130.2, 126.7, 123.8, 120.1, 120.0, 49.5, 31.9, 31.4 млн-1.
Пример 57. Получение 3-(1-(3-(4-([1,1'-бифенил]-2-илокси)фенил)пропил)-1Н-1,2,3-триазол-4ил)пиридина (57)
Агилбромид (56) (0,08 г, 0,24 ммоль, 1 экв) растворяли в сухом толуоле (2,0 мл) в трубке Кариуса. При перемешивании при комнатной температуре добавляли 2-фенилфенол (0,06 г, 0,33 ммоль, 1,4 экв), К2СО3 (0,06 г, 0,047 ммоль, 2 экв), СЛ (0,02 г, 0,09 ммоль, 0,4 экв) и 1-бутилимидазол (0,03 мл, 0,24 ммоль, 1 экв). Реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 48 ч в атмосфере азота. Смесь фильтровали и фильтрат разбавляли насыщенным водным раствором \а2СО3 и экстрагировали этилацетатом (х3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (х1), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием РЕ / ЕЮАс 5: 5 и РЕ / ЕЮАс, 3: 7 в качестве элюента с получением 0,02 г продукта в виде не совсем белого аморфного твердого вещества; выход 20%; ИК (КВг) 3065, 2855, 1473, 1431, 1261, 1239, 1077, 703 см-1; 1Н-ЯМР (300 МГц, СЭСЕ) δ 8.97 (δ, 1-Η), 8.57 (άά, I = 4.6/1.5 Гц, 1-Н), 8.21 (άΐ, I = 7.9/1.8 Гц, 1-Н), 7.78 (δ, 1-Н), 7.53 (ά, I = 7.0 Гц, 1-Н), 7.39-7.18 (т, 11-Η), 7.07 (ά, I = 8.6 Гц, 1-Н), 6.86 (ά, I = 8.6 Гц, 1-Η), 4.43 (ΐ, I = 7.0 Гц, 2-Η), 2.71 (ΐ, I = 7.0 Гц, 2-Η), 2.32 (ςπΐηΐ, I = 7.3 Гц, 2-Н) млн-1; 13СЯМР(75 МГц, СВС13) δ 157.1, 153.2, 149.2, 147.0, 144.7, 139.0, 135.4, 134.1, 133.7, 132.9, 131.3, 130.5,
129.2, 128.8, 128.1, 127.2, 126.7, 123.8, 120.0, 118.3, 49.5, 31.9, 31.4 млн-1; МС с ионизацией электрораспылением т/ζ 433 (М+Н)+.
Оценка активности соединений формулы (I) по отношению к никотинамид фосфорибозилтрансферазе
Определение активности некоторых соединений по NАΜРΤ проводили с помощью ряда прямых или косвенных методов определения.
Анализ действия на жизнеспособность клеток
Анализы, основанные на использовании клеток, применяли для оценки возможных цитотоксических эффектов некоторых соединений. Для измерения цитотоксических эффектов были использованы два различных метода, анализ пролиферации клеток с помощью МТТ -теста и подсчет по окраске трипа- 39 028303 новым синим.
Анализ по окраске трипановым синим используют для определения количества жизнеспособных клеток, присутствующих в клеточной суспензии. Он основан на принципе, что живые клетки обладают целостностью клеточных мембран, которые исключают определенные красители, такие как трипановый синий, эозин или пропидий, в то время как мертвые клетки не исключают. Вкратце, 8 х 105 клеток (8Н8Υ5Υ, НеЬа; получены из АТСС, ЬСС 81апбагб8. 8е8Ю 8аи Οίοναηηί) высевали в 24-луночные планшеты и обрабатывали в течение 48 и 72 ч. После обработки клетки окрашивали трипановым синим и подсчитывали.
Для анализа жизнеспособности клеток использовали колориметрический метод с применением 3(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолиума (МТТ). Анализ основан на расщеплении желтой соли тетразолия МТТ до фиолетовых кристаллов формазана метаболически активными клетками. Так, восстановление МТТ может произойти только в метаболически активных клетках, уровень активности является мерой жизнеспособности клеток и, наоборот, цитотоксических эффектов различных обработок. Вкратце, 8 х 105 клеток (8Н-8У5У, номер кода СКЬ-2266, и клетки НеЬа, номер кода ССЬ-2) высевали в 24луночные планшеты и обрабатывали в течение 48 и 72 ч. Соединения растворяли в ДМСО и добавляли к клеткам так, чтобы получить конечную концентрацию ДМСО не выше 0,5%. Клетки промывали один раз в буфере Локка и 300 мкл МТТ (250 мкг/мл в буфере Локка) добавляли перед возвращением клеток в инкубатор на 1 ч, чтобы дать образоваться пурпурным кристаллам формазана. Через 1 ч в каждую лунку добавляли 600 мкл изопропанола/0,1 М НС1 и считывали абсорбцию при 570 нм в планшетном ридере (Ую!ог3У, Регк1иЕ1тег Ы£е 8аеисе8). Для некоторых соединений рассчитывали кривую дозовой зависимости и Ю50 для действия на жизнеспособность клеток и пролиферацию. Используемые клеточные линии были начально приобретены в АТСС (ЬСС 81апбагб8. 8е8Ю 8аи Οίοναηηί).
Синергизм некоторых соединений тестировали, обрабатывая клетки возрастающими концентрациями соединения и цисплатина или этопозида.
Определение уровней НАД
Общую клеточную НАД(Ф) измеряли, используя адаптацию метода, описанного Са88ег еί а1. (Са88ег А., ВгиЬи 8., Си8е А.Н. 1. Вю1. СЬет. 2006, 281, 16906-13). Вкратце, 8 х 105 клеток (8&8Υ5Υ и НеЬа) растили и обрабатывали в 24-луночных планшетах. После обработки клетки соскабливали поршнем 1 мл шприца в 100 мл дважды дистиллированной Н2О на льду, и экстрагировали 1 объемом НС1О4 (2 М) в течение 45 мин на льду. Образцы затем центрифугировали в течение 1 мин при 13000 д и супернатант разводили равным объемом К2СО3 (1 М). После дополнительного 45 мин инкубирования на льду, нерастворимый перхлорат калия удаляли центрифугированием в течение 1 мин при 13000 д. Окончательное значение рН супернатанта составляло 8-8,5. В черном 96-луночном планшет (ОрДР^еТМ^ Р: РегкЪ пЕ1тег) 60 мл смеси для циклического теста добавляли к 100 мкл экстрагированного НАД(Ф). Смесь для циклического теста (60 мкл) состояла из: 20 мкл 500 мМ NаН2ΡО4, рН 8,0, 2 мкл 5 мг/мл БСА, 0,1 мкл 10 мМ резазурина (свежеприготовленный), 5 мкл 100 мМ глюкозо-6-фосфата (С8404, 81дта), 15 мкл 1 мг/мл глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, 15 мкл очищенной диафоразы (смотри ниже). Флуоресценцию (возбуждение 544 нм, излучение 590 нм) измеряли для каждой лунки с помощью планшет-ридера (УюЮСУ, Регк1пЕ1тег). Стандартные кривые были построены с чистым НАД, подвергнутым фиктивной экстракции, используемым для получения калибровочных кривых. Диафоразу очищали следующим образом: 100 мкл раствора фермента (диафоразы 12 мг/мл в 50 мМ NаН2ΡО4, рН 8,0 доводили с помощью №ГОН) смешивали с 200 мкл БСА (5 мг/мл в воде) и 1,2 мл суспензии (2% вес /объем) активированного угля в 50 мМ №С1, 20 мМ NаН2ΡО4, рН 8,0. После инкубации при 37°С в течение 30 мин, уголь удаляли центрифугированием (11000 г, 10 мин, 4-8°С), и супернатант использовали непосредственно для циклического теста.
