JP2016517879A - ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼの阻害剤、組成物、生成物、およびその使用 - Google Patents
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Abstract
式(I)【化120】の複数の化合物は、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼを阻害することができる。また、本開示は、急性および慢性の炎症、癌、ならびに代謝障害等、NAMPT阻害が有益であり得る病理学的状態の治療に、式(I)の複数の化合物使用することに関する。
Description
本開示は、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ(NAMPT)を阻害することができる新しい化合物に関する。
また、本開示は、急性および慢性の炎症、癌、ならびに代謝異常等、NAMPT阻害が有益であり得る病理学的状態の治療にこれらの新しい化合物を使用することに関する。
ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)の形成をもたらすいくつかの代謝経路が、細胞中に存在する。NADの主たる前駆物質は、ニコチン酸/ニコチンアミド、トリプトファン、および先に記載されたニコチンアミドリボシドである。更に、細胞中に救援メカニズムが存在し、NAD代謝酵素により放出されたニコチンアミドを再利用する。「NADサルベージ経路」として知られるこの経路は、哺乳類の細胞において、量的により重要なNAD合成メカニズムであり、概略的には2つの酵素からなる。ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ(NAMPT)、ならびにNMNおよびATPからNADを合成するニコチンアミドモノヌクレオチドアデニリルトランスフェラーゼ(NMNAT)である。
NAMPTは、ニコチンアミド(NM)および5'−ホスホリボシル−1'−ピロリン酸(PRPP)からニコチンアミドモノヌクレオチド(NMN)の合成を触媒するホモダイマ酵素であり、従って、NADの環状生合成経路において重要な役割を果たす。
NADは、レドックス反応中に電子を搬送する能力による細胞呼吸を含む、いくつかの基本的な細胞内プロセスにおける重要な余因子であり、細胞寿命の主要制御因子の活性を調整し、他の生物学的に重要な分子を生成させるための基質として機能する。現に、NADは、ポリおよびモノ−ADP−ロボシル化反応、アセチル化反応の基質であると同時に、カルシウムシグナリングに関係するいくつかの分子(例えば、ADPR、cADPR、NAADP)の前駆物質である。更に、NAD(または前駆物質および代謝物質)が細胞外空間における役割も有し得る可能性が、幾人かの著者により仮定されている。現に、NADは、ヒトの血清においてナノモルレベルで検出され得、細胞外NADが自然免疫系の機能を調整し得ることについて、益々多くの証明がなされている。(Billington et al.Mol.Med.2006,12,324−7;Imai,Curr.Pharm.Des.2009,15.20−8)。現に、NAMPTは、分泌されて血漿中に存在する場合には、ビスファチンとして知られている。
この点で、細胞内または細胞外のNAMPTに依存してニコチンアミドをNADに再利用することは、基質として活性使用する間に細胞内NADプールの劣化を回避する、生理学的に重要なホメオスタシスメカニズムを表し得る。現に、NAMPTの向上したレベルは、いくつかのNAD分解酵素の向上した活性を反映しており、従ってNAD代謝と細胞生理学の調整態様(aspects of cell physiology)との間の分子リンクを提供する。この仮説に即して、NAMPT活性が細胞増殖を高め、遺伝毒性損傷後の細胞残存に対する決定的要因となり得ることが示された。更に、NAMPTは、複数の主要な転写因子のいくつかの周期的な振幅を指示することにより、生物時計機構を制御する上で中心的な役割を果たす。
また、NAMPTは、骨髄およびリンパの分化を促進し、TNF−α、IL−1β、およびIL−6等の炎症性サイトカインの細胞発現を誘導することができる初期段階のB細胞の増殖因子である、プレB細胞コロニー促進因子(pre−B−cell colony−enhancing factor、PBEF)として知られる細胞外プロ炎症性サイカトカインとして特定されている。NAMPTは、免疫系の他の細胞において機能することが示されている。これは、「NADサルベージ経路」または他の複数のメカニズムのいずれかにより、NAMPTが、自然免疫または後天性免疫機能を調整し得ることを示唆する。
更に、NAMPTは、免疫および炎症を含む、様々な生理的および病理学的プロセスを調整することができる内蔵脂肪組織から分泌されたサイトカインである、ビスファチンとして知られたアディポカインとして、近年、更に特定されている。更に、ビスファチンは、インシュリンとは異なるサイトではあるが、インシュリン受容体(IR)に作用し、グルコース取り込みを向上させ、トリグリセリド合成を高めることを含む、インシュリン模倣効果を発揮するものと仮定されている。近年、いくつかの報告は、ビスファチンがトロンビン誘導された肺の内皮バリア異常調整に関係し、血管の再造形に本質的な、成熟した平滑筋細胞表現型の効率的獲得を促進することを示し、導管ホメオスタシスにおける潜在的な役割を示している。
新たなデータは、PBEF/NAMPT/ビスファチンが、特に、癌および炎症の分野におけるいくつかの異なるヒトの疾病の病因に関与していることを示している。NAMPT発現および/または活性の変質は、リウマチ性関節炎(RA)および2型糖尿病等の慢性疾患、ならびに急性肺障害および敗血症等の急性の重篤なプロセス等を含む、炎症性疾病において示された。また、NAMPTが急性肺障害、脊髄損傷、クローン病(CD)、および潰瘍性大腸炎(UC)の病因における複数の潜在的関係を有することが示唆された。現に、近年の研究は、2型糖尿病を患う複数の患者における血漿ビスファチンレベルの上昇も示した。(Sethi,Curr.Hypertens Rep.2007,9,33−8)。更に、NAMPTは、単球細胞、マクロファージ、樹状細胞、T細胞およびB細胞等の免疫細胞の活性中に上方制御される(Rongvaux et al.Eur.J.Immunol.2002,32,3225−34)。ビスファチンのサイトカイン状の活性は、不安定なアテローム硬化症の病因においても関係していた。現に、ビスファチン発現は、発作の兆候があり、急性心筋梗塞を患う複数の患者の頸動脈からのプラークを上方制御され、ビスファチンがアテローム発生およびプラーク不安定化においても重要な役割を果たすことを示唆している。更に、近年の複数の研究は、ビスファチン発現およびビスファチンの血漿レベルにおける上昇が動物およびヒトの肥満に関連することを証明した。
更に、NAMPTは、腫瘍形成にも関係している。NAMPTと癌治療との間の結び付きは、急速に強まっている。まず、NAMPTは、前立腺癌、卵巣癌、肺癌、乳癌、結腸癌、膵臓腺癌、黒色腫、神経芽腫、白血病、およびリンパ腫を含む、いくつかの固形および液性の腫瘍(Bi and Che,Cancer Biol.Ther.2010,10,119−25)において、上方制御されるものとして示されている。第2に、NAMPTは、VEGFおよびMMP2/9発現を誘導することにより、血管形成に関係するものとして示されている。更に、ヒトのNAMPT遺伝子は、主として、異なる血管形成段階において含まれる複数の分子決定因子の誘因となり得る、低酸素に反応して転写的に活性化する(Drevs et al.,Anticancer Res.2003,23,4853−58;Kim et al.,Biochem.Biophys.Res.Commun.2007,357,150−156)。また、NAMPTは、TNF−α放出を増大させることができ、腫瘍の微小環境におけるTNF−αのこの増大は、腫瘍の成長を刺激し、従って癌細胞の増殖を促進する傾向にある。第3に、腫瘍形成または腫瘍治療における重要な役割が仮定され、あるいはいくつかのNADを利用する酵素について証明されている(例えば、PARP,sirtuins;Rouleau et al.,Nat.Rev.Cancer 2010,10,293−301)。最後に、大抵の癌細胞は、比較的低いレートの解糖の後に、ミトコンドリア状の最も通常な細胞におけるピルビン酸塩を酸化させるのではなく、高いレートの解糖の後に、シトソールにおいて乳酸を発光させることにより、主にエネルギーを生成する。細胞内のNAMPTは、ミトコンドリアの小室ではなく、シトソールの小室で主として発現され、NAMPTがエネルギー生成し、従って、腫瘍細胞の増殖において重要な役割を果たし得ることを示唆する。
この点で、NAMPTの2つの阻害剤は、FK866(APO866としても知られる)およびCHS828と命名されて特定されている。これらの化合物は、ダイマ界面において酵素を結合することにより、NAMPT活性を阻害することができる。NMNまたはFK866のいずれかを伴う複合体の結晶構造は、NAMPTの酵素活性部位がニコチンアミド結合に対して最適化され、ニコチンアミド結合部位がFK866の阻害に重要であることを示した(Kang et al.Mol.Cells 2009,27,667―71])。
これらの化合物は、細胞の種類に応じた癌細胞死、アポートシス、またはオートファジーを誘導することによる生体外(in vitro)および生体内(in vivo)における効能のある反腫瘍活性を有する(Hasmann and Schemainda,Cancer Res.2003,63,7436−42;Olesen et al.,Biochem.Biophys Res. Commun.2008,367,799−804;Colombano et al.J Med.Chem. 2010,53:616−23)。現に、両方の薬剤が癌治療の臨床試験に入っており、現在フェーズI/IIにある(www.clinicaltrials.gov)。これらの薬剤が炎症性および自己免疫疾患においても有用であり得ることが現在明らかになってきている(Busso et al.,Plos One 2008,3,e2267;Bruzzone et al.,Plos One 2009,4,e7897)。現に、他の器官とは対照的に、免疫細胞は、NAD生合成用のNAMPTサルベージ経路のみに依存しているように見え、更に活性的に増殖している細胞(腫瘍および増殖免疫細胞等)は、向上したPARP活性を示し、十分な残存のため、これらの細胞をNAMPT活性にひどく依存するものとしている(Rongvaux et al.J.Immunol.2008,181,4685−95)。
これらの証明に鑑みて、NAMPTは、多数の病理学的条件に関係しているように見え、NAMPT阻害剤は、多数の疾病、特に癌、代謝性疾患、および炎症性の病状における治療に有用であろう。
本開示の目的は、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼに対する阻害的活性を示す、新しい複数の化合物を提供することである。
本発明によれば、上記の目的は、以下の特許請求の範囲で具体的に再現された主題により実現され、特許請求の範囲は、本開示の欠くことのできない部分を形成するものとして理解される。
本発明は、あるいクラス(class)の3−((1−置換)−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)ピリジン化合物を、新規なクラスのニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ阻害剤として、治療において使用することに提供する。
より具体的には、本発明は、1位の位置に置換されたアルキル/芳香族鎖および4位でピリジン環を有し、1,4−二置換トリアゾールのファミリーを提供する。
本開示は、次式(I)の化合物を提供し、
式中、
Xは、(CH2)nであり、
Yは、パラ置換フェニル(CH2)mから選択され、
Zは、(CH2)pであり、
nは、整数0〜4であり、
mは、整数1〜8であり、
pは、整数0〜4であり、
Aは、以下の群から選択され、
Bは、Br、Cl、I、F、メチル、イソプロピル、tert−ブチル、置換または非置換のアリール、またはヘテロアリール基、薬学上許容可能な水和物、溶媒和化合物またはこれらの塩から選択される。
Xは、(CH2)nであり、
Yは、パラ置換フェニル(CH2)mから選択され、
Zは、(CH2)pであり、
nは、整数0〜4であり、
mは、整数1〜8であり、
pは、整数0〜4であり、
Aは、以下の群から選択され、
本開示は、腫瘍細胞に対する特定のニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ阻害活性、ならびに細胞増殖阻害および/または細胞毒性効果のある、式(I)の複数の1,4−二置換トリアゾール化合物に関する。
また、本開示は、急性および慢性の炎症、癌、ならびに代謝障害等、NAMPT阻害が有益であり得る病理学的状態の生体内治療に、式(I)の複数の3−((1−置換)−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)ピリジン化合物の使用に関する。
本開示は、式(I)の1,4−二置換トリアゾール化合物の少なくとも1つ、および薬学上許容可能なキャリアを含む、複数の医薬組成物も提供する。医薬組成物は、1または複数の追加の治療薬を更に含み得る。
式(I)の複数の化合物の治療的可能性は、腫瘍治療において同時、別個、または連続して使用するための組み合わされた製剤としての複数の抗癌剤を用いた相加効果、または複数の抗炎症剤(例えば、メトトレキサート、コルチコステロイド)を用いた相加効果によっても実現され得る。この製剤において含まれ、有利であり得る抗癌剤の例は、例えば、DNAアルキル化剤(例えばシスプラチン)、DNAインターカレータ剤(例えばドキソルビシン)、トポイソメラーゼ阻害剤(例えばエトポシド)、ならびにクロロキンおよびその類似体ならびにPI3K阻害剤等のオートファジー阻害剤である。
発明の詳細な説明
以下の説明において、複数の実施形態の完全な理解を提供すべく、多くの具体的な詳細が説明される。これらの実施形態は、1もしくは複数の具体的な詳細を使用することなく、または他の複数の方法、構成要素、材料等を用いて実施され得る。他の複数の例において、複数の実施形態の態様が不明確になるのを回避すべく、周知の複数の構造、材料、もしくは操作は詳細に示されず、または説明されない。
本明細書を通して、「一実施形態」または「ある実施形態」に言及する場合、実施形態に関連して説明された特定の特徴、構造、または特性が少なくとも1つの実施形態に含まれることを意味する。従って、本明細書を通して、様々な箇所における「一実施形態において」または「ある実施形態において」という文言が現れても、必ずしも全てが同一の実施形態に言及している訳ではない。更に、複数の特定の特徴、構造、または特性は、1または複数の実施形態において、任意の好適な態様で組み合わされ得る。
本明細書において提供されるセクションタイトルは、便宜上に過ぎず、複数の実施形態の範囲または意味を解釈するためのものではない。
本開示の一実施形態は、式(I)の複数の化合物を提供し、
式中、
Xは、(CH2)nであり、
Yは、パラ置換フェニル(CH2)mから選択され、
Zは、(CH2)pであり、
nは、整数0〜4であり、
mは、整数1〜8であり、
pは、整数0〜4であり、
Aは、以下の群から選択され、
Bは、Br、Cl、I、F、メチル、イソプロピル、tert−ブチル、置換もしくは非置換アリール、またはヘテロアリール基、薬学上許容可能な水和物、溶媒和化合物、またはこれらの塩から選択される。
Xは、(CH2)nであり、
Yは、パラ置換フェニル(CH2)mから選択され、
Zは、(CH2)pであり、
nは、整数0〜4であり、
mは、整数1〜8であり、
pは、整数0〜4であり、
Aは、以下の群から選択され、
一実施形態において、Bが置換アリールまたはヘテロアリール基から選択される場合に、1または複数の置換基は、複数のハロゲン原子、テトラゾール、−COOH、−OH、−NH2、−COOR1、−NO2、−CF3、−OCF3、−CN、−OR1、−CONH2、−CONHR1、−CONR1R2、−NHR1、−NHCOR1、−NHSO2R1、−SO2NHR1、Ar1、−R3から独立して選択され、
R1およびR2は、互いに同一であるかまたは異なり、‐H、直鎖もしくは分岐、置換もしくは非置換C1−8アルキル、置換または非置換C3−6シクロアルキル、Ar2、Ar3から独立して選択され、
R3は、直鎖もしくは分岐、置換もしくは非置換C1−8アルキル、置換もしくは非置換C3−6シクロアルキルから選択され、
Ar1、Ar2、およびAr3は、それぞれ置換もしくは非置換アリール、またはヘテロアリール基である。
R1およびR2は、互いに同一であるかまたは異なり、‐H、直鎖もしくは分岐、置換もしくは非置換C1−8アルキル、置換または非置換C3−6シクロアルキル、Ar2、Ar3から独立して選択され、
R3は、直鎖もしくは分岐、置換もしくは非置換C1−8アルキル、置換もしくは非置換C3−6シクロアルキルから選択され、
Ar1、Ar2、およびAr3は、それぞれ置換もしくは非置換アリール、またはヘテロアリール基である。
一実施形態において、存在する場合に、R1、R2、およびR3基のいずれかは、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、n−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチルから独立して選択される。
一実施形態において、存在する場合に、Ar、Ar1、Ar2、およびAr3基のうちいずれかは、ベンゼン、フラン、チオフェン、ピロリジン、ピロール、1,2,3−トリアゾール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、1,2,3−オキサジアゾール、1,2,4−オキサジアゾール、1,2,5−オキサジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ナフタレン、インドール、1H−インダゾール、1H−ベンゾ[ジ]イミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、またはカルバゾールから独立して選択される。
驚くべきことに、式(I)の複数の化合物における逆アミド、チオアミド結合、エーテル結合、トリアゾール結合、尿素結合、カルバマート結合、スルホンアミド結合、またはメチレンアミン結合の存在は、既に報告された複数の構造(J.Med.Chem.2010,53,616−623。例えば、化合物8を参照されたい)と比較して、代謝的により安定した複数の類似体を生成させ、毒性アミンおよび発癌性を疑われる芳香族アミンの生成を回避する。
本明細書において説明される式(I)の複数の化合物は、NAMPTの高められた存在または活性に応じて複数の疾病状態の治療に有用である。そのような複数の疾病は、炎症、変化した代謝作用もしくは癌、または負傷からの神経保護と同一視されている。
従って、式(I)の複数の化合物は、i)好ましくは紅斑性狼瘡、乾癬、リウマチ性関節炎、クローン病、自己免疫性脳炎から選択される自己免疫疾患、ii)好ましくは潰瘍性大腸炎、喘息、慢性障害肺疾患(COPD)、急性呼吸不全症候群(ARDS)、アレルギー性鼻炎、アナフィラキシー、嚢胞性線維症、心筋梗塞、心不全、虚血性疾患、およびアテローム硬化症、急性肺障害、移植臓器対個体反応疾患、脊髄損傷、ならびに敗血症から選択される急性および/もしくは慢性炎症障害、(iii)肥満およびII型糖尿病等の代謝に関連する障害の予防もしくは治療に有用である。
式(I)の複数の化合物は、通常レベルのものだけではなく、向上したレベルのNAMPTを有すると証明された種類の腫瘍および癌の治療に有用である。この酵素を阻害することでエネルギーの流れを減少させるからである。式(I)の複数の化合物は、前立腺癌、卵巣癌、肺癌、乳癌、結腸癌、膵臓腺癌、黒色腫、神経芽腫、白血病、およびリンパ腫を含む、固形および液性の腫瘍の双方に有用である。
また、式(I)の複数の化合物の治療的可能性は、他の複数の薬剤を用いた相乗効果により実現され得る。例えば、DNAアルキル化剤(シスプラチンを含む、プラチン含有剤)、DNAインターカレータ剤(ドキソルビシン等)、およびトポイソメラーゼ阻害剤(エトポシド等)は、本明細書において開示されるニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ阻害剤と共に抗癌剤として使用され得る。同様に、クロロキン等のオートファジー阻害剤は、癌治療において、本明細書に開示されるニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ阻害剤の治療上の効果を増強するようにも使用され得る。また、1−メチルトリプトファン等の免疫調整剤は、癌および炎症の治療において、本明細書に開示されるニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ阻害剤の治療上の効果を増強するように使用され得る。
臨床診療においては、実際には標的の細胞に対する治療上の効果を改善するべく、異なる複数の薬剤を組み合わせることは頻繁にある。本明細書において提供される解決方法により、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ活性を阻害することができる式(I)の複数の化合物の効果を、例えばDNAを傷付け、もしくは急速に成長する癌細胞における複製を阻害することができる複数の薬剤の効果と組み合わせることは可能である。従って、この解決方法は、癌細胞の増殖および腫瘍の成長を中和する場合に同時期の作用を実現することを可能にする。
式(I)の複数の化合物は、治療される状態に適した様々な経路において投与され得る。
好適な経路としては、経口、非経口(皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、髄腔内、および硬膜外を含む)、経皮、経直腸、経鼻、局所(頬部および舌下を含む)、膣、腹腔内、肺内、および鼻腔が挙げられる。1または複数の化合物が経口で投与される場合、特定の期間に渡って日々、または時々内服されるピル、タブレット、カプセルとして調剤され得る。
投与量は、年齢、体重、および患者の状態、ならびに投与の経路を含む、様々な要因に左右される。日々の投与量は、個々人で異なることがあり、1または複数の化合物は、1日当たりの単回投与量(daily single dose)として体重に対して0.0001〜50mg/kg、または1日当たりの反復投与量(daily repeated dose)として0.01〜1mg/kgの範囲で成人に投与される。
式(I)の複数の化合物は、タブレット、カプセル、水溶液、顆粒、パウダー、懸濁液、クリーム、シロップ、ゲル、乳濁液等の形態の医薬組成物として調剤され得る。
タブレットは、タブレットの製造に好適な薬学的に非毒性の添加剤と混合された式(I)の1または複数の化合物を含む。例示的な添加剤は、炭酸ナトリウム、ラクトース、デクストロース、セルロース等の不活性希釈液;トウモロコシ澱粉、グリコレート、アルギン酸のような造粒剤および崩壊剤;ゼラチンまたはアカシアのような結合剤;例えば、シリカマグネシウムまたはステアリン酸カルシウム、ステアリン酸またはタルクといった潤滑剤であり得る。
坐薬を製剤するべく、まず、例えば脂肪酸グリセリドまたはカカオバターの混合物が溶かされ、式(I)の1または複数の化合物は、撹拌することにより均一に溶解される。次に、均一な混合物は冷却されて、適宜な寸法のモールドになる。
溶液、懸濁液、および乳濁液を含む複数の液体製剤は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、樹脂、アルギン酸ナトリウム、および天然または合成ゴム等の水性懸濁液の製造に好適な添加剤の混合物中に、式(I)の1または複数の化合物を含む。最終的には、液体製剤は、所望の好適な着色剤、香料、安定剤、防腐剤、および増粘剤を含み得る。
式(I)の化合物の合成
以下の複数のスキームは、本明細書の複数の化合物を製剤するための方法を示す。
個別の反応段階のより詳細な説明については、本明細書の以下の実施例を参照されたい。
当業者は、他の複数の合成経路が本発明の複数の化合物を合成するべく使用いられ得ることを理解するであろう。具体的な複数の出発材料および試薬がスキームにおいて図示され、以下に検討されるが、他の複数の出発材料および試薬が容易に代替され、様々な誘導体および/または反応状態を提供し得る。更に、以下に説明される複数の方法により製剤された複数の化合物の多くは、当業者に周知の従来の化学を使用して本開示を考慮して更に修飾され得る。
式(I)の複数の化合物は、以下のスキームa〜kに概観されるように製剤され得る。
スキームに表される、式(I)の複数の化合物を合成するのに有用な中間体は、化合物(4)、(5)、および(6)として識別される。
アジド(1)は、対応するブロマイド誘導体から始まる、当技術分野で既知の合成方法を適用して製剤されたが、1,4−二置換トリアゾール(2)は、アスコルビン酸ナトリウムおよび銅(II)硫酸塩によりその場で(in situ)で生成された活性銅(I)種により触媒された対応するアジドと3−エチニルピリジンとの間の1,3−双極子環状付加により、製剤された(Angew.Chem.Int.Ed.2002,41,2596)。次に、複数の中間体2は、3をもたらすようにエステル化され、アルコール性の重要中間体(alcoholic key intermediate)4に還元される。これらの中間体は、対応する複数のアジド5に転換され得、トリフェニルホスフィンおよび水を有するアミン6に還元される。
式(I)の複数の化合物は、以下のスキームbに概観されるように製剤され得る。スキームbに表される式(I)の複数の化合物は、化合物(8)、(9)、(10)、および(11)として識別されている。
化合物8を製剤するべく、中間体4は、対応する複数のメシルサン塩7に変換され、これは、基礎条件下で異なるフェノール化合物と反応した。また、中間体7は、水酸化ナトリウムおよびDMFの存在下で2−ヨードフェノールと反応し、化合物9をもたらし得る。この後者は、Suzuki反応を経て化合物10を生成させ得る。最後に、化合物11は、中間体4をビフェニル−2−イソシアネートと反応させることにより製剤された。
式(I)の複数の化合物は、以下のスキームcに概観されるように製剤され得る。スキームcに表される式(I)のビス‐トリアゾールは、化合物(12)として識別される。
ビス‐トリアゾール(12)は、Sharpless−Fokin反応条件下で中間体5をフェニルアセチレンまたは2−エチニルビフェニル(銅硫酸塩、アスコルビン酸ナトリウム、tert−ブタノール/水)と反応させることにより製剤された。
式(I)の複数の化合物は、以下のスキームdに概観されるように製剤され得る。スキームdに表される式(I)の複数の化合物は、化合物(13)、(14)、(15)、(16)、(17)、(18)、(19)、および(20)として識別されている。
複数の結合剤の存在下で異なるカルボン酸を用いる中間体6のアミド化は、アミド13をもたらした。アミド13は、Lawesson試薬を使用することによりチオアミド14に更に転換され得る。中間体6は、2−ヨード安息香酸にも結合され、化合物15をもたらすことができ、これは、異なるボロン酸とのSuzuki反応を経て化合物16をもたらし得る。中間体6は、2−ブロモベンゼン−1−スルホニルクロライドと反応して化合物17をもたらし、これは、異なるボロン酸とのSuzuki反応を経て化合物18をもたらし得る。中間体6は、まず、ジクロロメタンのビフェニル−2−カルボキシアデルヒドと、次にメタノールの水酸化ホウ素ナトリウムと反応することにより2つの段階の還元的アミノ化を経て、化合物19をもたらし得る。最後に、化合物20は、中間体6をビフェニル−2−イソシアネートと反応させることにより製剤された。
式(I)の複数の化合物は、以下のスキームeに概観されるように製剤され得る。スキームeに表される式(I)の複数の化合物は、化合物(27)および(28)として識別されている。
メタノール中で触媒チオニルクロライドを使用することにより、市販の2−(4−(ブロモメチル)フェニル)酢酸は、メチルエステル21に変換された。化合物21は、DMF中のナトリウムアジドと反応して誘導体22をもたらした。この化合物は、銅硫酸塩およびナトリウムアスコルビン酸の存在下で、3−エチニルピリジンとの1,3双極子環状付加を経た。1,4−二置換トリアゾール23のメチルエステルは、水素化リチウムアルミニウムを用いてアルコール24に還元された。中間体24のアルコール基は、アジド25を介してアミン26に変換され得る。最後に、アミン26は、2−ビフェニルカルボン酸と結合して27をもたらした。更に、中間体24は、Mitsunobu条件下(DIAD、トリフェニルホスフィン)で、2−フェニルフェノールと結合し、化合物28をもたらした。
式(I)の複数の化合物は、以下のスキームfに概観されるように製剤され得る。スキームfに表される式(I)の複数の化合物は、化合物(29)、(30)、(31)、(32)、(33)、および(34)として識別されている。
中間体24は、ビフェニル−2−イソシアネートと反応して化合物29をもたらした。中間体25は、古典的条件下(銅硫酸塩、ナトリウムアスコルビン酸)で2−エチニルビフェニルとの1,3−双極子環状付加を経て、ビス−トリアゾリル誘導体30をもたらした。中間体26が使用され、化合物31、32、33、および34を製剤した。
中間体26は、ビフェニル−2−イソシアネートとの反応を経て、尿素誘導体31をもたらし得る。あるいは、中間体26は、まず、ジクロロメタンのビフェニル−2−カルボキシアデルヒドと、次にメタノールの水酸化ホウ素ナトリウムと反応することにより2つの段階の還元的アミノ化を経て、化合物32をもたらし得る。あるいは、26は、2−ブロモベンゼン−1−スルホニルクロライドと反応して33をもたらし得る。33は、Suzuki反応においてフェニルホウ酸と反応し、化合物34をもたらした。
式(I)の複数の化合物は、以下のスキームgに概観されるように製剤され得る。スキームgに表される式(I)の複数の化合物は、化合物(38)として識別されている。
中間体22は、水素化リチウムアルミニウムで媒介された還元を経て、アミノアルコール誘導体35をもたらした。プロパンホスホン酸無水物(PPAA)を結合剤として使用する、ビフェニル−2−カルボン酸との化学選択的結合は、誘導体36をもたらし、これは、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)、DBU、およびアジ化ナトリウムを使用することにより、アジ化中間体37に変換された。3−エチニルピリジンによる1,3−双極子環状付加は、最終化合物38をもたらした。
市販の2‐(4−(ヒドロキシメチル)フェニル−酢酢酸がエステル化されて(MeOH、SOCl2 cat)中間体39をもたらし、これは、2−フェニルフェノールとのMitsunobu反応を経て化合物40をもたらした。この後者のエステルは、水素化リチウムアルミニウムを使用してアルコールに還元され、このアルコール41は、アジド42に転換された(DPPA、DBU、アジ化ナトリウムを用いた)。3−エチニルピリジンによる1,3−双極子環状付加は、最終化合物43をもたらした。
式(I)の複数の化合物は、以下のスキームiに概観されるように製剤され得る。スキームiに表される式(I)の複数の化合物は、化合物(49)および(50)として識別されている。
合成スキームは、ラネーニッケルを使用して化合物44をもたらすことにより二重結合還元を経た、市販の(E)−3−(4−ニトロフェニル)prop−2−en−1−オールで開始する。ジアゾ化−アジ化のプロトコル(a:NaNO2、濃縮HCl、0℃/、b:アジ化ナトリウム25℃)は、アジ化誘導体45をもたらし、これは、次に3−エチニルピリジンと結合され、トリアゾール誘導体46をもたらした。この中間体は、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)、DBU、およびアジ化ナトリウムを使用することにより、アジド誘導体47に変換され得る。シュタウディンガー還元(トリフェニルホスフィン、水)が使用され、アジド基をアミン48に還元した。48は、ビフェニル−2−カルボン酸と結合され、最終化合物49をもたらした。また、中間体46は、2−フェニルフェノールとのMitsunobu反応を経て、最終化合物50をもたらし得る。
式(I)の複数の化合物は、以下のスキームjに概観されるように製剤され得る。スキームjに表される式(I)の複数の化合物は、化合物(53)として識別されている。
化合物44は、DPPA、DBU、およびアジドナトリウムを介してアジド誘導体51に変換された。次に、化合物51は、ビフェニル−2−カルボン酸と結合され、化合物52をもたらした。最後に、52と3−エチニルピリジンとの間の1,3−双極子環状付加は、最終化合物53をもたらした。
式(I)の複数の化合物は、以下のスキームkに概観されるように製剤され得る。スキームkに表される式(I)の複数の化合物は、化合物(57)として識別されている。
市販の3−(4−ブロモフェニル)プロパン酸がアルコール54に還元され、これは、アジド55に変換された。55と3−エチニルピリジンとの間の1,3−双極子環状付加は、1,4−二置換トリアゾール56をもたらし、これは、2−フェニルフェノールとのUllmann様の結合(CuI、K2CO3、1−ブチルイミダゾール)を経て、化合物57をもたらした。
以下の実施例において説明される複数の化学的反応は、本発明のいくつかの他の中間体およびニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ阻害剤を製剤するように容易に適合され得、本発明の複数の化合物を製剤するための代替の複数の方法は、本発明の範囲内にあるものとみなされる。
例えば、本発明による非例示の複数の化合物の合成は、例えば、妨害作用を有する基を適切に保護し、説明されるもの以外の当技術分野に既知の他の好適な試薬を利用し、および/または反応条件に通常の変更を行うことにより、当業者には明らかな変更によって首尾よく行われ得る。あるいは、本明細書において開示され、または当技術分野において既知の他の反応は、本発明の他の化合物を製剤することに対する適用性を有するものと理解されるであろう。
中間体(4)、(5)、(6)の合成―(スキームa)
例1。アジ化物(1)の製剤の一般的手順
例1。アジ化物(1)の製剤の一般的手順
対応するブロモ誘導体(1eq)は、N,N'―ジメチルホルムアミド(0.4M)に溶解された。室温で撹拌する間に、アジ化ナトリウム(1.2eq)が添加され、80度の加熱条件下で一晩反応させた。反応が完了した後、水が添加され、所望の生成物が、ジエチルエーテル(x3)を用いて抽出された。組み合わされた複数の有機層は、水(x3)、塩水(x1)で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、真空で濃縮されて所望のアジ化物をもたらした。これは、更に精製することなく、次の段階において使用された。
黄色味を帯びたオイル;収率87%;IR(ニート)2955、2093、1716、1652、1540、1506、1457、667cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ11.8(br s、1−H)、3.21(m、2−H)、2.31(m、2−H)、1.31(s、10−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ180.6、51.4、34.1、28.9(3−C)、28.8、24.5ppm。
7−アジドヘプタン酸
無色のオイル;収率94%;IR(KBr)2950、2870、2095、1712、1424、1258、665cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ11.55(br s、1−H)、3.14(t、J=6.8Hz、2−H)、2.22(t、J=7.2Hz、2−H)、1.56−1.45(m、4−H)、1.30−1.24(m、4−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ178.3、51.1、33.7、28.5、28.4、26.2、24.4ppm。
6−アジドヘキサン酸
無色のオイル;収率62%;IR(KBr)2940、2866、2092、1704、1412、1256、668cm−1;1H NMR(300MHz、CDCl3)δ11.13(br s、1−H)、3.21(td、J=6.7/1.8Hz、2−H)、2.31(td、J=7.4/2.1Hz、2−H)、1.72−1.50(m、4−H)、1.41−1.34(m、2−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ181.5、52.7、35.4、30.0、27.7、25.7ppm。
例2。1,4−二置換トリアゾール(2)の製剤の一般的手順
3−エチニルピリジンe(1eq)および対応するアジ化物(1)(1eq)は、水/tert−ブタノール(1:1)の混合物中に懸濁された。新たに製剤された1M溶液のアスコルビン酸ナトリウム水溶液(0.1eq)が添加され、その後、銅(II)硫酸塩5水和物(0.01eq)が添加された。もたらされた混合物は、40℃で加熱され、24時間力強く撹拌された。反応混合物は、次に水で希釈され、冷却され、沈殿物は、ろ過により収集され、ジエチルエーテルを用いて洗浄され、真空で乾燥された。
水を添加してトリアゾールを沈殿させることができない場合、反応混合物は、EtOAc(x3)を用いて抽出された。組み合わされた複数の有機層は、塩水(x1)で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、真空で濃縮された。最後に、クルード(crude)がカラムクロマトグラフィーにより精製され、所望のトリアゾールをもたらした。
化合物は、黄色味を帯びた固形物;収率87%;m.p.142.1−142.6℃;IR(KBr)2092、1705、1219、892、772、632cm−1;1H−NMR(300MHz、(CD3)2SO)δ8.71(s、1−H)、8.20(d、J=7.6Hz、1−H)、7.49(br s、1−H)、4.39(t、J=7.1Hz、2−H)、1.85(m、2−H)、1.26(s、8−H)ppm;13C−NMR(75MHz、(CD3)2SO)δ183.1、147.9、147.5、145.9、134.1、133.1、130.3、124.1、52.4、37.6、29.1(2−C)、28.4、27.1、25.7ppmとして沈殿した。
化合物は、黄色味を帯びた無形固形物;収率90%;IR(KBr)3560、2975、1715、1420、1055、1030、815cm−1;1H−NMR(300MHz、(CD3)2SO)δ11.80(br s、1−H)、9.03(br s、2−H)、8.60(s、1−H)、8.25(d、J=7.3Hz、1−H)、7.60(br s、1−H)、4.40(t、J=6.7Hz、2−H)、2.30(br s、2−H)、1.85(m、2−H)、1.53(br s、2−H)、1.25(br s、4−H)ppm;13C−NMR(75MHz、(CD3)2SO)δ182.5、147.9、147.5、145.8、134.3、133.2、130.3、124.2、51.9、37.6、31.6、29.9、27.8、25.6ppmとして沈殿した。
6−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘキサン酸
化合物は、白い固形物;収率95%;m.p.171−173℃dec.;IR(KBr)3679、2972、1711、1410、1053、1032、819cm−1;1H−NMR(300MHz、(CD3)2SO)δ12.03(br s、1−H)、9.00(br s、2−H)、8.69(s、1−H)、8.22(d、J=7.3Hz、1−H)、7.58(br s、1−H)、4.40(t、J=6.7Hz、2−H)、2.25(br s、2−H)、1.86(m、2−H)、11.53(br s、2−H)、1.27(br s、2−H)ppm;13C−NMR(75MHz、(CD3)2SO)δ181.5、147.9、147.5、145.6、134.1、133.1、130.3、124.1、51.6、37.6、31.4(2−C)、27.5ppmとして沈殿した。
例3。メチルエステル(3)の製剤の一般的手順
対応するカルボン酸(2)(1eq)は、CH3OH(0.4M)中で溶解し、96%w/wのH2SO4(1.1eq)が還流しながらで加熱された。2時間後、溶媒は、減圧圧力下で蒸発した。クルード材料は、NaHCO3の飽和水溶液を用いて希釈され、EtOAc(x3)をを用いて抽出された。組み合わさ複数の有機層は、塩水で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、真空で濃縮されて所望のメチルエステルをもたらした。これは、更に精製することなく、次の段階において使用された。
対応するカルボン酸(2)(1eq)は、CH3OH(0.4M)中で溶解し、96%w/wのH2SO4(1.1eq)が還流しながらで加熱された。2時間後、溶媒は、減圧圧力下で蒸発した。クルード材料は、NaHCO3の飽和水溶液を用いて希釈され、EtOAc(x3)をを用いて抽出された。組み合わさ複数の有機層は、塩水で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、真空で濃縮されて所望のメチルエステルをもたらした。これは、更に精製することなく、次の段階において使用された。
メチル8―(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)オクタノン酸
白い固形物;収率72%;m.p.82−83℃;IR(KBr)2933、2925、1730、1452、1055、1031、675cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ8.79(br s、1−H)、8.28(br s、1−H)、7.91(d、J=8.0Hz、1−H)、7.84(s、1H)、7.10−7.06(m、1H)、4.15(t、J=7.0Hz、2−H)、3.36(s、3−H)、2.00(t、J=7.4Hz、2−H)、1.69−1.65(m、2−H)、1.35−1.28(m、2−H)、1.05−0.93(m、6−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ175.3、150.2、148.2、145.7、134.1、128.3、125.1、121.8、52.7、51.7、35.1、31.4、30.0、29.8、27.5、26.0ppm。