Прямая оценка ингибирования активности NΑМΡΤ
Определение прямой активности соединений по отношению к NΑМΡΤ проводили с использованием коммерческого набора, Сус1ех NΑМΡΤ со1опте1пс А88ау К11.
Индуцирование экспериментального колита с помощью ΟΝΕ8.
На работу с животными было получено разрешение местного этического комитета по исследованиям на животных (ИщуещДа бе1 Р1етоп1е Ог1еп1а1е). Мышей ВАЬВ/с (Наг1ап N088311 МДап, Иа1у) анестезировали энфлураном. Динитробензол сульфокислоту (ΌΝΕ8; 4 мг в 100 мкл 50% этанола) вводили в прямую кишку через катетер, введенный 4,5 см проксимально к анусу. В контрольных экспериментах вводили только носитель (100 мкл 50% этанола). После этого животные в течение 15 мин фиксировали в положении Тренделенбурга, чтобы избежать рефлюкса. Обработка либо отдельно растворителем, либо препаратами была сделана сразу же после индукции, а затем два раза в день. После индукции колита животные наблюдались в течение 3 дней. На 4-й день животных взвешивали и анестезировали хлоралгидратом, вскрывали брюшную полость путем срединного разреза. Толстую кишку удаляли, освобождали от окружающих тканей, вскрывали вдоль края, противоположного брыжейке, промывали, взвешивали и обрабатывали для гистологии, измерения биохимических показателей и иммуногистохимии. Повреждение толстой кишки (макроскопическая оценка повреждений) оценивали и подсчитывали двумя незави- 40 028303 симыми наблюдателями в соответствии со следующими критериями: 0, без ущерба; 1, локализованная гиперемия без язв; 2, линейные язвы без существенного воспаления; 3, линейные язвы с воспалением в одном очаге; 4, два или более крупных очага воспаления и изъязвление, более распространяющееся более чем на 1 см вдоль ободочной кишки; и 5-8, одна точка будет добавлена на каждый сантиметр язвы за пределами первоначальных 2 см. Биохимические и гистологический анализ также включали измерения ΤΝΡ-альфа и измерения миелопероксидазы (МПО) с помощью ИФА анализа и измерения νΕΘΡ, ΝΑΜΡΤ, СОХ-2 с помощью иммуноблоттинга. (Εδροδΐίο Ε., Μαζζοη Ε., ΡαίΟΓπίίί I., 1)а1 Тозо К., Ρ^езз^ Θ., СатшШ К., ^ζζοοίΌα 8. ΡΡΑΚ-αίρΗα СотпЬиЮз ίο Ше Αηί^-Iηί1аттаίο^у Αοίΐνΐίγ οί Vе^Ьазсοз^άе ίη а Μοάοί οί ШЛаттаЮгу Ηο\\υ1 Э1зеазе ίη М1се. ΡΡΑΚ Кез. 2010; 2010:917312).
Индуцирование экспериментального колита с помощью декстран сульфата натрия (Ώ88)
Работа с животными была разрешена местным этическим комитетом по исследованиям на животных (Ипщегзйа άеί Ρ^етοηίе Ο^^еηίаίе). Колит вызывали у мышей С57/В16 (Наг1ап ^ззап, Мйап, Иа1у) с помощью добавления Ώ88 (2%) в ежедневную питьевую воду в течение 7 дней с последующим 3дневным периодом восстановления без Ώ88. Тяжесть колита оценивали с помощью набора таких критериев: (1) клинический показатель (ежедневные изменения массы тела; диарея и ректальное кровотечение); (2) макроскопические доказательства колита (укорочение длины толстой кишки). На 10-й день эксперимента животных умерщвляли. Обработку проводили либо только растворителем или препаратами один раз в день в течение всего периода эксперимента от 1 дня до 7 дня. Длины ободочной кишки измеряли и ткани толстой кишки собирали для биохимических измерений, гистопатологической оценки и подсчета. (Тапд Υ., Ρι-еизз Ρ., Тигек Г.Ш., ,1ака1е 8., Кезйаνа^ζ^аη Α. 81еер άеρ^^νаί^οη \\пгзепз ^ηί1аттаί^οη аηά άеίауз ^есονе^у т а тοизе тοάеί οί ^Πίΐδ. 81еер Μβά. 2009 .1ип; 10(6):597-603).
Моделирование повреждения спинного мозга
Для всех исследований были использованы самцы взрослых С1)1 мышей (25-30 г, Наг1ап ^ззап, Μ^ίаη, ГЪа1у). Мышей содержали в отдельных клетках (5 для каждой группы) и держали при 12:12 цикле свет-темнота при 21 ± 1°С и 50 ± 5% влажности.
Животные акклиматизировались к окружающей среде в течение 1 нед и имели свободный доступ к водопроводной воде и стандартную диету для обычных грызунов. Все эксперименты на животных соответствовали правилам Италии (ΏΜ 116192), Европы (Ο.Ι. οί ΕΌ. Б 358/1 12/18/1986) и США (Αη^таί ШеЛаге Αззи^аηсе Νο Α5594-01, 1)ераг1теп1 οί НеаИИ аηά Нитап 8етсез. υ8Α). Все поведенческие испытания проводились в соответствии с руководящими принципами ГМС Лаборатории по уходу за животными и с протоколами, утвержденными Iηзί^ίиί^οηаί Лшта! Саге аηά изе ^тт^ее (Сοиηс^ί άίι^ί^ # 87-848, Ο^ο^Γ 19, 1987, Μ^ίέΐΌ άе ΓΑ§χ^π1ίυτ0 еί άе 1а ΡοϊΌί, 8егуюе Vеίе^^ηа^^е άе 1а 8ап1е еί άе 1а Ρι^^^ Αη^таίе, регт1ззюп # 92-256 ίο 8С).
Травму спинного мозга (ТСМ) (8СГ) вызывали у самцов взрослых мышей методом сжатия зажима (Οеηονезе еί а1. I. Ρйа^тасοί. Εχρ. Тйег. 2008а, 325, 100-14). Ложнооперированные животные были взяты в качестве контроля. Препараты вводили интраперитонеально спустя один и 6 ч после травмы.
Уход за животными был в соответствии с итальянскими правилами по защите животных, используемых для экспериментальных и других научных целей (ΏΜ 116192) и с правилами ΕΕС (Ο.Ρ οί ΕΌ. Б 358/1 12/18/1986). Животных умерщвляли после травмы (были проанализированы по меньшей мере пять животных / экспериментальную группу).
Двигательные функции мышей, подвергнутых воздействию ТСМ, оценивали раз в день в течение 7 дней после травмы.
Классификация моторных нарушений
Двигательную активность животных анализировали с помощью шкалы Бассо для мышей ^Μ8) счет открытого поля на 20 день после травмы, так как было показано, что ВΜ8 действительно является пригодной шкалой для оценки степени движения (перемещения) для мышей. Оценки были сделаны двумя наблюдателями вслепую для всех анализируемых групп. Вкратце, ВΜ8 является шкалой из девяти пунктов, которая обеспечивает общую индикацию способности двигаться и определяет фазы восстановления передвижения и особенности передвижения. Оценку ВΜ8 определяли для десяти мышей в каждой группе. Ткани спинного мозга были взяты через 24 ч после травмы. Ткань использовали для гистологической классификации повреждения или для иммуноцитохимии с маркерами воспаления, гибели клеток или аутофагии.
Пример а: анализ цитотоксического влияния соединений формулы (I) на жизнеспособность клеток и их синергетическую активность с цисплатином и этопозидом
Чтобы оценить способность каждого соединения ингибировать клеточную пролиферацию, клетки высевали в 24-луночные планшеты и обрабатывали в течение 48 и 72 ч. После обработки проводили тесты с МТТ и трипановым синим.
Некоторые соединения, перечисленные ниже, показали значения Ю50 ниже 300 нМ 2-бром-1Ч-(6-(4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 ил)гексил)бензолсульфонамид
1Ч-(6-(4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 -ил)гексил)-[1,1'-бифенил ]-2- 41 028303 сульфонамид
2'-((6-(4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 -ил)гексил)окси)-[1,1 '-бифенил ]4-карбоновая кислота
2'-((6-(4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 -ил)гексил)окси)-[1,1 '-бифенил ]3-карбоновая кислота
2-бром-Ы-(7-(4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 -ил)гептил) бензолсульфонамид
2- иодо-1М-(7-(4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 -ил)гептил)бензамид 1Ч-(7-(4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 -ил)гептил)-[1,1 '-бифенил]-2сульфонамид
2'-((7-(4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 -ил)гептил)карбамоил)-[1,1 'бифенил]-4-карбоновая кислота
3- (2-((6-(4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1ил)гексил)окси)фенил)пиридин
2- (пиридин-3-ил)-1\1-(7-(4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 ил)гептил)бензамид
3- (1 -(8-([1,1 '-бифенил]-2-илокси)октил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-ил)пиридин 3-(1 -(7-([1,1 '-бифенил]-2-илокси)гептил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-ил)пиридин 1Ч-(7-(4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 -ил)гептил)-[1,1 '-бифенилыкарбоксамид
3-(1 -(6-([1,1 '-бифенил]-2-илокси)гексил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-ил)пиридин |\|-(6-(4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 -ил)гексил)-[1,1 '-бифенил]-2карбоксамид
2'-((7-(4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 -ил)гептил)карбамоил)-[1,1 'бифенил]-2-карбоновая кислота
3-(1 -(6-((2'-метил-[1,1 '-бифенил]-2-ил)окси)гексил)-1 Н-1,2,3-триазол-4ил)пиридин
2'-метил-1\1-(7-(4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 -ил)гептил)-[1,1 'бифенил]-2-карбоксамид
N-([1,1 '-бифенил]-2-илметил )-7-(4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 ил)гептан-1-амин
N-([1,1 '-бифенил]-2-илметил )-6-(4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 ил)гексан-1-амин
-([1,1 '-бифенил]-2-ил)-3-(6-(4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 ил)гексил)мочевина
-([1,1 '-бифенил]-2-ил)-3-(7-(4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 ил)гептил)мочевина
6- (4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 -ил)гексил[1,1 '-бифенил ]-2-ил карбамат
8-(4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 -ил)октил[1,1 '-бифенил]-2илкарбамат
7- (4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 -ил)гептил[1,1 '-бифенил ]-2илкарбамат
-([1,1 '-бифенил]-2-ил)-3-(8-(4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 ил)октил)мочевина
N-([1,1 '-бифенил]-2-илметил)-8-(4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 ил)октан-1-амин
2- бром-1Ч-(8-(4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 -ил)октил) бензолсульфонамид |\|-(8-(4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 -ил)октил)-[1,1 '-бифенил]-2сульфонамид
3- (1 -(6-(4-([1,1 '-бифенил]-2-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 -ил)гексил)-1 Н-1,2,3триазол-4-ил)пиридин
3-(1 -(7-(4-([1,1 '-бифенил]-2-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 -ил)гептил)-1 Н-1,2,3триазол-4-ил)пиридин
3-(1 -(8-(4-([1,1 '-бифенил]-2-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 -ил)октил)-1 Н-1,2,3триазол-4-ил)пиридин
N-([1,1 '-бифенил]-2-илметил)-7-(4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 ил)гептан-1-амин
1Ч-(4-(2-(4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 -ил)этил)бензил)-[1,1 'бифенил]-2-карбоксамид
1Ч-(4-((4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 -ил)метил)фенэтил)-[1,1 'бифенил]-2-карбоксамид
3-(1 -(4-(2-([1,1 '-бифенил]-2-илокси)этид)бензил)-1 Н-1,2,3-триазол-4ил)пиридин
3-(1 -(4-(([1,1 '-бифенил]-2-илокси)метил)фенэтил)-1 Н-1,2,3-триазол-4- 42 028303 ил)пиридин
Ы-(4-(3-(4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 -ил)пропил)фенил)-[1,1 бифенил]-2-карбоксамид
3-(1 -(4-(3-([1,1 '-бифенил]-2-илокси)пропил)фенил)-1 Н-1,2,3-триазол-4ил)пиридин
М-(3-(4-(4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 -ил)фенил)пропил)-[1,1 'бифенил]-2-карбоксамид
-([1,1 '-бифенил]-2-ил)-3-(4-((4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 ил)метил)фенэтил)мочевина
3- (1 -(4-(2-(4-([1,1 '-бифенил]-2-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 -ил)этил)бензил)-1 Н1,2,3-триазол-4-ил)пиридин
4- ((4-(пирид ин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 -ил)метил)фенэтил[1,1 '-бифенил ]2-ил карбамат
N-([1,1 '-бифенил]-2-илметил )-2-(4-( (4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 ил)метил)фенил)этан-1 -амин
2- бром-1Ч-(4-((4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 -ил)метил)фенэтил) бензолсульфонамид
1Ч-(4-((4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 -ил)метил)фенэтил)-[1,1 'бифенил]-2-сульфонамид
Для оценки способности каждого соединения усиливать цитотоксическое действие цисплатина и этопозида, клетки высевали в 24-луночные планшеты и обрабатывали в течение 48 и 72 ч концентрациями, которые не имеют соответствующего влияния на цитотоксичность и определяли кривую доза-ответ (дозозависимости) цисплатина и этопозида. После обработки проводили тесты по МТТ и трипановому синему.