メチル7―(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプタン酸
白い固形物;収率85%;m.p.74−75℃;IR(KBr)2942、1732、1442、1053、1032、806cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ8.90(d、J=2.2Hz、1−H)、8.43(d、J=3.6Hz、1−H)、8.06(d、J=7.7Hz、1−H)、7.84(s、1H)、7.24(dd、J=8.0/5.0Hz、1H)、4.30(t、J=7.1Hz、2−H)、3.52(s、3−H)、2.17(t、J=7.2Hz、2−H)、1.84(br quint、2−H)、1.49(br quint、2−H)、1.27−1.22(m、4−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ175.2、150.6、148.4、146.1、134.5、128.4、125.3、121.6、53.0、51.9、35.3、31.6、29.9、27.6、26.1ppm。
メチル6―(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘキサン酸
白い固形物;収率96%;m.p.95−95.5℃;IR(KBr)2937、2922、1732、1455、1054、1033、668cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ9.01(br s、1−H)、8.58(br s、1−H)、8.28(d、J=7.0Hz、1−H)、7.91(s、1−H)、7.42(br s、1−H)、4.43(t、J=7.0Hz、2−H)、3.64(s、3−H)、2.32(t、J=7.4Hz、2−H)、1.98(quint、J=7.3Hz、2−H)、1.69(quint、J=7.3Hz、2−H)、1.39(quint、J=7.3Hz、2−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ175.3、150.8、148.6、146.3、134.5、128.4、125.4、121.6、53.1、51.8、35.2、31.6、27.5、25.7ppm。
例4。アルコール(4)の製剤の一般的手順
窒素雰囲気下で、LiAlH4(1.5eq)が、0℃の乾燥したTHF中(0.2M)の対応するメチルエステル(3)(1eq)の撹拌された溶液に少量ずつ添加された。0.5時間後、撹拌しながら2MのNaOH溶液を滴下して添加することにより、反応を停止させたところ、白い沈殿物が形成された。懸濁液が濾過され、沈殿した材料がMeOHで洗浄された。得られた濾過液は、真空で濃縮され、残留分は、98:2のCH2Cl2/MeOHおよび95:5のCH2Cl2/MeOHを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、所望のアルコールをもたらした。
8−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)オクタン−1−オール
白い固形物;収率84%;m.p.86−88℃;IR(KBr)3370、2922、1457、1032、810cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ8.87(d、J=1.6Hz、1−H)、8.40(dd、J=4.6/1.5Hz、1−H)、8.06(dt、J=8.3/1.8Hz、1−H)、7.86(s、1−H)、7.24(dd、J=8.0/4.9Hz、1−H)、4.28(t、J=7.0Hz、2−H)、3.49(t、J=6.4Hz、2−H)、1.83−1.78(m、2−H)、1.44−1.39(m、2−H)、1.28−1.14(m、8−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ150.3、148.2、145.9、134.6、128.4、125.3、121.7、63.8、52.0、34.1、31.6、30.6、30.3、27.8、27.1ppm。
7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプタン−1−オール
白い固形物;収率98%;m.p.96−97℃;IR(KBr)3268、2933、1455、1056、705cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ8.93(d、J=1.5Hz、1−H)、8.48(dd、J=4.6/1.5Hz、1−H)、8.13(dt、J=8.0/1.8Hz、1−H)、7.85(s、1−H)、7.31(dd、J=8.0/4.9Hz、1−H)、4.35(t、J=7.4Hz、2−H)、3.57(t、J=6.4Hz、2−H)、2.94(br s、1−H)、1.90(br quint2−H)、1.49(br quint、2−H)1.31(br s、6−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ150.5、148.4、146.2、134.6、128.5、125.4、121.6、64.0、52.1、34.1、31.7、30.3、27.9、27.1ppm。
黄色味を帯びた固形物;収率96%;m.p.79−79.5℃;IR(KBr)3450、2937、1408、1033、704cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ8.91(d、J=2.1Hz、1−H)、8.46(dd、J=4.6/1.2Hz、1−H)、8.12(dt、J=8.0/1.5Hz、1−H)、7.88(s、1−H)、7.29(dd、J=8.0/4.9Hz、1−H)、4.34(t、J=7.0Hz、2−H)、3.55(t、J=6.4Hz、2−H)、3.30(br s、1−H)、1、89(quint、J=7.0Hz、2−H)、1.49(quint、J=6.8Hz、2−H)、1.39−1.28(m、4−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ150.5、148.4、146.1、134.7、128.5、125.4、121.8、63.7、52.0、34.0、31.8、27.8、26.8ppm。
例5。アジ化物(5)の製剤の一般的手順
窒素雰囲気下で、DPPA(ジフェニルホスホリルアジド)(2eq)および1,8−ジアビクシロウンデク−7−エン(DBU)(2eq)が、引き続き乾燥したN,N'−ジメチルホルムアミド(0.4M)中の対応するアルコール(4)(1eq)の冷却(0℃)溶液に添加された。0.5時間後に、NaN3(2eq)が添加され、反応混合物は、3時間100℃で加熱された。室温に冷却後、反応は、水による希釈およびジエチルエーテル(x5)を用いた抽出に進んだ。組み合わされた複数の有機層は、水(x2)、塩水(x1)で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、真空で濃縮された。最後に、クルード材料は、カラムクロマトグラフィーにより精製され、所望のアジ化物をもたらした。
窒素雰囲気下で、DPPA(ジフェニルホスホリルアジド)(2eq)および1,8−ジアビクシロウンデク−7−エン(DBU)(2eq)が、引き続き乾燥したN,N'−ジメチルホルムアミド(0.4M)中の対応するアルコール(4)(1eq)の冷却(0℃)溶液に添加された。0.5時間後に、NaN3(2eq)が添加され、反応混合物は、3時間100℃で加熱された。室温に冷却後、反応は、水による希釈およびジエチルエーテル(x5)を用いた抽出に進んだ。組み合わされた複数の有機層は、水(x2)、塩水(x1)で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、真空で濃縮された。最後に、クルード材料は、カラムクロマトグラフィーにより精製され、所望のアジ化物をもたらした。
クルード材料は、2:8のPE/EtOAcおよびEtOAcを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、白い固形物;収率86%;m.p.62−62.5℃;IR(KBr)2972、2095、1456、1346、1188、972cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ8.95(br s、1−H)、8.50(br s、1−H)、8.13(dt、J=8.0/1.5Hz、1−H)、7.83(s、1−H)、7.33−7.28(m、1−H)、4.35(td、J=7.0/2.8Hz、2−H)、3.17(td、J=6.8/2.8Hz、2−H)、1.89(br s、2−H)、1.50(br s、2−H)、1.28(br s、8−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ150.5、148.4、146.1、134.6、128.4、125.3、121.5、52.9、52.0、31.8、30.4、30.3、30.2、28.1、27.9ppmをもたらした。
3−(1−(7−アジドヘプチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)ピリジン
クルード材料は、2:8のPE/EtOAcおよびEtOAcを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、黄色味を帯びたオイル;収率90%;IR(KBr)2934、2858、2094、1589、1488、1187、970cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ8.96(d、J=1.5Hz、1−H)、8.48(dd、J=3.4/1.2Hz、1−H)、8.14(dt、J=8.0/1.8Hz、1−H)、7.88(s、1−H)、7.30(dd、J=8.0/4.9Hz、1−H)、4.33(t、J=7.4Hz、2−H)、3.15(t、J=6.7Hz、2−H)、1.87(quint、J=6.7Hz、2−H)、1.48(quint、J=7.0Hz、2−H)、1.28(br s、6−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ150.1、148.1、145.9、134.9、128.7、125.5、121.8、52.8、52.0、31.7、30.2、30.0、28.0、27.8ppmをもたらした。
3−(1−(6−アジドヘキシル)−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)ピリジン
クルード材料は、2:8のPE/EtOAcおよびEtOAcを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、黄色味を帯びたオイル;収率88%;IR(KBr)2937、2863、2096、1454、1032、709cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ8.79(d、J=1.5Hz、1−H)、8.27(d、J=4.3Hz、1−H)、7.90(d、J=7.6Hz、1−H)、7.83(s、1−H)、7.08(dd、J=7.6/4.6Hz、1−H)、4.15(t、J=6.9Hz、2−H)、2.96(t、J=6.8Hz、2−H)、1.68(quint、J=7.0Hz、2−H)、1.28(quint、J=7.0Hz、2−H)、1.11−1.09(m、4−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ148.4、146.3、143.9、132.4、126.5、123.3、120.1、50.6、49.8、29.5、28.0、25.5、25.4ppmをもたらした。
例6。アミン(6)の製剤の一般的手順
水(6eq)およびトリフェニルホスフィン(1.5eq)が、テトラヒドロフラン(0.3M)の対応するアジ化物(5)(1eq)の溶液に添加された。もたらされる混合物は、磁気撹拌しながら3時間、還流で加熱された。溶媒は真空で蒸発し、残留分は、EtOAcおよび98:2のMeOH/NH4OHを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、所望のアミンをもたらした。
水(6eq)およびトリフェニルホスフィン(1.5eq)が、テトラヒドロフラン(0.3M)の対応するアジ化物(5)(1eq)の溶液に添加された。もたらされる混合物は、磁気撹拌しながら3時間、還流で加熱された。溶媒は真空で蒸発し、残留分は、EtOAcおよび98:2のMeOH/NH4OHを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、所望のアミンをもたらした。
8−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)オクタン−1−アミン
白い固形物;収率69%;m.p.71−72℃;IR(KBr)3244、3123、2922、1574、1455、1051、807、706cm−1;1H−NMR(300MHz、CD3OD)δ8.98(br s、1−H)、8.50−8.47(m、2−H)、8.26−8.23(m、1−H)、7.52−7.46(m、1−H)、4.44(td、J=7.0/3.4Hz、2−H)、2.56(t、J=7.3Hz、2−H)、1.93(br s、2−H)、1.42(br s、2−H)、1.33−1.30(m、8−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CD3OD)δ149.7、147.4、145.5、135.0、128.9、125.8、123.2、51.7、42.7、33.9、31.4、30.5、30.2、28.0、27.6ppm。
6−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘキサン−1−アミン
オフホワイトの固形物;収率83%;m.p.128−129℃;IR(KBr)2921、2844、1458、1055、1033、809cm−1;1H−NMR(300MHz、CD3OD)δ8.99(d、J=1.5Hz、1−H)、8.49(s、1−H)、8.48(dd、J=5.8/1.2Hz、1−H)、8.22(d、J=8.0Hz、1−H)、7.47(dd、J=7.7/4.9Hz、1−H)、4.44(t、J=7.0Hz、2−H)、2.68(t、J=6.7Hz、2−H)、1.94(m、2−H)、1.50(m、2−H)、1.42−1.34(m、4−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CD3OD)δ149.5、147.2、145.2、134.7、128.7、125.5、123.0、51.4、41.8、31.9、31.1、27.1、27.0ppm。
アルコール誘導体(8)、(9)、(10)、(11)の合成―(スキームb)
例7。メタンスルホニルエステル(7)の製剤の一般的手順
例7。メタンスルホニルエステル(7)の製剤の一般的手順
窒素雰囲気下で、対応するアルコール(4)(1eq)は、乾燥ジクロロメタン(0.3M)中で溶解した。冷却された(0℃)溶液に、TEA(2eq)およびメタンスルホニルクロライド(1.8eq)が添加された。もたらされる混合物は、0.5時間室温で撹拌され、NaHCO3の飽和水溶液を添加して急冷された。2つの相が分離され、水液層がジクロロメタン(x2)を用いて抽出される。組み合わされた複数の有機層は、塩水で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、真空で濃縮された。クルードは、5:5のPE/EtOAcおよび2:8のPE/EtOAcを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、所望のメタンスルホニルエステルをもたらした。
8−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)オクチルメタンスルホン酸塩
黄色味を帯びたオイル;収率95%;IR(KBr)2940、1552、1480、1189、1060、780cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ8.87(d、J=1.5Hz、1−H)、8.37(dd、J=4.6/1.5Hz、1−H)、7.99(dt、J=8.0/1.8Hz、1−H)、7.85(s、1−H)、7.18(dd、J=7.6/4.6Hz、1−H)、4.24(t、J=7.0Hz、2−H)、4.02(t、J=6.4Hz、2−H)、2.83(s、3−H)、1.79−1.75(m、2−H)、1.55−1.51(m、2−H)、1.15(br s、8−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ150.5、148.4、145.9、134.3、128.3、125.2、121.8、71.7、51.8、38.7、31.6、30.4、30.1(2−C)、27.6、26.6ppm。
7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチルメタンスルホン酸塩
黄色いオイル;収率90%;IR(KBr)3064、2933、1636、1457、1173、1089、770、685cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ8.89(s、1−H)、8.40(d、J=4.3Hz、1−H)、8.04(d、J=8.0Hz、1−H)、7.87(s、1−H)、7.22(dd、J=7.6/4.9Hz、1−H)、4.27(t、J=7.0Hz、2−H)、4.05(t、J=6.4Hz、2−H)、2.87(s、3−H)、1、81(m、2−H)、1.57(m、2−H)、1.23(br s、6−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ150.4、148.3、146.0、134.5、128.5、125.3、121.9、71.7、51.8、38.8、31.5、30.4、29.7、27.6、26.6ppm。
6−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘキシルメタンスルホン酸塩
黄色いオイル;収率88%;IR(KBr)2935、1554、1485、1194、1057、784cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ8.93(d、J=2.2Hz、1−H)、8.45(d、J=4.9/1.5Hz、1−H)、8.08(dt、J=8.0/1.8Hz、1−H)、7.86(s、1−H)、7.27(dd、J=8.0/4.9Hz、1−H)、4.33(t、J=7.4Hz、2−H)、4.10(t、J=6.4Hz、2−H)、2.90(s、3−H)、1、88(quint、J=7.4Hz、2−H)、1.64(quint、J=7.6Hz、2−H)、1.37−1.29(m、4−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ150.7、148.6、146.2、134.5、128.5、125.4、121.9、71.5、51.9、38.9、31.6、30.4、27.4、26.4ppm。
例8。エーテル類似体(8)の製剤の一般的手順
窒素雰囲気下で、対応するメタンスルホニルエステル(7)(1eq)が、乾燥したN,N'−ジメチルホルムアミド(0.4M)中で溶解した。室温で撹拌しながら、適切なフェノール誘導体(1.1eq)およびK2CO3(1.1eq)が添加され、反応は、80℃で一晩加熱された。反応の完了後、水が添加され、所望の生成物は、EtOAc(x3)を用いて抽出された。組み合わされた複数の有機層は、水(x1)、塩水(x1)で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、真空で濃縮された。最後に、クルード材料は、5:5のPE/EtOAcおよび2:8のPE/EtOAcを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、所望のエーテルをもたらした。
窒素雰囲気下で、対応するメタンスルホニルエステル(7)(1eq)が、乾燥したN,N'−ジメチルホルムアミド(0.4M)中で溶解した。室温で撹拌しながら、適切なフェノール誘導体(1.1eq)およびK2CO3(1.1eq)が添加され、反応は、80℃で一晩加熱された。反応の完了後、水が添加され、所望の生成物は、EtOAc(x3)を用いて抽出された。組み合わされた複数の有機層は、水(x1)、塩水(x1)で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、真空で濃縮された。最後に、クルード材料は、5:5のPE/EtOAcおよび2:8のPE/EtOAcを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、所望のエーテルをもたらした。
3−(1−(8−([1,1'−ビフェニル]−2−イルオキシ)オクチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)ピリジン
白い固形物;収率53%;m.p.69−70℃;IR(KBr)2939、1582、1471、1222、1055、1031、753cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ8.99(d、J=1.8Hz、1−H)、8.54(dd、J=3.4/1.5Hz、1−H)、8.16(dt、J=8.0/1.8Hz、1−H)、7.78(s、1−H)、7.54−7.51(m、2−H)、7.38−7.24(m、6−H)、7.01−6.92(m、2−H)、4.34(t、J=7.0Hz、2−H)、3.91(t、J=6.4Hz、2−H)、1.91−1.87(m、2−H)、1.71−1.62(m、2−H)、1.36−1.21(m、8−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ157.5、150.7、148.6、146.1、140.1、134.4、132.4、132.3、131.1、130.1、129.3、128.3、128.2、125.3、122.3、121.4、114.1、69.8、52.0、31.8、30.6、30.4、30.3、27.8、27.4ppm;MS(ESI)m/z427(M;+H)+。
3−(1−(7−([1,1'−ビフェニル]−2−イルオキシ)ヘプチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)ピリジン
黄色い固形物;収率44%;m.p.79−80℃;IR(KBr)3125、2931、2852、1577、1259、700cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ9.01(br s、1−H)、8.56(br s、1−H)、8.23(dt、J=6.3/1.6Hz、1−H)、7.80(s、1−H)、7.53−7.50(m、2−H)、7.38−7.25(m、6−H)、7.03−6.93(m、2−H)、4.36(t、J=7.1Hz、2−H)、3.93(t、J=6.0Hz、2−H)、1、89(quint、J=6.8Hz、2−H)、1.68(quint、J=6.8Hz、2−H)、1.39−1.32(m、6−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ157.5、150.2、148.2、146.1、140.2、134.9、132.5、132.4、131.2、130.1、129.3、129.1、128.3、125.5、122.4、121.4、114.1、69.8、52.1、31.6、30.5、30.1、27.8、27.4ppm;MS(ESI)m/z414(M+H)+。
3−(1−(6−([1,1'−ビフェニル]−2−イルオキシ)ヘキシル)−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)ピリジン
オフホワイトの固形物;収率50%;m.p.87−88℃;IR(KBr)3134、2937、1583、1502、1262、749cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ8.93(br s、1−H)、8.50(br s、1−H)、8.10(d、J=8.0Hz、1−H)、7.69(s、1−H)、7.48−7.45(m、2−H)、7.33−7.19(m、6−H)、6.97−6.87(m、2−H)、4.23(t、J=7.3Hz、2−H)、3.87(t、J=6.1Hz、2−H)、1、81(quint、J=7.4Hz、2−H)、1.63(quint、J=7.6Hz、2−H)、1.35(quint、J=7.6Hz、2−H)1.24(quint、J=7.0Hz、2−H)、ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ154.9、148.0、145.9、143.5、137.7、132.0、129.9、129.8、128.6、127.6、126.8、126.0、125.8、122.8、120.0、119.0、111.6、67.1、49.3、29.1、27.8、24.9、24.4ppm;MS(ESI)m/z399(M+H)+。
3−(1−(8−フェノキシオクチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)ピリジン
青白い黄色味を帯びた固形物;収率42%;m.p.102−103℃;IR(KBr)3131、2928、2852、1602、1500、1249、1175、809、753cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ8.96(d、J=1.8Hz、1−H)、8.52(d、J=3.7Hz、1−H)、8.15(m、1−H)、7.80(s、1−H)、7.35−7.21(m、3−H)、6.91−6.84(m、3−H)、4.40−4.32(m、2−H)、3.93−3.85(m、2−H)、1.90(br.s、2−H)、1.71(br s、2−H)、1.32(br s、8−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ160.4、150.6、148.5、146.1、134.4、130.9、128.4、125.2、122.0、121.3、115.9、69.2、52.0、31.8、30.7、30.6、30.4、27.9、27.4ppm;MS(ESI)m/z351(M+H)+。
3−(1−(7−フェノキシヘプチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)ピリジン
白い固形物;収率56%;m.p.90.5−91℃;IR(KBr)3129、2933、2853、1597、1407、1236、754cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ9.00(br s、1−H)、8.56(d、J=4.0Hz、1−H)、8.24(d、J=8.0Hz、1−H)、7.85(s、1−H)、7.38(dd、J=7.6/4.9Hz、1−H)、7.28−7.22(m、2−H)、6.93−6.85(m、3−H)、4.41(t、J=7.0Hz、2−H)、3.92(t、J=6.4Hz、2−H)、1.97(quint、J=7.0Hz、2−H)、1.76(quint、J=7.0Hz、2−H)、1.46−1.39(m、6−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ160.6、150.2、148.2、146.0、134.9、131.0、128.7、125.5、122.1、121.5、116.0、69.2、52.1、31.8、30.7、30.3、28.0、27.4ppm;MS(ESI)m/z337(M+H)+。
3−(1−(6−フェノキシヘキシル)−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)ピリジン
白い固形物;収率48%;m.p.74−75℃;IR(KBr)3118、2931、2853、1601、1498、1245、755cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ8.97(d、J=1.6Hz、1−H)、8.52(dd、J=4.9/1.5Hz、1−H)、8.15(dt、J=7.6/1.8Hz、1−H)、7.82(s、1−H)、7.32(dd、J=8.0/4.9Hz、1−H)、7.25−7.20(m、2−H)、6.91−6.82(m、3−H)、4.38(t、J=7.0Hz、2−H)、3.89(t、J=6.1Hz、2−H)、1.95(quint、J=7.4Hz、2−H)、1.74(quint、J=6.4Hz、2−H)、1.53−1.39(m、4−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ159.0、149.0、146.9、144.6、133.0、129.4、126.9、123.8、120.6、120.0、114.5、67.4、50.4、30.2、29.0、26.2、25.5ppm;MS(ESI)m/z323(M+H)+。
例9。2−ヨードフェニルエーテル(9)の製剤の一般的手順
窒素雰囲気下で、NaH(鉱油の60%、2eq)が、0℃のDMF乾燥(0.35M)で2−ヨードフェノール(1.3eq)において、撹拌した溶液に少量ずつ添加された。20分後、DMF乾燥(0.35M)において、対応するメタンスルホニルエステル(7)(1eq)の溶液が、ゆっくりと添加された。
窒素雰囲気下で、NaH(鉱油の60%、2eq)が、0℃のDMF乾燥(0.35M)で2−ヨードフェノール(1.3eq)において、撹拌した溶液に少量ずつ添加された。20分後、DMF乾燥(0.35M)において、対応するメタンスルホニルエステル(7)(1eq)の溶液が、ゆっくりと添加された。
反応混合物は、25℃で24時間、強力に撹拌された。
反応の完了後、水が滴下で添加され、生成物がEtOAc(x3)を用いて抽出された。組み合わされた複数の有機層は、水(x1)、塩水(x1)で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、真空で濃縮された。最後に、クルード材料は、7:3のPE/EtOAcおよび2:8のPE/EtOAcを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、所望の2−ヨードフェニルエーテルをもたらした。
3−(1−(6−(2−ヨードフェノキシ)ヘキシル)−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)ピリジン
青白い黄色のオイル;収率60%;IR(KBr)2945、2861、1580、1466、1437、1283、1249、1047、807、757cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ8.97(s、1−H)、8.54(d、J=4.9Hz、1−H)、8.16(dd、J=7.9/1.8Hz、1−H)、7.83(s、1−H)、7.73(dt、J=7.6/1.5Hz、1−H)、7.36(dd、J=7.6/4.6Hz、1−H)、7.24(t、J=8.0Hz、1−H)、6.75(d、J=8.3Hz、1−H)、6.67(t、J=7.4Hz、1−H)、4.43(t、J=6.7Hz、2−H)、3.97(t、J=4.9Hz、2−H)、2.00(quint、J=7.4Hz、2−H)、1.81(quint、J=7.0Hz、2−H)、1.61(quint、J=7.0Hz、2−H)、1.44(quint、J=7.0Hz、2−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ157.5、149.2、147.1、144.7、139.5、133.1、129.6、126.9、123.9、122.6、120.1、112.1、86.7、68.7、50.5、30.3、28.8、26.1、25.7ppm;MS(ESI)m/z449(M+H)+。
例10。2−アリールフェニルエーテル類似体(10)の製剤の一般的手順
窒素雰囲気下で、適切な市販のボロン酸(1.3eq)、K2CO3(3eq)e Pd(PPh3)4(0.1eq)が、25℃で1:1のCH3CN/H2O(0,15M)の対応する2―ヨードフェニルエーテル誘導体(9)(1eq)の撹拌された溶液に添加された。混合物は、90℃で加熱され、24〜48時間力強く撹拌された。反応の完了後、混合物は濾過された。
濾過液の溶媒は、回転蒸発により除去され、もたらされた水液層は、EtOAc(x3)を用いて抽出された。(3−カルボキシフェニルボロン酸または4−カルボキシフェニルボロン酸が反応に使用され、もたらされた水液層は、抽出前に3MのHClにより滴下で酸性化してpH4になった。
組み合わされた複数の有機層は、塩水(x1)で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、真空で濃縮された。最後に、クルード材料は、所望のエーテルをもたらすべく、カラムクロマトグラフィーにより精製された。
窒素雰囲気下で、適切な市販のボロン酸(1.3eq)、K2CO3(3eq)e Pd(PPh3)4(0.1eq)が、25℃で1:1のCH3CN/H2O(0,15M)の対応する2―ヨードフェニルエーテル誘導体(9)(1eq)の撹拌された溶液に添加された。混合物は、90℃で加熱され、24〜48時間力強く撹拌された。反応の完了後、混合物は濾過された。
濾過液の溶媒は、回転蒸発により除去され、もたらされた水液層は、EtOAc(x3)を用いて抽出された。(3−カルボキシフェニルボロン酸または4−カルボキシフェニルボロン酸が反応に使用され、もたらされた水液層は、抽出前に3MのHClにより滴下で酸性化してpH4になった。
組み合わされた複数の有機層は、塩水(x1)で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、真空で濃縮された。最後に、クルード材料は、所望のエーテルをもたらすべく、カラムクロマトグラフィーにより精製された。
2'−((6−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘキシル)オキシ)−[1,1'−ビフェニル]−3−カルボン酸
化合物は、EtOAcおよび95:5のEtOAc/MeOHを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、黄色い固形物;収率57%;m.p.130−131℃;IR(KBr)2934、2867、1707、1499、1455、1251、1056、758cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ8.99(d、J=2.1Hz、1−H)、8.48(dd、J=4.9/1.5Hz、1−H)、8.40(s、1−H)、8.18(d、J=8.0Hz、1−H)、8.07(d、J=8.0Hz、1−H)、7.93(s、1−H)、7.68(d、J=7.6Hz、1−H)、7.49(t、J=7.6Hz、1−H)、7.35−7.29(m、3−H)、7.03(t、J=7.3Hz、1−H)、6.97(d、J=8.2Hz、1−H)、4.29(t、J=7.3Hz、2−H)、3.99(t、J=5.8Hz、2−H)、1.91(quint、J=7.6Hz、2−H)、1.71(quint、J=7.6Hz、2−H)、1.49(quint、J=7.9Hz、2−H)、1.33(quint、J=7.3Hz、2−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ170.1、156.1、147.4、145.7、144.0、139.1、134.2、134.1、131.8、130.9、130.4、130.1、129.2、128.5、128.4、127.7、124.4、121.1、120.7、112.5、68.2、50.5、30.3、29.1、26.3、25.8ppm;MS(ESI)m/z443(M+H)+をもたらした。
2'−((6−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘキシル)オキシ)−[1,1'−ビフェニル]−4−カルボン酸
化合物は、EtOAcおよび95:5のEtOAc/MeOHを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、黄色い固形物;収率55%;m.p.174−175℃;IR(KBr)3040、2937、2860、1701、1405、1280、1172、793cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ9.11(d、J=1.8Hz、1−H)、8.52(d、J=4.9Hz、1−H)、8.37(d、J=8.0Hz、1−H)、8.15(d、J=8.0Hz、2−H)、8.02(s、1−H)、7.63(d、J=7.7Hz、2−H)、7.42(dd、J=7.9/4.9Hz、1−H)、7.37−7.31(m、2−H)、7.05(t、J=7.6Hz、1−H)、6.99(d、J=8.2Hz、1−H)、4.29、(t、J=7.3Hz、2−H)、3.98(t、J=5.8Hz、2−H)、1.88(quint、J=7.3Hz、2−H)、1.70(quint、J=7.3Hz、2−H)、1.44−1.29(m、4−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ169.9、156.1、147.6、146.0、144.3、143.8、134.2、130.8、130.3、130.0、129.6(2−C)、129.0、127.8、124.4、121.3、120.5、68.5、50.6、30.4、29.1、26.3、25.8ppm;MS(ESI)m/z443(M+H)+をもたらした。
3−(2−((6−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘキシル)オキシ)フェニル)ピリジン
化合物は、EtOAcおよび95:5のEtOAc/MeOHを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、黄色いオイル;収率97%;IR(KBr)2936、2860、1667、1467、1450、1409、1268、1238、756、710cm−1;1H−NMR(300MHz、CD3OD)δ8.99(dd、J=2.2/0.6Hz、1−H)、8.66(dd、J=2.4/0.9Hz、1−H)、8.50(dd、J=4.9/1.5Hz、1−H)、8.47(s、1−H)、8.43(dd、J=4.9/1.5Hz、1−H)、8.25(dt、J=7.9/2.1Hz、1−H)、7.95(dt、J=7.9/2.1Hz、1−H)、7.51(ddd、J=7.9/4.9/0.9Hz、1−H)、7.46(ddd、J=7.9/4.9/0.6Hz、1−H)、7.38−7.29(m、2−H)、7.08−7.00(m、2−H)、4.42(t、J=7.0Hz、2−H)、4.00(t、J=6.1Hz、2−H)、1.93(quint、J=6.1Hz、2−H)、1.72(quint、J=6.1Hz、2−H)、1.48−1.31(m、4−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CD3OD)δ157.2、150.4、149.4、147.9、147.1、145.2、138.9、136.4、134.9、131.4、131.0、128.6、127.7、125.5、124.7、123.2、122.1、113.7、69.3、51.4、31.0、29.9、26.9、26.5ppm;MS(ESI)m/z443(M+H)+をもたらした。
3−(1−(6−((2'−メチル−[1,1'−ビフェニル]−2−イル)オキシ)ヘキシル)−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)ピリジン
化合物は、5:5のPE/EtOAcおよび3:7のPE/Eをを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、黄色いオイル;収率83%;IR(KBr)3057、2927、2860、1480、1439、1262、1228、1119、755、542cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ8.97(br s、1−H)、8.56(d、J=4.9Hz、1−H)、8.19(dd、J=7.9/1.5Hz、1−H)、7.72(s、1−H)、7.38−7.33(m、1−H)、7.30−7.12(m、6−H)、6.99(t、J=7.3Hz、1−H)、6.93(d、J=8.2Hz、1−H)、4.28(t、J=7.0Hz、2−H)、3.89(t、J=5.8Hz、2−H)、2.13(s、3−H)、1.81(quint、J=7.0Hz、2−H)、1.60(quint、J=6.7Hz、2−H)、1.29−1.25(m、4−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ156.1、149.2、147.1、144.6、139.0、136.9、133.0、131.4、131.0、130.1、129.4、128.6、127.1、126.9、125.3、123.8、120.7、120.0、112.3、68.1、50.3、30.1、28.8、25.9、25.3、20.1ppm;MS(ESI)m/z413(M+H)+をもたらした。
例11。カルバメート(11)の製剤の一般的手順