Некоторые соединения, перечисленные ниже, сдвигали по меньшей мере в 10 раз ГС50 и цисплатина, и этопозида
3-(2-((6-(4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 ил)гексил)окси)фенил)пиридин
2- (пиридин-3-ил)-1Ч-(7-(4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1ил)гептил)бензамид
3- (1 -(8-([1,1 '-бифенил]-2-илокси)октил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-ил)пиридин 3-(1 -(7-([1,1 '-бифенил]-2-илокси)гептил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-ил)пиридин
1\1-(7-(4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 -ил)гептил)-[1,1 '-бифенил]-2карбоксамид
3- (1 -(6-([1,1 '-бифенил]-2-илокси)гексил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-ил)пиридин |\|-(6-(4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 -ил)гексил)-[1,1 '-бифенил 1-2карбоксамид
2'-((7-(4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 -ил)гептил)карбамоил)-[1,1 'бифенил]-2-карбоновая кислота
2'-метил-1\1-(7-(4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 -ил)гептил)-[1,1 'бифенил]-2-карбоксамид
-([1,1 '-бифенил]-2-ил)-3-(6-(4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 ил)гексил)мочевина
-([1,1 '-бифенил]-2-ил)-3-(7-(4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 ил)гептил)мочевина
6- (4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 -ил)гексил[1,1 '-бифенил ]-2-ил карбамат
7- (4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 -ил)гептил[1,1'-бифенил ]-2-ил карбамат |\|-(8-(4-(пиридин-3-ил )-1 Н-1,2,3-триазол-1 -ил)октил)-[1,1 '-бифенил]-2сульфонамид
3-(1 -(7-(4-([1,1 '-бифенил]-2-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 -ил)гептил)-1 Н-1,2,3триазол-4-ил)пиридин |\|-(4-((4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 -ил)метил)фенэтил)-[1,1 'бифенил]-2-карбоксамат
3-(1 -(4-(2-([1,1 '-бифенил]-2-илокси)этил)бензил)-1 Н-1,2,3-триазол-4ил)пиридин
1Ч-(4-(3-(4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 -ил)пропил)фенил)-[1,1 'бифенил]-2-карбоксамид
-([1,1 '-бифенил]-2-ил)-3-(4-((4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 ил)метил)фенэтил)мочевина
N-([1,1 '-бифенил]-2-илметил )-2-(4-( (4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 ил)метил)фенил)этан-1 -амин
2-бром-1Ч-(4-((4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 -ил)метил)фенэтил) бензолсульфонамид
- 43 028303
1Ч-(4-((4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 -ил)метил)фенэтил)-[1,1 бифенил]-2-сульфонамид
3-(1 -(4-(2-([ 1,1 '-бифенил]-2-илокси)этил)бензил)-1 Н-1,2,3-триазол-4ил)пиридин
Для оценки способности ингибиторов аутофагии усиливать цитотоксический эффект описанных соединений, клетки высевали в 24-луночные планшеты и обрабатывали в течение 24, 48 и 72 ч хлорокином (1 мкМ) и получали кривую доза-ответ (дозозависимости). После обработки проводили тест с МТТ и трипановым синим.
Несколько соединений, перечисленных ниже, показали преждевременную гибель клеток (ускорение гибели клеток) (1С50 было получено в течение первых 24 ч обработки) и по меньшей мере 10-кратный сдвиг для 1С50 через 48 и 72 ч
3-(2-((6-(4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 ил)гексил)окси)фенил)пиридин
2- (пиридин-3-ил)-1\1-(7-(4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 ил)гептил)бензамид
3- (1 -(8-([1,1 '-бифенил]-2-илокси)октил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-ил)пиридин 3-(1 -(7-([1,1 '-бифенил]-2-илокси)гептил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-ил)пиридин 1\1-(7-(4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 -ил)гептил)-[1,1 '-бифенилыкарбоксамид
3-(1 -(6-([1,1 '-бифенил]-2-илокси)гексил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-ил)пиридин |\|-(6-(4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 -ил)гексил)-[1,1 '-бифенил]-2карбоксамид
2'-((7-(4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 -ил)гептил)карбамоил)-[1,1 'бифенил]-2-карбоновая кислота
2'-метил-1\1-(7-(4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 -ил)гептил)-[1,1 'бифенил]-2-карбоксамид
-([1,1 '-бифенил]-2-ил)-3-(6-(4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 ил)гексил)мочевина
-([1,1 '-бифенил]-2-ил)-3-(7-(4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 ил)гептил) мочевина
6- (4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 -ил)гексил[1,1 '-бифенил]-2-ил карбамат
7- (4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 -ил)гептил[1,1 '-бифенил]-2-ил карбамат
Ы-(8-(4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1-ил)октил)-[1,1'-бифенил]-2сульфонамид
3-(1-(7-(4-([1,1'-бифенил]-2-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1-ил)гептил)-1 Н-1,2,3триазол-4-ил)пиридин
1\1-(4-((4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 -ил)метил)фенэтил)-[1,1 'бифенил]-2-карбоксамид
3-(1 -(4-(2-([1,1 '-бифенил]-2-илокси)этил)бензил)-1 Н-1,2,3-триазол-4ил)пиридин
1Ч-(4-(3-(4-(пирид ин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 -ил)пропил)фенил)-[1,1 'бифенил]-2-карбоксамид
-([1,1 '-бифенил]-2-ил)-3-(4-((4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 ил)метил)фенэтил) мочевина
N-([1,1 '-бифенил]-2-илметил )-2-(4-( (4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 ил)метил)фенил)этан-1 -амин
2-бром-1Ч-(4-((4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 ил)метил)фенэтил)бензолсульфонамид
Ы-(4-((4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 -ил)метил)фенэтил)-[1,1 'бифенил]-2-сульфонамид
Пример Ь: непрямой анализ ингибирующих свойств соединений формулы (I) по активности ΝΑΜΡΤ
Для оценки способности некоторых соединений ингибировать активность ΝΑΜΡΤ, клетки высевали в 24-луночные планшеты и после 24 ч обработки измеряли общий клеточный НАД(Ф) с использованием циклического теста.
Некоторые соединения, перечисленные ниже, были способны снижать уровни НАД в концентрациях ниже 300 нМ
- 44 028303
3-(2-((6-(4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 ил)гексил)окси)фенил)пиридин
2-(пиридин-3-ил)-Ы-(7-(4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 ил)гептил)бензамид
3-(1 -(8-([1,1 '-бифенил]-2-илокси)октил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-ил)пиридин 3-(1 -(7-([1,1 '-бифенил]-2-илокси)гептил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-ил)пиридин 1\1-(7-(4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 -ил)гептил)-[1,1 '-бифенил]-2карбоксамид
3-(1 -(6-([1,1 '-бифенил]-2-илокси)гексил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-ил)пиридин |\|-(6-(4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 -ил)гексил)-[1,1 '-бифенил ]-2карбоксамид
2'-((7-(4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 -ил)гептил)карбамоил)-[1,1 'бифенил]-2-карбоновая кислота
2'-метил-1\1-(7-(4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 -ил)гептил)-[1,1 'бифенил]-2-карбоксамид
-([1,1 '-бифенил]-2-ил)-3-(6-(4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 ил)гексил)мочевина
-([1,1 '-бифенил]-2-ил)-3-(7-(4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 ил)гептил)мочевина
6- (4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 -ил)гексил[1,1 '-бифенил ]-2-ил карбамат