ビフェニル−2−イソシアネート(1eq)が、CH3CN(0.15M)における対応する中間体(4)(1eq)の撹拌された溶液に滴下に添加された。混合物は、一晩50℃で加熱された。反応の完了後、混合物は、真空で濃縮された。クルードの残留分は、2:8のPE/EtOAcを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、所望のカルバマートをもたらした。
ビフェニル−2−イソシアネート(1eq)が、CH3CN(0.15M)における対応する中間体(4)(1eq)の撹拌された溶液に滴下に添加された。混合物は、一晩50℃で加熱された。反応の完了後、混合物は、真空で濃縮された。クルードの残留分は、2:8のPE/EtOAcを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、所望のカルバマートをもたらした。
8−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)オクチル[1,1'−ビフェニル]−2−イルカルバミド酸エステル
白い固形物;収率76%;m.p.81−85℃;IR(KBr)3140、3055、2930、2859、1713、1586、1533、1450、1223、1067、760cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ8.98(s、1−H)、8.57(br s、1−H)、8.21(d、J=7.4Hz、1−H)、8.10(d、J=7.9Hz、1−H)、7.81(s、1−H)、7.49−7.32(m、7−H)、7.20(d、J=7.4Hz、1−H)、7.11(t、J=7.4Hz、1−H)、6.61(br s、1−H)、4.40(t、J=7.0Hz、2−H)、4.09(t、J=7.0Hz、2−H)、1.95(quint、J=6.7Hz、2−H)、1.60(quint、J=6.7Hz、2−H)、1.33−1.31(m、8−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ153.8、149.3、147.1、144.8、138.3、135.0、133.1、131.6、130.3、129.4(2−C)、129.2、128.6、128.0、126.9、123.9、123.5、119.8、65.3、50.6、30.4、29.0、28.9、28.9、26.5、25.7ppm;MS(ESI)m/z469(M+H)+。
7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル[1,1'−ビフェニル]−2−イルカルバミド酸エステル
白い固形物;収率63%;m.p.105−106℃;IR(KBr)3131、3040、2933、2854、1715、1587、1537、1451、1221、1072、701cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ8.98(d、J=2.2Hz、1−H)、8.56(dd、J=4.9/1.9Hz、1−H)、8.21(dt、J=8.0/2.1Hz、1−H)、8.10(d、J=7.7Hz、1−H)、7.81(s、1−H)、7.49−7.32(m、7−H)、7.20(dd、J=7.6/1.8Hz、1−H)、6.60(br s、1−H)、4.41(t、J=7.3Hz、2−H)、4.09(t、J=6.7Hz、2−H)、1.95(quint、J=6.7Hz、2−H)、1.61(quint、J=7.3Hz、2−H)、1.36(br s、6−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ153.8、149.3、147.2、144.8、138.3、135.0、133.1、131.7、130.3、129.4(2−C)、129.2、128.6、128.0、127.0、123.9、123.5、119.9、65.2、50.6、30.3、28.8、28.7、26.5、25.7ppm;MS(ESI)m/z456(M+H)+。
6−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘキシル[1,1'−ビフェニル]−2−イルカルバミド酸エステル
白い固形物;収率60%;m.p.143−146℃;IR(KBr)3128、3055、2931、2860、1719、1587、1537、1224、1067、760cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ8.98(s、1−H)、8.56(d、J=4.3Hz、1−H)、8.20(d、J=7.9Hz、1−H)、8.10(d、J=7.7Hz、1−H)、7.81(s、1−H)、7.49−7.32(m、7−H)、7.20(d、J=6.4Hz、1−H)、7.11(t、J=7.3Hz、1−H)、6.60(br s、1−H)、4.40(t、J=7.0Hz、2−H)、4.09(t、J=6.7Hz、2−H)、1.95(t、J=7.0Hz、2−H)、1.62(t、J=6.7Hz、2−H)、1.39−1.36(m、4−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ153.8、149.3、147.1、144.8、138.2、134.9、133.1、131.7、130.3、129.3(2−C)、129.2、128.5、128.0、126.8、123.8、123.5、119.9、65.0、50.5、30.3、28.7、26.4、26.2、25.3ppm;MS(ESI)m/z442(M+H)+。
1,4−二置換トリアゾール(12)の合成―(スキームc)
例12。1,4−二置換トリアゾール(12)の製剤の一般的手順
対応するアジド(5)(1eq)および適切なアルキン(1eq)は、水/tert−ブタノール(1:1)の混合物中で懸濁され、水中で新たに製剤された1M溶液のアスコルビン酸ナトリウム(0.1eq)が添加され、その後、銅(II)硫酸塩5水和物(0.01eq)が添加された。もたらされた混合物は、40℃で加熱され、24時間力強く撹拌された。反応混合物は、次に水で希釈され、冷却され、沈殿物は、ろ過により収集され、ジエチルエーテルを用いて洗浄され、真空で乾燥された。水を添加してトリアゾールを沈殿させることができない場合、反応混合物は、EtOAc(x3)で抽出された。組み合わされた複数の有機層は、塩水(x1)で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、真空で濃縮された。最後に、PE/EtOAcが2:8のe EtOAcを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより、クルードが精製され、所望のトリアゾールをもたらした。
例12。1,4−二置換トリアゾール(12)の製剤の一般的手順
対応するアジド(5)(1eq)および適切なアルキン(1eq)は、水/tert−ブタノール(1:1)の混合物中で懸濁され、水中で新たに製剤された1M溶液のアスコルビン酸ナトリウム(0.1eq)が添加され、その後、銅(II)硫酸塩5水和物(0.01eq)が添加された。もたらされた混合物は、40℃で加熱され、24時間力強く撹拌された。反応混合物は、次に水で希釈され、冷却され、沈殿物は、ろ過により収集され、ジエチルエーテルを用いて洗浄され、真空で乾燥された。水を添加してトリアゾールを沈殿させることができない場合、反応混合物は、EtOAc(x3)で抽出された。組み合わされた複数の有機層は、塩水(x1)で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、真空で濃縮された。最後に、PE/EtOAcが2:8のe EtOAcを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより、クルードが精製され、所望のトリアゾールをもたらした。
3−(1−(7−(4−フェニル]−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)ピリジン
化合物は、白い固形物;収率60%;m.p.143−144℃;IR(KBr)3115、2929、2850、1463、1218、807、695cm−1;1H−NMR(300MHz、(CD3)2SO)δ9.08(br s、1−H)、8.68(s、1−H)、8.55(s、1−H)、8.18(d、J=8.0Hz、1−H)、7.80(d、J=7.0Hz、2−H)、7.48(br s、1−H)、7.41(t、J=7.3Hz、2−H)、7.29(t、J=7.3Hz、1−H)、4.36(m、4−H)、1.82(br t、4−H)、1.24(br s、6−H)ppm;13C−NMR(75MHz、(CD3)2SO)δ150.9、148.5、148.4、145.7、135.1、134.4(2−C)、133.0、131.0、129.9、127.2、124.1、123.3、51.7、51.6、31.4、31.6、29.8、27.9、27.8ppm;MS(ESI)m/z388(M+H)+として沈殿した。
3−(1−(6−(4−フェニル−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘキシル)−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)ピリジン
化合物は、黄色味を帯びた固形物;収率88%;m.p.172−173℃;IR(KBr)3117、2929、2854、1464、1215、1079、764、695cm−1;1H−NMR(300MHz、(CD3)2SO)δ8.60(br s、1−H)、8.46(br s、1−H)、8.19(d、J=6.4Hz、1−H)、7.81(d、J=7.0Hz、2−H)、7.54(m、1−H)、7.41(t、J=7.0Hz、2−H)、7.31(d、J=7.0Hz、1−H)、4.39−4.32(m、4−H)、1.88(br s、4−H)、1.34(br s、4−H)ppm;13C−NMR(75MHz、(CD3)2SO)δ150.8、148.6、148.3、145.7、135.1、134.4(2−C)、133.0、131.0、129.9、127.2、124.1、123.3、49.4、49.3、29.2(2−C)、25.1(2−C)ppm;MS(ESI)m/z374(M+H)+として沈殿した。
3−(1−(8−(4−([1,1'−ビフェニル]−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)オクチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)ピリジン
白い固形物;収率49%;m.p.136−140℃;IR(KBr)3122、3033、2933、2854、1466、1452、1217、1073、1053、763、702cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ8.99(s、1−H)、8.56(d、J=4.6Hz、1−H)、8.20(dt、J=7.9/1.8Hz、1−H)、8.11(dd、J=7.6/1.2Hz、1−H)、7.84(s、1−H)、7.55−7.21(m、9−H)、6.37(s、1−H)、4.40(t、J=7.0Hz、2−H)、4.13(t、J=7.0Hz、2−H)、1.94(quint、J=7.0Hz、2−H)、1.72−1.62(m、4−H)、1.31−1.13(m、6−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ149.1、147.0、146.3、144.7、141.8、140.2、133.0、130.2、129.3、129.2、128.6、128.4、128.0、127.9、127.3、126.9、123.8、122.2、120.0、50.5、49.9、30.2、30.0、28.7、28.6、26.3、26.0ppm;MS(ESI)m/z478(M+H)+。
3−(1−(7−(4−([1,1'−ビフェニル]−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)ピリジン
オフホワイトの固形物;収率47%;m.p.101−103℃;IR(KBr)3124、3032、2930、2853、1475、1437、1219、1051、769、701cm−1;1H−NMR(300MHz、CD3OD)δ8.99(s、1−H)、8.50−8.49(m、2−H)、8.25(d、J=8.0Hz、1−H)、7.80−7.78(m、1−H)、7.52−7.42(m、3−H)、7.34−7.28(m、4−H)、7.15−7.13(m、2−H)、6.89(s、1−H)、4.47(t、J=7.0Hz、2−H)、4.21(t、J=6.7Hz、2−H)、1.94(quint、J=7.0Hz、2−H)、1.69(quint、J=6.7Hz、2−H)、1.33−1.30(m、4−H)、1.16−1.11(m、2−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CD3OD)δ149.5、147.6、147.2、145.3、142.7、142.3、134.8、131.3、130.4、130.2、130.0、129.5、129.4、128.8、128.7、128.4、125.6、124.3、123.0、51.4、50.9、31.0、30.9、29.2、27.2、26.9ppm;MS(ESI)m/z464(M+H)+。
3−(1−(6−(4−([1,1'−ビフェニル]−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘキシル)−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)ピリジン
オフホワイトの固形物;収率68%;m.p.139−140℃;IR(KBr)3129、3030、2935、2865、1471、1451、1219、1053、764、702cm−1;1H−NMR(300MHz、(CD3)2SO)δ9.14(br s、1−H)、8.71(s、1−H)、8.60(br s、1−H)、8.21(d、J=8.0Hz、1−H)、7.82−7.79(m、1−H)、7.49−7.41(m、3−H)、7.34−7.29(m、4−H)、7.17−7.14(m、2−H)、7.02(s、1−H)、4.40(t、J=6.7Hz、2−H)、4.19(t、J=6.7Hz、2−H)、1.82(quint、J=7.3Hz、2−H)、1.61(quint、J=7.3Hz、2−H)、1.22(quint、J=7.3Hz、2−H)、1.09(quint、J=7.3Hz、2−H)ppm;13C−NMR(75MHz、(CD3)2SO)δ148.8、146.3、145.3、143.5、141.0、140.2、132.3、130.2、129.3、129.0、128.8、128.3、128.1、127.7、127.2、126.3、124.8、122.9、121.9、49.6、49.0、29.4(2−C)、25.2、25.0ppm;MS(ESI)m/z450(M+H)+。
アミド誘導体(13)、(15)、(16)、チオアミド(14)、スルホンアミド誘導体(17)、(18)、二級アミン(19)、尿素(20)の合成―(スキームd)
例13。アミド(13)の製剤の一般的手順
窒素雰囲気下で、対応するアミン(6)(1eq)が、乾燥ジクロロメタン(0.4M)中で溶解した。室温で撹拌しながら、対応するカルボン酸(1.1eq)が添加され、EDCl N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N'−エチルカルボジイミド塩酸塩(1eq)およびDMAP(ジメチルアミノピリジン)(1eq)が添加された。反応混合物は、一晩40℃で撹拌された。反応の完了後、水が添加され、水液層は、ジクロロメタン(x3)を用いて抽出された。組み合わさ複数の有機層は、2MのNaOH(x1)、塩水(x1)で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、真空で濃縮された。クルード材料は、溶離剤としてEtOAcを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、所望のアミドをもたらした。
例13。アミド(13)の製剤の一般的手順
窒素雰囲気下で、対応するアミン(6)(1eq)が、乾燥ジクロロメタン(0.4M)中で溶解した。室温で撹拌しながら、対応するカルボン酸(1.1eq)が添加され、EDCl N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N'−エチルカルボジイミド塩酸塩(1eq)およびDMAP(ジメチルアミノピリジン)(1eq)が添加された。反応混合物は、一晩40℃で撹拌された。反応の完了後、水が添加され、水液層は、ジクロロメタン(x3)を用いて抽出された。組み合わさ複数の有機層は、2MのNaOH(x1)、塩水(x1)で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、真空で濃縮された。クルード材料は、溶離剤としてEtOAcを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、所望のアミドをもたらした。
N−(8−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)オクチル)−[1,1'−ビフェニル]−2−カルボキサミド
無色のオイル;収率63%;IR(KBr)3295、3130、2851、1641、1541、1310、802、700cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ8.93(s、1−H)、8.48(d、J=4.6Hz、1−H)、8.13(d、J=8.0Hz、1−H)、7.84(s、1−H)、7.62(d、J=7.4Hz1−H)7.42−7.27(m、10−H)、5.38(br t、1−H)、4.35(t、J=7.4Hz、2−H)、3.07(quart、J=6.8Hz、2−H)、1.89(quint、J=7.0Hz、2−H)、1.25−1.09(m、8−H)、0.96(br s、2−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ171.0、150.7、148.6、146.2、141.9、140.9、137.6、134.5、131.7、131.5、130.3(2−C)、130.1、129.3、129.1、128.5、125.3、121.5、52.1、41.3、31.8、30.5、30.4、30.3、28.1、27.9ppm;MS(ESI)m/z454(M+H)+。
N−(7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)−[1,1'−ビフェニル]−2−カルボキサミド
白い固形物;収率53%;m.p.72.9−73.5℃;IR(KBr)3291、3130、2930、2853、1633、1539、1449、743、700cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ8.73(br s、1−H)、8.24(d、J=3.1Hz、1−H)、7.91(d、J=8.0Hz、1−H)、7.70(s、1−H)、7.38(d、J=7.3Hz、1−H)、7.22−7.06(m、9−H)、5.48(br s、1−H)、4.14(t、J=7.0Hz、2−H)、2.88(quart、J=6.7Hz、2−H)、1.66(br s、2−H)、1.00−0.76(m、8−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ168.4、147.9、145.8、143.4、139.2、138.2、135.0、131.8、129.0、128.8、127.6、127.4、126.5、126.3、125.8、122.6、119.1、49.3、38.5、29.0、27.7、27.3、25.3、25.1ppm;MS(ESI)m/z440(M+H)+。
N−(6−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘキシル)−[1,1'−ビフェニル]−2−カルボキサミド
白い固形物;収率49%;m.p.91−92℃;IR(KBr)3305、3067、2922、2847、1647、1541、1309、809、701cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ8.93(br s、1−H)、8.47(br s、1−H)、8.13(dd、J=4.0/1.8Hz、1−H)、7.85(s、1−H)、7.59(d、J=7.6Hz、1−H)、7.43−7.26(m、9−H)、5.48(br s、1−H)、4.31(t、J=7.4Hz、2−H)、3.07(quart、J=6.7Hz、2−H)、1.81(quint、J=7.0Hz、2−H)、1.23−1.09(m、4−H)、1.05−0.98(m、2−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ169.5、149.0、146.9、144.6、140.4、139.3、136.0、133.0、130.2、130.0、128.7、128.6、128.5、127.7、126.6、126.9、123.8、120.1、50.4、39.5、30.1、28.8、26.0(2−C)ppm;MS(ESI)m/z426(M+H)+。
N−(7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)ベンズアミド
白い固形物;収率58%;m.p.123−124℃;IR(KBr)3330、3119、2929、2851、1631、1532、1288、806、709cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ8.99(br s、1−H)、8.56(br s、1−H)、8.19(d、J=8.0Hz、1−H)、7.85(s、1−H)、7.76−7.73(m、2−H)、7.47−7.37(m、4−H)、6.24(br s、1−H)、4.41(t、J=7.0Hz、2−H)、3.43(quart、J=7.0Hz、2−H)、1.96(quint、J=7.0Hz、2−H)、1.60(quint、J=6.7Hz、2−H)、1.40−1.24(m、6−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ167.7、149.2、147.1、144.8、134.9、133.1、131.4、128.6、127.3、126.9、125.4、120.0、50.6、39.9、30.3、29.6、28.6、26.7、26.4ppm:MS(ESI)m/z364(M+H)+。
メチル2'−((7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)カルバモイル)−[1,1'−ビフェニル]−2−カルボン酸
無色のオイル;収率91%;IR(KBr)3328、3059、2930、1715、1651、1531、1436、1292、755、709cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ8.97(d、J=2.2Hz、1−H)、8.52(dd、J=4.9/1.5Hz、1−H)、8.16(dt、J=8.0/1.8Hz、1−H)、7.87(s、1−H)、7.76(dd、J=7.6/1.5Hz、1−H)、7.63−7.60(m、1−H)、7.42−7.30(m、5−H)、7.21−7.18(m、1H)、7.00−6.98(m、1H)、6.39(br t、1−H)、4.36(t、J=7.0Hz、2−H)、3.68(s、3−H)、3.19−3.10(m、1−H)、2.96−2.85(m、1−H)、1.87(quint、J=7.4Hz、2−H)、1.20−1.14(m、4−H)、0.99−0.87(m、4−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ169.3、169.2、149.2、147.1、144.7、141.7、138.7、136.4、133.0、131.6、131.0、130.6、129.3、129.2、129.0、128.0、127.8、127.7、126.9、123.8、120.0、52.5、50.5、39.2、30.2、29.0、28.5、26.2(2−C)ppm;MS(ESI)m/z499(M+H)+。
2'−((7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)カルバモイル)−[1,1'−ビフェニル]−2−カルボン酸
白い固形物;収率84%;m.p.81−82℃;IR(KBr)3281、3060、2929、2854、1715、1651、1548、1266、760cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ11.93(br s.1−H)、8.92(br s、1−H)、8.42(br s、1−H)、8.20(d、J=8.0Hz、1−H)、7.94(s、1−H)、7.77−7.75(m、1−H)、7.53−7.50(m、1−H)、7.34−7.24(m、6−H)、7.04−7.00(m、2−H)、4.31(t、J=7.0Hz、2−H)、3.15−3.08(m、1−H)、2.88−2.83(m、1−H)、1.81(br quint、2−H)、1.19−1.12(m、4−H)、0.97−0.87(m、4−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ174.5、170.3、147.1、145.2、143.8、140.6、139.2、135.6、134.4、132.5、130.7、130.3、129.4、129.3、128.9、127.6、127.5(2−C)、124.4、120.7、50.4、39.3、29.9、28.7、28.2、26.1、26.0ppm;MS(ESI)m/z484(M+H)+。
N2−(7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)−[1,1'−ビフェニル]−2,2'−ジカルボキサミド
白い固形物;収率44%;m.p.100−101℃;IR(KBr)3505、3175、2929、2854、1652、1558、1436、759、708cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ8.96(br s、1−H)、8.52(d、J=4.0Hz、1−H)、8.16(dt、J=8.0/2.2Hz、1−H)、7.85(s、1−H)、7.53−7.49(m、2−H)、7.35−7.30(m、6−H)、7.14−7.02(m、3−H)、5.74(br s、1−H)、4.37(t、J=7.0Hz、2−H)、3.16−3.12(m、1−H)、3.02−2.98(m、1−H)、1.89(quint、J=7.0Hz、2−H)、1.12−1.01(m、8−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ172.4、170.1、149.3、147.2、144.8、139.8、138.9、136.7、135.3、133.2、130.1(2−C)、129.6、129.4、128.0、127.9、127.4、127.1(2−C)、124.0、120.2、50.6、39.5、30.3、29.1、28.6、26.5、26.4ppm;MS(ESI)m/z483(M+H)+。
例14。チアミド(14)の製剤の一般的手順
乾燥トルエン(3.0mL)の対応するアミド(13)(0.094g、0.21mmol、1eq)の溶液に、Lawesson試薬(0.086g、0.21mmol、1eq)が添加された。反応は、窒素化で一晩、80℃で撹拌された。反応の完了後、水が添加され、所望の生成物がEtOAc(x3)を用いて抽出された。組み合わされた複数の有機層は,塩水(x1)で洗浄され,硫酸ナトリウムで乾燥され,真空で濃縮された。残留分は、2:8のPE/EtOAcおよびEtOAcを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製された。
乾燥トルエン(3.0mL)の対応するアミド(13)(0.094g、0.21mmol、1eq)の溶液に、Lawesson試薬(0.086g、0.21mmol、1eq)が添加された。反応は、窒素化で一晩、80℃で撹拌された。反応の完了後、水が添加され、所望の生成物がEtOAc(x3)を用いて抽出された。組み合わされた複数の有機層は,塩水(x1)で洗浄され,硫酸ナトリウムで乾燥され,真空で濃縮された。残留分は、2:8のPE/EtOAcおよびEtOAcを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製された。
N−(7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)−[1,1'−ビフェニル]−2−カルボチオアミド
黄色味を帯びたオイル;収率72%;IR(KBr)3209、3040、2929、1558、1435、1178、943、755、705cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ8.86(d、J=1.5Hz、1−H)、8.40−8.38(m、1−H)、8.11(dt、J=6.1/1.8Hz、1−H)、7.84(s、1−H)、7.69(dd、J=7.4/1.5Hz、1−H)、7.44−7.21(m、10−H)、4.34(t、J=7.0Hz、2−H)、3.40(q、J=6.8Hz、2−H)、1.86(quint、J=7.0Hz、2−H)、1.20−1.12(m、6−H)、0.90(br quint、2−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ200.1、148.9、146.8、144.5、142.4、139.9、137.1、133.0、130.2、129.9、129.7、128.6、128.5、127.5、127.4、126.8、123.8、120.0、50.4、46.3、30.1、28.5、27.0、26.4、26.1ppm;MS(ESI)m/z456(M+H)+。
例15。2−ヨードベンズアミド(15)の製剤の一般的手順
窒素雰囲気下で、対応するアミン(6)(1eq)が、乾燥ジクロロメタン(0.4M)中で溶解した。室温で撹拌する間に、2−ヨード安息香酸(1.1eq)が添加され、EDCl N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N'−エチルカルボジイミド塩酸塩(1eq)およびDMAP(ジメチルアミノピリジン)(1eq)が添加された。反応混合物は、一晩40℃で撹拌された。反応の完了後、水が添加され、水液層は、ジクロロメタン(x3)を用いて抽出された。組み合わされた複数の有機層は、2MのNaOH(x1)、塩水(x1)で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、真空で濃縮された。クルード材料は、98:2のCH2Cl2/MeOHを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、所望のアミドをもたらした。化合物は、EtOAcにより結晶化した。
窒素雰囲気下で、対応するアミン(6)(1eq)が、乾燥ジクロロメタン(0.4M)中で溶解した。室温で撹拌する間に、2−ヨード安息香酸(1.1eq)が添加され、EDCl N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N'−エチルカルボジイミド塩酸塩(1eq)およびDMAP(ジメチルアミノピリジン)(1eq)が添加された。反応混合物は、一晩40℃で撹拌された。反応の完了後、水が添加され、水液層は、ジクロロメタン(x3)を用いて抽出された。組み合わされた複数の有機層は、2MのNaOH(x1)、塩水(x1)で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、真空で濃縮された。クルード材料は、98:2のCH2Cl2/MeOHを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、所望のアミドをもたらした。化合物は、EtOAcにより結晶化した。
2−ヨード−N−(7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)ベンズアミド
白い固形物;収率64%;m.p.106−108℃;IR(KBr)3331、3120、2929、2852、1631、1533、1289、806、709cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ8.99(s、1−H)、8.56(d、J=4.9Hz、1−H)、8.20(d、J=8.0Hz、1−H)、7.86−7.83(m、2−H)、7.37−7.33(m、3−H)、7.11−7.05(m、1−H)、5.79(br s、1−H)、4.43(t、J=7.0Hz、2−H)、3.45(quart、J=6.7Hz、2−H)、1.98(quint、J=7.0Hz、2−H)、1.66−1.61(m、4−H)、1.42(br s、4−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ169.5、148.9、146.8、144.4、142.5、139.5、132.9、130.7、128.0(2−C)、126.8、123.7、120.2、92.5、50.4、39.7、30.1、29.1、28.4、26.6、26.2ppm。
例16。2−アリールベンズアミド(16)の製剤の一般的手順
窒素雰囲気下で、適切な市販のボロン酸(1.3eq)、K2CO3(3eq)およびPd(PPh3)4(0.1eq)が、25℃で1:1のCH3CN/H2O(0,15M)の対応する2―ヨードベンズアミド誘導体(15)(1eq)の撹拌された溶液に添加された。混合物は,90℃で24〜48時間加熱された。反応の完了後、混合物は濾過された。
濾過液の溶媒は、回転蒸発により除去され、もたらされた水液層は、EtOAc(x3)を用いて抽出された。
(3−カルボキシフェニルボロン酸または4−カルボキシフェニルボロン酸が反応に使用され、もたらされた水液層は、抽出前に3MのHClにより滴下で酸性化してpH4になった。
組み合わされた複数の有機層は、塩水(x1)で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、真空で濃縮された。最後に、クルード材料は、カラムクロマトグラフィーにより精製され、所望のアミドをもたらした。
窒素雰囲気下で、適切な市販のボロン酸(1.3eq)、K2CO3(3eq)およびPd(PPh3)4(0.1eq)が、25℃で1:1のCH3CN/H2O(0,15M)の対応する2―ヨードベンズアミド誘導体(15)(1eq)の撹拌された溶液に添加された。混合物は,90℃で24〜48時間加熱された。反応の完了後、混合物は濾過された。
濾過液の溶媒は、回転蒸発により除去され、もたらされた水液層は、EtOAc(x3)を用いて抽出された。
(3−カルボキシフェニルボロン酸または4−カルボキシフェニルボロン酸が反応に使用され、もたらされた水液層は、抽出前に3MのHClにより滴下で酸性化してpH4になった。
組み合わされた複数の有機層は、塩水(x1)で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、真空で濃縮された。最後に、クルード材料は、カラムクロマトグラフィーにより精製され、所望のアミドをもたらした。
2'−((7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)カルバモイル)−[1,1'−ビフェニル]−3−カルボン酸
化合物は、95:5のEtOAc/MeOHおよび8:2のEtOAc/MeOHを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、オフホワイトの固形物;収率53%;m.p.172−175℃;IR(KBr)3067、2928、2854、1705、1638、1556、1265、1241、757cm−1;1H−NMR(300MHz、CD3OD)δ9.03(br s、1−H)、8.50(br s、2−H)、8.28(d、J=7.6Hz、1−H)、8.08(s、1−H)、7.97(d、J=7.6Hz、1−H)、7.57−7.40(m、7−H)、4.46(t、J=7.3Hz、2−H)、3.11(t、J=6.7Hz、2−H)、1.94−1.85(m、2−H)、1.28−1.21(m、6−H)、1.04−0.97(m、2−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CD3OD)δ172.7、170.7、149.5、147.2、145.3、142.0、140.4、138.0、134.9、133.7、132.3、131.2、131.0(2−C)、129.8、129.4、128.8、128.7、126.2、123.2、121.2、51.6、40.7、31.2、29.8、29.7、27.6、27.3ppm;MS(ESI)m/z484(M+H)+をもたらした。
2'−((7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)カルバモイル)−[1,1'−ビフェニル]−4−カルボン酸
化合物は、9:1のEtOAc/MeOHおよび8:2のEtOAc/MeOHを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、白い固形物;収率42%;m.p.134−135℃;IR(KBr)3055、2935、2858、1704、1541、1438、1287、756cm−1;1H−NMR(300MHz、(CD3)2SO)δ9.04(s、1−H)、8.78(s、1−H)、8.52(d、J=5.5Hz、1−H)、8.20(d、J=7.6Hz、1−H)、8.08(br t、1−H)、7.92(d、J=8.0Hz、2−H)、7.49−7.42(m、6−H)、4.40(t、J=6.4Hz、2−H)、3.01(quart、J=5.8Hz、2−H)、1.82(br s、2−H)、1.22−1.17(m、8−H)ppm;13C−NMR(75MHz、(CD3)2SO)δ169.1、168.1、148.9、146.4、144.0、143.6、138.4、137.6、134.0、132.6、131.6、129.8、129.4、129.2、128.4、127.8、127.0、124.2、122.2、49.8、29.7、28.6、28.3、26.3、25.9ppm;MS(ESI)m/z484(M+H)+をもたらした。
2−(ピリジン−3−イル)−N−(7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)ベンズアミド
化合物は、98:2のEtOAc/MeOHおよび9:1のEtOAc/MeOHを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、青白い黄色いオイル;収率64%;IR(KBr)3244、3056、2932、2855、1646、1542、1467、811、759、711cm−1;1H−NMR(300MHz、CD3OD)δ9.00(d、J=1.5Hz、1−H)、8.56−8.48(m、4−H)、8.28(dt、J=7.9/1.8Hz、1−H)、7.86(dt、J=7.9/1.8Hz、1−H)、7.54.7.42(m、6−H)、4.57(br s、1−H)、4.48(t、J=7.0Hz、2−H)、3.15(t、J=7.0Hz、2−H)、2.00−1.93(m、2−H)、1.34−1.30(m、6−H)、1.13−1.11(m、2−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CD3OD)δ172.3、149.7(2−C)、149.0、147.3、145.4、138.3、138.2、137.1、135.0、131.4、131.3、129.5、129.1、128.9(2−C)、125.7、125.1、123.2、51.7、40.7、31.2、30.0、29.7、27.8、27.4ppm;MS(ESI)m/z441(M+H)+をもたらした。
2'−メチル−N−(7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)−[1,1'−ビフェニル]−2−カルボキサミド
化合物は、3:7のPE/EtOAcおよびEtOAcを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、青白い黄色いオイル;収率75%;IR(KBr)3286、3057、2932、2857、1651、1529、1456、1438、1308、757cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ8.99(s、1−H)、8.57(d、J=4.8Hz、1−H)、8.21(dt、J=8.0/1.5Hz、1−H)、7.92(dd、J=7.9/1、5Hz、1−H)、7.84(s、1−H)、7.38−7.34(m、1−H)、7.27−7.16(m、7−H)、5.24(br s、1−H)、4.41(t、J=7、3Hz、2−H)、3.12−3.03(m、2−H)、2.08(s、3−H)、1、93(quint、J=7.0Hz、2−H)、1.59(br s、2−H)、1.30−1.25(m、4−H)、1.06−1.02(m、2−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ168.2.155.3、149.3、147.2、144.8、140.5、139.1、136.4、135.0、133.1、130.6、130.5(2−C)、129.5、129.3、128.3、127.9、126.3、123.9、120.0、50.6、39.6、30.3、29.0、28.6、26.5、26.4、20.2ppm;MS(ESI)m/z454(M+H)+をもたらした。+
例17。2−ブロモベンゼンスルホンアミド(17)の製剤の一般的手順