7- (4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 -ил)гептил[1,1'-бифенил ]-2-ил карбамат |\|-(8-(4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 -ил)октил)-[1,1 '-бифенил ]-2сульфонамид
3-(1 -(7-(4-([1,1 '-бифенил]-2-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 -ил)гептил)-1 Н-1,2,3триазол-4-ил)пиридин |\|-(4-((4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 -ил)метил)фенэтил)-[1,1 'бифенил]-2-карбоксамид
3-(1 -(4-(2-([1,1 '-бифенил]-2-илокси)этил)бензил)-1 Н-1,2,3-триазол-4ил)пиридин
1Ч-(4-(3-(4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 -ил)пропил)фенил)-[1,1 'бифенил]-2-карбоксамид
-([1,1 '-бифенил]-2-ил)-3-(4-((4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 ил)метил)фенэтил)мочевина
N-([1,1 '-бифенил]-2-илметил )-2-(4-( (4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 ил)метил)фенил)этан-1 -амин
2-бром-1Ч-(4-((4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 ил)метил)фенэтил)бензолсульфонамид |\|-(4-((4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 -ил)метил)фенэтил)-[1,1 'бифенил]-2-сульфонамид
Пример с: оценка прямого ингибирования ΝΑΜΡΤ
Некоторые соединения, перечисленные ниже, способны ингибировать ферментативную активность ΝΑΜΡΤ, как определено циклическим тестом
- 45 028303
3-(2-((6-(4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 ил)гексил)окси)фенил)пиридин
2- (пиридин-3-ил)-Ы-(7-(4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 ил)гептил)бензамид
3- (1 -(8-([1,1 '-бифенил]-2-илокси)октил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-ил)пиридин 3-(1 -(7-([1,1 '-бифенил]-2-илокси)гептил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-ил)пиридин М-(7-(4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 -ил)гептил)-[1,1 '-бифенилыкарбоксамид
3-(1 -(6-([1,1 '-бифенил]-2-илокси)гексил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-ил)пиридин |\|-(6-(4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 -ил)гексил)-[1,1 '-бифенил]-2карбоксамид
2'-((7-(4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 -ил)гептил)карбамоил)-[1,1 'бифенил]-2-карбоновая кислота
2'-метил-1\1-(7-(4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 -ил)гептил)-[1,1 'бифенил]-2-карбоксамид
-([1,1 '-бифенил]-2-ил)-3-(6-(4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 ил)гексил)мочевина
-([1,1 '-бифенил]-2-ил)-3-(7-(4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 ил)гептил)мочевина
6- (4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 -ил)гексил[1,1 '-бифенил]-2-ил карбамат
7- (4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 -ил)гептил[1,1 '-бифенил]-2-ил карбамат |\|-(8-(4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 -ил)октил)-[1,1 '-бифенил]-2сульфонамид
3-( 1 -(7-(4-([ 1,1 '-бифенил]-2-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 -ил)гептил)-1 Н-1,2,3триазол-4-ил)пиридин
М-(4-((4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 -ил)метил)фенэтил)-[1,1 бифенил]-2-карбоксамид
3-(1 -(4-(2-([ 1,1 '-бифенил]-2-илокси)этил)бензил)-1 Н-1,2,3-триазол-4ил)пиридин
1\1-(4-(3-(4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 -ил)пропил)фенил)-[1,1 бифенил]-2-карбоксамид
-([1,1 '-бифенил]-2-ил)-3-(4-((4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 ил)метил)фенэтил)мочевина
N-([1,1 '-бифенил]-2-илметил )-2-(4-( (4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 ил)метил)фенил)этан-1 -амин
2-бром-Ы-(4-((4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 ил)метил)фенэтил)бензолсульфонамид
М-(4-((4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 -ил)метил)фенэтил)-[1,1 бифенил]-2-сульфонамид
Пример ά: оценка нейропротекторной активности соединений формулы (I)
Как описано ранее, спинной мозг взрослого самца СГ)1 мыши повреждали методом сжатия зажима, вводили соединение формулы (I) и оценивали моторную функцию.
Только одно исследуемое соединение, из перечисленных ниже, было способно частично защитить от травмы и индуцировать частичное восстановление двигательных функций:
1\1-(7-(4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 -ил)гептил)-[1,1 '-бифенил]-2карбоксамидЗ- (1- (6 - ([1 ,Г-бифенил] -2-илокси) гексил) -1 Н-1,2,3-триазол-4-ил) пиридин.
Пример е: оценка противовоспалительной активности соединений формулы (I)
Как было описано ранее, толстую кишку животных, обработанных ^NΒ8-или декстраном, удаляли после индукции колита. Соединения формулы (I) вводили внутрибрюшинно.
Соединения, перечисленные ниже, были способны защитить и от ^NΒ8-, и от декстран-индуцированного колитов в дозах между 20 и 500 мг/кг по оценке с подсчетом макроскопического повреждения
3-(1 -(6-([1,1 '-бифенил]-2-илокси)гексил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-ил)пиридин;
1Ч-(7-(4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 -ил)гептил)-[1,1 '-бифенил]-2карбоксамид;
2'-((7-(4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 -ил)гептил)карбамоил)-[1,1 бифенил]-2-карбоновая кислота.
Далее соединения, перечисленные ниже, введенные интраперитонеально в дозах между 20 и 500
- 46 028303 мг/кг, были способны снизить ΤΝΡ-альфа, УБОР, МРО и ΝΑΜΡΤ, все показатели воспаления, в толстой кишке мышей, обработанных ΏΝΉδ, по сравнению с мышами, у которых колит, индуцировали, но не лечили
3-(1 -(6 -([1,1 '-бифенил]-2-илокси)гексил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-ил) пиридин; 1\1-(7-(4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 -ил)гептил)-[1,1 '-бифенилыкарбоксамид;
2'-((7-(4-(пиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 -ил)гептил)карбамоил)-[1,1 'бифенил]-2-карбоновая кислота.
Микросомальная устойчивость с микросомами печени крысы и человека выбранных соединений формулы (I) по сравнению с соединением 8 из I. Μеά. Сйет. 2010, 53, 616-623.
В ходе этого исследования были использованы микросомы печени самцов крыс линии Вистар (КРМ), (концентрация белка: 25 мг/мл определенная с использованием метода Омура и Сато, общая Р450: 0,64 нмоль/мг белка), полученные с использованием внутреннего протокола. Криоконсервированные объединенные микросомы печени человека (НЬМ), (объединены, не разделяя по полу, десять индивидуальных доноров, концентрация белка 20 мг/мл, общий Р450: 0,36 нмоль/мг) получали от ВЭ ОепР еδΐ™ (ШоЬигп, ΜΑ) и использовали в течение всего этого исследования.
Стандартную инкубационную смесь (1 мл конечный объем) создавали в 50 мМ Трис (трис[гидроксиметил]аминометан) буфере (рН 7,4), содержащем 10 мкл ацетонитрила (1% от общего объема), и 50 мкМ соединения субстрата.
После предварительного уравновешивания смеси добавляли соответствующий объем суспензии КРМ или НЬМ с получением конечной концентрации белка 1,0 мг/мл. Смесь встряхивали в течение 60 мин при 37°С. Контрольную инкубацию производили без микросом. Каждую инкубацию прекращали добавлением 1 мл ледяного ацетонитрила, перемешивали и центрифугировали при 11000 об/мин в течение 5 мин. Супернатанты анализировали с помощью систем РС-ПАЭ-иУ и ЬС-ЕЗРМЗ, для определения метаболической стабильности (% остатка субстрата) и структуры метаболитов соответственно (табл. 1).