窒素雰囲気下で、対応するアミン(6)(1eq)が、乾燥ジクロロメタン(0.2M)中で溶解した。冷却された(0℃)溶液に、TEA(2eq)および2−ブロモベンゼンスルホニルクロライド(1.1eq)が添加された。もたらされた混合物は、一晩室温で撹拌された。
反応の完了後、水が添加され、生成物は、ジクロロメタン(x2)を用いて抽出された。組み合わされた複数の有機層は,塩水で洗浄され,硫酸ナトリウムで乾燥され,真空で濃縮された。クルードは、3:7のPE/EtOAcおよびEtOAcを溶離剤として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製され、所望の2−ブロモベンゼンスルホンアミドをもたらした。
窒素雰囲気下で、対応するアミン(6)(1eq)が、乾燥ジクロロメタン(0.2M)中で溶解した。冷却された(0℃)溶液に、TEA(2eq)および2−ブロモベンゼンスルホニルクロライド(1.1eq)が添加された。もたらされた混合物は、一晩室温で撹拌された。
反応の完了後、水が添加され、生成物は、ジクロロメタン(x2)を用いて抽出された。組み合わされた複数の有機層は,塩水で洗浄され,硫酸ナトリウムで乾燥され,真空で濃縮された。クルードは、3:7のPE/EtOAcおよびEtOAcを溶離剤として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製され、所望の2−ブロモベンゼンスルホンアミドをもたらした。
2−ブロモ−N−(8−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)オクチル)ベンゼンスルホンアミド
オレンジ色のオイル;収率59%;IR(KBr)3131、2930、2857、1574、1446、1330、1161、763、708、587cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ8.99(d、J=2.1Hz、1−H)、8.56(d、J=4.6Hz、1−H)、8.21(d、J=8.0Hz、1−H)、8.14(d、J=7.6Hz、1−H)、7.83(s、1−H)、7.72(d、J=7.6Hz、1−H)、7.46−7.34(m、3−H)、5.09(t、J=5.5Hz、1−H)、4.40(t、J=7.0Hz、2−H)、2.88(quart、J=6.7Hz、2−H)、1.94(quint、J=7.0Hz、2−H)、1.47(quint、J=7.0Hz、2−H)、1.29−1.22(m、8−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ149.1、147.0、144.7、138.9、135.1、133.7、133.0、131.6、127.9、126.9、123.8、120.1、119.7、50.5、43.2、30.2、29.4、28.7(2−C)、26.3(2−C)ppm。
2−ブロモ−N−(7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)ベンゼンスルホンアミド
オレンジ色のオイル;収率82%;IR(KBr)3128、2934、2858、1574、1446、1329、1161、762、708、586cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ8.99(d、J=1.2Hz、1−H)、8.57(d、J=4.9Hz、1−H)、8.21(d、J=8.0Hz、1−H)、8.13(dd、J=7.6Hz、1−H)、7.83(s、1−H)、7.72(d、J=7.6Hz、1−H)、7.46−7.34(m、3−H)、5.10(br t、1−H)、4.40(t、J=7.0Hz、2−H)、2.88(quart、J=6.7Hz、2−H)、1.93(quint、J=6.7Hz、2−H)、1.46(quint、J=7.0Hz、2−H)、1.30(br s、6−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ149.2、147.1、144.8、138.9、135.1、133.8、133.1、131.7、128.0、127.0、123.9、120.1、119.7、50.5、43.2、30.2、29.4、28.4、26.3、26.2ppm。
2−ブロモ−N−(6−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘキシル)ベンゼンスルホンアミド
青白い黄色いオイル;収率73%;IR(KBr)3132、2935、2860、1574、1447、1330、1162、1026、764、708、589cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ8.99(d、J=2.1Hz、1−H)、8.55(dd、J=4.9/1.5Hz、1−H)、8.18(dt、J=7.9/1.5Hz、1−H)、8.08(dd、J=7.35/1.8Hz、1−H)、7.85(s、1−H)、7.70(dd、J=7.3/1.5Hz、1−H)、7.63−7.35(m、3−H)、5.38(t、J=6.1Hz、1−H)、4.37(t、J=7.0Hz、2−H)、2.87(quart、J=6.7Hz、2−H)、1.89(quint、J=7.3Hz、2−H)、1.45−1.28(m、6−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ149.1、147.0、144.6、138.8、135.1、133.8、133.0、131.6、127.9、126.9、123.8、120.2、119.7、50.3、43.2、43.0、30.1、29.2、25.8ppm。
例18。ビフェニルスルホンアミド(18)の製剤の一般的手順
窒素雰囲気下で、フェニルボロン酸(1.5eq)、Na2CO3(最少量のH2Oに溶解された)(3eq)、およびPd(PPh3)4(0.1eq)が、25℃の乾燥DMF(0,15M)中の対応する2−ブロモベンゼンスルホンアミド誘導体(17)(1eq)の撹拌された溶液に添加された。
反応は、90℃で48時間、強力に撹拌された。反応の完了後、混合物は濾過された。濾過液は、水で希釈され、EtOAc(x3)を用いて抽出された。
組み合わされた複数の有機層は、塩水(x1)で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、真空で濃縮された。最後に、クルード材料は、3:7のPE/EtOAcを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、所望のビフェニルスルホンアミドをもたらした。
窒素雰囲気下で、フェニルボロン酸(1.5eq)、Na2CO3(最少量のH2Oに溶解された)(3eq)、およびPd(PPh3)4(0.1eq)が、25℃の乾燥DMF(0,15M)中の対応する2−ブロモベンゼンスルホンアミド誘導体(17)(1eq)の撹拌された溶液に添加された。
反応は、90℃で48時間、強力に撹拌された。反応の完了後、混合物は濾過された。濾過液は、水で希釈され、EtOAc(x3)を用いて抽出された。
組み合わされた複数の有機層は、塩水(x1)で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、真空で濃縮された。最後に、クルード材料は、3:7のPE/EtOAcを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、所望のビフェニルスルホンアミドをもたらした。
N−(8−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)オクチル)ビフェニル−2−スルホンアミド
黄色いオイル;収率49%;IR(KBr)3057、2929、2856、1465、1325、1158、761、702、588、542cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ8.99(s、1−H)、8.57(d、J=4.9Hz、1−H)、8.22(dd、J=8.0/1.5Hz、1−H)、8.13(d、J=7.6Hz、1−H)、7.83(s、1−H)、7.59−7.31(m、9−H)、4.40(t、J=7.0Hz、2−H)、3.31(t、J=5.8Hz、2−H)、2.57(quart、J=6.7Hz、2−H)、1.93(quint、J=7.6Hz、2−H)、1.55(br s、6−H)、1.28(br s、2−H)、1.21−1.12(m、2−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ149.1、147.0、144.6、140.1、138.9、138.0、133.0、132.3、132.2、129.4、129.2、128.6、128.2、128.0、126.9、123.8、120.1、50.5、42.9、30.2、29.3、28.7(2−C)、26.2(2−C)ppm;MS(ESI)m/z490(M+H)+。
N−(7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)ビフェニル−2−スルホンアミド
黄色いオイル;収率32%;IR(KBr)3055、2933、2858、1465、1437、1326、1159、1120、722、542cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ8.99(s、1−H)、8.57(d、J=4.6Hz、1−H)、8.20(d、J=7.6Hz、1−H)、8.12(d、J=7.6Hz、1−H)、7.82(s、1−H)、7.59−7.31(m、9−H)、4.39(t、J=7.0Hz、2−H)、3.32(t、J=6.4Hz、1−H)、2.57(quart、J=6.4Hz、2−H)、1.91(quint、J=7.0Hz、2−H)、1.24−1.15(m、8−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ149.3、147.1、144.8、140.1、139.0、138.0、133.1、132.4、132.2、129.5、129.2、128.7、128.4、128.1、126.9、123.9、120.0、50.5、42.8、30.2、29.2、28.3、26.3、26.1ppm;MS(ESI)m/z476(M+H)+。
N−(6−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘキシル)ビフェニル−2−スルホンアミド
無色のオイル;収率80%;IR(KBr)3305、3067、2922、2847、1647、1541、1309、809、701cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ8.98(s、1−H)、8.54(d、J=4.9Hz、1−H)、8.18(d、J=8.0Hz、1−H)、8.10(d、J=7.7Hz、1−H)、7.83(s、1−H)、7.60−7.28(m、9−H)、4.35(t、J=6、4Hz、2−H)、3.45(t、J=6、4Hz、1−H)、2.55(quart、J=5.8Hz、2−H)、1.87(quint、J=6.7Hz、2−H)、1.38−1.10(m、6−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ149.3、147.1、144.8、140.1、138.9、137.9、133.1、132.4、132.2、129.5、129.2、128.7、128.4、128.1、126.9、123.8、120.0、50.4、42.7、30.1、29.2、25.9、25.8ppm;MS(ESI)m/z462(M+H)+。
例19。二級アミン(19)の製剤の一般的手順
窒素雰囲気下で、ビフェニル−2−カルボアデルヒド(1eq)およびNa2SO4(10eq)が、乾燥CH2Cl2(0.2M)の対応する中間体(6)(1eq)の撹拌された溶液に添加された。混合物は、室温で2時間撹拌され、次に固形物は濾過された。
濾過液は真空で濃縮され、残留分はMeOH(0.2M)中で溶解した。冷却された(0℃)混合物に対して、NaBH4(1.1eq)が少量ずつ添加され、反応は、室温で1時間撹拌された。
溶媒は真空で蒸発し、クルード材料は、EtOAcおよび8:2のEtOAc/MeOHを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、所望の二級アミンをもたらした。
窒素雰囲気下で、ビフェニル−2−カルボアデルヒド(1eq)およびNa2SO4(10eq)が、乾燥CH2Cl2(0.2M)の対応する中間体(6)(1eq)の撹拌された溶液に添加された。混合物は、室温で2時間撹拌され、次に固形物は濾過された。
濾過液は真空で濃縮され、残留分はMeOH(0.2M)中で溶解した。冷却された(0℃)混合物に対して、NaBH4(1.1eq)が少量ずつ添加され、反応は、室温で1時間撹拌された。
溶媒は真空で蒸発し、クルード材料は、EtOAcおよび8:2のEtOAc/MeOHを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、所望の二級アミンをもたらした。
N−([1,1'−ビフェニル]−2−イルメチル)−8−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)オクタン−1−アミン
無形固形物;収率44%;IR(KBr)3310、3058、2926、2854、1476、1461、1218、1049、754、706cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ8.98(d、J=1.8Hz、1−H)、8.56(dd、J=4.9/1.5Hz、1−H)、8.21(dt、J=7.9/1.8Hz、1−H)、7.81(s、1−H)、7.48−7.21(m、10−H)、4.40(t、J=7.0Hz、2−H)、3.73(s、2−H)、2.43(t、J=7.0Hz、2−H)、1.94(quint、J=7.0Hz、2−H)、1.81(br s、1−H)、1.37−1.21(m、10−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ149.2、147.0、144.7、141.8、141.2、137.2、133.0、130.1、129.2、129.1、128.2、127.6、127.1、127.0、126.9、123.8、119.9、51.3、50.6、49.1、30.3、29.6、29.2、28.9、27.1、26.4ppm;MS(ESI)m/z440(M+H)+。
N−([1,1'−ビフェニル]−2−イルメチル)−7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプタン−1−アミン
白い固形物;収率68%;m.p.86−91℃;IR(KBr)3295、3123、2926、2855、2812、1476、1434、1123、815、763cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ8.98(d、J=1.5Hz、1−H)、8.56(dd、J=4.9/1.5Hz、1−H)、8.21(dt、J=7.9/1.8Hz、1−H)、7.81(s、1−H)、7.42−7.24(m、10−H)、4.39(t、J=7.3Hz、2−H)、3.72(s、2−H)、2.43(t、J=7.0Hz、2−H)、1.93(quint、J=7.3Hz、2−H)、1.71(br s、1−H)、1.36−1.23(m、8−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ149.2、147.1、144.7、141.8、141.3、137.6、133.1、130.2、129.2、129.1、128.3、127.6、127.1、127.0、126.9、123.9、119.9、51.5、50.6、49.2、30.3、29.8、28.9、27.0、26.5ppm;MS(ESI)m/z426(M+H)+。
N−([1,1'−ビフェニル]−2−イルメチル)−6−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘキサン−1−アミン
白い固形物;収率61%;m.p.55−58℃;IR(KBr)3325、3058、2925、2857、1474、1452、1223、808、760、703cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ8.98(d、J=1.5Hz、1−H)、8.56(dd、J=4.6/1.5Hz、1−H)、8.20(dt、J=7.9/1.8Hz、1−H)、7.80(s、1−H)、7.50−7.19(m、10−H)、4.38(t、J=7.0Hz、2−H)、3.72(s、2−H)、2.44(t、J=6.7、2−H)、1.92(quint、J=6.7Hz、2−H)、1.66(br s、1−H)、1.38−1.25(m、6−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ149.2、147.1、144.7、141.8、141.3、137.5、133.1、130.2、129.2、129.1、128.3、127.6、127.2、127.0、126.9、123.9、119.9、51.4、50.5、49.0、30.3、29.6、26.6、26.4ppm;MS(ESI)m/z412(M+H)+。
白い固形物;収率61%;m.p.55−58℃;IR(KBr)3325、3058、2925、2857、1474、1452、1223、808、760、703cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ8.98(d、J=1.5Hz、1−H)、8.56(dd、J=4.6/1.5Hz、1−H)、8.20(dt、J=7.9/1.8Hz、1−H)、7.80(s、1−H)、7.50−7.19(m、10−H)、4.38(t、J=7.0Hz、2−H)、3.72(s、2−H)、2.44(t、J=6.7、2−H)、1.92(quint、J=6.7Hz、2−H)、1.66(br s、1−H)、1.38−1.25(m、6−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ149.2、147.1、144.7、141.8、141.3、137.5、133.1、130.2、129.2、129.1、128.3、127.6、127.2、127.0、126.9、123.9、119.9、51.4、50.5、49.0、30.3、29.6、26.6、26.4ppm;MS(ESI)m/z412(M+H)+。
例20。尿素(20)の製剤の一般的手順 ビフェニル−2−イソシアネート(1eq)が、CH3CN(0.15M)における対応する中間体(6)(1eq)の撹拌された溶液に滴下に添加された。もたらされた混合物は、一晩室温で撹拌された。反応の完了後、混合物は、0℃で15分間冷却され、次にもたらされた沈殿物は濾過された。固形物は、Et2Oで数回洗浄され、真空で乾燥され、所望の尿素をもたらした。
1−([1,1'−ビフェニル]−2−イル)−3−(8−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)オクチル)尿素
白い固形物;収率85%;m.p.90−95℃;IR(KBr)3361、3290、3056、2934、2856、1686、1556、1448、1224、757、704cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ8.95(s、1−H)、8.95(s、1−H)、8.52(s、1−H)、8.18(dt、J=8.0/1.8Hz、1−H)、7.86−7.83(m、2−H)、7.39−7.12(m、9−H)、6.25(br s、1−H)、4.39(t、J=7.3Hz、2−H)、3.09(quart、J=6.7Hz、2−H)、1.93(br s、2−H)、1.40−1.25(m、10−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ155.9、148.9、146.9、144.6、138.8、135.9、133.3、133.1、130.4、129.3、128.8、128.4、127.5、127.0、123.8、123.7、122.6、120.1、50.5、40.3、30.2、30.0、28.9、28.7、26.6、26.3ppm;MS(ESI)m/z469(M+H)+。
1−([1,1'−ビフェニル]−2−イル)−3−(7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)尿素
白い固形物;収率78%;m.p.148−150℃;IR(KBr)3376、3295、3122、2934、2854、1678、1537、1449、1217、810、764、706cm−1;1H−NMR(300MHz、CD3OD)δ8.99(s、1−H)、8.50(d、J=4.9Hz、1−H)、8.48(s、1−H)、8.25(d、J=7.6Hz、1−H)、7.66(d、J=8.0Hz、1−H)、7.51(dd、J=8.0/4.9、1−H)、7.42−7.26(m、6−H)、7.20(d、J=7.0Hz、1−H)、7.13(t、J=7.0Hz、1−H)、4.47(t、J=7.0Hz、2−H)、3.09(t、J=6.7Hz、2−H)、1.96(quint、J=6.7Hz、2−H)、1.42−1.35(m、8−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CD3OD)δ158.9、149.5、147.2、145.4、140.5、137.0、136.0、134.9、131.4、130.3、129.8、129.0、128.8、128.5、125.6、125.3、125.2、123.0、51.5、40.7、31.2、31.0、29.7、27.6、27.4ppm;MS(ESI)m/z455(M+H)+。
1−([1,1'−ビフェニル]−2−イル)−3−(6−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘキシル)尿素
白い固形物;収率54%;m.p.156−159℃;IR(KBr)3370、3280、3116、2934、2853、1694、1541、1435、1222、764、700cm−1;1H−NMR(300MHz、CD3OD)δ9.00(d、J=1.5Hz、1−H)、8.51(dd、J=4.49/1.5Hz、1−H)、8.49(s、1−H)、8.27(dt、J=8.2/1.5Hz、1−H)、7.67(dd、J=7.0/1.2Hz、1−H)、7.51(ddd、J=7.9/4.9/0.6Hz、1−H)、7.45−7.26(m、6−H)、7.21(dd、J=7.6/1.8Hz、1−H)、7.13(td、J=7.3/1.2Hz、1−H)、4.47(t、J=7.0Hz、2−H)、3.09(t、J=6.4Hz、2−H)、1.96(quint、J=7.3Hz、2−H)、1.45−1.36(m、6−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CD3OD)δ158.9、149.5、147.2、145.3、140.6、137.0、136.1、134.9、131.4、130.3、129.8、129.0、128.8、128.5、125.6、125.3、125.2、123.1、51.5、40.6、31.2、30.9、27.1(2−C)ppm;MS(ESI)m/z441(M+H)+。
アミド(27)およびエーテル(28)の合成―(スキームe)
例21。メチル2−(4−(ブロモメチル)フェニル)アセテート(21)の製剤
窒素雰囲気下で、SOCl2(0.55mL、7.55mmol、0.2eq)が、0℃のMeOH(85.0mL)の2−(4−(ブロモメチル)フェニル)酢酸(8.65g、37.74mmol、1eq)の撹拌された懸濁液に滴下で添加された。混合物は、室温で2時間撹拌され、次に水で希釈された。溶媒は真空で部分的に除去され、もたらされた水相は、EtOAc(x3)を用いて抽出された。組み合わされた複数の有機層は、塩水(x1)で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、真空で濃縮され、収率90%のオフホワイトの無形固形物として、8.23gの生成物をもたらした。これは、更に精製することなく、次の段階において使用された。
IR(KBr)2998、2951、1736、1435、1160、1012、602;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ7.35(d、J=8.0Hz、2−H)、7.25(d、J=8.0Hz、2−H)、4.48(s、2−H)、3.69(s、3−H)、3.62(s、2−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ171.7、136.7、134.3、129.8、129.3、52.1、40.9、33.2ppm。
例21。メチル2−(4−(ブロモメチル)フェニル)アセテート(21)の製剤
IR(KBr)2998、2951、1736、1435、1160、1012、602;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ7.35(d、J=8.0Hz、2−H)、7.25(d、J=8.0Hz、2−H)、4.48(s、2−H)、3.69(s、3−H)、3.62(s、2−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ171.7、136.7、134.3、129.8、129.3、52.1、40.9、33.2ppm。
例22。メチル2―(4−(アジドメチル)フェニル)アセテート(22)の製剤。
表題の化合物は、例1の一般的手順に従ってエステル(21)から製剤された。
黄色味を帯びたオイル;収率93%;IR(KBr)3030、2960、2099、1738、1259、1159cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ7.29(br、s、4−H)、4.32(s、2−H)、3.69(s、3−H)、3.63(s、2−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ171.7、134.3、134.1、129.7、128.4、54.4、52.0、40.8ppm。
黄色味を帯びたオイル;収率93%;IR(KBr)3030、2960、2099、1738、1259、1159cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ7.29(br、s、4−H)、4.32(s、2−H)、3.69(s、3−H)、3.63(s、2−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ171.7、134.3、134.1、129.7、128.4、54.4、52.0、40.8ppm。
例23。メチル2−(4−((4−ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)メチル)フェニル)アセテート(23)の製剤
表題の化合物は、例2の一般的手順に従ってアジド(22)から製剤された。化合物は、白い固形物;収率87%;m.p.176−178℃dec.;IR(KBr)3123、2989、1721、1445、1263、1023、810cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ8.95(br s、1−H)、8.55(br s、1−H)、8.15(br d、1−H)、7.75(s、1−H)、7.27(br s、5−H)、5.55(s、2−H)、3.66(s、3−H)、3.61(s、2−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ171.6、149.3、147.2、145.3、135.0、133.5、133.0、130.2、128.4、126.7、123.8、120.0、54.1、52.1、40.8ppmとして沈殿した。
例24。2−(4−((4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)メチル)フェニル)エタノール(24)の製剤
表題の化合物は、例4の一般的手順に従って(23)から製剤された。
クルード材料は、EtOAcおよび98:2のEtOAc/MeOHを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、白い固形物;収率72%;m.p.135−137℃;IR(KBr)3392、3118、2950、1449、1217、1049、816、767cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ8.93(s、1−H)、8.54(d、J=4.3Hz、1−H)、8.17(d、J=7.9Hz、1−H)、7.74(s、1−H)、7.34(dd、J=7.9/4.9Hz、1−H)、7.27(br s、4−H)、5.57(s、2−H)、3.87(t、J=6.4Hz、2−H)、2.88(t、J=6.4Hz、2−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ149.3、147.0、145.2、139.9、133.1、132.6、130.0、128.5、126.8、123.9、119.9、63.4、54.2、38.9ppmをもたらした。
クルード材料は、EtOAcおよび98:2のEtOAc/MeOHを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、白い固形物;収率72%;m.p.135−137℃;IR(KBr)3392、3118、2950、1449、1217、1049、816、767cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ8.93(s、1−H)、8.54(d、J=4.3Hz、1−H)、8.17(d、J=7.9Hz、1−H)、7.74(s、1−H)、7.34(dd、J=7.9/4.9Hz、1−H)、7.27(br s、4−H)、5.57(s、2−H)、3.87(t、J=6.4Hz、2−H)、2.88(t、J=6.4Hz、2−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ149.3、147.0、145.2、139.9、133.1、132.6、130.0、128.5、126.8、123.9、119.9、63.4、54.2、38.9ppmをもたらした。
例25。3−(1−(4−(2−アジドエチル)ベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)ピリジン(25)の製剤
表題の化合物は、例5の一般的手順に従って(24)から製剤された。
クルード材料は、2:8のPE/EtOAcを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、オフホワイトの固形物;収率93%;m.p.106−108℃;IR(KBr)3120、2942、2127、1449、1217、1049、764cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ8.94(d、J=2.1Hz、1−H)、8.55(d、J=3.7Hz、1−H)、8.18(d、J=7.9Hz、1−H)、7.72(s、1−H)、7.36−7.25(m、5−H)、5.58(s、2−H)、3.51(t、J=7.0Hz、2−H)、2.90(t、J=7.0Hz、2−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ149.3、147.1、145.2、139.1、133.0、132.9、129.8、128.6、126.8、123.8、119.9、54.1、52.3、35.1ppmをもたらした。
クルード材料は、2:8のPE/EtOAcを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、オフホワイトの固形物;収率93%;m.p.106−108℃;IR(KBr)3120、2942、2127、1449、1217、1049、764cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ8.94(d、J=2.1Hz、1−H)、8.55(d、J=3.7Hz、1−H)、8.18(d、J=7.9Hz、1−H)、7.72(s、1−H)、7.36−7.25(m、5−H)、5.58(s、2−H)、3.51(t、J=7.0Hz、2−H)、2.90(t、J=7.0Hz、2−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ149.3、147.1、145.2、139.1、133.0、132.9、129.8、128.6、126.8、123.8、119.9、54.1、52.3、35.1ppmをもたらした。
例26。2−(4−((4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)メチル)フェニル)エタンアミン(26)の製剤
表題の化合物は、例6の一般的手順に従って(25)から製剤された。
白い固形物;収率91%;m.p.152−153℃;IR(KBr)3304、3119、2864、1552、1449、1328、767cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ8.93(s、1−H)、8.53(d、J=4.8Hz、1−H)、8.16(dt、J=7.9/1.9Hz、1−H)、7.73(s、1−H)、7.35−7.20(m、5−H)、5.55(s、2−H)、2.95(t、J=6.7Hz、2−H)、2.74(t、J=6.7Hz、2−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ149.4、147.2、145.3、141.1、133.0、132.4、129.8、128.4、126.9、123.7、119.9、54.3、43.5、39.9ppm。
白い固形物;収率91%;m.p.152−153℃;IR(KBr)3304、3119、2864、1552、1449、1328、767cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ8.93(s、1−H)、8.53(d、J=4.8Hz、1−H)、8.16(dt、J=7.9/1.9Hz、1−H)、7.73(s、1−H)、7.35−7.20(m、5−H)、5.55(s、2−H)、2.95(t、J=6.7Hz、2−H)、2.74(t、J=6.7Hz、2−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ149.4、147.2、145.3、141.1、133.0、132.4、129.8、128.4、126.9、123.7、119.9、54.3、43.5、39.9ppm。
例27。N−(4−((4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)メチル)フェネチル)−[1,1'−ビフェニル]−2−カルボキサミド(27)の製剤
表題の化合物は、例13の一般的手順に従って、(26)およびビフェニル−2−カルボン酸から製剤された。
クルード材料は、5:5のPE/EtOAcを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、白い固形物;収率66%;m.p.148−149℃;IR(KBr)3302、3064、2939、1644、1531、1449、1053、744cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ8.92(d、J=1.8Hz、1−H)、8.54(dd、J=4.9/1.5Hz、1−H)、8.16(dt、J=6.1/1.8Hz、1−H)、7.71(s、1−H)、7.62(d、J=7.6Hz、1−H)、7.47−7.31(m、9−H)、7.17(t、J=8.0Hz、2−H)、6.94(t、J=8.0Hz、2−H)、5.52(s、2−H)、5.25(br s、1−H)、3.41(quart、J=7.0Hz、2−H)、2.51(t、J=7.0Hz、2−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ169.7、149.3、147.1、145.2、140.2、139.7、139.3、135.8、133.0、132.6、130.3、130.2、129.5、128.8、128.7、128.6、128.4、127.9、127.7、126.8、123.8、119.9、54.1、40.8、34.9ppm;MS(ESI)m/z460(M+H)+をもたらした。
クルード材料は、5:5のPE/EtOAcを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、白い固形物;収率66%;m.p.148−149℃;IR(KBr)3302、3064、2939、1644、1531、1449、1053、744cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ8.92(d、J=1.8Hz、1−H)、8.54(dd、J=4.9/1.5Hz、1−H)、8.16(dt、J=6.1/1.8Hz、1−H)、7.71(s、1−H)、7.62(d、J=7.6Hz、1−H)、7.47−7.31(m、9−H)、7.17(t、J=8.0Hz、2−H)、6.94(t、J=8.0Hz、2−H)、5.52(s、2−H)、5.25(br s、1−H)、3.41(quart、J=7.0Hz、2−H)、2.51(t、J=7.0Hz、2−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ169.7、149.3、147.1、145.2、140.2、139.7、139.3、135.8、133.0、132.6、130.3、130.2、129.5、128.8、128.7、128.6、128.4、127.9、127.7、126.8、123.8、119.9、54.1、40.8、34.9ppm;MS(ESI)m/z460(M+H)+をもたらした。
例28。3−(1−(4−(2−([1,1'−ビフェニル]−2−イルオキシ)エチル)ベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)ピリジン(28)の製剤
窒素雰囲気下で、2−フェニルフェノール(0.12g、0.71mmol、1eq)、トリフェニルホスフィン(0.19g、0.71mmol、1eq)、およびDIAD(0.14mL、0.71mmol、1eq)が、0℃の乾燥THF(4.0mL)で、アルコール(24)(0.20g、0.71mmol1eq)の撹拌された溶液に添加された。反応混合物は、室温で24時間、撹拌された。反応の完了後、溶媒は真空で蒸発した。
クルード材料は、5:5のPE/EtOAcおよび3:7のPE/EtOAcを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、収率85%の白い固形物として、0.26gの生成物をもたらした。化合物は、EtOAc;m.p.140−141℃;IR(KBr)3060、2916、1484、1433、1236、1123、1029、760cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ8.93(s、1−H)、8.55(d、J=3.4Hz、1−H)、8.16(d、J=7.9Hz、1−H)、7.69(s、1−H)、7.41−7.25(m、8−H)、7.21−7.15(m、4−H)、7.00(t、J=7.3Hz、1−H)、6.92(d、J=8.2Hz、1−H)、5.55(s、2−H)、4.16(t、J=6.1Hz、2−H)、3.00(t、J=6.1Hz、2−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ155.7、149.4、147.2、145.3、139.8、138.5、133.1、132.4、131.0、130.7、130.2、129.8、128.7、128.3、127.9、126.9、126.8、123.8、121.2、119.8、112.3、68.9、54.3、35.6ppm;MS(ESI)m/z433(M+H)+により結晶化した。
クルード材料は、5:5のPE/EtOAcおよび3:7のPE/EtOAcを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、収率85%の白い固形物として、0.26gの生成物をもたらした。化合物は、EtOAc;m.p.140−141℃;IR(KBr)3060、2916、1484、1433、1236、1123、1029、760cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ8.93(s、1−H)、8.55(d、J=3.4Hz、1−H)、8.16(d、J=7.9Hz、1−H)、7.69(s、1−H)、7.41−7.25(m、8−H)、7.21−7.15(m、4−H)、7.00(t、J=7.3Hz、1−H)、6.92(d、J=8.2Hz、1−H)、5.55(s、2−H)、4.16(t、J=6.1Hz、2−H)、3.00(t、J=6.1Hz、2−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ155.7、149.4、147.2、145.3、139.8、138.5、133.1、132.4、131.0、130.7、130.2、129.8、128.7、128.3、127.9、126.9、126.8、123.8、121.2、119.8、112.3、68.9、54.3、35.6ppm;MS(ESI)m/z433(M+H)+により結晶化した。
化合物(29〜34)の合成―(スキームf)
例29。4−((4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)メチル)フェネチル[1,1'−ビフェニル]−2−イルカルバミド酸エステル(29)の製剤
表題の化合物は、例11の一般的手順に従って(24)から製剤された。
クルード材料は、5:5のPE/EtOAcおよび3:7のePE/EtOAcを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、白い固形物;収率76%;m.p.131−132℃;IR(KBr)3100、3061、1721、1544、1452、1230、1082、749cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ8.94(s、1−H)、8.55(d、J=3.4Hz、1−H)、8.16(dt、J=8.0/1.5Hz、1−H)、7.72(s、1−H)、7.44−7.10(m、14−H)、6.58(br s、1−H)、5.56(s、2−H)、4.31(t、J=7.0Hz、2−H)、2.94(t、J=7.0Hz、2−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ153.5、149.4、147.1、145.3、138.9、138.2、134.7、133.1、132.8、131.8、130.3、129.9、129.3、129.2、128.6、128.4、128.0、126.8、123.8、123.7、119.9、65.4、54.2、35.2ppm;MS(ESI)m/z476(M+H)+をもたらした。
例29。4−((4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)メチル)フェネチル[1,1'−ビフェニル]−2−イルカルバミド酸エステル(29)の製剤
クルード材料は、5:5のPE/EtOAcおよび3:7のePE/EtOAcを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、白い固形物;収率76%;m.p.131−132℃;IR(KBr)3100、3061、1721、1544、1452、1230、1082、749cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ8.94(s、1−H)、8.55(d、J=3.4Hz、1−H)、8.16(dt、J=8.0/1.5Hz、1−H)、7.72(s、1−H)、7.44−7.10(m、14−H)、6.58(br s、1−H)、5.56(s、2−H)、4.31(t、J=7.0Hz、2−H)、2.94(t、J=7.0Hz、2−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ153.5、149.4、147.1、145.3、138.9、138.2、134.7、133.1、132.8、131.8、130.3、129.9、129.3、129.2、128.6、128.4、128.0、126.8、123.8、123.7、119.9、65.4、54.2、35.2ppm;MS(ESI)m/z476(M+H)+をもたらした。
例30。3−(1−(4−(2−(4−([1,1'−ビフェニル]−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)エチル)ベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)ピリジン(30)の製剤
表題の化合物は、例12の一般的手順に従って(25)および2−エチニルビフェニルから製剤された。
クルード材料は、2:8のPE/EtOAcを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、白い固形物;収率68%;m.p.139−141℃;IR(KBr)3128、3055、2939、1449、1226、1052、812、767、701cm−1;1H−NMR(300MHz、CD3OD)δ8.96(d、J=2.1Hz、1−H)、8.49(d、J=4.9/1.5Hz、1−H)、8.45(s、1−H)、8.22(dt、J=8.2/1.8Hz、1−H)、7.76−7.73(m、1−H)、7.49(ddd、J=8.0/4.9/0.9Hz、1−H)、7.41−7.37(m、2−H)、7.30−7.22(m、6−H)、7.07−7.02(m、4−H)、6.72(s、1−H)、5.52(s、2−H)、4.47(t、J=6.7Hz、2−H)、3.05(t、J=6.7Hz、2−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CD3OD)δ149.6、147.5、147.4、145.8、142.8、142.2、139.3、135.2、134.8、131.3、130.4、130.3、130.1、130.0、129.5、129.3、128.7、128.6、128.3、125.4、124.4、123.0、118.9、54.8、52.1、36.8ppm;MS(ESI)m/z484(M+H)+をもたらした。
クルード材料は、2:8のPE/EtOAcを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、白い固形物;収率68%;m.p.139−141℃;IR(KBr)3128、3055、2939、1449、1226、1052、812、767、701cm−1;1H−NMR(300MHz、CD3OD)δ8.96(d、J=2.1Hz、1−H)、8.49(d、J=4.9/1.5Hz、1−H)、8.45(s、1−H)、8.22(dt、J=8.2/1.8Hz、1−H)、7.76−7.73(m、1−H)、7.49(ddd、J=8.0/4.9/0.9Hz、1−H)、7.41−7.37(m、2−H)、7.30−7.22(m、6−H)、7.07−7.02(m、4−H)、6.72(s、1−H)、5.52(s、2−H)、4.47(t、J=6.7Hz、2−H)、3.05(t、J=6.7Hz、2−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CD3OD)δ149.6、147.5、147.4、145.8、142.8、142.2、139.3、135.2、134.8、131.3、130.4、130.3、130.1、130.0、129.5、129.3、128.7、128.6、128.3、125.4、124.4、123.0、118.9、54.8、52.1、36.8ppm;MS(ESI)m/z484(M+H)+をもたらした。
例31。1−([1,1'−ビフェニル]−2−イル)−3−(4−((4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)メチル)フェネチル)尿素(31)の製剤
表題の化合物は、例20の一般的手順に従って(26)から製剤された。
白い固形物;収率84%;m.p.208−210℃;IR(KBr)3329、1625、1570、1435、1279、1049、744cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ8.92(s、1−H)、8.54(d、J=4.9Hz、1−H)、8.16(d、J=7.6Hz、1−H)、7.71(s、1−H)、7.70(d、J=6.1Hz、1−H)、7.40−7.10(m、13−H)、5.99(br s、1−H)、5.55(s、2−H)、4.55(br s、1−H)、3.42(quart、J=6.1Hz、2−H)、2.79(t、J=6.1Hz、2−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ155.5、149.4、147.3、145.2、140.3、138.7、135.6、134.0、133.1、132.8、130.6、129.8、129.4、129.1、128.6、128.5、127.9、127.0、124.4、123.8、123.1、119.9、54.3、41.6、36.1ppm;MS(ESI)m/z475(M+H)+。
白い固形物;収率84%;m.p.208−210℃;IR(KBr)3329、1625、1570、1435、1279、1049、744cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ8.92(s、1−H)、8.54(d、J=4.9Hz、1−H)、8.16(d、J=7.6Hz、1−H)、7.71(s、1−H)、7.70(d、J=6.1Hz、1−H)、7.40−7.10(m、13−H)、5.99(br s、1−H)、5.55(s、2−H)、4.55(br s、1−H)、3.42(quart、J=6.1Hz、2−H)、2.79(t、J=6.1Hz、2−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ155.5、149.4、147.3、145.2、140.3、138.7、135.6、134.0、133.1、132.8、130.6、129.8、129.4、129.1、128.6、128.5、127.9、127.0、124.4、123.8、123.1、119.9、54.3、41.6、36.1ppm;MS(ESI)m/z475(M+H)+。
例32。N−([1,1'−ビフェニル]−2−イルメチル)−2−(4−((4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)メチル)フェニル)エタンアミン(32)の製剤
表題の化合物は、例19の一般的手順に従って(26)から製剤された。
クルード材料は、2:8のPE/EtOAcおよび9:1のEtOAc/MeOHを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、青白い黄色味を帯びたオイル;収率44%;IR(KBr)3304、3055、2925、1477、1453、1049、753、705cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ8.92(s、1−H)、8.54(d、J=4.9Hz、1−H)、8.15(dt、J=8.0/1.5Hz、1−H)、7.70(s、1−H)、7.45−7.13(m、14−H)、5.55(s、2−H)、3.72(s、2−H)、2.71−2.68(m、4−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ149.3、147.1、145.2、141.9、141.3(2−C)、137.5、133.1、132.2、130.2、129.7、129.2、129.1、128.4、128.3、127.6、127.2、127.1、126.8、123.8、120.0、54.3、51.4、50.3、36.1ppm;MS(ESI)m/z446(M+H)+をもたらした。
クルード材料は、2:8のPE/EtOAcおよび9:1のEtOAc/MeOHを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、青白い黄色味を帯びたオイル;収率44%;IR(KBr)3304、3055、2925、1477、1453、1049、753、705cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ8.92(s、1−H)、8.54(d、J=4.9Hz、1−H)、8.15(dt、J=8.0/1.5Hz、1−H)、7.70(s、1−H)、7.45−7.13(m、14−H)、5.55(s、2−H)、3.72(s、2−H)、2.71−2.68(m、4−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ149.3、147.1、145.2、141.9、141.3(2−C)、137.5、133.1、132.2、130.2、129.7、129.2、129.1、128.4、128.3、127.6、127.2、127.1、126.8、123.8、120.0、54.3、51.4、50.3、36.1ppm;MS(ESI)m/z446(M+H)+をもたらした。
例33。2−ブロモ−N−(4−((4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)メチル)フェネチル)ベンゼンスルホンアミド(33)の製剤
表題の化合物は、例17の一般的手順に従って(26)から製剤された。
クルード材料は、2:8のPE/EtOAcを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、黄色の固形物;収率79%;m.p.104−106℃;IR(KBr)3058、2867、1574、1435、1329、1161、760、583cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ8.94(s、1−H)、8.53(d、J=3.7Hz、1−H)、8.16(d、J=7.6Hz、1−H)、8.10(d、J=7.6Hz、1−H)、7.7(s、1−H)、7.6(d、J=7.3Hz、1−H)、7.46−7.31(m、3−H)、7.26−7.22(m、2−H)、7.14−7.11(m、2−H)、5.54(s、2−H)、5.22(br s、1−H)、3.16(m、2−H)、2.79(t、J=6.7Hz、2−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ149.2、147.0、145.2、138.7、138.6、135.1、133.8、133.2、133.1、131.6、129.7、128.6、127.9、126.8、123.8、120.1、119.7、54.1、44.2、35.5ppmをもたらした。
クルード材料は、2:8のPE/EtOAcを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、黄色の固形物;収率79%;m.p.104−106℃;IR(KBr)3058、2867、1574、1435、1329、1161、760、583cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ8.94(s、1−H)、8.53(d、J=3.7Hz、1−H)、8.16(d、J=7.6Hz、1−H)、8.10(d、J=7.6Hz、1−H)、7.7(s、1−H)、7.6(d、J=7.3Hz、1−H)、7.46−7.31(m、3−H)、7.26−7.22(m、2−H)、7.14−7.11(m、2−H)、5.54(s、2−H)、5.22(br s、1−H)、3.16(m、2−H)、2.79(t、J=6.7Hz、2−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ149.2、147.0、145.2、138.7、138.6、135.1、133.8、133.2、133.1、131.6、129.7、128.6、127.9、126.8、123.8、120.1、119.7、54.1、44.2、35.5ppmをもたらした。
例34。N−(4−((4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)メチル)フェネチル)−[1,1'−ビフェニル]−2−スルホンアミド(34)の製剤
窒素雰囲気下で、フェニルボロン酸(0.05g、0.41mmol、1.5eq)、K2CO3(0.11g、0.81mmol、3eq)、およびPd(PPh3)4(0.03g、0.03mmol、0.1eq)が、25℃の1:1のCH3CN/H2O(2.0mL)中の2−ブロモベンゼンスルホンアミド(33)(0.13g、0.27mmol、1eq)の撹拌された溶液に添加された。
混合物は、90℃で48時間加熱された。反応の完了後、溶媒は、回転蒸発により蒸発され、もたらされた水液層は、EtOAc(x3)を用いて抽出された。
組み合わされた複数の有機層は、2MのNaOH(x2)、塩水(x1)で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、真空で濃縮された。クルード材料は、5:5のPE/EtOAcおよび3:7のPE/EtOAcを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、無色のオイル;収率60%;IR(KBr)3334、2945、1516、1406、1325、1158、1024、704cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ8.94(s、1−H)、8.55(d、J=3.1Hz、1−H)、8.17(dd、J=8.0/2.1Hz、1−H)、8.12(d、J=8.0Hz、1−H)、7.73(s、1−H)、7.58(t、J=7.6Hz、1−H)、7.49(t、J=7.6Hz、1−H)、7.37−7.25(m、7−H)、7.21(d、J=7.3Hz、2−H)、7.03(d、J=7.0Hz、2−H)、5.55(s、2−H)、3.43(t、J=6.1Hz、1−H)、2.85(quart、J=7.0Hz、2−H)、2.57(t、J=7.0Hz、2−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ149.3、147.0、145.2、140.2、138.9、138.8、137.9、133.0、132.9、132.4、132.2、129.6、129.4、129.0、128.5、128.2、128.0(2−C)、126.7、123.8、120.0、54.0、43.9、35.5ppm;MS(ESI)m/z496(M+H)+の生成物0.08gをもたらした。
混合物は、90℃で48時間加熱された。反応の完了後、溶媒は、回転蒸発により蒸発され、もたらされた水液層は、EtOAc(x3)を用いて抽出された。
組み合わされた複数の有機層は、2MのNaOH(x2)、塩水(x1)で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、真空で濃縮された。クルード材料は、5:5のPE/EtOAcおよび3:7のPE/EtOAcを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、無色のオイル;収率60%;IR(KBr)3334、2945、1516、1406、1325、1158、1024、704cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ8.94(s、1−H)、8.55(d、J=3.1Hz、1−H)、8.17(dd、J=8.0/2.1Hz、1−H)、8.12(d、J=8.0Hz、1−H)、7.73(s、1−H)、7.58(t、J=7.6Hz、1−H)、7.49(t、J=7.6Hz、1−H)、7.37−7.25(m、7−H)、7.21(d、J=7.3Hz、2−H)、7.03(d、J=7.0Hz、2−H)、5.55(s、2−H)、3.43(t、J=6.1Hz、1−H)、2.85(quart、J=7.0Hz、2−H)、2.57(t、J=7.0Hz、2−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ149.3、147.0、145.2、140.2、138.9、138.8、137.9、133.0、132.9、132.4、132.2、129.6、129.4、129.0、128.5、128.2、128.0(2−C)、126.7、123.8、120.0、54.0、43.9、35.5ppm;MS(ESI)m/z496(M+H)+の生成物0.08gをもたらした。
アミド(38)の合成―(スキームg)
例35。2−(4−(アミノメチル)フェニル)エタノールの製剤(35)
表題の化合物は、例4の一般的手順に従って(22)から製剤された。
クルード材料は、98:2の濃縮の液を溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、青白い黄色味を帯びたオイル;収率38%;IR(KBr)3283、3024、2937、2867、1570、1513、1048、814cm−1;1H−NMR(300MHz、CD3OD)δ7.24(d、J=8.0Hz、2−H)、7.18(d、J=8.0Hz、2−H)、3.73(s、2−H)、3.72(t、J=7.0Hz、2−H)、2.79(t、J=7.0Hz、2−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CD3OD)δ141.1、139.0、130.2、128.5、64.2、46.3、39.9ppmをもたらした。
例35。2−(4−(アミノメチル)フェニル)エタノールの製剤(35)
クルード材料は、98:2の濃縮の液を溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、青白い黄色味を帯びたオイル;収率38%;IR(KBr)3283、3024、2937、2867、1570、1513、1048、814cm−1;1H−NMR(300MHz、CD3OD)δ7.24(d、J=8.0Hz、2−H)、7.18(d、J=8.0Hz、2−H)、3.73(s、2−H)、3.72(t、J=7.0Hz、2−H)、2.79(t、J=7.0Hz、2−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CD3OD)δ141.1、139.0、130.2、128.5、64.2、46.3、39.9ppmをもたらした。
例36。N−(4−(2−ヒドロキシエチル)ベンジル)−[1−1'−ビフェニル]−2−カルボキサミド(36)の製剤
乾燥したCH2Cl2(6.0mL)の溶液(35)(0.27g、1.80mmol、1eq)に対して、ビフェニル−2−カルボン酸(0.39g、1.98mmol、1.1eq)、TEA(1.0mL、7.19mmol、4eq)、およびEtOAc(1.28mL、2.16mmol、1.2eq)のプロパンホスホン酸無水酸物(PPAA)溶液50%が、次に0℃で添加された。
反応は、50℃で24時間、窒素雰囲気下で撹拌された。反応は、水との希釈により強められ、CH2Cl2(x3)を用いて抽出された。組み合わされた複数の有機層は、NaOH2M(x2)で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、真空で濃縮された。
クルード材料は、3:7のPE/EtOAcを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、青白い黄色味を帯びたオイル;収率49%;IR(KBr)3302、3054、2928、1644、1529、1308、1044、743cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ7.69(dd、J=7.3/1.5Hz、1−H)、7.46−7.33(m、8−H)、7.04(d、J=8.0Hz、2−H)、6.80(d、J=8.0Hz、2−H)、5.51(br s、1−H)、4.28(d、J=5.5Hz、2−H)、3.79(t、J=6.7Hz、2−H)、2.79(t、J=6.7Hz、2−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ169.6、140.5、139.6、137.9、137.5(2−C)、130.4、130.3、129.3、128.9、128.8(2−C)、128.1、127.8、127.7、63.7、44.0、38.9ppmとして0.29gの生成物をもたらした。
反応は、50℃で24時間、窒素雰囲気下で撹拌された。反応は、水との希釈により強められ、CH2Cl2(x3)を用いて抽出された。組み合わされた複数の有機層は、NaOH2M(x2)で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、真空で濃縮された。
クルード材料は、3:7のPE/EtOAcを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、青白い黄色味を帯びたオイル;収率49%;IR(KBr)3302、3054、2928、1644、1529、1308、1044、743cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ7.69(dd、J=7.3/1.5Hz、1−H)、7.46−7.33(m、8−H)、7.04(d、J=8.0Hz、2−H)、6.80(d、J=8.0Hz、2−H)、5.51(br s、1−H)、4.28(d、J=5.5Hz、2−H)、3.79(t、J=6.7Hz、2−H)、2.79(t、J=6.7Hz、2−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ169.6、140.5、139.6、137.9、137.5(2−C)、130.4、130.3、129.3、128.9、128.8(2−C)、128.1、127.8、127.7、63.7、44.0、38.9ppmとして0.29gの生成物をもたらした。
例37。N−(4−(2−アジドエチル)ベンジル)−[1,1'−ビフェニル]−2−カルボキサミド(37)の製剤
表題の化合物は、例5の一般的手順に従って(36)から製剤された。
クルード材料は、9:1のPE/EtOAcおよび8:2のPE/EtOAcを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、白い固形物;収率66%;m.p.88−89℃;IR(KBr)3267、3057、2928、2097、1636、1541、1292、1251、746cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ7.72(d、J=7.3Hz、1−H)、7.47−7.34(m、8−H)、7.04(d、J=8.0Hz、2−H)、6.82(d、J=7.0Hz、2−H)、5.30(br s、1−H)、4.30(d、J=5.5Hz、2−H)、3.46(t、J=7.0Hz、2−H)、2.83(t、J=7.0Hz、2−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ169.5、140.3、139.6、137.3、136.1、135.7、130.3、130.2、129.0、128.8(2−C)、128.2(2−C)、127.8、127.7、52.5、43.9、35.0ppmをもたらした。
クルード材料は、9:1のPE/EtOAcおよび8:2のPE/EtOAcを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、白い固形物;収率66%;m.p.88−89℃;IR(KBr)3267、3057、2928、2097、1636、1541、1292、1251、746cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ7.72(d、J=7.3Hz、1−H)、7.47−7.34(m、8−H)、7.04(d、J=8.0Hz、2−H)、6.82(d、J=7.0Hz、2−H)、5.30(br s、1−H)、4.30(d、J=5.5Hz、2−H)、3.46(t、J=7.0Hz、2−H)、2.83(t、J=7.0Hz、2−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ169.5、140.3、139.6、137.3、136.1、135.7、130.3、130.2、129.0、128.8(2−C)、128.2(2−C)、127.8、127.7、52.5、43.9、35.0ppmをもたらした。
例38。N−(4−(2−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)エチル)ベンジル)−[1,1'−ビフェニル]−2−カルボキサミド(38)の製剤
表題の化合物は、例2の一般的手順に従って(37)から製剤された。
クルード材料は、2:8のPE/EtOAcを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、白い固形物;収率48%;m.p.204−205℃;IR(KBr)3272、3060、2930、1636、1547、1451、802、703cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ8.91(d、J=2.2Hz、1−H)、8.55(d、J=4.9Hz、1−H)、8.16(d、J=8.0Hz、1−H)、7.72(d、J=7.3Hz、1−H)、7.55(s、1−H)、7.48−7.33(m、9−H)、6.96(d、J=7.6Hz、2−H)、6.80(d、J=8.0Hz、2−H)、5.55(br s、1−H)、4.62(t、J=7.3Hz、2−H)、4.31(d、J=5.5Hz、2−H)、3.22(t、J=7.3Hz、2−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ169.5、149.4、147.3、144.9、140.6、139.7、137.0、136.1、135.8、133.1、130.4、130.3、128.9(2−C)、128.8、128.3(2−C)、127.8、127.7、126.9、123.8、120.3、51.8、43.9、36.4ppm;MS(ESI)m/z460(M+H)+をもたらした。
クルード材料は、2:8のPE/EtOAcを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、白い固形物;収率48%;m.p.204−205℃;IR(KBr)3272、3060、2930、1636、1547、1451、802、703cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ8.91(d、J=2.2Hz、1−H)、8.55(d、J=4.9Hz、1−H)、8.16(d、J=8.0Hz、1−H)、7.72(d、J=7.3Hz、1−H)、7.55(s、1−H)、7.48−7.33(m、9−H)、6.96(d、J=7.6Hz、2−H)、6.80(d、J=8.0Hz、2−H)、5.55(br s、1−H)、4.62(t、J=7.3Hz、2−H)、4.31(d、J=5.5Hz、2−H)、3.22(t、J=7.3Hz、2−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ169.5、149.4、147.3、144.9、140.6、139.7、137.0、136.1、135.8、133.1、130.4、130.3、128.9(2−C)、128.8、128.3(2−C)、127.8、127.7、126.9、123.8、120.3、51.8、43.9、36.4ppm;MS(ESI)m/z460(M+H)+をもたらした。
エーテル(43)の合成−(スキームh)
例39。メチル2−(4−(ヒドロキシメチル)フェニル)アセテート(39)の製剤
表題の化合物は、例21の手順に従って、市販の4−(ヒドロキシメチル)フェニル酢酸から製剤された。無色のオイル;収率82%;IR(KBr)3374、3011、2952、1736、1436、1260、1160、1013cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ7.31(d、J=8.3Hz、2−H)、7.26(d、J=8.0Hz、2−H)、4.65(s、2−H)、3.68(s、3−H)、3.61(s、2−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ172.2、139.9、133.4、129.6、127.4、65.1、52.2、40.9ppm。
例39。メチル2−(4−(ヒドロキシメチル)フェニル)アセテート(39)の製剤
例40。メチル2−(4−(([1,1'−ビフェニル]−2−イルオキシ)メチル)フェニル)アセテート(40)の製剤
表題の化合物は、例28の一般的手順に従って(39)から製剤された。
クルード材料は、98:2のPE/EtOAcおよび95:5のPE/EtOAcを溶離剤として使用して、塩基性酸化アルミニウム(ブロックマングレードI)のカラムクロマトグラフィーにより精製され、白い固形物;収率65%;m.p.70−72℃;IR(KBr)3064、2922、1731、1434、1221、1164、1004、698cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ7.59−7.56(m、2−H)、7.43−7.22(m、9−H)、7.08−7.01(m、2−H)、5.06(s、2−H)、3.69(s、3−H)、3.61(s、2−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ171.8、155.5、138.5、136.1、133.3、131.3、131.0、129.6、129.3、128.6、127.9、127.0、126.9、121.3、113.3、70.0、51.9、40.7ppmをもたらした。
クルード材料は、98:2のPE/EtOAcおよび95:5のPE/EtOAcを溶離剤として使用して、塩基性酸化アルミニウム(ブロックマングレードI)のカラムクロマトグラフィーにより精製され、白い固形物;収率65%;m.p.70−72℃;IR(KBr)3064、2922、1731、1434、1221、1164、1004、698cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ7.59−7.56(m、2−H)、7.43−7.22(m、9−H)、7.08−7.01(m、2−H)、5.06(s、2−H)、3.69(s、3−H)、3.61(s、2−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ171.8、155.5、138.5、136.1、133.3、131.3、131.0、129.6、129.3、128.6、127.9、127.0、126.9、121.3、113.3、70.0、51.9、40.7ppmをもたらした。
例41。2−(4−(([1,1'−ビフェニル]−2−イルオキシ)メチル)フェニル)エタノール(41)の製剤
表題の化合物は、例4の一般的手順に従って(40)から製剤された。
クルード材料は、8:2のPE/EtOAcを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、白い固形物;収率78%;m.p.50−52℃;IR(KBr)3313、3057、2924、1433、1265、1231、1039、752cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ7.59−7.57(m、2−H)、7.43−7.26(m、7−H)、7.19−7.17(m、2−H)、7.08−7.01(m、2−H)、5.05(s、2−H)、3.84(br s、2−H)、2.85(t、J=6、4Hz、2−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ155.6、138.6、138.0、135.4、131.5、131.1、129.7、129.2、128.7、128.0、127.2、127.0、121.4、113.5、70.3、63.6、38.9ppmをもたらした。
クルード材料は、8:2のPE/EtOAcを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、白い固形物;収率78%;m.p.50−52℃;IR(KBr)3313、3057、2924、1433、1265、1231、1039、752cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ7.59−7.57(m、2−H)、7.43−7.26(m、7−H)、7.19−7.17(m、2−H)、7.08−7.01(m、2−H)、5.05(s、2−H)、3.84(br s、2−H)、2.85(t、J=6、4Hz、2−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ155.6、138.6、138.0、135.4、131.5、131.1、129.7、129.2、128.7、128.0、127.2、127.0、121.4、113.5、70.3、63.6、38.9ppmをもたらした。
例42。2−((4−(2−アジドエチル)ベンジル)オキシ)−1,1'−ビフェニル(42)の製剤
表題の化合物は、例5の一般的手順に従って(41)から製剤された。
クルード材料は、98:2のPE/EtOAcを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、無色のオイル;収率68%;IR(KBr)3025、2925、2098、1481、1434、1263、1226、753cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ7.59(d、J=8.0Hz、2−H)、7.44−7.26(m、7−H)、7.18(d、J=8.0Hz、2−H)、7.09−7.01(m、2−H)、5.06(s、2−H)、3.49(t、J=7.3Hz、2−H)、2.88(t、J=7.3Hz、2−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ155.7、138.6、137.5、135.9、131.6、131.2、129.8、128.9、128.7、128.0、127.3、127.0、121.5、113.6、70.4、52.5、35.2ppmをもたらした。
クルード材料は、98:2のPE/EtOAcを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、無色のオイル;収率68%;IR(KBr)3025、2925、2098、1481、1434、1263、1226、753cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ7.59(d、J=8.0Hz、2−H)、7.44−7.26(m、7−H)、7.18(d、J=8.0Hz、2−H)、7.09−7.01(m、2−H)、5.06(s、2−H)、3.49(t、J=7.3Hz、2−H)、2.88(t、J=7.3Hz、2−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ155.7、138.6、137.5、135.9、131.6、131.2、129.8、128.9、128.7、128.0、127.3、127.0、121.5、113.6、70.4、52.5、35.2ppmをもたらした。
例43。3−(1−(4−(([1,1'−ビフェニル]−2−イルオキシ)メチル)フェネチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)ピリジン(43)の製剤
表題の化合物は、例2の一般的手順に従って(42)から製剤された。
クルード材料は、5:5のPE/EtOAcおよびEtOAcを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、白・灰色の固形物;収率57%;m.p.136−137℃;IR(KBr)3061、2858、1481、1435、1264、1230、1051、700cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ8.91(d、J=1.9Hz、1−H)、8.55(d、J=4.9Hz、1−H)、8.13(dt、J=7.6/1.5Hz、1−H)、7.57−7.53(m、3−H)、7.40−7.23(m、8−H)、7.09−6.99(m、3−H)、5.04(s、2−H)、4.63(t、J=7.0Hz、2−H)、3.24(t、J=7.0Hz、2−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ155.6、149.4、147.2、144.6、138.6、136.5、136.3、133.1、131.6、131.2、129.8、128.9、128.7、128.0、127.6、127.1、126.9、123.9、121.6、120.4、113.6、70.3、51.9、36.5ppm;MS(ESI)m/z433(M+H)+をもたらした。
クルード材料は、5:5のPE/EtOAcおよびEtOAcを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、白・灰色の固形物;収率57%;m.p.136−137℃;IR(KBr)3061、2858、1481、1435、1264、1230、1051、700cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ8.91(d、J=1.9Hz、1−H)、8.55(d、J=4.9Hz、1−H)、8.13(dt、J=7.6/1.5Hz、1−H)、7.57−7.53(m、3−H)、7.40−7.23(m、8−H)、7.09−6.99(m、3−H)、5.04(s、2−H)、4.63(t、J=7.0Hz、2−H)、3.24(t、J=7.0Hz、2−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ155.6、149.4、147.2、144.6、138.6、136.5、136.3、133.1、131.6、131.2、129.8、128.9、128.7、128.0、127.6、127.1、126.9、123.9、121.6、120.4、113.6、70.3、51.9、36.5ppm;MS(ESI)m/z433(M+H)+をもたらした。
アミド(49)およびエーテル(50)の合成―(スキームi)
例44。3−(4−アミノフェニル)プロパン−1−オール(44)の製剤