ЬС-ОАП-иУ и ЬС-ЕЗРМЗ методы (Жидкостно-хроматографический-диодный детектор-УФ и Жидкостно-хроматографическая-массспектрометрия с ионизацией электрораспыление)
Для анализа была использована ВЭЖХ система δк^таάζи (δй^таάζи, КуоФ, 1арап), состоящая из двух РС-10АЭ Ур модульных насосов, системного контроллера 8ЬС-10А Ур, А.Н. δ^-ΜΑΌ Ур автоотборщика проб и Ώθυ-14-Α он-лайн дегазатора. Хроматографическое разделение проводили на Рйепотепех Ьипа С18(2) 150 х 4.6 тт (5 цт) (РИепотепех δτ1, Саδΐе1 Вο1οβпеδе, Иа1у) в качестве неподвижной фазы, защищенной С18 δеси^^ΐуΘиа^ά (Рйепотепех δή, Саδΐе1 Вο1οβпеδе, Иа1у). δΡ^-Μ10Ανр детектор фотодиодный детектор был использован для обнаружения анализируемых веществ. Программное обеспечение ЬС^оЫюп 1.24 использовали для обработки хроматограмм. Аликвоты (20 мкл) надосадочной жидкости, полученные при инкубации, вводили в систему ВЭЖХ и элюировали с подвижной фазой (расход 1,0 мл/мин), состоящей из А: 0,5%-ный раствор муравьиной кислоты, В: ацетонитрил/метанол 8:2. Система ТИегто Ртшпдап ^С^ Эеса ΧΡ ркш была оснащена четверным насосом, δи^νеуο^ Αδ пробоотборником, δи^νеуο^ фотодиодный детектор и вакуумной дегазатор были использованы для ^^δ анализов (ТИегто Е1есйоп Согрогайоп, ШаИИат, МА). Все хроматографические разделения проводили на Рйепотепех Ьипа С18(2)150 х 2 тт (4 цт) (при 35°С) в качестве неподвижной фазы защищенной С18 δесигйуОиаМ (Рйепотепех δΚΡ, Саδΐе1 Вο1οβпеδе, Иа1у). Аликвоты (2,0 мкл) надосадочной жидкости, полученных при инкубации, вводили в систему и элюировали подвижной фазой (расход 0,2 мл/мин), состоящей из А: 0,2%-ный раствор муравьиной кислоты, В: ацетонитрил/метанол 8: 2. Элюат вводили в электрораспыляющий (электроспрей) источник ионов (Έδ^ и спектры Μδ и Μδη получали и обрабатывали с помощью программного обеспечения ХсайЬиг®. Условия работы на масс-спектрометре с ионной ловушкой были следующими: положительный режим, напряжение спрея, 5,30 кВ; источник тока, 80 мкА; капиллярная температура, 350°С; напряжение в капилляре, 21.00 В; смещение труб линзы, 15.00 В; мультиполь 1 смещение, -5,75 В; мультиполь 2 смещение, -9,00 В; Поток газа оболочки (N2), 55 вспомогательных единиц.
- 47 028303 микросом печени человека (НЬМ)
Таблица 2. Устойчивость к гидролизу в присутствии микросом печени крыс (КГМ) или
Соединение К1_М стабильность % остатка субстрата (площадь пика) Н1_М стабильность % остатка субстрата (площадь пика) Метаболиты образованные из гидролизов
Соединение 8 по Л Мед. СЬет. 2010, 53, 616-623 менееЮ менееЮ да
1 -([1,1 '-бифенил]-2-ил)-3-(7- (4-(пиридин-3-ил)-1 /-/-1,2,3- триазол-1- ил)гептил)мочевина более 95 более 98 да (следы)
3-(2-((6-(4-(пиридин -3-ил)- 1/-/-1,2,3-триазол-1- ил)гексил)окси)фенил) пиридин более 95 более 99 нет
Л/-(4-(3-(4-(пиридин -3-ил)- 1/-/-1,2,3-триазол-1- ил)пропил)фенил)-[1,1 '- бифенил]-2-карбоксамид более 99 более 98 нет
3-(1-(6-([1,1'-бифенил]-2- илокси)гексил)-1 /-/-1,2,3- триазол-4-ил) пиридин более 98 более 96 нет
Л/-(7-(4-(пиридин -3-ил)-1 Н- 1,2,3-триазол-1 -ил)гептил)- [1,1'-бифенил]-2- карбоксамид более 99 более 99 нет
2-(пиридин -3-ил)-Л/-(7-(4-( пиридин-3-ил)-1 /-/-1,2,3- триазол-1- ил)гептил)бензамид более 99 более 96 нет
3-(1 -(4-(3-([1,1 '-бифенил]-2- илокси)пропил)фенил)-1 Н- 1,2,3-триазол-4-ил) пиридин более 92 более 98 нет
1 -([1,1 '-бифенил]-2-ил)-3-(4- ((4-(пиридин-3-ил)-1 /-/-1,2,3- триазол-1- ил)метил)фенэтил)мочевина более 99 более 99 нет
Л/-(8-(4-(пиридин -3-ил)-1/-/- 1,2,3-триазол-1 -ил)октил)- [1,1'-бифенил]-2- сульфонамид более 99 более 99 нет
3-(1-(7-(4-([1,1'-бифенил]-2- ил)-1 /-/-1,2,3-триазол-1 - ил)гептил)-1 /-/-1,2,3-триазол- 4-ил) пиридин более 99 более 99 нет
Л/-(4-((4-(пиридин-3-ил)-1 Н- 1,2,3-триазол-1- ил)метил)фенэтил)-[1,1 '- бифенил]-2-карбоксамид более 99 более 99 нет
3-(1-(4-(2-([1,1'-бифенил]-2- илокси)этил)бензил)-1 Н- 1,2,3-триазол-4-ил) пиридин более 97 более 99 нет
Конечно, в то время как принцип изобретения остается тем же, детали конструкции и варианты могут широко варьировать в отношении того, что было описано и проиллюстрировано только в качестве примера, без отхода от сущности и объема настоящего изобретения.

Claims (21)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) где
    X является (СН2)П;
    Υ выбран из (СН2)т, фенила, замещенного в пара-положении; Ζ является (СН2)р; η является целым числом от 0 до 4; т является целым числом от 1 до 8; р является целым числом от 0 до 4;
    А выбрано из следующих групп:
    В выбран из Вг, С1, I, Е, метила, изопропила, трет-бутила, замещенной или незамещенной арильной или гетероарильной (Аг) группы, где Аг выбран из бензола, тиофена, фурана, пирролидина, пиррола, 1,2,3-триазола, пиразола, имидазола, оксазола, изооксазола, тиазола, изотиазола, 1,2,3-оксадиазола, 1,2,4-оксадиазола, 1,2,5-оксадиазола, пиридина, пиридазина, пиримидина, пиразина, нафталина, индола, 1Н-индазола, 1Н-бензо[б]имидазола, бензофурана, бензотиофена, хинолина, изохинолина, хиноксалина или карбазола, и где, когда В выбран из замещенной арильной или гетероарильной (Аг) группы, один или более заместителей независимо выбраны из -СООН, -ΝΙΙ2. -СООК1, -СОЫН2, -СОИНК1, -СОИ^К2, -К3;
    где К1 и К2 являются одинаковыми или отличными друг от друга и независимо выбраны из -Н, линейного или разветвленного, незамещенного С1-8 алкила, незамещенного С3_6 циклоалкила,
    К3 выбран из прямой или разветвленной, незамещенной С1-8 алкильной группы, незамещенного С3.6 циклоалкила;
    его фармацевтически приемлемый гидрат или соль.
  2. 2. Соединение по п.1, где любая из К1, К2 и К3 групп, если они присутствуют, независимо выбрана из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, трет-бутила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, н-пентила, н-гексила, н-гептила, н-октила.