窒素雰囲気下のMeOH(50.0mL)中の(E)−3−(4−ニトロフェニル)prop−2−en−1−オール(5.00g、0.03mmol、1eq)の溶液に、ラネーニッケル(水中の4mLのスラリ)が添加された。反応混合物は、水素雰囲気下で、室温で一晩撹拌された。反応の完了後、懸濁液は、セライトのパッドを通して濾過され、フィルタケーキは、EtOAcおよびMeOHにより洗浄された。濾過液は、塩水(x1)で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、真空で濃縮され、オレンジ色のオイルとして4.09gの生成物;収率97%;IR(KBr)3332、2936、1623、1517、1267、1056、828cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ6.98(d、J=8.3Hz、2−H)、6.62(d、J=8.3Hz、2−H)、3.65(t、J=6.4Hz、2−H)、3.56(br s、2−H)、2.59(t、J=7.3Hz、2−H)、1.83(quint、J=6.4Hz、2−H)、1.43(br s、1−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ144.1、132.0、129.1、115.4、61.9、34.4、31.1ppmをもたらし、これは、更に精製することなく、次の段階において使用された。
例44。3−(4−アミノフェニル)プロパン−1−オール(44)の製剤
例45。3−(4−アジドフェニル)プロパン−1−オール(45)の製剤
3−(4−アミノフェニル)プロパン−1−オール(44)(2.68g、17.73mmol、1eq)が、水中(80.0mL)に溶解した。撹拌および冷却された(0℃)溶液に、HCl濃縮液(7.22mL、86.7mmol、5eq)および水中(25.0mL)のNaNO2の溶液(1.22g、17.73mmol、1eq)が、滴下で添加された。
0℃で10分間撹拌した後、NaN3(1.38g、20.81mmol、1.2eq)が添加された。もたらされた混合物は、室温で1.5時間撹拌された。反応の完了後、生成物は、EtOAc(x3)を用いて抽出された。組み合わされた複数の有機層は、塩水(x1)で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、真空で濃縮され、黄色味を帯びたオイルとして2.90gの生成物;収率94%;IR(KBr)3334、2941、2108、1506、1289、1057、825cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ7.18(d、J=7.3Hz、2−H)、6.93(d、J=7.0Hz、2−H)、3.64(t、J=7.0Hz、2−H)、2.67(t、J=7.6Hz、2−H)、1.85(quint、J=7.6Hz、2−H)、1.59(br s、1−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ138.8、137.7、129.9、119.1、62.1、34.3、31.5ppmをもたらし、更に精製することなく、次の段階において使用された。
0℃で10分間撹拌した後、NaN3(1.38g、20.81mmol、1.2eq)が添加された。もたらされた混合物は、室温で1.5時間撹拌された。反応の完了後、生成物は、EtOAc(x3)を用いて抽出された。組み合わされた複数の有機層は、塩水(x1)で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、真空で濃縮され、黄色味を帯びたオイルとして2.90gの生成物;収率94%;IR(KBr)3334、2941、2108、1506、1289、1057、825cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ7.18(d、J=7.3Hz、2−H)、6.93(d、J=7.0Hz、2−H)、3.64(t、J=7.0Hz、2−H)、2.67(t、J=7.6Hz、2−H)、1.85(quint、J=7.6Hz、2−H)、1.59(br s、1−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ138.8、137.7、129.9、119.1、62.1、34.3、31.5ppmをもたらし、更に精製することなく、次の段階において使用された。
例46。3−(4−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル)プロパン−1−オール(46)の製剤
表題の化合物は、例2の一般的手順に従って(45)から製剤された。
化合物は、白い固形物;収率50%;m.p.178−179°C;IR(KBr)3359、3118、2951、1519、1402、1231、1078、812、709cm−1;1H−NMR(300MHz、CD3OD)δ9.02(br s、1−H)、8.60(br s、1−H)、8.37(d、J=7.6Hz、1−H)、7.81(d、J=8.5Hz、2−H)、7.57(br s、1−H)、7.45(d、J=8.5Hz、2−H)、4.58(br s、1−H)、3.60(t、J=6.4Hz、2−H)、2.79(t、J=7.6Hz、2−H)、1.93−1.84(m、2−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CD3OD)δ149.7、147.6、146.2、145.1、136.3、134.9、130.9、128.5、127.6、121.7、121.1、62.1、35.2、32.7ppmとして沈殿し、EtOAc/MeOHにより結晶化した。
化合物は、白い固形物;収率50%;m.p.178−179°C;IR(KBr)3359、3118、2951、1519、1402、1231、1078、812、709cm−1;1H−NMR(300MHz、CD3OD)δ9.02(br s、1−H)、8.60(br s、1−H)、8.37(d、J=7.6Hz、1−H)、7.81(d、J=8.5Hz、2−H)、7.57(br s、1−H)、7.45(d、J=8.5Hz、2−H)、4.58(br s、1−H)、3.60(t、J=6.4Hz、2−H)、2.79(t、J=7.6Hz、2−H)、1.93−1.84(m、2−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CD3OD)δ149.7、147.6、146.2、145.1、136.3、134.9、130.9、128.5、127.6、121.7、121.1、62.1、35.2、32.7ppmとして沈殿し、EtOAc/MeOHにより結晶化した。
例47。3−(1−(4−(3−アジドプロピル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)ピリジン(47)の製剤
表題の化合物は、例5の一般的手順に従って(46)から製剤された。
クルード材料は、5:5のPE/EtOAcを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、オフホワイトの固形物;収率81%;m.p.97−98°C;IR(KBr)3117、2949、2096、1521、1402、1308、1232、1045、808cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ9.07(d、J=1.5Hz、1−H)、8.61(dd、J=4.9/1.5Hz、1−H)、8.28(dt、J=7.9/2.1Hz、1−H)、8.25(s、1−H)、7.74−7.70(m、2−H)、7.42−7.36(m、3−H)、3.33(t、J=6.7Hz、2−H)、2.80(t、J=7.3Hz、2−H)、1.95(quint、J=6.7Hz、2−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ149.3、147.0、145.2、142.0、135.0、132.9、129.7、126.4、123.7、120.6、118.2、50.4、32.2、30.2ppmをもたらした。
クルード材料は、5:5のPE/EtOAcを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、オフホワイトの固形物;収率81%;m.p.97−98°C;IR(KBr)3117、2949、2096、1521、1402、1308、1232、1045、808cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ9.07(d、J=1.5Hz、1−H)、8.61(dd、J=4.9/1.5Hz、1−H)、8.28(dt、J=7.9/2.1Hz、1−H)、8.25(s、1−H)、7.74−7.70(m、2−H)、7.42−7.36(m、3−H)、3.33(t、J=6.7Hz、2−H)、2.80(t、J=7.3Hz、2−H)、1.95(quint、J=6.7Hz、2−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ149.3、147.0、145.2、142.0、135.0、132.9、129.7、126.4、123.7、120.6、118.2、50.4、32.2、30.2ppmをもたらした。
例48。3−(4−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル)プロパン−1−アミン(48)の製剤
表題の化合物は、例6の一般的手順に従って(47)から製剤された。
無形のオフホワイトの固形物;収率82%;IR(KBr)3356、1665、1401、1231、1129、810、565cm−1;1H−NMR(300MHz、CD3OD)δ9.10(dd、J=2.1/0.9Hz、1−H)、9.04(s、1−H)、8.55(dd、J=4.9/1.5Hz、1−H)、8.36(dt、J=8.3/2.1Hz、1−H)、7.85(d、J=8.6Hz、2−H)、7.56(ddd、J=7.9/4.9/0.6Hz、1−H)、7.48(d、J=8.6Hz、2−H)、2.86−2.77(m、4−H)、1.98−1.90(m、2−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CD3OD)δ149.8、147.4、146.1、144.2、136.5、135.0、130.9、128.5、125.6、121.6、121.1、41.2、33.4、32.9ppm。
無形のオフホワイトの固形物;収率82%;IR(KBr)3356、1665、1401、1231、1129、810、565cm−1;1H−NMR(300MHz、CD3OD)δ9.10(dd、J=2.1/0.9Hz、1−H)、9.04(s、1−H)、8.55(dd、J=4.9/1.5Hz、1−H)、8.36(dt、J=8.3/2.1Hz、1−H)、7.85(d、J=8.6Hz、2−H)、7.56(ddd、J=7.9/4.9/0.6Hz、1−H)、7.48(d、J=8.6Hz、2−H)、2.86−2.77(m、4−H)、1.98−1.90(m、2−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CD3OD)δ149.8、147.4、146.1、144.2、136.5、135.0、130.9、128.5、125.6、121.6、121.1、41.2、33.4、32.9ppm。
例49。N−(3−(4−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル)プロピル)−[1,1'−ビフェニル]−2−カルボキサミド(49)の製剤
表題の化合物は、例13の一般的手順に従って、(48)およびビフェニル−2−カルボン酸から製剤された。
クルード材料は、EtOAcを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、白い固形物;収率50%;m.p.202−203°C;IR(KBr)3237、3057、2949、1634、1550、1522、1235、1046、800cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ9.07(s、1−H)、8.61−8.59(m、1−H)、8.29−8.22(m、2−H)、7.72−7.65(m、3−H)、7.50−7.35(m、9−H)、7.25−7.22(m、2−H)、5.25(br s、1−H)、3.21(quart、J=5.8Hz、2−H)、2.43(t、J=6.4Hz、2−H)、1.56(t、J=6.7Hz、2−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ168.0、149.6、147.4、142.8、140.7、139.6、136.0、135.3、133.2、130.3、130.2、129.8、128.9(2−C)、128.8、127.9、127.8、126.7、125.4、123.9、120.9、118.1、39.4、32.7、30.5ppm;MS(ESI)m/z460(M+H)+をもたらし、EtOAc/MeOHにより結晶化した。
クルード材料は、EtOAcを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、白い固形物;収率50%;m.p.202−203°C;IR(KBr)3237、3057、2949、1634、1550、1522、1235、1046、800cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ9.07(s、1−H)、8.61−8.59(m、1−H)、8.29−8.22(m、2−H)、7.72−7.65(m、3−H)、7.50−7.35(m、9−H)、7.25−7.22(m、2−H)、5.25(br s、1−H)、3.21(quart、J=5.8Hz、2−H)、2.43(t、J=6.4Hz、2−H)、1.56(t、J=6.7Hz、2−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ168.0、149.6、147.4、142.8、140.7、139.6、136.0、135.3、133.2、130.3、130.2、129.8、128.9(2−C)、128.8、127.9、127.8、126.7、125.4、123.9、120.9、118.1、39.4、32.7、30.5ppm;MS(ESI)m/z460(M+H)+をもたらし、EtOAc/MeOHにより結晶化した。
例50。3−(1−(4−(3−([1、1'−ビフェニル]−2−イルオキシ)プロピル)フェニル)−1H−1、2、3−トリアゾル−4−イル)ピリジン(50)の製剤
表題の化合物は、例28の一般的手順に従って(46)から製剤された。
クルード材料は、6:4のPE/EtOAcおよび2:8のPE/EtOAcを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、白い固形物;収率43%;m.p.164−165°C;IR(KBr)3034、2929、1521、1260、1235、1044、804、705cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ9.07(s、1−H)、8.61(s、1−H)、8.28(d、J=7.9Hz、1−H)、8.21(s、1−H)、7.65−7.64(m、2−H)、7.59−7.57(m、2−H)、7.45−7.23(m、8−H)、6.99(t、J=7.6Hz、1−H)、6.92(d、J=8.2Hz、1−H)、3.93(t、J=5.8Hz、2−H)、2.71(t、J=7.3Hz、2−H)、1.99(quint、J=5.2Hz、2−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ155.8、149.6、147.3、145.4、143.0、138.7、135.0、133.2、131.2、131.0、129.9、129.8、128.7、127.9、127.0、126.6、123.9、121.2、120.8、118.1、112.8、67.1、31.8、30.9ppm;MS(ESI)m/z433(M+H)+をもたらし、EtOAcにより結晶化した。
クルード材料は、6:4のPE/EtOAcおよび2:8のPE/EtOAcを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、白い固形物;収率43%;m.p.164−165°C;IR(KBr)3034、2929、1521、1260、1235、1044、804、705cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ9.07(s、1−H)、8.61(s、1−H)、8.28(d、J=7.9Hz、1−H)、8.21(s、1−H)、7.65−7.64(m、2−H)、7.59−7.57(m、2−H)、7.45−7.23(m、8−H)、6.99(t、J=7.6Hz、1−H)、6.92(d、J=8.2Hz、1−H)、3.93(t、J=5.8Hz、2−H)、2.71(t、J=7.3Hz、2−H)、1.99(quint、J=5.2Hz、2−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ155.8、149.6、147.3、145.4、143.0、138.7、135.0、133.2、131.2、131.0、129.9、129.8、128.7、127.9、127.0、126.6、123.9、121.2、120.8、118.1、112.8、67.1、31.8、30.9ppm;MS(ESI)m/z433(M+H)+をもたらし、EtOAcにより結晶化した。
アミド(53)の合成―(スキームj)
例51。4−(3−アジドプロピル)アニリン(51)の製剤
表題の化合物は、例5の一般的手順に従って(44)から製剤された。
クルード材料は、95:5のPE/EtOAcおよび9:1のPE/EtOAcを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、オレンジ色のオイル;収率91%;IR(KBr)3359、2938、2097、1622、1517、1278、1180、825cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ6.97(d、J=8.0Hz、2−H)、6.36(d、J=8.2Hz、2−H)、3.58(br s、2−H)、3.26(t、J=6.7Hz、2−H)、2.60(t、J=7.3Hz、2−H)、1.86(quint、J=6.7Hz、2−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ144.6、130.7、129.2、115.3、50.6、31.8、30.6ppmをもたらした。
例51。4−(3−アジドプロピル)アニリン(51)の製剤
クルード材料は、95:5のPE/EtOAcおよび9:1のPE/EtOAcを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、オレンジ色のオイル;収率91%;IR(KBr)3359、2938、2097、1622、1517、1278、1180、825cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ6.97(d、J=8.0Hz、2−H)、6.36(d、J=8.2Hz、2−H)、3.58(br s、2−H)、3.26(t、J=6.7Hz、2−H)、2.60(t、J=7.3Hz、2−H)、1.86(quint、J=6.7Hz、2−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ144.6、130.7、129.2、115.3、50.6、31.8、30.6ppmをもたらした。
例52。N−(4−(3−アジドプロピル)フェニル)−[1,1'−ビフェニル]−2−カルボキサミド(52)の製剤
表題の化合物は、例13の一般的手順に従って、(51)およびビフェニル−2−カルボン酸から製剤された。
クルード材料は、9:1のPE/EtOAcを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、オフホワイトの固形物;収率90%;m.p.107−108°C;IR(KBr)3219、3056、2946、2094、1647、1597、1543、1329、746cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ7.88(t、J=7.3Hz、1−H)、7.54−7.42(m、8−H)、7.03−7.00(m、4−H)、3.23(t、J=6.7Hz、2−H)、2.61(t、J=6.7Hz、2−H)、1.85(quint、J=7.0Hz、2−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ167.3、139.6、136.9、135.7、135.4、130.6、130.3、129.4、128.9、128.8、128.7、128.0、127.8、120.3、50.5、32.1、30.3ppmをもたらした。
クルード材料は、9:1のPE/EtOAcを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、オフホワイトの固形物;収率90%;m.p.107−108°C;IR(KBr)3219、3056、2946、2094、1647、1597、1543、1329、746cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ7.88(t、J=7.3Hz、1−H)、7.54−7.42(m、8−H)、7.03−7.00(m、4−H)、3.23(t、J=6.7Hz、2−H)、2.61(t、J=6.7Hz、2−H)、1.85(quint、J=7.0Hz、2−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ167.3、139.6、136.9、135.7、135.4、130.6、130.3、129.4、128.9、128.8、128.7、128.0、127.8、120.3、50.5、32.1、30.3ppmをもたらした。
例53。N−(4−(3−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)プロピル)フェニル)−[1,1'−ビフェニル]−2−カルボキサミド(53)の製剤
表題の化合物は、例2の一般的手順に従って(52)から製剤された。
クルード材料は、8:2のPE/EtOAc、5:5のPE/EtOAc、および2:8のPE/EtOAcを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、白い固形物;収率48%;m.p.65−67℃;IR(KBr)3028、2928、1664、1598、1515、1410、1322、745、701cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ8.98(s、1−H)、8.56(d、J=4.6Hz、1−H)、8.19(d、J=7.6Hz、1−H)、7.89(d、J=7.6Hz、1−H)、7.77(s、1−H)、7.54−7.34(m、9−H)、7.07−7.04(m、4−H)、6.84(br s、1−H)、4.38(t、J=7.0Hz、2−H)、2.62(t、J=7.0Hz、2−H)、2.25(quint、J=7.0Hz、2−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ167.4、149.0、146.9、144.6、139.9、139.6、136.1(2−C)、135.4、132.9、130.5、130.3、129.3、128.9、128.8、128.7、128.0、127.7、126.8、123.8、120.4、120.1、49.6、31.8、31.6ppm;MS(ESI)m/z460(M+H)+をもたらした。
クルード材料は、8:2のPE/EtOAc、5:5のPE/EtOAc、および2:8のPE/EtOAcを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、白い固形物;収率48%;m.p.65−67℃;IR(KBr)3028、2928、1664、1598、1515、1410、1322、745、701cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ8.98(s、1−H)、8.56(d、J=4.6Hz、1−H)、8.19(d、J=7.6Hz、1−H)、7.89(d、J=7.6Hz、1−H)、7.77(s、1−H)、7.54−7.34(m、9−H)、7.07−7.04(m、4−H)、6.84(br s、1−H)、4.38(t、J=7.0Hz、2−H)、2.62(t、J=7.0Hz、2−H)、2.25(quint、J=7.0Hz、2−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ167.4、149.0、146.9、144.6、139.9、139.6、136.1(2−C)、135.4、132.9、130.5、130.3、129.3、128.9、128.8、128.7、128.0、127.7、126.8、123.8、120.4、120.1、49.6、31.8、31.6ppm;MS(ESI)m/z460(M+H)+をもたらした。
エーテル(57)の合成―(スキームk)
例54。3−(4−ブロモフェニル)プロパン−1−オール(54)の製剤
窒素雰囲気下で、LiAlH4(0.27g、7.01mmol、1.5eq)が、0℃の乾燥THF(22.0mL)中の3−(4−ブロモフェニル)プロピオン酸(1.08g、4.70mmol、1eq)の撹拌された溶液に少量ずつ添加された。
反応混合物は,70℃で2時間加熱された。反応の完了後、混合物は、0℃で1MのHClを滴下で添加することにより、急冷(quenched)された。もたらされた水相は、EtOAc(x3)を用いて抽出された。組み合わされた複数の有機層は、1MのHCl(x1)、NaHCO3(x2)の飽和水溶液、塩水(x1)で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、真空で濃縮され、無色のオイルとして0.97gの生成物;収率96%;IR(KBr)3318、3024、2939、1488、1404、1071、1011、833、795cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ7.39(d、J=8.2Hz、2−H)、7.06(d、J=8.2Hz、2−H)、3.65(t、J=6.4Hz、2−H)、2.66(t、J=7.3Hz、2−H)、1.90−1.83(m、2−H)、1.65(br s、1−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ140.8、131.4、130.2、119.5、61.7、33.9、31.4ppmをもたらし、更に精製することなく、次の段階において使用された。
例54。3−(4−ブロモフェニル)プロパン−1−オール(54)の製剤
反応混合物は,70℃で2時間加熱された。反応の完了後、混合物は、0℃で1MのHClを滴下で添加することにより、急冷(quenched)された。もたらされた水相は、EtOAc(x3)を用いて抽出された。組み合わされた複数の有機層は、1MのHCl(x1)、NaHCO3(x2)の飽和水溶液、塩水(x1)で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、真空で濃縮され、無色のオイルとして0.97gの生成物;収率96%;IR(KBr)3318、3024、2939、1488、1404、1071、1011、833、795cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ7.39(d、J=8.2Hz、2−H)、7.06(d、J=8.2Hz、2−H)、3.65(t、J=6.4Hz、2−H)、2.66(t、J=7.3Hz、2−H)、1.90−1.83(m、2−H)、1.65(br s、1−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ140.8、131.4、130.2、119.5、61.7、33.9、31.4ppmをもたらし、更に精製することなく、次の段階において使用された。
例55。1−(3−アジドプロピル)−4−ブロモベンゼン(55)の製剤
表題の化合物は、例5の一般的手順に従って(54)から製剤されたが、反応混合物は、50℃で24時間加熱された。
クルード材料は、98:2のPE/EtOAcを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、無色のオイル;収率79%;IR(KBr)2941、2097、1488、1254、1072、1011、831、795cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ7.41(dd、J=6.4/1.8Hz、2−H)、7.06(dd、J=6.4/1.8Hz、2−H)、3.28(t、J=6.7Hz、2−H)、2.66(t、J=7.3Hz、2−H)、1.88(quint、J=6.7Hz、2−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ139.9、131.7、130.3、120.0、50.6、32.2、30.4ppmをもたらした。
クルード材料は、98:2のPE/EtOAcを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、無色のオイル;収率79%;IR(KBr)2941、2097、1488、1254、1072、1011、831、795cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ7.41(dd、J=6.4/1.8Hz、2−H)、7.06(dd、J=6.4/1.8Hz、2−H)、3.28(t、J=6.7Hz、2−H)、2.66(t、J=7.3Hz、2−H)、1.88(quint、J=6.7Hz、2−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ139.9、131.7、130.3、120.0、50.6、32.2、30.4ppmをもたらした。
例56。3−(1−(3−(4−ブロモフェニル)プロピル)−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)ピリジン(56)の製剤
表題の化合物は、例2の一般的手順に従って(55)から製剤された。
クルード材料は、5:5のPE/EtOAcおよび2:8のPE/EtOAcを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、白い固形物;収率85%;m.p.111−113°C;IR(KBr)3115、2943、2866、1488、1459、1229、1174、1010、808、706cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ8.96(d、J=2.1Hz、1−H)、8.54(dd、J=4.9/1.5Hz、1−H)、8.17(dt、J=7.9/1.5Hz、1−H)、7.80(s、1−H)、7.39(d、J=8.5Hz、2−H)、7.35(dd、J=7.9/4.9Hz、1−H)、7.04(d、J=8.2Hz、2−H)、4.39(t、J=7.0Hz、2−H)、2.63(t、J=7.3Hz、2−H)、2.26(quint、J=7.3Hz、2−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ149.2、146.9、144.7、138.9、132.9、131.6、130.2、126.7、123.8、120.1、120.0、49.5、31.9、31.4ppmをもたらした。
クルード材料は、5:5のPE/EtOAcおよび2:8のPE/EtOAcを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、白い固形物;収率85%;m.p.111−113°C;IR(KBr)3115、2943、2866、1488、1459、1229、1174、1010、808、706cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ8.96(d、J=2.1Hz、1−H)、8.54(dd、J=4.9/1.5Hz、1−H)、8.17(dt、J=7.9/1.5Hz、1−H)、7.80(s、1−H)、7.39(d、J=8.5Hz、2−H)、7.35(dd、J=7.9/4.9Hz、1−H)、7.04(d、J=8.2Hz、2−H)、4.39(t、J=7.0Hz、2−H)、2.63(t、J=7.3Hz、2−H)、2.26(quint、J=7.3Hz、2−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ149.2、146.9、144.7、138.9、132.9、131.6、130.2、126.7、123.8、120.1、120.0、49.5、31.9、31.4ppmをもたらした。
例57。3−(1−(3−(4−([1,1'−ビフェニル]−2−イルオキシ)フェニル)プロピル)−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)ピリジン(57)の製剤
アリールブロマイド(56)(0.08g、0.24mmol、1eq)は、カリウス管において乾燥トルエン(2.0mL)中で溶解した。室温で2−フェニルフェノール(0.06g、0.33mmol、1.4eq)を撹拌する間に、K2CO3(0.06g、0.047mmol、2eq)、CuI(0.02g、0.09mmol、0.4eq)および1−ブチルイミダゾール(0.03mL、0.24mmol、1eq)が添加された。反応混合物は、120℃で48時間、窒素雰囲気下で加熱された。混合物は濾過され、濾過液はNa2CO3の飽和水溶液で希釈され、と共にEtOAc(x3)抽出された。組み合わされた複数の有機層は、塩水(x1)で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、真空で濃縮された。クルード材料は、5:5のPE/EtOAcおよび3:7のPE/EtOAcを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、オフホワイトの無形固形物として0.02gの生成物;収率20%;IR(KBr)3065、2855、1473、1431、1261、1239、1077、703cm−1;1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ8.97(s、1−H)、8.57(dd、J=4.6/1.5Hz、1−H)、8.21(dt、J=7.9/1.8Hz、1−H)、7.78(s、1−H)、7.53(d、J=7.0Hz、1−H)、7.39−7.18(m、11−H)、7.07(d、J=8.6Hz、1−H)、6.86(d、J=8.6Hz、1−H)、4.43(t、J=7.0Hz、2−H)、2.71(t、J=7.0Hz、2−H)、2.32(quint、J=7.3Hz、2−H)ppm;13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ157.1、153.2、149.2、147.0、144.7、139.0、135.4、134.1、133.7、132.9、131.3、130.5、129.2、128.8、128.1、127.2、126.7、123.8、120.0、118.3、49.5、31.9、31.4ppm;MS(ESI)m/z433(M+H)+をもたらした。
ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼに関する式(I)の化合物の活性評価
NAMPTに関するいくつかの化合物の活性の判断は、いくつかの直接的および間接的検出方法により行われた。
細胞生存性に関する効果の分析
細胞ベースのアッセイは、いくつかの化合物の可能な細胞毒性効果を評価するべく使用された。細胞毒性効果を測定するべく、2つの異なる方法、MTT細胞増殖アッセイおよびトリパンブルー計測が使用された。
トリパンブルーアッセイは、細胞懸濁液中の生存する細胞の存在の数を判断するべく使用される。これは、生きている細胞がトリパンブルー、エオシン、またはプロピジウム等、一定の染料を排除する無傷の細胞膜を有するのに対し、死んでいる細胞はそうではない原理に基づいている。簡略に言えば、8×105の細胞(ATCC,LGC standards,Sesto San Giovanniから得られたSH−SY5Y、HeLa)は、24−ウェルプレートにおいて播種され、48時間および72時間処理された。処理後、細胞は、トリパンブルーで染色され、計測された。
細胞生存性を分析するべく、比色定量の3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロマイド(MTT)法が使用された。アッセイは、代謝活性細胞により、黄色いテトラゾリウム塩MTTが切断されて、紫のホルマザン結晶になることに基づく。MTTの還元は、代謝活性細胞においてのみ生じるので、活性のレベルは細胞生存性の測定値であり、逆に言えば様々な処理の細胞毒性効果である。簡略に言えば、8×105細胞(SH−SY5Y、コード番号CRL−2266、およびHeLa、コード番号CCL−2)は、24ウェルプレートで播種され、48時間および72時間処理された。化合物は、DMSO中に溶解され、細胞に添加され、0.5%以下の最終DMSO濃度をもたらした。細胞は、一度ロック緩衝液中で洗浄され、細胞を培養器に1時間戻して紫のホルマザン結晶の形成を可能にする前に、300μlのMTT(ロック緩衝液中に250μg/ml)が添加された。1時間後、600μlのイソプロパノール/0.1MのHClが各ウェルに添加され、プレートリーダにおいて、570nmでの吸光度が読み取られた(Victor3V,PerkinElmer Life Sciences)。いくつかの化合物については、細胞生存性および増殖の効果に対する量反応曲線およびIC50が、算出された。使用された細胞株は、元々、ATCC(LGC standards.Sesto San Giovanni)から購入されたものである。
いくつかの化合物の相乗効果は、上昇した濃度の化合物、およびシスプラチンもしくはエトポシドで細胞を処理して試験された。
NADレベルの判断 全細胞NAD(P)は、Gasserらにより説明される方法の適合を使用して測定された(Gasser A,Bruhn S,Guse AH.J.Biol.Chem.2006,281,16906−13)。簡略に言えば、8×105細胞(SH−SY5YおよびHeLa)は、24ウェルプレートで成長および処理された。処理後、細胞は、氷上の100mLのddH20において、1mLの注射器のピストンによりこすり取られ、氷上で45分間、1体積のHClO4(2M)を用いて抽出された。次に、複数の試料は、13,000gで1分間、遠心分離され、浮遊物は、等しい体積のK2CO3(1M)で希釈された。更に45分間、氷上で培養した後、不溶性の過塩素酸カリウムが、13000gで1分間、遠心分離することにより除去された。浮遊物の最終pHは、8〜8.5であった。黒色96ウェルプレート(OptiPlateTM−96F:PerkinElmer)において、60mLのサイクリングミックス(cycling mix)が100μlの抽出NAD(P)に添加された。サイクリングミックス(60μl)は、20μLの500mM NaH2PO4、pH8.0、2μLの5mg/mLのBSA、0.1μLの10mMレサズリン(新たに製剤)、5μLの100mMグルコース−6−リン酸塩(G8404、Sigma)、15μLの1mg/mLグルコース−6−リン酸塩デヒドロゲナーゼ、15μLの精製済みジアホラーゼ(以下を参照されたい)からなった。プレートリーダ(Victor3V、PerkinElmer)を使用して、各ウェルについて蛍光発光(励起544nm、放射590nm)が測定された。較正曲線を生成するべく使用されるモック抽出(mock extraction)を受ける信頼できるNADにより、標準的な曲線が生成された。ジアホラーゼは、以下のように精製された。酵素溶液(50mMのNaH2PO4中のジアホラーゼ12mg/mL、pH8.0、NaOHで調整)100μLが、BSA(水中に5mg/ml)200μL、および50mMのNaCl、20mMのNaH2PO4、pH8.0中の活性炭の懸濁液(2%w/v)1.2mLと混合された。37℃で30分間培養した後、遠心分離(11,000gで10分間、4〜8℃)により木炭が除去され、浮遊物が、サイクリングアッセイに直接使用された。
NAMPT活性の阻害の直接的評価 NAMPTにおける化合物の直接的活性の評価は、市販のキットである、Cyclex NAMPT比色定量アッセイキットを使用して行われた。
DNBSによる実験用の大腸炎の誘導
動物の研究は、地元の動物研究に関する倫理委員会(local ethical committee for animal studies)により許可された(東ピエモンテ大学)。BALB/cマウス(イタリア・ミラノ市のHarlan Nossan)に、エンフルランにより麻酔がかけられた。肛門から4.5cmの近位に挿入されたカテーテルを通して直腸に、ジニトロベンゼンスルホン酸(DNBS;50%のエタノール100μl中に4mg)が注入された。キャリア(50%のエタノール100μl)のみが対照実験において投与された。その後、動物は、還流を回避するべく15分間トレンデレンブルク位に保持された。溶媒のみまたは薬剤のいずれかを用いた処置は、誘導後直ちに、またその後1日2回行われた。大腸炎の誘導後、3日間、動物は観察された。4日目に、動物の重量が測定され、クロラール水和物により麻酔をかけられ、腹部がミッドライン切開により開かれた。結腸が除去され、周囲組織から取り外され、対腸間膜の境界に沿って開かれ、すすがれ、重量を測られ、組織学、生化学測定、および免疫組織化学のために処理された。結腸損傷(巨視的損傷スコア)が評価され、以下の基準に従って2人の観察者によりスコアを付けられた。0、損傷なし。1、潰瘍を伴わない局所的充血。2、重大な炎症を伴わない線状潰瘍。3、1つの部位に炎症を伴う線状潰瘍。4、結腸の長さに沿って1cmよりも大きく伸びる炎症および潰瘍形成の2つまたはそれより多い部位、および5〜8、初期の2cmを超える潰瘍の1cmごとに1ポイントを追加する。また、生化学的および組織学的分析は、ELISAアッセイによるTNFalpha測定およびミエロペルオキシダーゼ(MPO)測定、および免疫ブロットによるVEGF、NAMPT、COX−2を含む(Esposito E,Mazzon E,Paterniti I,Dal Toso R,Pressi G,Caminiti R,Cuzzocrea S.PPAR−alpha Contributes to the Anti−Inflammatory Activity of Verbascoside in a Model of Inflammatory Bowel Disease in Mice.PPAR Res.2010;2010:917312)。
デキストラン硫酸ナトリウム(DSS)による実験上の大腸炎の誘導
動物の研究は、地元の動物研究に関する倫理委員会により許可された(東ピエモンテ大学)。7日間、DSS(2%)を日常の飲み水に添加し、その後DSSを用いない3日間の回復期間を置くことにより、C57/BJ6マウス(イタリア・ミラノ市のHarlan Nossan)に、大腸炎が誘導された。大腸炎の重大性は、以下のセットの基準を使用して評価された。(1)臨床指数(体重量における日々の変化、下痢、および直腸出血)、(2)大腸炎の巨視的証拠(結腸の長さが短くなる)。実験の10日目に、動物が犠牲にされた。1日目から7日目までの実験の全期間中、1日1回、溶媒のみまたは薬剤のいずれかを用いて処理が行われた。結腸の長さが測定され、結腸組織は、生化学的評価、病理組織学的評価、およびスコアリングに採取された(Tang Y,Preuss F,Turek FW,Jakate S,Keshavarzian A.Sleep deprivation worsens inflammation and delays recovery in a mouse model of colitis.Sleep Med.2009 Jun;10(6):597−603)。
脊髄損傷のモデル
オスの成体CD1マウス(25〜30gのHarlan Nossan、イタリア・ミラノ市)が全ての研究に使用された。マウスは、個々のケージに入れられ(各群に5匹)、12:12の明暗周期下で、21±1℃および50±5%の湿度で飼育された。
動物は1週間、自身の環境に順応し、水道および標準的なネズミの餌に自由にアクセスした。全ての動物実験は、イタリア(D.M.116192)、欧州(O.J.of E.C.L358/1 12/18/1986)、および米国(米国保健福祉省の動物愛護保証(Animal Welfare Assurance)NoA5594−01)の規則に準拠した。全ての行動試験は、NHI実験動物ケアガイドライン(NHI laboratory animal care guidelines)および動物実験委員会(Institutional Animal Care and Use Committee)により承認されたプロトコル(Council directive#87−848,October 19,1987,Ministere de l'Agriculture et de la Foret,Service Veterinaire de la Sante et de la Protection Animale,permission#92−256 to SC)に準拠して行われた。
脊髄損傷(SCI)は、クリップ圧縮技術によりオスの成体マウスに誘導された(Genovese et al.J.Pharmacol.Exp.Ther.2008a,325,100−14)。SHAM操作された動物は、対照とされた。損傷してから1時間および6時間後、薬剤が腹腔内投与された。動物のケアは、実験および他の科学的目的に使用される動物の保護に関するイタリアの規則(D.M.116192)およびEEC規則(O.J.of E.C.L 358/1 12/18/1986)に準拠した。動物は損傷後、犠牲にされた(少なくとも5匹の動物/実験群が分析された)。
SCIを受けるマウスの運動機能は、損傷後、7日間にわたり1日に1回評価された。
運動障害の格付け
動物の歩行運動の動作は、損傷後20日間、バッソマウススケール(BMS)のオープンフィールドスコアを使用して分析された。BMSが、マウスに対して有効な歩行格付けスケールであることを示したからである。評価は、全ての分析された群について、2人の視覚障害の観察者により行われた。
簡略に言えば、BMSは、歩行能力の大まかな表示を提供する9ポイントの基準であり、歩行回復の段階および歩行の特徴を判断する。BMSスコアは、各群の10匹のマウスについて判断された。脊髄組織は、外傷後24時間で取り出された。組織は、損傷の組織学的格付け、または炎症、細胞死、またはオートファジーマーカによる免疫細胞化学に使用された。
実施例a。細胞生存性、ならびにシスプラチンおよびエトポシドとの相乗活性に対する、式(I)の化合物の細胞毒性効果の分析
細胞増殖を阻害する各化合物の能力を評価するべく、細胞が24ウェルプレートに播種され、48時間および72時間処理された。処理後、MTTアッセイおよびトリパンブルーアッセイが行われた。
以下に列挙されるいくつかの化合物は、300nM未満のIC50値を示した。
2−ブロモ−N−(6−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘキシル)ベンゼンスルホンアミド
N−(6−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘキシル)−[1,1'−ビフェニル]−2−スルホンアミド
2'−((6−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘキシル)オキシ)−[1,1'−ビフェニル]−4−カルボン酸
2'−((6−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘキシル)オキシ)−[1,1'−ビフェニル]−3−カルボン酸 2−ブロモ−N−(7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)ベンゼンスルホンアミド
2−ヨード−N−(7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)ベンズアミド
N−(7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)−[1,1'−ビフェニル]−2−スルホンアミド
2'−((7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)カルバモイル)−[1,1'−ビフェニル]−4−カルボン酸
3−(2−((6−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘキシル)オキシ)フェニル)ピリジン
2−(ピリジン−3−イル)−N−(7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)ベンズアミド
3−(1−(8−([1,1'−ビフェニル]−2−イルオキシ)オクチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)ピリジン
3−(1−(7−([1,1'−ビフェニル]−2−イルオキシ)ヘプチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)ピリジン
N−(7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)−[1,1'−ビフェニル]−2−カルボキサミド
3−(1−(6−([1,1'−ビフェニル]−2−イルオキシ)ヘキシル)−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)ピリジン
N−(6−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘキシル)−[1,1'−ビフェニル]−2−カルボキサミド
2'−((7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)カルバモイル)−[1,1'−ビフェニル]−2−カルボン酸
3−(1−(6−((2'−メチル−[1,1'−ビフェニル]−2−イル)オキシ)ヘキシル)−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)ピリジン
2'−メチル−N−(7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)−[1,1'−ビフェニル]−2−カルボキサミド
N−([1,1'−ビフェニル]−2−イルメチル)−7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプタン−1−アミン
N−([1,1'−ビフェニル]−2−イルメチル)−6−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘキサン−1−アミン
1−([1,1'−ビフェニル]−2−イル)−3−(6−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘキシル)尿素
1−([1,1'−ビフェニル]−2−イル)−3−(7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)尿素
6−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘキシル[1,1'−ビフェニル]−2−イルカルバミド酸エステル
8−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)オクチル[1,1'−ビフェニル]−2−イルカルバミド酸エステル
7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル[1,1'−ビフェニル]−2−イルカルバミド酸エステル
1−([1,1'−ビフェニル]−2−イル)−3−(8−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)オクチル)尿素
N−([1,1'−ビフェニル]−2−イルメチル)−8−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)オクタン−1−アミン
2−ブロモ−N−(8−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)オクチル)ベンゼンスルホンアミド
N−(8−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)オクチル)−[1,1'−ビフェニル]−2−スルホンアミド
3−(1−(6−(4−([1,1'−ビフェニル]−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘキシル)−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)ピリジン
3−(1−(7−(4−([1,1'−ビフェニル]−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)ピリジン
3−(1−(8−(4−([1,1'−ビフェニル]−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)オクチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)ピリジン
N−(4−(2−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)エチル)ベンジル)−[1,1'−ビフェニル]−2−カルボキサミド
N−(4−((4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)メチル)フェネチル)−[1,1'−ビフェニル]−2−カルボキサミド
3−(1−(4−(2−([1,1'−ビフェニル]−2−イルオキシ)エチル)ベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)ピリジン
3−(1−(4−(([1,1'−ビフェニル]−2−イルオキシ)メチル)フェネチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)ピリジン
N−(4−(3−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)プロピル)フェニル)−[1,1'−ビフェニル]−2−カルボキサミド
3−(1−(4−(3−([1,1'−ビフェニル]−2−イルオキシ)プロピル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)ピリジン
N−(3−(4−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル)プロピル)−[1,1'−ビフェニル]−2−カルボキサミド
1−([1,1'−ビフェニル]−2−イル)−3−(4−((4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)メチル)フェネチル)尿素
3−(1−(4−(2−(4−([1,1'−ビフェニル]−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)エチル)ベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)ピリジン
4−((4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)メチル)フェネチル[1,1'−ビフェニル]−2−イルカルバミド酸エステル
N−([1,1'−ビフェニル]−2−イルメチル)−2−(4−((4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)メチル)フェニル)エタン−1−アミン
2−ブロモ−N−(4−((4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)メチル)フェネチル)ベンゼンスルホンアミド
N−(4−((4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)メチル)フェネチル)−[1,1'−ビフェニル]−2−スルホンアミド
2−ブロモ−N−(6−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘキシル)ベンゼンスルホンアミド
N−(6−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘキシル)−[1,1'−ビフェニル]−2−スルホンアミド
2'−((6−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘキシル)オキシ)−[1,1'−ビフェニル]−4−カルボン酸
2'−((6−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘキシル)オキシ)−[1,1'−ビフェニル]−3−カルボン酸 2−ブロモ−N−(7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)ベンゼンスルホンアミド
2−ヨード−N−(7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)ベンズアミド
N−(7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)−[1,1'−ビフェニル]−2−スルホンアミド
2'−((7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)カルバモイル)−[1,1'−ビフェニル]−4−カルボン酸
3−(2−((6−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘキシル)オキシ)フェニル)ピリジン
2−(ピリジン−3−イル)−N−(7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)ベンズアミド
3−(1−(8−([1,1'−ビフェニル]−2−イルオキシ)オクチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)ピリジン
3−(1−(7−([1,1'−ビフェニル]−2−イルオキシ)ヘプチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)ピリジン
N−(7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)−[1,1'−ビフェニル]−2−カルボキサミド
3−(1−(6−([1,1'−ビフェニル]−2−イルオキシ)ヘキシル)−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)ピリジン
N−(6−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘキシル)−[1,1'−ビフェニル]−2−カルボキサミド
2'−((7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)カルバモイル)−[1,1'−ビフェニル]−2−カルボン酸
3−(1−(6−((2'−メチル−[1,1'−ビフェニル]−2−イル)オキシ)ヘキシル)−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)ピリジン
2'−メチル−N−(7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)−[1,1'−ビフェニル]−2−カルボキサミド
N−([1,1'−ビフェニル]−2−イルメチル)−7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプタン−1−アミン
N−([1,1'−ビフェニル]−2−イルメチル)−6−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘキサン−1−アミン
1−([1,1'−ビフェニル]−2−イル)−3−(6−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘキシル)尿素
1−([1,1'−ビフェニル]−2−イル)−3−(7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)尿素
6−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘキシル[1,1'−ビフェニル]−2−イルカルバミド酸エステル
8−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)オクチル[1,1'−ビフェニル]−2−イルカルバミド酸エステル
7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル[1,1'−ビフェニル]−2−イルカルバミド酸エステル
1−([1,1'−ビフェニル]−2−イル)−3−(8−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)オクチル)尿素
N−([1,1'−ビフェニル]−2−イルメチル)−8−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)オクタン−1−アミン
2−ブロモ−N−(8−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)オクチル)ベンゼンスルホンアミド
N−(8−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)オクチル)−[1,1'−ビフェニル]−2−スルホンアミド
3−(1−(6−(4−([1,1'−ビフェニル]−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘキシル)−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)ピリジン
3−(1−(7−(4−([1,1'−ビフェニル]−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)ピリジン
3−(1−(8−(4−([1,1'−ビフェニル]−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)オクチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)ピリジン
N−(4−(2−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)エチル)ベンジル)−[1,1'−ビフェニル]−2−カルボキサミド
N−(4−((4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)メチル)フェネチル)−[1,1'−ビフェニル]−2−カルボキサミド
3−(1−(4−(2−([1,1'−ビフェニル]−2−イルオキシ)エチル)ベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)ピリジン
3−(1−(4−(([1,1'−ビフェニル]−2−イルオキシ)メチル)フェネチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)ピリジン
N−(4−(3−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)プロピル)フェニル)−[1,1'−ビフェニル]−2−カルボキサミド
3−(1−(4−(3−([1,1'−ビフェニル]−2−イルオキシ)プロピル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)ピリジン
N−(3−(4−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)フェニル)プロピル)−[1,1'−ビフェニル]−2−カルボキサミド
1−([1,1'−ビフェニル]−2−イル)−3−(4−((4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)メチル)フェネチル)尿素
3−(1−(4−(2−(4−([1,1'−ビフェニル]−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)エチル)ベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)ピリジン
4−((4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)メチル)フェネチル[1,1'−ビフェニル]−2−イルカルバミド酸エステル
N−([1,1'−ビフェニル]−2−イルメチル)−2−(4−((4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)メチル)フェニル)エタン−1−アミン
2−ブロモ−N−(4−((4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)メチル)フェネチル)ベンゼンスルホンアミド
N−(4−((4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)メチル)フェネチル)−[1,1'−ビフェニル]−2−スルホンアミド
シスプラチンおよびエトポシドの細胞毒性効果を増強する各化合物の能力を評価するべく、細胞は、24ウェルプレートに播種され、細胞毒性に対する適切な効果を有しない濃度で、48時間および72時間処理され、シスプラチンおよびエトポシドの用量反応曲線が実行された。処理後、MTTアッセイおよびトリパンブルーアッセイが行われた。
以下に列挙された化合物は、シスプラチンおよびエトポシドの双方のIC50の少なくとも10倍偏位した。
3−(2−((6−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘキシル)オキシ)フェニル)ピリジン 2−(ピリジン−3−イル)−N−(7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)ベンズアミド 3−(1−(8−([1,1'−ビフェニル]−2−イルオキシ)オクチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)ピリジン 3−(1−(7−([1,1'−ビフェニル]−2−イルオキシ)ヘプチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)ピリジン N−(7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)−[1,1'−ビフェニル]−2−カルボキサミド 3−(1−(6−([1,1'−ビフェニル]−2−イルオキシ)ヘキシル)−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)ピリジン N−(6−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘキシル)−[1,1'−ビフェニル]−2−カルボキサミド 2'−((7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)カルバモイル)−[1,1'−ビフェニル]−2−カルボン酸 2'−メチル−N−(7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)−[1,1'−ビフェニル]−2−カルボキサミド 1−([1,1'−ビフェニル]−2−イル)−3−(6−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘキシル)尿素 1−([1,1'−ビフェニル]−2−イル)−3−(7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)尿素 6−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘキシル[1,1'−ビフェニル]−2−イルカルバミド酸エステル 7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル[1,1'−ビフェニル]−2−イルカルバミド酸エステル N−(8−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)オクチル)−[1,1'−ビフェニル]−2−スルホンアミド 3−(1−(7−(4−([1,1'−ビフェニル]−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)ピリジン N−(4−((4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)メチル)フェネチル)−[1,1'−ビフェニル]−2−カルボキサミド 3−(1−(4−(2−([1,1'−ビフェニル]−2−イルオキシ)エチル)ベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)ピリジン N−(4−(3−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)プロピル)フェニル)−[1,1'−ビフェニル]−2−カルボキサミド 1−([1,1'−ビフェニル]−2−イル)−3−(4−((4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)メチル)フェネチル)尿素 N−([1,1'−ビフェニル]−2−イルメチル)−2−(4−((4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)メチル)フェニル)エタン−1−アミン 2−ブロモ−N−(4−((4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)メチル)フェネチル)ベンゼンスルホンアミド N−(4−((4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)メチル)フェネチル)−[1,1'−ビフェニル]−2−スルホンアミド
3−(2−((6−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘキシル)オキシ)フェニル)ピリジン 2−(ピリジン−3−イル)−N−(7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)ベンズアミド 3−(1−(8−([1,1'−ビフェニル]−2−イルオキシ)オクチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)ピリジン 3−(1−(7−([1,1'−ビフェニル]−2−イルオキシ)ヘプチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)ピリジン N−(7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)−[1,1'−ビフェニル]−2−カルボキサミド 3−(1−(6−([1,1'−ビフェニル]−2−イルオキシ)ヘキシル)−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)ピリジン N−(6−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘキシル)−[1,1'−ビフェニル]−2−カルボキサミド 2'−((7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)カルバモイル)−[1,1'−ビフェニル]−2−カルボン酸 2'−メチル−N−(7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)−[1,1'−ビフェニル]−2−カルボキサミド 1−([1,1'−ビフェニル]−2−イル)−3−(6−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘキシル)尿素 1−([1,1'−ビフェニル]−2−イル)−3−(7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)尿素 6−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘキシル[1,1'−ビフェニル]−2−イルカルバミド酸エステル 7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル[1,1'−ビフェニル]−2−イルカルバミド酸エステル N−(8−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)オクチル)−[1,1'−ビフェニル]−2−スルホンアミド 3−(1−(7−(4−([1,1'−ビフェニル]−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)ピリジン N−(4−((4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)メチル)フェネチル)−[1,1'−ビフェニル]−2−カルボキサミド 3−(1−(4−(2−([1,1'−ビフェニル]−2−イルオキシ)エチル)ベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)ピリジン N−(4−(3−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)プロピル)フェニル)−[1,1'−ビフェニル]−2−カルボキサミド 1−([1,1'−ビフェニル]−2−イル)−3−(4−((4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)メチル)フェネチル)尿素 N−([1,1'−ビフェニル]−2−イルメチル)−2−(4−((4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)メチル)フェニル)エタン−1−アミン 2−ブロモ−N−(4−((4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)メチル)フェネチル)ベンゼンスルホンアミド N−(4−((4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)メチル)フェネチル)−[1,1'−ビフェニル]−2−スルホンアミド
説明された化合物の細胞毒性効果を強化するオートファジー阻害剤の能力を評価するべく、細胞は、24ウェルプレートに播種され、24時間、48時間、および72時間、クロロキン(1μM)で処理され、用量反応曲線が実行された。処理後、MTTアッセイおよびトリパンブルーアッセイが行われた。
以下に列挙されるいくつかの化合物は、細胞死の予期(IC50は、初めの24時間の処理で得られた)、および48時間および72時間でIC50に対して少なくとも10倍の偏位を示した。
3−(2−((6−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘキシル)オキシ)フェニル)ピリジン
2−(ピリジン−3−イル)−N−(7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)ベンズアミド
3−(1−(8−([1,1'−ビフェニル]−2−イルオキシ)オクチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)ピリジン
3−(1−(7−([1,1'−ビフェニル]−2−イルオキシ)ヘプチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)ピリジン
N−(7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)−[1,1'−ビフェニル]−2−カルボキサミド
3−(1−(6−([1,1'−ビフェニル]−2−イルオキシ)ヘキシル)−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)ピリジン
N−(6−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘキシル)−[1,1'−ビフェニル]−2−カルボキサミド
2'−((7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)カルバモイル)−[1,1'−ビフェニル]−2−カルボン酸
2'−メチル−N−(7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)−[1,1'−ビフェニル]−2−カルボキサミド
1−([1,1'−ビフェニル]−2−イル)−3−(6−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘキシル)尿素
1−([1,1'−ビフェニル]−2−イル)−3−(7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)尿素
6−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘキシル[1,1'−ビフェニル]−2−イルカルバミド酸エステル
7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル[1,1'−ビフェニル]−2−イルカルバミド酸エステル
N−(8−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)オクチル)−[1,1'−ビフェニル]−2−スルホンアミド
3−(1−(7−(4−([1,1'−ビフェニル]−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)ピリジン
N−(4−((4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)メチル)フェネチル)−[1,1'−ビフェニル]−2−カルボキサミド
3−(1−(4−(2−([1,1'−ビフェニル]−2−イルオキシ)エチル)ベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)ピリジン
N−(4−(3−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)プロピル)フェニル)−[1,1'−ビフェニル]−2−カルボキサミド
1−([1,1'−ビフェニル]−2−イル)−3−(4−((4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)メチル)フェネチル)尿素
N−(1,1'−ビフェニル]−2−イルメチル)−2−(4−((4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)メチル)フェニル)エタン−1−アミン
2−ブロモ−N−(4−((4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)メチル)フェネチル)ベンゼンスルホンアミド
N−(4−((4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)メチル)フェネチル)−[1,1'−ビフェニル]−2−スルホンアミド
3−(2−((6−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘキシル)オキシ)フェニル)ピリジン
2−(ピリジン−3−イル)−N−(7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)ベンズアミド
3−(1−(8−([1,1'−ビフェニル]−2−イルオキシ)オクチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)ピリジン
3−(1−(7−([1,1'−ビフェニル]−2−イルオキシ)ヘプチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)ピリジン
N−(7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)−[1,1'−ビフェニル]−2−カルボキサミド
3−(1−(6−([1,1'−ビフェニル]−2−イルオキシ)ヘキシル)−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)ピリジン
N−(6−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘキシル)−[1,1'−ビフェニル]−2−カルボキサミド
2'−((7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)カルバモイル)−[1,1'−ビフェニル]−2−カルボン酸
2'−メチル−N−(7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)−[1,1'−ビフェニル]−2−カルボキサミド
1−([1,1'−ビフェニル]−2−イル)−3−(6−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘキシル)尿素
1−([1,1'−ビフェニル]−2−イル)−3−(7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)尿素
6−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘキシル[1,1'−ビフェニル]−2−イルカルバミド酸エステル
7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル[1,1'−ビフェニル]−2−イルカルバミド酸エステル
N−(8−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)オクチル)−[1,1'−ビフェニル]−2−スルホンアミド
3−(1−(7−(4−([1,1'−ビフェニル]−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)ピリジン
N−(4−((4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)メチル)フェネチル)−[1,1'−ビフェニル]−2−カルボキサミド
3−(1−(4−(2−([1,1'−ビフェニル]−2−イルオキシ)エチル)ベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)ピリジン
N−(4−(3−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)プロピル)フェニル)−[1,1'−ビフェニル]−2−カルボキサミド
1−([1,1'−ビフェニル]−2−イル)−3−(4−((4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)メチル)フェネチル)尿素
N−(1,1'−ビフェニル]−2−イルメチル)−2−(4−((4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)メチル)フェニル)エタン−1−アミン
2−ブロモ−N−(4−((4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)メチル)フェネチル)ベンゼンスルホンアミド
N−(4−((4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)メチル)フェネチル)−[1,1'−ビフェニル]−2−スルホンアミド
実施例b。NAMPT活性に対する式(I)の化合物の阻害特性の間接的分析
NAMPT活性を阻害するいくつかの化合物の能力を評価するべく、細胞は、24ウェルプレートに播種され、24時間の処理後、サイクリングアッセイを使用して、全細胞NAD(P)が測定された。
以下に列挙されるいくつかの化合物は、300nM未満の濃度でNADレベルを下げることができた。
3−(2−((6−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘキシル)オキシ)フェニル)ピリジン
2−(ピリジン−3−イル)−N−(7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)ベンズアミド
3−(1−(8−([1,1'−ビフェニル]−2−イルオキシ)オクチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)ピリジン
3−(1−(7−([1,1'−ビフェニル]−2−イルオキシ)ヘプチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)ピリジン
N−(7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)−[1,1'−ビフェニル]−2−カルボキサミド
3−(1−(6−([1,1'−ビフェニル]−2−イルオキシ)ヘキシル)−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)ピリジン
N−(6−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘキシル)−[1,1'−ビフェニル]−2−カルボキサミド
2'−((7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)カルバモイル)−[1,1'−ビフェニル]−2−カルボン酸
2'−メチル−N−(7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)−[1,1'−ビフェニル]−2−カルボキサミド
1−([1,1'−ビフェニル]−2−イル)−3−(6−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘキシル)尿素
1−([1,1'−ビフェニル]−2−イル)−3−(7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)尿素
6−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘキシル[1,1'−ビフェニル]−2−イルカルバミド酸エステル
7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル[1,1'−ビフェニル]−2−イルカルバミド酸エステル
N−(8−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)オクチル)−[1,1'−ビフェニル]−2−スルホンアミド
3−(1−(7−(4−([1,1'−ビフェニル]−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)ピリジン
N−(4−((4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)メチル)フェネチル)−[1,1'−ビフェニル]−2−カルボキサミド
3−(1−(4−(2−([1,1'−ビフェニル]−2−イルオキシ)エチル)ベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)ピリジン
N−(4−(3−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)プロピル)フェニル)−[1,1'−ビフェニル]−2−カルボキサミド
1−([1,1'−ビフェニル]−2−イル)−3−(4−((4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)メチル)フェネチル)尿素
N−([1,1'−ビフェニル]−2−イルメチル)−2−(4−((4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)メチル)フェニル)エタン−1−アミン
2−ブロモ−N−(4−((4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)メチル)フェネチル)ベンゼンスルホンアミド
N−(4−((4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)メチル)フェネチル)−[1,1'−ビフェニル]−2−スルホンアミド
3−(2−((6−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘキシル)オキシ)フェニル)ピリジン
2−(ピリジン−3−イル)−N−(7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)ベンズアミド
3−(1−(8−([1,1'−ビフェニル]−2−イルオキシ)オクチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)ピリジン
3−(1−(7−([1,1'−ビフェニル]−2−イルオキシ)ヘプチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)ピリジン
N−(7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)−[1,1'−ビフェニル]−2−カルボキサミド
3−(1−(6−([1,1'−ビフェニル]−2−イルオキシ)ヘキシル)−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)ピリジン
N−(6−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘキシル)−[1,1'−ビフェニル]−2−カルボキサミド
2'−((7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)カルバモイル)−[1,1'−ビフェニル]−2−カルボン酸
2'−メチル−N−(7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)−[1,1'−ビフェニル]−2−カルボキサミド
1−([1,1'−ビフェニル]−2−イル)−3−(6−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘキシル)尿素
1−([1,1'−ビフェニル]−2−イル)−3−(7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)尿素
6−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘキシル[1,1'−ビフェニル]−2−イルカルバミド酸エステル
7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル[1,1'−ビフェニル]−2−イルカルバミド酸エステル
N−(8−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)オクチル)−[1,1'−ビフェニル]−2−スルホンアミド
3−(1−(7−(4−([1,1'−ビフェニル]−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)ピリジン
N−(4−((4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)メチル)フェネチル)−[1,1'−ビフェニル]−2−カルボキサミド
3−(1−(4−(2−([1,1'−ビフェニル]−2−イルオキシ)エチル)ベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)ピリジン
N−(4−(3−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)プロピル)フェニル)−[1,1'−ビフェニル]−2−カルボキサミド
1−([1,1'−ビフェニル]−2−イル)−3−(4−((4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)メチル)フェネチル)尿素
N−([1,1'−ビフェニル]−2−イルメチル)−2−(4−((4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)メチル)フェニル)エタン−1−アミン
2−ブロモ−N−(4−((4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)メチル)フェネチル)ベンゼンスルホンアミド
N−(4−((4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)メチル)フェネチル)−[1,1'−ビフェニル]−2−スルホンアミド
例c。NAMPTの直接的阻害の評価
以下に列挙される複数の化合物は、サイクリングアッセイについて評価されたように、NAMPTの酵素活性を阻害することができた。
3−(2−((6−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘキシル)オキシ)フェニル)ピリジン
2−(ピリジン−3−イル)−N−(7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)ベンズアミド
3−(1−(8−([1,1'−ビフェニル]−2−イルオキシ)オクチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)ピリジン
3−(1−(7−([1,1'−ビフェニル]−2−イルオキシ)ヘプチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)ピリジン
N−(7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)−[1,1'−ビフェニル]−2−カルボキサミド
3−(1−(6−([1,1'−ビフェニル]−2−イルオキシ)ヘキシル)−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)ピリジン
N−(6−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘキシル)−[1,1'−ビフェニル]−2−カルボキサミド
2'−((7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)カルバモイル)−[1,1'−ビフェニル]−2−カルボン酸
2'−メチル−N−(7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)−[1,1'−ビフェニル]−2−カルボキサミド
1−([1,1'−ビフェニル]−2−イル)−3−(6−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘキシル)尿素
1−([1,1'−ビフェニル]−2−イル)−3−(7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)尿素
6−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘキシル[1,1'−ビフェニル]−2−イルカルバミド酸エステル
7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル[1,1'−ビフェニル]−2−イルカルバミド酸エステル
N−(8−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)オクチル)−[1,1'−ビフェニル]−2−スルホンアミド
3−(1−(7−(4−([1,1'−ビフェニル]−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)ピリジン
N−(4−((4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)メチル)フェネチル)−[1,1'−ビフェニル]−2−カルボキサミド
3−(1−(4−(2−([1,1'−ビフェニル]−2−イルオキシ)エチル)ベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)ピリジン
N−(4−(3−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)プロピル)フェニル)−[1,1'−ビフェニル]−2−カルボキサミド
1−([1,1'−ビフェニル]−2−イル)−3−(4−((4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)メチル)フェネチル)尿素
N−([1,1'−ビフェニル]−2−イルメチル)−2−(4−((4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)メチル)フェニル)エタン−1−アミン
2−ブロモ−N−(4−((4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)メチル)フェネチル)ベンゼンスルホンアミド
N−(4−((4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)メチル)フェネチル)−[1,1'−ビフェニル]−2−スルホンアミド
3−(2−((6−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘキシル)オキシ)フェニル)ピリジン
2−(ピリジン−3−イル)−N−(7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)ベンズアミド
3−(1−(8−([1,1'−ビフェニル]−2−イルオキシ)オクチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)ピリジン
3−(1−(7−([1,1'−ビフェニル]−2−イルオキシ)ヘプチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)ピリジン
N−(7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)−[1,1'−ビフェニル]−2−カルボキサミド
3−(1−(6−([1,1'−ビフェニル]−2−イルオキシ)ヘキシル)−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)ピリジン
N−(6−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘキシル)−[1,1'−ビフェニル]−2−カルボキサミド
2'−((7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)カルバモイル)−[1,1'−ビフェニル]−2−カルボン酸
2'−メチル−N−(7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)−[1,1'−ビフェニル]−2−カルボキサミド
1−([1,1'−ビフェニル]−2−イル)−3−(6−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘキシル)尿素
1−([1,1'−ビフェニル]−2−イル)−3−(7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)尿素
6−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘキシル[1,1'−ビフェニル]−2−イルカルバミド酸エステル
7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル[1,1'−ビフェニル]−2−イルカルバミド酸エステル
N−(8−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)オクチル)−[1,1'−ビフェニル]−2−スルホンアミド
3−(1−(7−(4−([1,1'−ビフェニル]−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)ピリジン
N−(4−((4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)メチル)フェネチル)−[1,1'−ビフェニル]−2−カルボキサミド
3−(1−(4−(2−([1,1'−ビフェニル]−2−イルオキシ)エチル)ベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)ピリジン
N−(4−(3−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)プロピル)フェニル)−[1,1'−ビフェニル]−2−カルボキサミド
1−([1,1'−ビフェニル]−2−イル)−3−(4−((4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)メチル)フェネチル)尿素
N−([1,1'−ビフェニル]−2−イルメチル)−2−(4−((4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)メチル)フェニル)エタン−1−アミン
2−ブロモ−N−(4−((4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)メチル)フェネチル)ベンゼンスルホンアミド
N−(4−((4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)メチル)フェネチル)−[1,1'−ビフェニル]−2−スルホンアミド
実施例d。式(I)の化合物の神経保護活性の評価
上記のように、オスの成体CD1マウスの脊髄は、クリップ圧縮技術により損傷し、式(I)の化合物が投与され、運動機能が評価さされた。
以下に列挙される、試験された単一の化合物は、損傷から部分的に保護し、部分的運動回復を誘導することができた。
N−(7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)−[1,1'−ビフェニル]−2−カルボキサミド
3−(1−(6−([1,1'−ビフェニル]−2−イルオキシ)ヘキシル)−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)ピリジン
N−(7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)−[1,1'−ビフェニル]−2−カルボキサミド
3−(1−(6−([1,1'−ビフェニル]−2−イルオキシ)ヘキシル)−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)ピリジン
実施例e。式(I)の化合物の抗炎症活性の評価
上記のように、DNBSまたはデキストラン処理された動物の結腸は、大腸炎の誘導後に除去された。式(I)の化合物が腹腔内投与された。
以下に列挙される化合物は、巨視的損傷スコアにより評価されたように、20mg/Kg〜500mg/Kgの用量でDNBSおよびデキストラン誘導された大腸炎から保護することができた。
3−(1−(6−([1,1'−ビフェニル]−2−イルオキシ)ヘキシル)−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)ピリジン
N−(7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)−[1,1'−ビフェニル]−2−カルボキサミド
2'−((7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)カルバモイル)−[1,1'−ビフェニル]−2−カルボン酸
3−(1−(6−([1,1'−ビフェニル]−2−イルオキシ)ヘキシル)−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)ピリジン
N−(7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)−[1,1'−ビフェニル]−2−カルボキサミド
2'−((7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)カルバモイル)−[1,1'−ビフェニル]−2−カルボン酸
更に、以下に列挙される、20mg/Kg〜500mg/Kgの用量で腹腔内投与された化合物は、大腸炎が誘導されたが、処理されなかったマウスと比較して、つまりDNBS処理されたマウスの結腸における炎症のすべての指標TNFalpha、VEGF、MPO、およびNAMPTを減少させることができた。
3−(1−(6−([1,1'−ビフェニル]−2−イルオキシ)ヘキシル)−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)ピリジン
N−(7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)−[1,1'−ビフェニル]−2−カルボキサミド
2'−((7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)カルバモイル)−[1,1'−ビフェニル]−2−カルボン酸
3−(1−(6−([1,1'−ビフェニル]−2−イルオキシ)ヘキシル)−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)ピリジン
N−(7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)−[1,1'−ビフェニル]−2−カルボキサミド
2'−((7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)カルバモイル)−[1,1'−ビフェニル]−2−カルボン酸
J.Med.Chem.2010,53,616−623の化合物8と比較した、式(I)の選択された化合物のラットおよびヒトの肝臓のミクロソームの安定性
本研究を通して、オスのウィスターラットの肝臓ミクロソーム(rat liver microsomes、RLM)(タンパク質濃度:25mg/ml、Omura・Satoの方法を使用して決定。合計P450:0.64nmol/mg−タンパク質)が使用され、内部プロトコルを使用して製剤された。冷凍保存してプールされたヒトの肝臓ミクロソーム(HLM)(プールされた混合性(pooled mixed sex)、10人の個別のドナー、タンパク質濃度:20mg/ml、合計P450:0.36nmol/mg)は、BD Gentest(商標)(Woburn、MA)から購入され、本研究を通して使用された。
標準的培養混合(1mlの最終体積)が、10μlのアセトニトリル(全体積の1%)および50μMの基質化合物を含む50mMのトリス(トリス[ヒドロキシメチル]アミノメタン)緩衝液(pH7.4)において実施された。混合物を予め平衡化させた後、適切な体積のRLMもしくはHLM懸濁液が添加され、1.0mg/mLのの最終タンパク質濃度をもたらした。混合物を37℃で60分間振り混ぜた。ミクロソームを用いずに、対照培養が実行された。各培養は、1mlの氷冷のアセトニトリルを添加して停止し、ボルテックスされ、5分間11,000r.p.mで遠心分離された。浮遊物がLC−DAD−UVおよびLC−ESI−MSシステムにより分析され、代謝物質の代謝安定性(基質残留分%)および構造をそれぞれ判断した(表1)。
LC−DAD−UVおよびLC−ESI−MS分析
2つのLC−10AD Vpモジュールポンプ、SLC−10A Vpシステム制御器、SIL−10AD Vpオートサンプラ、およびDGU−14−Aオンライン脱ガス装置からなるShimadzu HPLCシステム(日本・京都市のShimadzu)が、分析に使用された。C18 SecurityGuard(イタリア・Castel Bolognese のPhenomenex srl)により保護された固定相としてのPhenomene× Luna C18(2)150×4.6mm(5μm)(イタリア・Castel BologneseのPhenomenex srl)に、クロマトグラフ分離が実行された。分析物を検出するべく、SPD−M10Avpフォトダイオードアレイ検出器が使用された。クロマトグラムを処理するべく、LC−Solution1.24ソフトウェアが使用された。培養から得られた浮遊物のアリコート(20μL)は、HPLCシステムに注入され、A:0.5%のギ酸溶液およびB:8:2アセトニトリル/メタノールからなる移動相(流量1.0mL/分)により、溶離された。4次ポンプ、サーベイヤASオートサンプラ、サーベイヤフォトダイオードアレイ検出器、および真空脱ガス装置を備えるThermo Finningan LCQ Deca XP plusシステムが、LC/MS分析(Waltham,MAのThermo Electron Corporation)に使用された。C18 SecurityGuard(イタリア・Castel Bolognese のPhenomenex srl)により保護された固定相としてのPhenomenex Luna C18(2)150×2mm(4μm)(35℃に維持された)を用いて、全てのクロマトグラフ分離が実行された。培養から得られた浮遊物のアリコート(2.0μl)は、システムに注入され、A:0.2%のギ酸溶液およびB:8:2アセトニトリル/メタノールからなる移動相(流量0.2ml/分)により、溶離された。溶離液は、エレクトロスプレーイオン源(ESI)に注入され、MSおよびMSnスペクトルが得られ、Xcalibur(登録商標)ソフトウェアを使用して処理された。イオントラップ質量分析計の動作条件は、以下の通りであった。ポジティブモード、スプレー電圧5.30kV、電源電流80μA、キャピラリー温度350℃、キャピラリー電圧21.00V、チューブレンズオフセット15.00V、マルチポール1オフセット−5.75V、マルチポール2オフセット−9.00V、シースガス流(N2)、55の補助ユニット。
本発明の原理は同一であるが、構造の詳細および実施形態は、本発明の範囲を逸脱することなく単に例として説明および図示されたものに対して大幅に異なる場合があるのは当然のことである。
Claims (18)
- Bが置換アリールまたはヘテロアリール基から選択される場合に、1または置換基は、複数のハロゲン原子、テトラゾール、−COOH、−OH、−NH2、−COOR1、−NO2、−CF3、−OCF3、−CN、−OR1、−CONH2、−CONHR1、−CONR1R2、−NHR1、−NHCOR1、−NHSO2R1、−SO2NHR1、Ar1、−R3から独立して選択され、
R1およびR2は、互いに同一であるかまたは異なり、‐H、直鎖または分岐、置換または非置換C1−8アルキル、置換または非置換のC3−6シクロアルキル、Ar2、Ar3から独立して選択され、
R3は、直鎖または分岐、置換または非置換C1−8アルキル、置換または非置換C3−6シクロアルキルから選択され、
Ar1、Ar2、およびAr3は、それぞれ置換または非置換アリール、またはヘテロアリール基である、請求項1に記載の化合物。 - 存在する場合に、Ar、Ar1、Ar2、およびAr3基のうちいずれかは、ベンゼン、フラン、チオフェン、ピロリジン、ピロール、1、2、3−トリアゾール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、1、2、3−オキサジアゾール、1、2、4−オキサジアゾール、1、2、5−オキサジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ナフタレン、インドール、1H−インダゾール、1H−ベンゾ[ジ]イミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、またはカルバゾールから独立して選択される、請求項1または2に記載の化合物。
- 存在する場合に、R1、R2、およびR3基のいずれかは、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、n−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチルから独立して選択される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- 2−ブロモ−N−(6−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1、2、3−トリアゾル−1−イル)ヘキシル)ベンゼンスルホンアミド、
N−(6−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1、2、3−トリアゾル−1−イル)ヘキシル)−[1、1'−ビフェニル]−2−スルホンアミド、
2'−((6−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1、2、3−トリアゾル−1−イル)ヘキシル)オキシ)−[1、1'−ビフェニル]−4−カルボン酸、
2'−((6−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1、2、3−トリアゾル−1−イル)ヘキシル)オキシ)−[1、1'−ビフェニル]−3−カルボン酸、
2−ブロモ−N−(7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1、2、3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)ベンゼンスルホンアミド、
2−ヨード−N−(7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1、2、3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)ベンズアミド、
N−(7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1、2、3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)−[1、1'−ビフェニル]−2−スルホンアミド、
2'−((7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1、2、3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)カルバモイル)−[1、1'−ビフェニル]−4−カルボン酸、
3−(2−((6−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1、2、3−トリアゾル−1−イル)ヘキシル)オキシ)フェニル)ピリジン、
2−(ピリジン−3−イル)−N−(7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1、2、3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)ベンズアミド、
3−(1−(8−([1、1'−ビフェニル]−2−イルオキシ)オクチル)−1H−1、2、3−トリアゾル−4−イル)ピリジン、
3−(1−(7−([1、1'−ビフェニル]−2−イルオキシ)ヘプチル)−1H−1、2、3−トリアゾル−4−イル)ピリジン、
N−(7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1、2、3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)−[1、1'−ビフェニル]−2−カルボキサミド、
3−(1−(6−([1、1'−ビフェニル]−2−イルオキシ)ヘキシル)−1H−1、2、3−トリアゾル−4−イル)ピリジン、
N−(6−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1、2、3−トリアゾル−1−イル)ヘキシル)−[1、1'−ビフェニル]−2−カルボキサミド、
2'−((7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1、2、3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)カルバモイル)−[1、1'−ビフェニル]−2−カルボン酸、
3−(1−(6−((2'−メチル]−[1、1'−ビフェニル]−2−イル)オキシ)ヘキシル)−1H−1、2、3−トリアゾル−4−イル)ピリジン、
2'−メチル−N−(7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1、2、3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)−[1、1'−ビフェニル]−2−カルボキサミド、
N−([1、1'−ビフェニル]−2−イルメチル)−7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1、2、3−トリアゾル−1−イル)ヘプタン−1−アミン、
N−([1、1'−ビフェニル]−2−イルメチル)−6−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1、2、3−トリアゾル−1−イル)ヘキサン−1−アミン、
1−([1、1'−ビフェニル]−2−イル)−3−(6−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1、2、3−トリアゾル−1−イル)ヘキシル)尿素
1−([1、1'−ビフェニル]−2−イル)−3−(7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1、2、3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)尿素、
6−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1、2、3−トリアゾル−1−イル)ヘキシル[1、1'−ビフェニル]−2−イルカルバミド酸エステル、
8−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1、2、3−トリアゾル−1−イル)オクチル[1、1'−ビフェニル]−2−イルカルバミド酸エステル、
7−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1、2、3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル[1、1'−ビフェニル]−2−イルカルバミド酸エステル、
1−([1、1'−ビフェニル]−2−イル)−3−(8−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1、2、3−トリアゾル−1−イル)オクチル)尿素、
N−([1、1'−ビフェニル]−2−イルメチル)−8−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1、2、3−トリアゾル−1−イル)オクタン−1−アミン、
2−ブロモ−N−(8−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1、2、3−トリアゾル−1−イル)オクチル)ベンゼンスルホンアミド、
N−(8−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1、2、3−トリアゾル−1−イル)オクチル)−[1、1'−ビフェニル]−2−スルホンアミド、
3−(1−(6−(4−([1、1'−ビフェニル]−2−イル)−1H−1、2、3−トリアゾル−1−イル)ヘキシル)−1H−1、2、3−トリアゾル−4−イル)ピリジン、
3−(1−(7−(4−([1、1'−ビフェニル]−2−イル)−1H−1、2、3−トリアゾル−1−イル)ヘプチル)−1H−1、2、3−トリアゾル−4−イル)ピリジン、
3−(1−(8−(4−([1、1'−ビフェニル]−2−イル)−1H−1、2、3−トリアゾル−1−イル)オクチル)−1H−1、2、3−トリアゾル−4−イル)ピリジン、
N−(4−(2−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1、2、3−トリアゾル−1−イル)エチル)ベンジル)−[1、1'−ビフェニル]−2−カルボキサミド、
N−(4−((4−(ピリジン−3−イル)−1H−1、2、3−トリアゾル−1−イル)メチル)フェネチル)−[1、1'−ビフェニル]−2−カルボキサミド、
3−(1−(4−(2−([1、1'−ビフェニル]−2−イルオキシ)エチル)ベンジル)−1H−1、2、3−トリアゾル−4−イル)ピリジン、
3−(1−(4−(([1、1'−ビフェニル]−2−イルオキシ)メチル)フェネチル)−1H−1、2、3−トリアゾル−4−イル)ピリジン、
N−(4−(3−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1、2、3−トリアゾル−1−イル)プロピル)フェニル)−[1、1'−ビフェニル]−2−カルボキサミド、
3−(1−(4−(3−([1、1'−ビフェニル]−2−イルオキシ)プロピル)フェニル)−1H−1、2、3−トリアゾル−4−イル)ピリジン、
N−(3−(4−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1、2、3−トリアゾル−1−イル)フェニル)プロピル)−[1、1'−ビフェニル]−2−カルボキサミド、
1−([1、1'−ビフェニル]−2−イル)−3−(4−((4−(ピリジン−3−イル)−1H−1、2、3−トリアゾル−1−イル)メチル)フェネチル)尿素、
3−(1−(4−(2−(4−([1、1'−ビフェニル]−2−イル)−1H−1、2、3−トリアゾル−1−イル)エチル)ベンジル)−1H−1、2、3−トリアゾル−4−イル)ピリジン、
4−((4−(ピリジン−3−イル)−1H−1、2、3−トリアゾル−1−イル)メチル)フェネチル[1、1'−ビフェニル]−2−イルカルバミド酸エステル、
N−([1、1'−ビフェニル]−2−イルメチル)−2−(4−((4−(ピリジン−3−イル)−1H−1、2、3−トリアゾル−1−イル)メチル)フェニル)エタン−1−アミン、
2−ブロモ−N−(4−((4−(ピリジン−3−イル)−1H−1、2、3−トリアゾル−1−イル)メチル)フェネチル)ベンゼンスルホンアミド、
N−(4−((4−(ピリジン−3−イル)−1H−1、2、3−トリアゾル−1−イル)メチル)フェネチル)−[1、1'−ビフェニル]−2−スルホンアミドから選択される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。 - 治療薬として使用する、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- 好ましくは紅斑性狼瘡、乾癬、リウマチ性関節炎、クローン病、自己免疫性脳炎、移植臓器対個体反応疾患から選択される自己免疫疾患の治療に使用する、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- 好ましくは潰瘍性大腸炎、喘息、慢性障害肺疾患(COPD)、急性呼吸不全症候群(ARDS)、アレルギー性鼻炎、アナフィラキシー、嚢胞性線維症、心筋梗塞、心不全、虚血性疾患、およびアテローム硬化症、急性肺障害、脊髄損傷、ならびに敗血症から選択される急性および/または慢性炎症障害の治療に使用する、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- 好ましくは肥満およびII型糖尿病から選択される代謝に関連する障害の治療に使用するための、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- 好ましくは外傷性脊髄損傷から選択される損傷により決定される神経退化の防止において使用する、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- 好ましくは前立腺癌、卵巣癌、肺癌、乳癌、結腸癌、膵臓腺癌、黒色腫、神経芽腫から選択される固形腫瘍の治療に使用する、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- 好ましくは、白血病およびリンパ腫から選択される、液性腫瘍の治療に使用する、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物のうち少なくとも1つ、および薬学上許容可能なキャリアおよび/または賦形剤を含む、医薬組成物。
- 癌を患う患者の治療において同時、別個、または連続して使用するための組み合わされた製剤として、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物、および抗癌剤を含む生成物。
- 前記抗癌剤は、DNAアルキル化剤、DNAインターカレータ剤、およびトポイソメラーゼ阻害剤から選択される、請求項14に記載の生成物。
- 癌を患う患者の治療において同時、別個、または連続して使用するための組み合わされた製剤として、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物、およびオートファジー阻害剤を含む、生成物。
- 癌、または急性もしくは慢性炎症性疾患を患う患者の治療において同時、別個、または連続して使用するための組み合わされた製剤として、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物、および免疫調整剤または抗炎症性剤を含む、生成物。
- 前記オートファジー阻害剤は、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、およびそれらの類似体、ならびにGDC−0941およびPI103等のPI3K調整剤から選択される、請求項16に記載の生成物。
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