  3. 3. Соединение по любому из пп.1-4, выбранное из
    2-бром-И-(6-(4-(пиридин-3-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)гексил)бензолсульфонамида, №(6-(4-(пиридин-3-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)гексил)-[1,1'-бифенил]-2-сульфонамида,
    2'-((6-(4-(пиридин-3-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)гексил)окси)-[1,1'-бифенил]-4-карбоновой кислоты,
    2'-((6-(4-(пиридин-3-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)гексил)окси)-[1,1'-бифенил]-3-карбоновой кислоты,
    2-бром-И-(7-(4-(пиридин-3-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)гептил)бензолсульфонамида,
    2- йодо-И-(7-(4-(пиридин-3-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)гептил)бензамида, №(7-(4-(пиридин-3-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)гептил)-[1,1'-бифенил]-2-сульфонамида,
    2'-((7-(4-(пиридин-3-ил)- 1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)гептил)карбамоил)-[ 1,1 '-бифенил]-4-карбоновой кислоты,
    3- (2-((6-(4-(пиридин-3-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)гексил)окси)фенил)пиридина,
    2- (пиридин-3-ил)-И-(7-(4-(пиридин-3-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)гептил)бензамида,
    3- (1-(8-([1,1'-бифенил]-2-илокси)октил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пиридина,
    3-(1-(7-([1,1 '-бифенил] -2-илокси)гептил)- 1Н-1,2,3 -триазол-4 -ил)пиридина, №(7-(4-(пиридин-3-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)гептил)-[1,1'-бифенил]-2-карбоксамида,
    3-(1-(6-([1,1'-бифенил]-2-илокси)гексил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пиридина, №(6-(4-(пиридин-3-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)гексил)-[1,1'-бифенил]-2-карбоксамида,
    2'-((7-(4-(пиридин-3-ил)- 1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)гептил)карбамоил)-[ 1,1 '-бифенил]-2-карбоновой кислоты,
    3-(1-(6-((2'-метил-[1,1'-бифенил]-2-ил)окси)гексил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пиридина,
    2'-метил-И-(7 -(4-(пиридин-3 -ил)- 1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)гептил)-[ 1,1 '-бифенил] -2-карбоксамида,
    Ν-([1,1 '-бифенил] -2-илметил)-7 -(4 -(пиридин-3 -ил)- 1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)гептан-1 -амина,
    Ν-([1,1 '-бифенил] -2-илметил)-6-(4 -(пиридин-3 -ил)- 1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)гексан-1 -амина,
    1-([1,1'-бифенил]-2-ил)-3-(6-(4-(пиридин-3-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)гексил)мочевины,
    - 49 028303
    1-([1,1 '-бифенил] -2-ил)-3 -(7-(4-(пиридин-3 -ил)-1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)гептил)мочевины,
    6- (4-(пиридин-3 -ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)гексил[ 1,1 '-бифенил] -2-илкарбамата,
    8-(4-(пиридин-3-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)октил[1,1'-бифенил]-2-илкарбамата,
    7- (4-(пиридин-3 -ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)гептил[ 1,1 '-бифенил] -2-илкарбамата,
    1- ([1,1 '-бифенил] -2-ил)-3 -(8-(4-(пиридин-3 -ил)-1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)октил)мочевины,
    N-([1,1 '-бифенил] -2-илметил)-8-(4-(пиридин-3 -ил)-1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)октан-1-амина,
    2- бром-Ы-(8-(4-(пиридин-3-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)октил)бензолсульфонамида, ^(8-(4-(пиридин-3-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)октил)-[1,1'-бифенил]-2-сульфонамида,
    3- (1-(6-(4-([1,1'-бифенил]-2-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)гексил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пиридина,
    3-(1-(7-(4-([1,1'-бифенил]-2-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)гептил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пиридина,
    3-(1-(8-(4-([1,1'-бифенил]-2-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)октил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пиридина, ^(4-(2-(4-(пиридин-3 -ил)-1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)этил)бензил)-[1,1'-бифенил] -2-карбоксамида, ^(4-((4-(пиридин-3 -ил)-1Н- 1,2,3-триазол-1 -ил)метил)фенэтил)-[1,1'-бифенил] -2-карбоксамида,
    3-(1 -(4-(2-([1,1 '-бифенил] -2-илокси)этил)бензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пиридина,
    3-(1 -(4-(([1,1 '-бифенил] -2-илокси)метил)фенэтил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пиридина,
    Ν-(4-(3 -(4-(пиридин-3 -ил)-1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)пропил)фенил)-[1,1 '-бифенил] -2-карбоксамида,
    3-(1-(4-(3-([1,1'-бифенил]-2-илокси)пропил)фенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пиридина, ^(3-(4-(4-(пиридин-3-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)пропил)-[1,Г-бифенил]-2-карбоксамида,
    1- ([1,1 '-бифенил] -2-ил)-3 -(4-((4-(пиридин-3 -ил)-1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)метил)фенэтил)мочевины,
    3- (1-(4-(2-(4-([1,1'-бифенил]-2-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)этил)бензил)-1Н-1,2,3-триазол-4ил)пиридина,
  4. 4- ((4-(пиридин-3 -ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенэтил[1,1'-бифенил] -2-илкарбамата, ^([1,1'-бифенил]-2-илметил)-2-(4-((4-(пиридин-3-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)этан-1амина,
    2- бром-^(4-((4-(пиридин-3 -ил)-1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)метил)фенэтил)бензолсульфонамида, ^(4-((4-(пиридин-3 -ил)-1Н- 1,2,3-триазол-1 -ил)метил)фенэтил)-[1,1'-бифенил] -2-сульфонамида.
    4. Применение соединения по любому из пп.1-3 для лечения аутоиммунного заболевания.
  5. 5. Применение по п.4, где аутоиммунное заболевание выбрано из красной волчанки, псориаза, ревматоидного артрита, болезни Крона, аутоиммунного энцефалита, болезни трансплантат против хозяина.
  6. 6. Применение соединения по любому из пп.1-3 для лечения острого и/или хронического воспалительного заболевания.
  7. 7. Применение по п.6, где острое и/или хроническое воспалительное заболевание выбрано из язвенного колита, бронхиальной астмы, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), аллергического ринита, анафилаксии, кистозного фиброза, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, ишемических заболеваний и атеросклероза, острого повреждения легких, повреждения спинного мозга и сепсиса.
  8. 8. Применение соединения по любому из пп.1-3 для лечения связанного с метаболизмом расстройства.
  9. 9. Применение по п.8, где связанное с метаболизмом расстройство выбрано из ожирения и диабета II типа.
  10. 10. Применение соединение по любому из пп.1-3 для профилактики дегенерации нейронов, обусловленной травмой.
  11. 11. Применение по п.10, где дегенерация нейронов, обусловленная травмой, выбрана из травматического повреждения спинного мозга.
  12. 12. Применение соединения по любому из пп.1-3 для лечения солидных опухолей.
  13. 13. Применение по п.12, где указанная солидная опухоль выбрана из рака простаты, рака яичников, рака легких, рака молочной железы, рака толстой кишки, аденокарциномы поджелудочной железы, меланомы и нейробластомы.
  14. 14. Применение соединение по любому из пп.1-3 для лечения гемобластозов.
  15. 15. Применение по п.14, где гемобластозы выбраны из лейкемии и лимфомы.
  16. 16. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении никотинамид фосфорибозилтрансферазы, содержащая по меньшей мере одно соединение по любому из пп.1-3 и фармацевтически приемлемый носитель и/или основу.
  17. 17. Продукт, содержащий соединение по любому из пп.1-3 и противораковый агент, в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении пациента, страдающего от рака.
  18. 18. Продукт по п.17, где противораковый агент выбран из ДНК-алкилирующих агентов, агентовинтеркаляторов ДНК и ингибиторов топоизомеразы.
  19. 19. Продукт, содержащий соединение по любому из пп.1-3 и ингибитор аутофагии, в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении пациента, страдающего от рака.
    - 50 028303
  20. 20. Продукт, содержащий соединение по любому из пп.1-3 и иммуномодулирующее или противовоспалительное средство, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении пациента, страдающего от рака или от острого или хронического воспалительного заболевания.
  21. 21. Продукт по п.19, где ингибитор аутофагии выбран из хлорохина, гидроксихлорохина и их аналогов и модуляторов ΡΙ3Κ, таких как ООС-0941 и ΡΙ103.
EA201592096A 2013-05-03 2014-04-29 Ингибиторы никотинамид фосфорибозилтрансферазы, композиции, продукты и их применение EA028303B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT000356A ITTO20130356A1 (it) 2013-05-03 2013-05-03 Inibitori di nicotinamide fosforibosil transferasi, relative composizioni, prodotti ed usi
PCT/IB2014/061080 WO2014178001A1 (en) 2013-05-03 2014-04-29 "inhibitors of nicotinamide phosphoribosyltransferase, compositions, products and uses thereof"

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201592096A1 EA201592096A1 (ru) 2016-03-31
EA028303B1 true EA028303B1 (ru) 2017-10-31

Family

ID=48748449

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201592096A EA028303B1 (ru) 2013-05-03 2014-04-29 Ингибиторы никотинамид фосфорибозилтрансферазы, композиции, продукты и их применение

Country Status (14)

Country Link
US (1) US20160075682A1 (ru)
EP (1) EP2991975B1 (ru)
JP (1) JP2016517879A (ru)
KR (1) KR20160003196A (ru)
CN (1) CN105531269A (ru)
AR (1) AR096160A1 (ru)
AU (1) AU2014261094A1 (ru)
BR (1) BR112015027629A2 (ru)
CA (1) CA2910255A1 (ru)
EA (1) EA028303B1 (ru)
IT (1) ITTO20130356A1 (ru)
MX (1) MX2015015200A (ru)
SG (1) SG11201508677QA (ru)
WO (1) WO2014178001A1 (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105153020A (zh) * 2015-07-20 2015-12-16 湖南华腾制药有限公司 一种芳香叠氮化合物的制备方法
SG11201902938TA (en) * 2016-10-03 2019-05-30 Sigilon Therapeutics Inc Compounds, devices, and uses thereof
US11638762B2 (en) 2016-10-18 2023-05-02 Seagen Inc. Targeted delivery of nicotinamide adenine dinucleotide salvage pathway inhibitors
WO2018201087A1 (en) 2017-04-27 2018-11-01 Seattle Genetics, Inc. Quaternized nicotinamide adenine dinucleotide salvage pathway inhibitor conjugates
US11733242B2 (en) * 2018-10-31 2023-08-22 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Biomarkers and methods of use for radiation-induced lung injury

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GIAMPIERO COLOMBANO, CRISTINA TRAVELLI, UBALDINA GALLI, ANTONIO CALDARELLI, MARIA GIOVANNA CHINI, PIER LUIGI CANONICO, GIOVANNI SO: "A novel potent nicotinamide phosphoribosyltransferase inhibitor synthesized via click chemistry", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 53, no. 2, 1 January 2010 (2010-01-01), pages 616 - 623, XP002638251, ISSN: 0022-2623, DOI: 10.1021/jm9010669 *
HASMANN MAX , SCHEMAINDA ISABEL: "FK866, a highly specific noncompetitive inhibitor of nicotinamide phosphoribosyltransferase, represents a novel mechanism for induction of tumor cell apoptosis.", CANCER RESEARCH, AACR - AMERICAN ASSOCIATION FOR CANCER RESEARCH, US, vol. 63, no. 21, 1 November 2003 (2003-11-01), US, pages 7436 - 7442, XP002432917, ISSN: 0008-5472 *
OLESEN, U.H. CHRISTENSEN, M.K. BJORKLING, F. JAATTELA, M. JENSEN, P.B. SEHESTED, M. NIELSEN, S.J.: "Anticancer agent CHS-828 inhibits cellular synthesis of NAD", BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol. 367, no. 4, 15 January 2008 (2008-01-15), AMSTERDAM, NL, pages 799 - 804, XP022449876, ISSN: 0006-291X, DOI: 10.1016/j.bbrc.2008.01.019 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP2991975A1 (en) 2016-03-09
CA2910255A1 (en) 2014-11-06
EP2991975B1 (en) 2017-07-19
WO2014178001A1 (en) 2014-11-06
MX2015015200A (es) 2016-06-06
AU2014261094A1 (en) 2015-11-12
EA201592096A1 (ru) 2016-03-31
ITTO20130356A1 (it) 2014-11-04
JP2016517879A (ja) 2016-06-20
US20160075682A1 (en) 2016-03-17
KR20160003196A (ko) 2016-01-08
SG11201508677QA (en) 2015-11-27
CN105531269A (zh) 2016-04-27
BR112015027629A2 (pt) 2017-08-22
AR096160A1 (es) 2015-12-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10195186B2 (en) N-substituted-5-substituted phthalamic acids as sortilin inhibitors
JP2016028037A (ja) カルシウム放出依存性カルシウムチャネルのピラゾール誘導体モジュレータおよび非小細胞肺癌の治療方法
EA028303B1 (ru) Ингибиторы никотинамид фосфорибозилтрансферазы, композиции, продукты и их применение
EA019882B1 (ru) Модуляторы рецептора простациклина (pgi2), пригодные для лечения связанных с ним расстройств
JP2009506127A (ja) 糖尿病の処置に有用なアニリノピラゾール誘導体
JP2021512913A (ja) アルコキシベンゾ五員（六員）複素環式アミン化合物およびその医薬用途
WO2014183555A1 (zh) 环烷基甲酸类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US10561681B2 (en) Antimetastatic 2H-selenopheno[3,2-h]chromenes, synthesis thereof, and methods of using same agents
KR20230104589A (ko) 화합물, 알데히드 디히드로게나아제 2 활성화제, 의약 조성물 및 치료 및/또는 예방약
JP6625057B2 (ja) Ｒｘｒアゴニストとしての置換二環式ヘテロアリール化合物
JP2024524765A (ja) アミド化合物とその応用
CA3163568C (en) Isoquinoline derivatives for use in treating glut1 deficiency syndrome
US11207296B2 (en) XPA inhibitor compounds and their use
WO2021022061A1 (en) Aryl hydrocarbon receptor activators
WO2023185667A1 (zh) 一种hdac11亚型选择性抑制剂及其制备方法和应用
RU2701515C2 (ru) Производное азолобензола и его кристаллическая форма
KR20190126525A (ko) 신규 소듐채널 저해 화합물, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 소듐채널 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR102578288B1 (ko) 피라졸로피리다진 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN111808080B (zh) 取代的吡啶或嘧啶化合物、其制备方法及其在医药上的应用
Genazzani Armando et al. Inhibitors of Nicotinamide Phosphoribosyltransferase, compositions, products and uses thereof.
WO2012073375A1 (ja) 新規化合物、並びに、キネシンスピンドルタンパク質阻害剤及びその応用
KR20230159803A (ko) 퀴놀린 계열 히스톤디아세틸화 효소 저해활성물질, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU