KR20100091216A - 요법에서의 비스-(술포닐아미노) 유도체 066 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 광학 이성질체, 라세미체 및 호변이성질체, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 및 이것의 제조 방법, 이것을 함유하는 제약 조성물 및 요법에서의 이것의 용도를 제공한다. 상기 화합물은 미소체 프로스타글란딘 E 신타제-1의 억제제이다.
<화학식 I>
(여기서, R1, R3, L1, L2, G1, G2, A 및 m은 본원 명세서에서 정의한 바와 같음)
<화학식 I>
(여기서, R1, R3, L1, L2, G1, G2, A 및 m은 본원 명세서에서 정의한 바와 같음)
Description
본 발명은 비스-(술포닐아미노) 유도체, 이것의 제조 방법, 이것을 함유하는 제약 조성물 및 요법에서의 이것의 용도에 관한 것이다.
프로스타글란딘 대사의 조정은 현행 소염 요법의 중심이다. NSAID 및 COX-2 억제제는 시클로옥시게나제의 활성 및 이것들이 아라키돈산을 프로스타글란딘 H2 (PGH2)로 전환시키는 능력을 차단한다. 이후, PGH2는 말단 프로스타글란딘 신타제에 의해 상응하는 생물학적으로 활성인 PG, 즉, PGI2, 트롬복산 (Tx) A2, PGD2, PGF2α 및 PGE2로 대사될 수 있다. 약리적 접근법, 유전학적 접근법 및 중화 항체 접근법의 조합으로, 염증에 있어서 PGE2의 중요성이 입증되었다. 따라서, PGH2가 프로스타글란딘 E 신타제 (PGES)에 의해 PGE2로 전환되는 것은 염증성 자극의 전파에 있어서 중추적인 단계를 대표하는 것이라 할 수 있다.
미소체 프로스타글란딘 E 신타제-1 (mPGES-1)는 염증전(pro-inflammatory) 자극에 노출된 후에 유도가능한 PGES이다. mPGES-1은 염증에 의해 말초부 및 CNS에서 유도되기 때문에, 급성 및 만성 염증성 장애를 위한 표적을 대표한다.
PGE2는 염증 과정을 구동하는 주된 프로스타노이드이다. 프로스타노이드는 포스포리파제 (PLA)에 의해 유리된 아라키돈산으로부터 생성된다. 아라키돈산은 프로스타글란딘 H 신타제 (PGH 신타제, 시클로옥시게나제)의 작용에 의해, PGH2를 염증전 PGE2로 변환시키는 말단 효소 mPGES-1의 기질인 PGH2로 변환된다.
NSAID는 시클로옥시게나제를 억제하여 PGE2를 감소시키지만, 그와 동시에 다른 프로스타노이드도 감소시켜서 GI관에서의 궤양화와 같은 부작용을 초래한다. mPGES-1 억제는 PGE2 생성에 유사한 효과를 제공하지만 다른 프로스타노이드의 형성에는 영향을 미치지 않기 때문에 보다 유리한 프로파일을 제공한다.
염증성 동통의 동물 모델에서 PGE2의 형성을 차단하면 염증, 동통 및 열 반응이 감소된다는 것이 입증된 바 있다 ([Kojima et. al, The Journal of Immunology 2008, 180, 8361-6], [Xu et. al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2008, 326, 754-63]).
복부 대동맥류에서, 염증은 결합 조직 분해 및 평활근 세포자멸을 야기하여 궁극적으로는 대동맥 확장 및 파열을 야기한다. mPGES-1이 결여된 동물에서는 질환 진행이 더 느리고 질환 중증도가 더 낮다는 것이 입증된 바 있다 [Wang et. al. Circulation, 2008, 117, 1302-1309].
PGE2가 악성종양의 성장에 관여함을 나타내는 여러가지 증거가 있다. PGE2는 세포 증식 및 혈관신생을 자극하고 면역억제를 조정하여 종양 진행을 용이하게 한다. 발암과정에 있어서의 PGE2의 역할을 지지하는 연구에서, 마우스에서 mPGES-1의 유전자 결실은 장의 종양발생을 저해하였다 [Nakanishi et. al. Cancer Research 2008, 68(9), 3251-9]. 인간에서, mPGES-1은 또한 결장직장암과 같은 암에서 상향조절된다 [Schroeder Journal of Lipid Research 2006, 47, 1071-80].
근염은 근무력증 및 피로를 특징으로 하는 만성 근육 장애이다. 염증전 사이토카인 및 프로스타노이드는 근염의 발생에 연관되어 있다. 근염을 앓고 있는 환자의 골격근 조직에서는 시클로옥시게나제 및 mPGES-1이 증가하는 것이 입증되어, mPGES-1이 상기 상태의 치료를 위한 표적임을 암시하였다 [Korotkova Annals of the Rheumatic Diseases 2008, 67, 1596-1602].
죽상동맥경화증에서는 혈관계의 염증이 죽종 형성을 야기하고, 이것이 결국에는 경색으로 진행될 수 있다. 경동맥 죽상동맥경화증 환자에서는 플라크 영역에서 mPGES-1이 증가하는 것으로 밝혀졌다 [Gomez-Hernandez Atherosclerosis 2006, 187, 139-49]. 죽상동맥경화증의 동물 모델에서는, mPGES-1 수용체가 결여된 마우스에서 죽종형성이 지연되고 대식세포-유래의 포말 세포에서의 감소가 수반되며 혈관 평활근 세포가 증가하는 것으로 나타나는 것이 밝혀졌다 [Wang Proceedings of National Academy of Sciences 2006, 103(39), 14507-12].
본 발명은 미소체 프로스타글란딘 E 신타제-1 효소의 선택적인 억제제이고, 이에 따라 다양한 질환 또는 상태에서의 동통 및 염증 치료에 유용한 신규 화합물에 관한 것이다.
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 개시한다:
<화학식 I>
상기 식에서,
A는 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴 잔기로부터 선택되고, A기의 상기 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴 잔기는 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴, C5 - 6카르보시클릴 또는 C5 - 6헤테로시클릴 고리에 임의로 융합되고,
R1은 할로겐, 니트로, SF5, OH, CHO, CO2R4, CONR5R6, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, G3, OG3 또는 OCH2G3으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서의 상기 C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시는 OH 또는 1개 이상의 F 원자로 임의로 치환되고,
m은 0, 1 또는 2의 정수를 나타내고,
R3은 수소이고,
L1은 직접 결합, C1 - 4알킬렌, C2 - 4알케닐렌 또는 C2 - 4알키닐렌을 나타내고,
L2는 직접 결합, -O-, -OCH2-, C1 - 2알킬렌 또는 -C≡C-를 나타내고,
G1은 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴, C3 - 10카르보시클릴 또는 C5 - 8헤테로시클릴을 나타내고,
G2는 H, C1 - 6알킬, C1 - 6알케닐렌, 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴, C3 - 10카르보시클릴 또는 C5 - 8헤테로시클릴을 나타내고, 여기서의 상기 C1 - 6알킬은 OH, C1 - 6알콕시 및 할로겐으로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 추가로 치환되고,
G1 및 G2의 페닐, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 잔기는 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴, C5 - 6카르보시클릴 또는 C5 - 6헤테로시클릴 고리로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 추가의 고리에 임의로 융합되고,
G1 및 G2의 임의의 페닐, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 잔기는 할로겐, OH, CN, NO2, CO2R9, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 4티오알콕시, SO2NR10R11, NR12R13, -O(CH2)2O(CH2)2-C1 - 6알콕시, -NHCOC(OH)(CH3)CF3, -CH2OCH2CF2CHF2 또는 -CH2OCH2CH2CF3으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서의 상기 C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알콕시는 OH, C1 - 6알콕시, 페닐 또는 1개 이상의 F 원자로 임의로 치환되고,
G3은 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴을 나타내며,
각각의 R4, R5, R6, R9, R10, R11, R12 및 R13은 H 또는 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되지만,
단, 하기 화합물은 제외한다:
1,2-벤젠디술폰아미드, N1-[[(4,6-디메틸-2-피리미디닐)아미노]카르보닐],
1,2-벤젠디술폰아미드, N1-[[(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)아미노]카르보닐],
1,2-벤젠디술폰아미드, N1-[[(4-메톡시-6-메틸-2-피리미디닐)아미노]카르보닐], 및
1,2-벤젠디술폰아미드, N1-[[(4,6-디메톡시-2-피리미디닐)아미노]카르보닐].
본원에서 사용된 바와 같이, C1-C6 알킬 잔기는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬 잔기, 예컨대 C1-C4 또는 C1-C2 알킬 잔기이다. C1-C6 알킬 잔기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸 및 t-부틸, 펜틸 및 헥실을 포함한다. 명백히 하기 위해서, 2개의 알킬 잔기가 치환기에 존재하는 경우에는 상기 알킬 잔기가 동일하거나 상이할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, C1-C4 알킬렌 또는 C1-C2 알킬렌의 기는 임의의 2가 선형 또는 분지형 C1-C4 또는 C1-C2 알킬 잔기이다. 선형 C1-C4 알킬렌기는 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌 및 n-부틸렌의 기이다. 분지형 C1-C4 알킬렌기는 -CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH2- 및 -CH2-CH(CH3)-을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, C2-C4 알케닐렌기는 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 임의의 2가 선형 또는 분지형 C2-C4 알킬렌 잔기이다.
본원에서 사용된 바와 같이, C2-C4 알키닐렌기는 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 임의의 2가 선형 또는 분지형 C2-C4 알킬렌 잔기이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 할로겐은 염소, 불소, 브롬 또는 요오드이다. 할로겐은 전형적으로는 불소, 염소 또는 브롬이다.
본원에서 사용된 바와 같이, C1-C6 알콕시 잔기는 산소 원자에 부착된 상기 C1-C6 알킬 잔기이다. 이의 예는 메톡시 및 에톡시를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, C1-C4 티오알콕시 잔기는 황 원자에 부착된 상기 C1-C4 알킬 잔기이다. 이의 예는 메틸티오 및 에틸티오를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 5원 또는 6원 헤테로아릴 잔기는 O, S 및 N으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자, 예를 들어 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 모노시클릭 5원 또는 6원 방향족 고리이다. 이의 예는 이미다졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴, 티에닐, 티아졸릴, 푸라닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴 및 트리아졸릴 잔기를 포함한다. 한 실시양태에서, 5원 또는 6원 헤테로아릴 잔기는 피롤릴, 티에닐, 푸라닐, 피리딜, 피리미디닐, 옥사졸릴, 티아졸릴 또는 피라졸릴 잔기이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 5원 내지 8원 헤테로시클릴 잔기는 모노시클릭 비-방향족, 포화 또는 불포화 C5-C8 카르보시클릭 고리로, 여기서의 고리 내 1개 이상, 예를 들어 1개, 2개 또는 3개의 탄소 원자는 O, S, SO, SO2 및 N으로부터 독립적으로 선택된 잔기로 대체되고, 1개 이상의 카르보닐 (C=O)기가 임의로 혼입된다. 전형적으로, 이것은 포화 C5-C8 고리, 예컨대 C5-C6 고리로, 여기서의 고리 내 1개, 2개 또는 3개의 탄소 원자는 O, S, SO2 및 NH로부터 선택된 잔기로 대체되고, 1개 또는 2개의 CO 잔기가 임의로 혼입된다. 이의 예는 아제티디닐, 피라졸리디닐, 피페리딜, 피페리딘-2,6-디오닐, 피페리딘-2-오닐, 퍼히드로아제피닐 (헥사메틸렌 이미닐), 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, S-옥소티오모르폴리닐, S,S-디옥소티오모르폴리닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,4-디옥사닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸-2-오닐, 피롤리딘-2-오닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, S,S-디옥소테트라히드로티에닐 (테트라메틸렌술포닐), 디티올라닐, 티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 테트라히드로피라닐 및 피라졸리닐 잔기를 포함한다. 한 실시양태에서, 5원 내지 8원 헤테로시클릴 잔기는 모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐 또는 S,S-디옥소테트라히드로티에닐이다.
명백히 하기 위해서, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴의 기에 대한 상기 정의가 고리 내 존재할 수 있는 "N" 잔기를 언급하고 있지만, 숙련된 화학자에게는 상기 N 원자가 각각의 인접한 고리 원자에 단일 결합을 통해 부착된 경우에는 이것이 수소 원자를 보유 (또는, 상기 정의한 바와 같은 치환기를 보유)할 것이라는 점이 명백할 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, C3-C10 카르보시클릴 잔기는 3개 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 비-방향족 포화 또는 불포화 탄화수소 고리이다. 한 실시양태에서, 이것은 3개 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 포화 고리계 (즉, 시클로알킬 잔기)이다. 이의 예는 아다만틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸 및 바이시클로헵틸을 포함한다. 한 실시양태에서, C3-C10 카르보시클릴 잔기는 아다만틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 바이시클로헵틸 잔기이다. 또다른 실시양태에서, 이것은 C5-C6 시클로알킬 잔기이다.
2개의 고리가 함께 융합된 바이시클릭 고리계의 예는 나프틸, 인다닐, 퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 벤조푸라닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈모르폴리닐, 이소퀴놀릴, 크로마닐, 인데닐, 퀴나졸릴, 퀴녹살릴, 이소크로마닐, 테트라히드로나프틸, 피리도-옥사졸릴, 피리도티아졸릴, 디히드로벤조푸라닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐, 1,3-벤조디옥시닐 및 3,4-디히드로-이소크로메닐을 포함한다.
한 실시양태에서, 바이시클릭 융합 고리계는 나프틸, 인다닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈모르폴리닐, 피리도-옥사졸릴, 피리도티아졸릴 또는 디히드로벤조푸라닐 잔기이다.
한 실시양태에서, 바이시클릭 융합 고리계는 나프틸, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐 또는 퀴놀릴 잔기이다.
3개의 고리가 함께 융합된 트리시클릭 고리계의 예는 크산테닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티에닐, S,S-디옥소디벤조티에닐, 플루오레닐, 페난트레닐 및 안트라세닐을 포함한다. 한 실시양태에서, 트리시클릭 융합 고리계는 디벤조푸라닐 또는 S,S-디옥소디벤조티에닐 잔기이다.
명백히 하기 위해서, G1 및 G2의 페닐, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 잔기가 1개 또는 2개의 추가의 고리와 융합된 경우에, 상기 융합된 고리는 1개 이상의 고리 위치에서 상기 기재한 바와 같은 그러한 치환기로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아릴"은 5개 내지 14개의 탄소 원자로 이루어진 방향족 고리 구조를 지칭한다. 5개, 6개, 7개 및 8개의 탄소 원자를 함유하는 고리 구조는 단일-고리 (모노시클릭) 방향족 기, 예를 들어 페닐이다. 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개 또는 14개를 함유하는 고리 구조는 폴리시클릭, 예를 들어 나프틸이다. 상기 방향족 고리는 1개 이상의 고리 위치에서 상기 기재한 바와 같은 그러한 치환기로 치환될 수 있다. 달리 언급하지 않는다면, 용어 "아릴"은 또한 2개의 인접 고리에서 2개 이상의 탄소가 공통적인 (상기 고리는 "융합된 고리"임) 2개 이상의 시클릭 고리를 갖는 폴리시클릭 고리계를 포함하고, 상기 고리 중 1개 이상은 방향족이며, 예를 들어 다른 시클릭 고리는 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴 및/또는 헤테로시클릴일 수 있다. 용어 '오르토', '메타' 및 '파라'는 각각 1,2-, 1,3- 및 1,4-이치환된 벤젠에 적용된다. 예를 들어, 1,2-디메틸벤젠 및 오르토-디메틸벤젠이라는 명칭은 동의어이다.
한 실시양태에서, A는 페닐 또는 피리딜로부터 선택되고, 여기서의 상기 페닐 또는 피리딜은 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴, C5 - 6카르보시클릴 또는 C5 - 6헤테로시클릴 고리에 임의로 융합된다. A의 융합 고리계의 예는 나프틸, 인다닐, 퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 벤조푸라닐, 인돌릴, 벤조티에닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 인데닐, 테트라히드로나프틸, 피리도-옥사졸릴, 피리도티아졸릴, 디히드로벤조푸라닐, 1,3-벤조디옥솔릴 및 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐을 포함한다. 또다른 실시양태에서, A는 페닐 또는 피리딜이다. 또다른 실시양태에서, A는 페닐이다. 또다른 실시양태에서, A는 피리딜이다.
한 실시양태에서, R1은 할로겐, 니트로, SF5, OH, CHO, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시로부터 독립적으로 선택되고, 여기서의 상기 C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시는 OH 또는 1개 이상의 F 원자로 임의로 치환된다.
또다른 실시양태에서, R1은 할로겐, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시로부터 독립적으로 선택되고, 여기서의 상기 C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시는 OH 또는 1개 이상의 F 원자로 임의로 치환된다.
한 실시양태에서, m은 0 또는 1의 정수를 나타낸다. 또다른 실시양태에서, m은 정수 0을 나타낸다.
한 실시양태에서, 각각의 R3은 수소, CN 및 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택된다. 또다른 실시양태에서, 각각의 R3은 수소를 나타낸다.
한 실시양태에서, L1은 직접 결합, C1 - 2알킬렌 또는 C2알케닐렌을 나타낸다. 한 실시양태에서, L1은 직접 결합 또는 C1 - 4알킬렌을 나타낸다.
또다른 실시양태에서, L1은 직접 결합을 나타낸다.
한 실시양태에서, L2는 직접 결합, -OCH2- 또는 -C≡C-를 나타낸다.
한 실시양태에서, L2는 직접 결합 또는 -C≡C-를 나타낸다. 또다른 실시양태에서, L2는 직접 결합을 나타낸다. 또다른 실시양태에서, L2는 -C≡C-를 나타낸다.
한 실시양태에서, G1은 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴을 나타내고, 이것은 페닐 및 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1개의 추가의 고리에 임의로 융합된다.
또다른 실시양태에서, G1은 페닐을 나타내고, 이것은 페닐 및 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1개의 추가의 고리에 임의로 융합된다.
한 실시양태에서, G1은 페닐, 피리딜, 티아졸릴, 티에닐, 푸라닐, 피리미디닐, 시클로헥실, 아다만틸 또는 바이시클로헵틸을 나타낸다.
또다른 실시양태에서, G1은 페닐을 나타낸다.
한 실시양태에서, G2는 H, C1 - 6알킬, 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴을 나타내고, 여기서의 상기 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴은 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴, C5 - 6카르보시클릴 또는 C5 - 6헤테로시클릴 고리로부터 독립적으로 선택된 1개의 추가의 고리에 임의로 융합된다.
한 실시양태에서, G2는 페닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, [1,3]옥사졸로[4,5-c]피리딜, [1,3]옥사졸로[5,4-c]피리딜, 벤족사졸릴, 2,3-디히드로-1-벤조푸라닐, 인돌릴, 피리딜, 퀴놀릴, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 나타낸다.
한 실시양태에서, G2는 C2 - 4알케닐렌을 나타낸다.
G1 및 G2의 임의의 페닐, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 잔기는 할로겐, OH, CN, NO2, CO2R9, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 4티오알콕시, SO2NR10R11, NR12R13, -O(CH2)2O(CH2)2-C1 - 6알콕시, -NHCOC(OH)(CH3)CF3, -CH2OCH2CF2CHF2 또는 -CH2OCH2CH2CF3으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서의 상기 C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알콕시는 OH, C1 - 6알콕시, 페닐 또는 1개 이상의 F 원자로 임의로 치환된다.
한 실시양태에서, G1 및 G2의 임의의 페닐, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 잔기는 할로겐, CO2R9, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, -O(CH2)2O(CH2)2-C1 - 6알콕시, -CH2OCH2CF2CHF2 또는 -CH2OCH2CH2CF3으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서의 상기 C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알콕시는 OH, C1 - 6알콕시, 페닐 또는 1개 이상의 F 원자로 임의로 치환된다.
한 실시양태에서, G1 및 G2의 임의의 페닐, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 잔기는 할로겐, CN, NO2, C1 - 6알킬 및 C1 - 6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서의 상기 C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알콕시는 OH 또는 1개 이상의 F 원자로 임의로 치환된다. 또다른 실시양태에서, G1 및 G2의 임의의 페닐, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 잔기는 할로겐, C1 - 6알킬 및 C1 - 6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서의 상기 C1 - 6알킬은 OH 또는 1개 이상의 F 원자로 임의로 치환된다.
한 실시양태에서, A는 페닐 또는 피리딜이고, R1은 할로겐, C1 - 4알킬 또는 C1 -4알콕시로부터 독립적으로 선택되고, 여기서의 상기 C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시는 OH 또는 1개 이상의 F 원자로 임의로 치환되고, m은 0 또는 1의 정수를 나타내고, 각각의 R3은 수소를 나타내고, L1은 직접 결합을 나타내고, L2는 직접 결합을 나타내고, G1은 페닐을 나타내고, 이것은 페닐 및 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1개의 추가의 고리에 임의로 융합되고, G2는 H, 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴을 나타내고, 이것은 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴, C5 - 6카르보시클릴 또는 C5 - 6헤테로시클릴 고리로부터 독립적으로 선택된 1개의 추가의 고리에 임의로 융합되며, G1 및 G2의 임의의 페닐 또는 헤테로아릴 잔기는 할로겐, C1 - 6알킬 및 C1 - 6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서의 상기 C1 - 6알킬은 OH 또는 1개 이상의 F 원자로 임의로 치환된다.
한 실시양태에서, A는 페닐이고, m은 정수 0을 나타내고, 각각의 R3은 수소를 나타내고, L1은 직접 결합을 나타내고, L2는 직접 결합을 나타내고, G1은 페닐을 나타내고, 이것은 페닐 및 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1개의 추가의 고리에 임의로 융합되고, G2는 H, 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴을 나타내고, 이것은 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴, C5 - 6카르보시클릴 또는 C5 - 6헤테로시클릴 고리로부터 독립적으로 선택된 1개의 추가의 고리에 임의로 융합되며, G1 및 G2의 임의의 페닐 또는 헤테로아릴 잔기는 할로겐, C1 - 6알킬 및 C1 - 6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서의 상기 C1 - 6알킬은 OH 또는 1개 이상의 F 원자로 임의로 치환된다.
한 실시양태에서, A는 페닐이고, m은 정수 0을 나타내고, 각각의 R3은 수소를 나타내고, L1은 직접 결합을 나타내고, L2는 -C≡C-를 나타내고, G1은 페닐을 나타내고, 이것은 페닐 및 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1개의 추가의 고리에 임의로 융합되고, G2는 OH, C1 - 6알콕시 및 할로겐으로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내며, G1의 임의의 페닐 또는 헤테로아릴 잔기는 할로겐, C1 - 6알킬 및 C1 - 6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서의 상기 C1 - 6알킬은 OH 또는 1개 이상의 F 원자로 임의로 치환된다.
본 발명의 화합물의 예는 다음을 포함한다:
5-벤조푸란-2-일-N-(2-술파모일페닐)술포닐-피리딘-2-카르복스아미드,
5-(2,3-디클로로페닐)-N-(2-술파모일페닐)술포닐-피리딘-2-카르복스아미드,
4-벤조푸란-2-일-N-(2-술파모일페닐)술포닐-벤즈아미드,
4-벤조티오펜-2-일-N-(2-술파모일페닐)술포닐-벤즈아미드,
4-벤조티아졸-2-일-N-(2-술파모일페닐)술포닐-벤즈아미드,
4-(7-옥사-3,9-디아자바이시클로[4.3.0]노나-2,4,8,10-테트라엔-8-일)-N-(2-술파모일페닐)술포닐-벤즈아미드,
4-(7-옥사-5,9-디아자바이시클로[4.3.0]노나-2,4,8,10-테트라엔-8-일)-N-(2-술파모일페닐)술포닐-벤즈아미드,
4-벤조옥사졸-2-일-N-(2-술파모일페닐)술포닐-벤즈아미드,
2-페닐-N-(2-술파모일페닐)술포닐-벤조푸란-6-카르복스아미드,
4-브로모-N-(2-술파모일페닐)술포닐-벤즈아미드,
4-브로모-2-클로로-N-(2-술파모일페닐)술포닐-벤즈아미드,
4-브로모-3-메틸-N-(2-술파모일페닐)술포닐-벤즈아미드,
4-브로모-3-플루오로-N-(2-술파모일페닐)술포닐-벤즈아미드,
4-브로모-2-플루오로-N-(2-술파모일페닐)술포닐-벤즈아미드,
4-브로모-2-메틸-N-(2-술파모일페닐)술포닐-벤즈아미드,
2-(1-아다만틸)-N-(2-술파모일페닐)술포닐-아세트아미드,
N-(2-술파모일페닐)술포닐노르보르난-2-카르복스아미드,
1-페닐-N-(2-술파모일페닐)술포닐-시클로헥산-1-카르복스아미드,
3-(디플루오로메톡시)-N-(2-술파모일페닐)술포닐-벤즈아미드,
3-브로모-4-플루오로-N-(2-술파모일페닐)술포닐-벤즈아미드,
N-(2-술파모일페닐)술포닐-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시메틸)벤즈아미드,
4-메틸-N-(2-술파모일페닐)술포닐-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드,
4-클로로-2-플루오로-N-(2-술파모일페닐)술포닐-벤즈아미드,
2-벤질-4-클로로-N-(2-술파모일페닐)술포닐-벤즈아미드,
2-페닐-N-(2-술파모일페닐)술포닐-벤조푸란-5-카르복스아미드,
4-메틸-N-(2-술파모일페닐)술포닐-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드,
2-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-4-메틸-N-(2-술파모일페닐)술포닐-1,3-티아졸-5-카르복스아미드,
2-(4-클로로페닐)-4-메틸-N-(2-술파모일페닐)술포닐-1,3-티아졸-5-카르복스아미드,
4-메틸-2-페닐-N-(2-술파모일페닐)술포닐-1,3-티아졸-5-카르복스아미드,
4-페닐메톡시-N-(2-술파모일페닐)술포닐-벤즈아미드,
4-페닐-N-(2-술파모일페닐)술포닐-벤즈아미드,
N-(2-술파모일페닐)술포닐-4-tert-부틸-벤즈아미드,
1-메틸-N-(2-술파모일페닐)술포닐-인돌-2-카르복스아미드,
5-피리딘-2-일-N-(2-술파모일페닐)술포닐-티오펜-2-카르복스아미드,
5-페닐-N-(2-술파모일페닐)술포닐-티오펜-2-카르복스아미드,
5-(3,4-디클로로페닐)-N-(2-술파모일페닐)술포닐-푸란-2-카르복스아미드,
N-(2-술파모일페닐)술포닐-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]푸란-2-카르복스아미드,
1-(3,5-디클로로페닐)-5-프로필-N-(2-술파모일페닐)술포닐-피라졸-4-카르복스아미드,
3,6-디클로로-N-(2-술파모일페닐)술포닐-벤조티오펜-2-카르복스아미드,
N-(2-술파모일페닐)술포닐벤조티오펜-3-카르복스아미드,
에틸 4-[5-[(2-술파모일페닐)술포닐카르바모일]-2-푸릴]벤조에이트,
2-(3-클로로페닐)-4-메틸-N-(2-술파모일페닐)술포닐-1,3-티아졸-5-카르복스아미드,
4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
4-(3-히드록시-3-메틸부트-1-이닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
4-(벤조푸란-2-일)-2-메틸-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
4-(벤조푸란-2-일)-2-메틸-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
4-(벤조푸란-2-일)-3,5-디메톡시-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
4-(벤조푸란-2-일)-2-메톡시-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
4-(벤조푸란-2-일)-2-히드록시-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
4-(벤조푸란-2-일)-3-메톡시-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
4-(벤조푸란-2-일)-3-히드록시-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
4-(벤조푸란-2-일)-2,6-디메틸-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
4-(3-메톡시프로프-1-이닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
4-(3-메틸부트-3-엔-1-이닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
6-(페닐에티닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)니코틴아미드,
4-(3-에틸-3-히드록시펜트-1-이닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
4-(3-히드록시-3-메틸펜트-1-이닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
4-((1-히드록시시클로펜틸)에티닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
3-(3-히드록시-3-메틸부트-1-이닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
3-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)-1-나프트아미드,
4-(벤조푸란-2-일)-N-(2-술파모일페닐술포닐)-1-나프트아미드,
2-(벤조푸란-2-일)-4-메틸-N-(2-술파모일페닐술포닐)티아졸-5-카르복스아미드,
3'-(3-히드록시-3-메틸부트-1-이닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)바이페닐-2-카르복스아미드,
4-(시클로펜틸에티닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
3-(시클로펜틸에티닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
4-(시클로펜틸에티닐)-2-메틸-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-3-메톡시-2-메틸-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
4-(벤조푸란-2-일)-3-메톡시-2-메틸-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
4-(피리딘-3-일에티닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
4-(피리딘-2-일에티닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
4-(페닐에티닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-3-플루오로-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
2-(3-메톡시페닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤조푸란-5-카르복스아미드,
2-(4-메톡시페닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤조푸란-5-카르복스아미드,
2-tert-부틸-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤조푸란-5-카르복스아미드,
2-(1-히드록시시클로펜틸)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤조푸란-5-카르복스아미드,
2-시클로펜틸-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤조푸란-5-카르복스아미드,
3-시아노-4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
4-(벤조푸란-2-일)-3-시아노-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
4-클로로-2-히드록시-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
4-브로모-2-히드록시-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
4-(벤조푸란-2-일)-2-플루오로-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-2-플루오로-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
4-(시클로펜틸에티닐)-2-플루오로-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
4-(시클로펜틸에티닐)-2-플루오로-3-메톡시-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
4-(벤조푸란-2-일)-2-플루오로-3-메톡시-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
5-(시클로헥실에티닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)피콜린아미드,
5-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)피콜린아미드,
4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-2-플루오로-3-메톡시-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
4-(벤조푸란-2-일)-2-클로로-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
4-(시클로펜틸에티닐)-2-히드록시-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
6-(시클로펜틸에티닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)니코틴아미드,
6-(피리딘-2-일에티닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)니코틴아미드,
6-(피리딘-3-일에티닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)니코틴아미드,
2-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)피리미딘-5-카르복스아미드,
N-(2-술파모일페닐술포닐)-4-((3,3,3-트리플루오로프로폭시)메틸)벤즈아미드,
4-(시클로펜틸에티닐)-3-(히드록시메틸)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
6-(3-메틸부트-1-이닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)니코틴아미드,
3-(히드록시메틸)-4-(페닐에티닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
4-(시클로헥실에티닐)-3-(히드록시메틸)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
2-((4-클로로페닐)에티닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)피리미딘-5-카르복스아미드,
4-(벤조푸란-2-일)-3-(히드록시메틸)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
4-(벤조푸란-2-일)-N-(2-술파모일페닐술포닐)시클로헥산카르복스아미드,
(1S,4S)-4-(벤조푸란-2-일)-N-(2-술파모일페닐술포닐)시클로헥산카르복스아미드,
(1R,4R)-4-(벤조푸란-2-일)-N-(2-술파모일페닐술포닐)시클로헥산카르복스아미드,
4-(벤조푸란-2-일)-1-메틸-N-(2-술파모일페닐술포닐)시클로헥산카르복스아미드,
(1R,4R)-4-(벤조푸란-2-일)-1-메틸-N-(2-술파모일페닐술포닐)시클로헥산카르복스아미드,
(1S,4S)-4-(벤조푸란-2-일)-1-메틸-N-(2-술파모일페닐술포닐)시클로헥산카르복스아미드,
4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-3-메톡시-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
4-(시클로프로필에티닐)-3-메톡시-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
4-(3-메톡시-3-메틸부트-1-이닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
4-(3-메틸부트-1-이닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
3-메톡시-4-(3-메톡시-3-메틸부트-1-이닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
3-히드록시-4-(3-메톡시-3-메틸부트-1-이닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
6-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)니코틴아미드,
6-(벤조푸란-2-일)-N-(2-술파모일페닐술포닐)니코틴아미드,
4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-3-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
4-(벤조푸란-2-일)-3-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
2-(2-메톡시페닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤조푸란-5-카르복스아미드,
2-(1-tert-부톡시에틸)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤조푸란-5-카르복스아미드,
2-(피리딘-2-일)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤조푸란-5-카르복스아미드,
2-(피리딘-3-일)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤조푸란-5-카르복스아미드,
2-(2-히드록시프로판-2-일)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤조푸란-5-카르복스아미드,
2-(2-메톡시프로판-2-일)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤조푸란-5-카르복스아미드,
2-시클로프로필-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤조푸란-5-카르복스아미드,
4-(벤조푸란-2-일)-3-이소프로폭시-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-3-이소프로폭시-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
4-(3-히드록시-3-메틸부트-1-이닐)-3-이소프로폭시-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
4-(시클로펜틸에티닐)-3-이소프로폭시-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
4-(시클로헥실에티닐)-3-이소프로폭시-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
4-(시클로프로필에티닐)-3-이소프로폭시-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
4-((1-히드록시시클로헵틸)에티닐)-3-이소프로폭시-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
6-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-5-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)-N-(2-술파모일페닐술포닐)니코틴아미드,
6-(벤조푸란-2-일)-5-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)-N-(2-술파모일페닐술포닐)니코틴아미드,
6-(시클로펜틸에티닐)-5-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)-N-(2-술파모일페닐술포닐)니코틴아미드,
6-(시클로펜틸에티닐)-5-메톡시-N-(2-술파모일페닐술포닐)니코틴아미드,
6-(시클로헥실에티닐)-5-메톡시-N-(2-술파모일페닐술포닐)니코틴아미드,
5-메톡시-N-(2-술파모일페닐술포닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐)니코틴아미드,
N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드,
1-(2-메톡시에틸)-2-페닐-N-(2-술파모일페닐술포닐)-1H-인돌-5-카르복스아미드,
6-(시클로프로필에티닐)-5-이소프로폭시-N-(2-술파모일페닐술포닐)니코틴아미드,
6-(시클로펜틸에티닐)-5-이소프로폭시-N-(2-술파모일페닐술포닐)니코틴아미드,
6-(시클로헥실에티닐)-5-이소프로폭시-N-(2-술파모일페닐술포닐)니코틴아미드,
4-(벤조푸란-2-일)-3-(3-메톡시-3-메틸부톡시)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
4-(시클로펜틸에티닐)-3-플루오로-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
6-(벤조푸란-2-일)-5-클로로-N-(2-술파모일페닐술포닐)니코틴아미드,
5-클로로-6-(시클로펜틸에티닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)니코틴아미드,
5-클로로-6-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)니코틴아미드,
4-(벤조푸란-2-일)-N-(2-술파모일페닐술포닐)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
4-(벤조푸란-2-일)-2,6-디플루오로-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
4-(시클로펜틸에티닐)-2,6-디플루오로-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
4-(벤조푸란-2-일)-3-(3-히드록시-3-메틸부트-1-이닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
4-(벤조푸란-2-일)-3-브로모-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
4-(벤질옥시)-3-(3-히드록시-3-메틸부트-1-이닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
4-(벤질옥시)-3-요오도-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
2-벤질-N-(2-술파모일페닐술포닐)-1H-인돌-5-카르복스아미드,
7-(시클로프로필에티닐)-2,2-디플루오로-N-(2-술파모일페닐술포닐)-벤조[d][1,3]디옥솔-4-카르복스아미드,
4-(시클로프로필에티닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)-3-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드,
4-(벤조푸란-2-일)-N-(4-(히드록시메틸)-2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
벤젠-1,2-디술폰산 1-아미드 2[(퀴놀린-3-카르보닐)-아미드], 및
이것들 중 임의의 것의 제약상 허용가능한 염.
본 발명은
(a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계, 또는
<화학식 II>
(여기서, R1, R3, A 및 m은 화학식 I에서 정의한 바와 같음)
<화학식 III>
(여기서, L1, L2, G1 및 G2는 화학식 I에서 정의한 바와 같고, X는 이탈기, 예컨대 OH 또는 할로겐을 나타냄)
(b) L2가 직접 결합을 나타내고, G1과 G2가 둘다 방향족 잔기인 경우에는, 하기 화학식 IV의 화합물을 친핵체 G2-M (여기서, M은 유기 주석 또는 유기 보론산의 기를 나타냄)과 반응시키는 단계, 및
<화학식 IV>
(여기서, Hal은 할로겐 원자를 나타내고, R1, R3, A, m 및 L1은 화학식 I에서 정의한 바와 같음)
임의로는, 상기 단계 (a) 또는 (b) 후에
● 수득된 화합물을 본 발명의 추가의 화합물로 전환시키는 단계, 및
● 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염을 형성하는 단계
중 하나 이상을 수행하는 단계
를 포함하는, 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제조하는 방법을 추가로 제공한다.
단계 (a)에서, 상기 반응은 편리하게는 유기 용매, 예컨대 아세토니트릴, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리디논 중에서 예를 들어 0℃ 내지 용매의 끓는점 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 필요하거나 원한다면, 염기 및/또는 커플링 시약, 예컨대 4-(디메틸아미노)피리딘 (DMAP), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC), HATU (O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트), O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 (HBTU), HOAT (1-히드록시-7-아자벤조트리아졸), HOBT (1-히드록시벤조트리아졸 수화물), 트리에틸아민 또는 DIEA (N,N-디이소프로필에틸아민), 및 이것들의 임의의 조합을 첨가할 수 있다. 한 실시양태에서, 용매는 N,N-디메틸포름아미드 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (DMAP)이고, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC)가 시약으로 사용된다.
단계 (b)에서, 상기 반응은 편리하게는 적절한 아릴 보론산 또는 아릴 보론산 에스테르와의 반응으로 수행될 수 있다. 상기 반응은 적합한 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd(PPh3)4, Pd(dppf)Cl2 또는 Pd(OAc)2 또는 Pd2(dba)3을 적합한 리간드, 예컨대 P(tert-부틸)3, 2-(디시클로헥실포스피노)바이페닐 또는 2-(2',6'-디메톡시바이페닐)-디시클로헥실포스핀과 함께 사용하거나, 또는 니켈 촉매, 예컨대 목탄상 니켈 또는 Ni(dppe)Cl2를 아연 및 나트륨 트리페닐포스핀트리메타술포네이트와 함께 사용하여 수행될 수 있다. 적합한 염기, 예를 들어 알킬 아민, 예컨대 트리에틸아민, 또는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 수산화나트륨 또는 불화세슘이 상기 반응에서 사용될 수 있으며, 이 반응은 +20℃ 내지 +160℃의 온도 범위에서 오일조 또는 극초단파 오븐을 사용하고 적합한 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄/물, N,N-디메틸포름아미드 또는 디옥산 중에서 수행될 수 있다. 보론산 또는 보론산 에스테르는 상응하는 아릴 할라이드 (예를 들어, 아릴 브로마이드)를 알킬리튬 시약, 예컨대 부틸리튬과 반응시켜 중간체 아릴 리튬 종을 형성한 후에 이것을 적합한 붕소 화합물, 예를 들어 트리메틸 보레이트, 트리부틸 보레이트 또는 트리이소프로필 보레이트와 반응시켜서 계내 형성될 수 있다.
별법으로, 상기 반응은 적절한 알킨과의 반응으로 수행될 수 있다. 상기 반응은 적합한 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2, [PdCl2(CH3CN)2] 또는 Pd(PPh3)2(OAc)2를 사용하여 수행될 수 있다. 상기 반응은 적합한 리간드, 예컨대 크포스(Xphos)의 존재하에 수행될 수 있다. 상기 반응은 적합한 구리 촉매, 예컨대 요오드화구리(I)의 존재하에 수행될 수 있다. 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민, 부틸아민, 디이소프로필아민 또는 탄산세슘이 상기 반응에서 사용될 수 있으며, 이 반응은 +20℃ 내지 +160℃의 온도 범위에서 오일조 또는 극초단파 오븐을 사용하고 적합한 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄/물 또는 디옥산 중에서 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물을 제조하는 구체적인 방법은 본 명세서의 실시예 섹션에 개시되어 있다. 이러한 방법은 본 발명의 한 측면을 구성한다.
필요한 출발 물질은 시판되는 것을 구입할 수 있고 문헌에 공지되어 있거나, 공지의 기술로 제조될 수 있다. 특정의 핵심 출발 물질을 제조하는 구체적인 방법은 본 명세서의 실시예 섹션에 개시되어 있으며, 이러한 방법은 본 발명의 한 측면을 구성한다.
특정 중간체는 신규하다. 이러한 신규 중간체는 본 발명의 또다른 측면을 구성한다.
화학식 I의 화합물은 표준 절차를 이용하여 화학식 I의 추가의 화합물로 전환될 수 있다.
당업자는, 본 발명의 방법에서 특정 관능기, 예컨대 히드록실 또는 아미노의 기가 보호기로 보호될 필요가 있을 수 있다는 것을 알 것이다. 따라서, 화학식 I의 화합물의 제법은 적절한 단계에서 1개 이상의 보호기의 부가 및/또는 제거를 수반할 수 있다.
관능기의 보호 및 탈보호는 문헌 (['Protective Groups in Organic Chemistry', edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973)] 및 ['Protective Groups in Organic Synthesis', 3rd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999)])에 기재되어 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 제약상 허용가능한 염은 제약상 허용가능한 산 또는 염기와의 염이다. 제약상 허용가능한 산은 무기산, 예컨대 염산, 황산, 인산, 이인산, 브롬화수소산 또는 질산과 유기산, 예컨대 시트르산, 푸마르산, 말레산, 말산, 아스코르브산, 숙신산, 타르타르산, 벤조산, 아세트산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산 또는 p-톨루엔술폰산 둘다를 포함한다. 제약상 허용가능한 염기는 알칼리 금속 (예를 들어 나트륨 또는 칼륨) 및 알칼리 토금속 (예를 들어 칼슘 또는 마그네슘) 수산화물 및 유기 염기, 예컨대 알킬 아민, 아르알킬 아민 및 헤테로시클릭 아민을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명이 화학식 I의 화합물의 모든 기하 및 광학 이성질체 (회전장애이성질체를 포함함) 및 라세미체를 포함하는 이들의 혼합물의 사용을 포함한다는 것이 이해될 것이다. 호변이성질체 및 이들의 혼합물의 사용 역시 본 발명의 한 측면을 구성한다. 거울상이성질체적으로 순수한 형태가 특히 바람직하다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염은 의약품, 특히 미소체 프로스타글란딘 E 신타제-1 효소의 선택적인 억제제로서의 활성을 가지며, 이에 따라 동통 및 염증성 질환 및 상태의 치료 또는 예방에 유익할 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물은 염증전 PGE2를 선택적으로 억제함으로써, 통상의 비-스테로이드성 소염 약물에 의한 다른 프로스타글란딘의 억제와 관련이 있는 부작용, 예컨대 위장 및 신장 독성에 대한 가능성이 줄어든다고 여겨진다.
더욱 특히, 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염은 골관절염, 류마티스성 관절염, 급성 또는 만성 동통, 신경병성 동통, 무호흡, 영아 돌연사 (SID), 창상 치유, 암, 양성 또는 악성 신생물, 졸중, 죽상동맥경화증 및 알쯔하이머병의 치료에 사용될 수 있다.
훨씬 더욱 특히, 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염은 골관절염, 류마티스성 관절염, 양성 또는 악성 신생물 또는 급성 또는 만성 동통의 치료에 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한, 앞서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서 앞서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 한 측면은 요법에 사용하기 위한 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제공한다:
<화학식 I>
상기 식에서,
A는 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴 잔기로부터 선택되고, A기의 상기 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴 잔기는 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴, C5-6카르보시클릴 또는 C5 - 6헤테로시클릴 고리에 임의로 융합되고,
R1은 할로겐, 니트로, SF5, OH, CHO, CO2R4, CONR5R6, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, G3, OG3 또는 OCH2G3으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서의 상기 C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시는 OH 또는 1개 이상의 F 원자로 임의로 치환되고,
m은 0, 1 또는 2의 정수를 나타내고,
각각의 R3은 수소, CN 및 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서의 상기 C1 - 4알킬은 OH, CN, C1 - 4알콕시, NR7R8 또는 1개 이상의 F 원자로 임의로 치환되고,
L1은 직접 결합, C1 - 4알킬렌, C2 - 4알케닐렌 또는 C2 - 4알키닐렌을 나타내고,
L2는 직접 결합, -O-, -OCH2-, C1 - 2알킬렌 또는 -C≡C-를 나타내고,
G1은 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴, C3 - 10카르보시클릴 또는 C5 - 8헤테로시클릴을 나타내고,
G2는 H, C1 - 6알킬, C1 - 6알케닐, 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴, C3 - 10카르보시클릴 또는 C5 - 8헤테로시클릴을 나타내고, 여기서의 상기 C1-6알킬은 OH, C1-6알콕시 및 할로겐으로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 추가로 치환되고,
G1 및 G2의 페닐, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 잔기는 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴, C5 - 6카르보시클릴 또는 C5 - 6헤테로시클릴 고리로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 추가의 고리에 임의로 융합되고,
G1 및 G2의 임의의 페닐, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 잔기는 할로겐, OH, CN, NO2, CO2R9, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 4티오알콕시, SO2NR10R11, NR12R13, -O(CH2)2O(CH2)2-C1 - 6알콕시, -NHCOC(OH)(CH3)CF3, -CH2OCH2CF2CHF2 또는 -CH2OCH2CH2CF3으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서의 상기 C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알콕시는 OH, C1 - 6알콕시, 페닐 또는 1개 이상의 F 원자로 임의로 치환되고,
G3은 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴을 나타내며,
각각의 R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 및 R13은 H 또는 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택된다.
추가의 측면에서, 본 발명은 미소체 프로스타글란딘 E 신타제-1 활성의 조정이 유익한 인간 질환 또는 상태를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서 앞서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 염증성 질환 또는 상태의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서 앞서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 골관절염, 류마티스성 관절염, 급성 또는 만성 동통, 신경병성 동통, 무호흡, SID, 창상 치유, 암, 양성 또는 악성 신생물, 졸중, 죽상동맥경화증 또는 알쯔하이머병의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서 앞서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 급성 또는 만성 동통, 침해성 동통(nociceptive pain), 신경병성 동통, 무호흡, 영아 돌연사 (SID), 죽상동맥경화증, 암, 동맥류, 고열, 근염, 알쯔하이머병 또는 관절염의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서 앞서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 골관절염, 류마티스성 관절염, 양성 또는 악성 신생물 또는 급성 또는 만성 동통의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서 앞서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 의약으로 사용하기 위한, 앞서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 미소체 프로스타글란딘 E 신타제-1 활성의 조정이 유익한 질환 또는 상태를 치료하기 위한, 앞서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 염증성 질환 또는 상태를 치료하기 위한, 앞서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 골관절염, 류마티스성 관절염, 급성 또는 만성 동통, 신경병성 동통, 무호흡, SID, 창상 치유, 암, 양성 또는 악성 신생물, 졸중, 죽상동맥경화증 또는 알쯔하이머병을 치료하기 위한, 앞서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 골관절염, 류마티스성 관절염, 양성 또는 악성 신생물 또는 급성 또는 만성 동통을 치료하기 위한, 앞서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
본 명세서의 내용에서, 용어 "요법"은 또한 달리 특정하여 언급하지 않는 한은 "예방"까지도 포함한다. 용어 "치료적" 및 "치료상"도 이와 같이 해석되어야 한다.
예방은 해당 질환 또는 상태의 에피소드를 이미 앓은 적이 있거나, 또는 그의 위험이 높다고 여겨지는 사람의 치료와 특히 관련이 있다고 예상된다. 특정 질환 또는 상태가 발병할 위험이 있는 사람은 일반적으로 그 질환 또는 상태의 가족력을 갖거나, 또는 유전자 검사 또는 스크리닝을 통해 그 질환 또는 상태의 발병에 특별한 감수성이 있다고 확인된 사람을 포함한다.
본 발명은 또한 미소체 프로스타글란딘 E 신타제-1 활성의 조정이 유익한 질환 또는 상태를 치료하거나 그의 위험을 감소시킬 필요가 있는 환자에게 치료 유효량의 앞서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 미소체 프로스타글란딘 E 신타제-1 활성의 조정이 유익한 질환 또는 상태를 치료하거나 그의 위험을 감소시키는 방법을 제공한다.
추가로, 본 발명은 염증성 질환 또는 상태를 치료하거나 그의 위험을 감소시킬 필요가 있는 환자에게 치료 유효량의 앞서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 질환 또는 상태를 치료하거나 그의 위험을 감소시키는 방법을 제공한다.
추가로, 본 발명은 골관절염, 류마티스성 관절염, 급성 또는 만성 동통, 신경병성 동통, 무호흡, SID, 창상 치유, 암, 양성 또는 악성 신생물, 졸중, 죽상동맥경화증 또는 알쯔하이머병을 치료하거나 그의 위험을 감소시킬 필요가 있는 환자에게 치료 유효량의 앞서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 골관절염, 류마티스성 관절염, 급성 또는 만성 동통, 신경병성 동통, 무호흡, SID, 창상 치유, 암, 양성 또는 악성 신생물, 졸중, 죽상동맥경화증 또는 알쯔하이머병을 치료하거나 그의 위험을 감소시키는 방법을 제공한다.
추가로, 본 발명은 골관절염, 류마티스성 관절염, 양성 또는 악성 신생물 또는 급성 또는 만성 동통을 치료하거나 그의 위험을 감소시킬 필요가 있는 환자에게 치료 유효량의 앞서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 골관절염, 류마티스성 관절염, 양성 또는 악성 신생물 또는 급성 또는 만성 동통을 치료하거나 그의 위험을 감소시키는 방법을 제공한다.
상기 언급한 치료 용도의 경우에, 투여량은 사용되는 화합물, 투여 방식, 원하는 치료 효과 및 해당 장애에 따라 달라질 것이 당연하다. 본 발명의 화합물의 1일 투여량은 0.05 mg/kg 내지 100 mg/kg의 범위일 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염은 그 자체로 사용될 수도 있지만, 일반적으로는 화학식 I의 화합물/염 (활성 성분)을 제약상 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물의 형태로 투여될 것이다. 적합한 제약 제제의 선택 및 제조에 관한 통상의 절차는 예를 들어 문헌 ["Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988]에 기재되어 있다.
투여 방식에 따라, 제약 조성물은 활성 성분을 0.05 내지 99％w (중량％), 더욱 바람직하게는 0.05 내지 80％w, 훨씬 더욱 바람직하게는 0.10 내지 70％w, 훨씬 더 더욱 바람직하게는 0.10 내지 50％w로 포함하는 것이 바람직할 것이며, 여기서의 모든 중량 백분율(％)은 전체 조성물을 기준으로 한다.
본 발명은 또한 앞서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제약상 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
추가로, 본 발명은 앞서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제약상 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하는 것을 포함하는, 본 발명의 제약 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.
제약 조성물은 예를 들어 크림제, 용액제 또는 현탁액제의 형태로 국소로 (예를 들어 피부로) 투여될 수도 있고, 또는 전신으로, 예를 들어 정제, 캡슐제, 시럽제, 산제 또는 과립제의 형태로 경구 투여되거나, 용액제 또는 현탁액제의 형태로 비경구 투여되거나, 피하 투여되거나, 좌제의 형태로 직장내 투여되거나 경피 투여될 수도 있다.
경구 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 보조제 또는 담체, 예를 들어 락토스, 사카로스, 소르비톨, 만니톨; 전분, 예를 들어 감자 전분, 옥수수 전분 또는 아밀로펙틴; 셀룰로스 유도체; 결합제, 예를 들어 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈; 및/또는 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 파라핀 등과 혼합된 후에 정제로 압착될 수 있다. 코팅된 정제가 필요한 경우에는 상기 기재한 바와 같이 제조된 코어를 예를 들어 아라비아 고무, 젤라틴, 활석 및 이산화티탄을 함유할 수 있는 농축된 당 용액으로 코팅할 수 있다. 별법으로, 정제는 높은 휘발성의 유기 용매 중에 용해된 적합한 중합체로 코팅될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐제를 제조하는 경우, 본 발명의 화합물을 예를 들어 식물성 오일 또는 폴리에틸렌 글리콜과 혼합할 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐제는 정제에 대해 상기 언급한 부형제를 사용한 상기 화합물의 과립을 함유할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 액체 또는 반-고체 제제가 경질 젤라틴 캡슐에 충전될 수도 있다.
경구 투여용 액체 제제는 시럽제 또는 현탁액제, 예를 들어 본 발명의 화합물을 함유하고 나머지는 당, 및 에탄올, 물, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜의 혼합물인 용액제의 형태일 수 있다. 임의로, 이러한 액체 제제는 착색제, 향미제, 사카린 및/또는 증점제로서의 카르복시메틸셀룰로스 또는 당업자 공지의 다른 부형제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 상기 상태의 치료를 위해 사용되는 다른 화합물과 함께 투여될 수도 있다.
따라서, 추가로, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물 또는 제제가 하기로부터 선택되는 또다른 제약 활성 화합물(들)과 공동으로, 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여되는 조합 요법에 관한 것이다:
(i) 신경병성 동통 요법제, 예를 들어 가바펜틴, 리도덤, 프레가블린, 및 이것들의 균등물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물질(들),
(ii) 침해성 동통 요법제, 예를 들어 셀레콕시브, 에토리콕시브, 루미라콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 디클로페낙, 록소프로펜, 나프록센, 파라세타몰, 및 이것들의 균등물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물질(들),
(iii) 편두통 요법제, 예를 들어 알모트립탄, 아만타딘, 브로모크립틴, 부탈비탈, 카베르골린, 디클로랄페나존, 엘레트립탄, 프로바트립탄, 리수리드, 나라트립탄, 페르골리드, 프라미펙솔, 리자트립탄, 로피니롤, 수마트립탄, 졸미트립탄, 조미트립탄, 및 이것들의 균등물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물질(들).
이러한 조합 생성물은 본원에 기재한 투여량 범위 내의 본 발명의 화합물 및 승인된 투여량 범위 및/또는 각각의 간행물 참고문헌(들)에 기재된 투여량 내의 다른 제약 활성 화합물(들)을 사용한다.
화학적 명칭은 캠브릿지소프트(CambridgeSoft) MedChem ELN v2.1로 생성하였다.
이하, 본 발명을 하기하는 예시적인 실시예로 추가로 설명할 것이다.
일반적 방법
사용된 모든 용매는 분석 등급이었고, 반응에는 일반적으로 시판 무수 용매를 사용하였다. 반응은 전형적으로 질소 또는 아르곤의 불활성 대기하에 수행되었다.
1H, 19F 및 13C NMR 스펙트럼은 Z-경사(gradient)를 갖는 5 mm BBO 프로브헤드(probehead)가 장착된 배리언 유니티(Varian Unity)+ 400 NMR 분광계, 또는 5 mm BBI 프로브헤드가 장착된 배리언 제미니(Gemini) 300 NMR 분광계, 또는 Z-경사를 갖는 60 ㎕ 이중 역류 프로브헤드가 장착된 브루커 아밴스(Bruker Avance) 400 NMR 분광계, 또는 배리언 400 ATB PFG 프로브가 장착된 배리언 머큐리 플러스(Varian Mercury Plus) 400 NMR 분광계, 또는 Z-경사를 갖는 4-핵 프로브헤드가 장착된 브루커 DPX400 NMR 분광계, 또는 Z-경사를 갖는 5 mm BBI 프로브헤드가 장착된 브루커 아밴스 600 NMR 분광계, 또는 Z-경사를 갖는 5 mm TXI 프로브헤드가 장착된 브루커 500 mHz 아밴스 III NMR 분광계를 사용하여 1H에 대해서는 500 MHz에서, 13C에 대해서는 125 MHz에서, 15N에 대해서는 50 MHz에서 작동시켜 기록하였다.
실시예에서 구체적으로 기재하지 않는다면, 스펙트럼은 양성자에 대해서는 400 MHz에서, 불소-19에 대해서는 376 MHz에서, 탄소-13에 대해서는 100 MHz에서 기록하였다.
하기하는 참조 신호가 사용되었다: DMSO-d6 δ2.50 (1H), δ39.51 (13C)의 중앙선, CD3OD δ3.31 (1H) 또는 δ49.15 (13C), CDCl3 δ7.26 (1H)의 중앙선, 및 CDCl3 δ77.16 (13C)의 중앙선 (달리 언급하지 않는 한). NMR 스펙트럼은 높은 장에서 낮은 장으로, 또는 낮은 장에서 높은 장으로 보고하였다.
질량 스펙트럼은 알리안스(Alliance) 2795 (LC), 워터스(Waters) PDA 2996 및 ZQ 단일 사중극자 질량 분광계로 이루어진 워터스 LCMS에서 기록하였다. 상기 질량 분광계에는 양성 또는 음성 이온 방식으로 작동하는 전기분무 이온 공급원 (Electrospray Ion Source, ESI)이 장착되어 있었다. 모세관 전압(capillary voltage)은 3 kV였고, 콘 전압(cone voltage)은 30 V였다. 질량 분광계를 m/z 100 내지 700 사이에서 0.3초의 스캔 시간으로 스캐닝하였다. 스캔테크랩(ScantecLab)에서 구한 워터스 엑스-테라(X-Terra) MS C8 (3.5 ㎛, 50 또는 100 mm×2.1 mm i.d.) 또는 ACE 3 AQ (100 mm×2.1 mm i.d.)에서 분리를 수행하였다. 유속은 각각 1.0 mL/분 또는 0.3 mL/분으로 조절하였다. 컬럼 온도는 40℃로 설정하였다. 100％ A (A: 95:5의 10 mM NH4OAc:MeCN 또는 95:5의 8 mM HCOOH:MeCN)로 출발하여 100％ B (MeCN)로 종결하는 중성 또는 산성 이동상 시스템을 사용한 선형 구배를 적용하였다.
별법으로, 질량 스펙트럼을 알리안스 2690 분리 모듈, 워터스 2487 이중 1 흡광도 검출기 (220 nm 및 254 nm) 및 워터스 ZQ 단일 사중극자 질량 분광계로 이루어진 워터스 LCMS에서 기록하였다. 상기 질량 분광계에는 양성 또는 음성 이온 방식으로 작동하는 전기분무 이온 공급원 (ESI)이 장착되어 있었다. 모세관 전압은 3 kV였고, 콘 전압은 30 V였다. 질량 분광계를 m/z 97 내지 800 사이에서 0.3초 또는 0.8초의 스캔 시간으로 스캐닝하였다. 크로몰리쓰 퍼포먼스(Chromolith Performance) RP-18e (100×4.6 mm)에서 분리를 수행하였다. 95％ A (A: 0.1％ HCOOH (수성))로 출발하여 5분 후에 100％ B (MeCN)로 종결하는 선형 구배를 적용하였다. 유속: 2.0 mL/분.
별법으로, LC-MS 분석을 워터스 알리안스 2795 HPLC, 워터스 PDA 2996 다이오드 어레이 검출기, 세덱스(Sedex) 85 ELS 검출기 및 ZQ 단일 사중극자 질량 분광계로 이루어진 LC-MS 시스템에서 수행하였다. 상기 질량 분광계에는 양성 및 음성 이온 방식으로 작동하는 전기분무 이온 공급원 (ESI)이 장착되어 있었다. 모세관 전압은 3.3 kV로, 콘 전압은 28 V로 각각 설정되었다. 질량 분광계를 m/z 100 내지 800 사이에서 0.3초의 스캔 시간으로 스캐닝하였다. 다이오드 어레이 검출기를 200 nm 내지 400 nm에서 스캐닝하였다. ELS 검출기의 온도를 40℃로 조정하고, 압력은 1.9 bar로 설정하였다. 분리는 1 mL/분 유속으로 작동하는 제미니 C18, 3.0 mm×50 mm, 3 ㎛, (페노메넥스(Phenomenex))에서 수행하였다. 100％ A (A: 5％ CH3CN 중 10 mM NH4OAc)로 출발하여 4.0분 후에 100％ B (B: CH3CN)로 종결한 후에 5.5분까지 100％ B를 유지하는 선형 구배를 적용하였다. 컬럼 오븐 온도는 40℃로 설정하였다.
별법으로, LC-MS 분석을 워터스 샘플 매니저 2777C, 워터스 1525 μ 2원 펌프, 워터스 1500 컬럼 오븐, 워터스 ZQ 단일 사중극자 질량 분광계, 워터스 PDA2996 다이오드 어레이 검출기 및 세덱스 85 ELS 검출기로 이루어진 LC-MS 시스템에서 수행하였다. 상기 질량 분광계에는 대기압 포토 이온화 (Atmospheric Pressure Photo Ionisation, APPI) 장치가 추가로 장착된 대기압 화학적 이온화 (Atmospheric Pressure Chemical Ionisation, APCI) 이온 공급원이 장착되어 있었다. 상기 질량 분광계를 APCI와 APPI 방식 사이를 전환시키며 양성 방식으로 스캐닝하였다. 질량 범위는 m/z 100 내지 800으로 설정되었고, 0.1초의 스캔 시간을 이용하였다. APPI 반사전극 및 APCI 코로나를 각각 0.58 kV 및 0.70 μA로 설정하였다. 또한, 탈용매화 온도 (350℃), 탈용매화 기체 (450 L/Hr) 및 콘 가스(cone gas) (0 L/Hr)는 APCI 및 APPI 방식 둘다에서 일정하였다. 분리는 제미니 컬럼 C18, 3.0 mm×50 mm, 3 ㎛, (페노메넥스)에서 수행하고 0.8 mL/분 유속으로 작동시켰다. 100％ A (A: 5％ MeOH 중 10 mM NH4OAc)로 출발하여 4.0분 후에 100％ B (MeOH)로 종결한 후에 5.5분까지 100％ B를 유지하는 선형 구배를 적용하였다. 컬럼 오븐 온도는 55℃로 설정하였다.
극초단파 조사는 2450 MHz에서의 연속 조사(irradiation)를 생성하는 크리에이터(Creator)™, 이니시에이터(Initiator)™ 또는 스미쓰 신테사이저(Smith Synthesizer)™ 단일-방식 극초단파 기기에서 수행하였다.
HPLC 분석을 G1379A 마이크로 진공 탈기기, G1312A 2원 펌프, G1367A 웰 플레이트 자동-샘플러, G1316A 온도조절(Thermostatted) 컬럼 구획 및 G1315B 다이오드 어레이 검출기로 이루어진 아질런트(Agilent) HP1000 시스템에서 수행하였다. 컬럼: 엑스-테라 MS, 워터스, 3.0×100 mm, 3.5 ㎛. 컬럼 온도는 40℃로 설정하고, 유속은 1.0 mL/분으로 설정하였다. 다이오드 어레이 검출기는 210 nm 내지 300 nm에서 스캐닝하였고, 단계 및 피크 폭은 각각 2 nm 및 0.05분으로 설정하였다. 100％ A (A: 95:5의 10 mM NH4OAc:MeCN)로 출발하여 4분 후에 100％ B (B: MeCN)로 종결하는 선형 구배를 적용하였다.
별법으로, HPLC 분석을 크로몰리쓰 퍼포먼스 RP 컬럼 (C18, 100 mm×4.6 mm)이 장착된 진코테크(Gynkotek) UVD 170S UV-vis.-검출기를 갖는 구배 펌프로 이루어진 진코테크 P580 HPG에서 수행하였다. 컬럼 온도는 25℃로 설정하였다. 밀리큐(MilliQ) 물 중 MeCN/0.1 트리플루오로아세트산을 사용하고 5분 동안 10％→100％ MeCN으로 작동하는 선형 구배를 적용하였다. 유속: 3 mL/분.
박층 크로마토그래피 (TLC)는 머크(Merck) TLC-플레이트 (실리카겔 60 F254)에서 수행하였고, UV는 스팟을 가시화하였다. 플래쉬(flash) 크로마토그래피는 RediSep™ 정상(normal-phase) 플래쉬 컬럼을 사용하거나 머크 실리카겔 60 (0.040 내지 0.063 mm)을 사용한 콤비 플래시(Combi Flash)® 컴패니언(Companion)™에서 수행하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 사용된 전형적인 용매는 클로로포름/메탄올, 디클로로메탄/메탄올, 헵탄/에틸 아세테이트, 클로로포름/메탄올/암모니아 (수성) 및 디클로로메탄/메탄올/NH3 (수성)의 혼합물이었다. SCX 이온 교환 컬럼은 이솔루트(Isolute)® 컬럼에서 수행하였다. 이온 교환 컬럼을 통한 크로마토그래피는 전형적으로 메탄올과 같은 용매 중에서 수행하였다.
정제용 크로마토그래피는 다이오드 어레이 검출기가 장착된 워터스 자동정제 HPLC에서 수행하였다. 컬럼: 엑스테라 MS C8, 19×300 mm, 10 ㎛. MeCN/(95:5의 0.1 M NH4OAc:MeCN)의 좁은 구배를 20 mL/분 유속으로 사용하였다. 별법으로, 정제는 워터스 심메트리(Waters Symmetry)® 컬럼 (C18, 5 ㎛, 100 mm×19 mm)이 장착된 쉬마주(Shimadzu) SPD-10A UV-vis.-검출기를 갖는 반-정제용 쉬마주 LC-8A HPLC에서 수행하였다. 밀리큐 물 중 MeCN/0.1％ 트리플루오로아세트산의 좁은 구배를 10 mL/분 유속으로 사용하였다.
GCMS 화합물 확인은 GC 6890N, G1530N, G2614A 오토샘플러(Autosampler), G2613A 주입기 및 G2589N 질량 분광계로 이루어진 아질런트 테크놀로지스(Agilent Technologies)의 GC/DIP-MS 시스템에서 수행하였다. 상기 질량 분광계에는 에스아이엠 게엠베하(SIM GmbH)가 제조한 다이렉트 인렛 프로브(Direct Inlet Probe, DIP) 인터페이스가 장착되어 있었다. 상기 질량 분광계에는 전자 충격 (EI) 이온 공급원이 장착되어 있었고, 전자 전압은 70 eV로 설정하였다. 상기 질량 분광계를 m/z 50 내지 550 사이에서 스캐닝하였고, 스캔 속도는 2.91 스캔/초로 설정하였다. 용매 지연은 0분에서 2.3분으로 설정하였다. 사용된 컬럼은 VF-5 MS, ID 0.25 mm×15 m, 0.25 ㎛ (배리언 인크.(Varian Inc.))였다. GC로 도입되는 경우에는 사용된 방법에 따라 40℃ 내지 110℃ (1분 유지)에서 출발하고 25℃/분으로 200℃ 내지 300℃ (1분 유지)로 종결하는 선형 온도 구배를 적용하였다.
오토샘플러 조합된 자동화 분획 수집기(Automated Fraction Collector) (워터스 2767), 구배 펌프 (워터스 2525), 컬럼 스위치 (워터스 CFO) 및 PDA (워터스 2996)이 장착된 워터스 프랙션린크스(FractionLynx) 시스템에서 정제용 크로마토그래피를 실시하였다. 컬럼: 엑스테라® 정제용 MS C8 10 ㎛ OBD™ 19×300 mm (가드 컬럼을 가짐), 엑스테라® 정제용 MS C8 10 ㎛ 19×10 mm 카트리지. LC-분리를 위해서 100％ A (밀리큐 물 중 95％ 0.1 M NH4OAc 및 5％ MeCN)에서 100％ B (100％ MeCN)로의 구배를 20 mL/분 유속으로 적용하였다. PDA를 210 nm 내지 350 nm에서 스캐닝하였다. UV 트리거링(triggering)으로 분획물 수집을 결정하였다.
별법으로, 오토샘플러 조합된 자동화 분획 수집기 (워터스 2767), 구배 펌프 (워터스 2425), 구성 펌프(Make Up Pump) (워터스 515), 워터스 패씨브 스프릿터(Passive Splitter), 컬럼 스위치 (워터스 SFO), PDA (워터스 2996) 및 워터스 ZQ 질량 분광계가 장착된 워터스 프랙션린크스 시스템에서 정제용 크로마토그래피를 실시하였다. 컬럼: 엑스브릿지(XBridge)™ 정제용 C8 5 ㎛ OBD™ 19×250 mm (가드 컬럼을 가짐), 엑스테라® 정제용 MS C8 10 ㎛ 19×10 mm 카트리지. LC-분리를 위해서 100％ A (밀리큐 물 중 95％ 0.1 M NH4OAc 및 5％ MeCN)에서 100％ B (100％ MeCN)로의 구배를 20 mL/분 유속으로 적용하였다. PDA를 210 nm 내지 350 nm에서 스캐닝하였다. ZQ 질량 분광계는 양성 또는 음성 방식의 ESI로 작동시켰다. 모세관 전압은 3 kV였고, 콘 전압은 30 V였다. 복합 트리거링, UV 및 MS 신호로 분획물 수집을 결정하였다.
약어:
PPSE 트리메틸실릴폴리포스페이트 에스테르
DMAP 4-(디메틸아미노)피리딘
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 술폭시드
EDC 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드
RT 실온
Rt 체류 시간
tert 3급
DCM 디클로로메탄
THF 테트라히드로푸란
실시예 1
5-벤조푸란-2-일-N-(2-술파모일페닐)술포닐-피리딘-2-카르복스아미드
5-브로모-N-(2-술파모일페닐)술포닐-피리딘-2-카르복스아미드 (57 mg, 0.14 mmol)를 DMF (800 ㎕) 중에 용해한 후에 벤조푸란-2-보론산 (24 mg, 0.15 mmol)을 첨가한 후, 2 M 탄산나트륨 용액 (400 ㎕)을 첨가하였다. 상기 혼합물에 진공/아르곤 (×3)을 적용하고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (8 mg, 0.05 mol％)을 첨가하고, 반응물이 90℃에서 밤새 교반되도록 하였다. 냉각시킨 혼합물에 물을 첨가한 후에 산성화 (HCl)하였다. 생성된 고체를 여과하여 물로 세척한 후에 정제용 HPLC (엑스테라 MS C8 컬럼, 아세토니트릴/아세트산암모늄 완충제)로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (15 mg, 24％ 수율).
a) 5-브로모-N-(2-술파모일페닐)술포닐-피리딘-2-카르복스아미드
벤젠-1,2-디술폰아미드 (1.0 g, 4.2 mmol), 5-브로모피콜린산 (1.3 g, 6.3 mmol), EDC (1.22 g, 6.3 mmol) 및 DMAP (1.3 g, 10.5 mmol)를 DMF (25 mL) 중에서 혼합하고, 상기 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2회 세척하였다. 수성 층을 산성화 (HCl)하고, 생성된 고체를 여과하여 물로 세척한 후에 건조 (P2O5에서의 고진공)시켜서 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (1.4 g, 79％ 수율).
실시예 2
5-(2,3-디클로로페닐)-N-(2-술파모일페닐)술포닐-피리딘-2-카르복스아미드
2,3-디클로로페닐보론산을 사용하고 실시예 1에 기재한 것과 유사한 제법에 따라 표제 화합물을 합성하였다 (4 mg, 6％ 수율).
실시예 3
4-벤조푸란-2-일-N-(2-술파모일페닐)술포닐-벤즈아미드
벤젠-1,2-디술폰아미드 (118 mg, 0.5 mmol), 4-벤조푸란-2-일벤조산 (153 mg, 0.65 mmol), EDC (124 mg, 0.65 mmol) 및 DMAP (183 mg, 1.5 mmol)를 DMF (3 mL) 중에서 혼합하고, 상기 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물 (0.5 mL)로 희석하고 여과하였다. 여액을 HPLC로 정제하여 생성물을 고체로서 수득하였다 (70 mg, 15％ 수율).
실시예 4
4-벤조티오펜-2-일-N-(2-술파모일페닐)술포닐-벤즈아미드
적절한 벤조산 유도체를 사용하고 실시예 3에 기재한 것과 유사한 제법에 따라 표제 화합물을 합성하였다 (7 mg, 30％ 수율).
실시예 5
4-벤조티아졸-2-일-N-(2-술파모일페닐)술포닐-벤즈아미드
벤젠-1,2-디술폰아미드 (50 mg, 0.21 mmol), 4-벤조티아졸-2-일벤조산 (81 mg, 0.32 mmol), DMAP (65 mg, 0.53 mmol) 및 EDC (61 mg, 0.32 mmol)를 DMF (1.8 mL) 중에서 혼합하고, 상기 반응 혼합물을 투명한 용액이 수득될 때까지 (2시간) 교반하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC (엑스테라 MS C8 컬럼, 아세토니트릴/아세트산암모늄 완충제)로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (28 mg, 28％ 수율).
실시예 6
4-(7-옥사-3,9-디아자바이시클로[4.3.0]노나-2,4,8,10-테트라엔-8-일)-N-(2-술파모일페닐)술포닐-벤즈아미드
적절한 벤조산 유도체를 사용하고, 반응물을 2시간 동안 50℃로 가열하여 투명한 용액을 수득하였다는 점을 제외하고는 실시예 5에 대해 기재한 것과 유사한 절차에 따라 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (40 mg, 21％ 수율).
a) 4-([1,3]옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-일)벤조산
MeOH (20 mL) 및 THF (20 mL) 중 메틸 4-(옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-일)벤조에이트 (1.27 g, 5.0 mmol)의 용액에 2 N LiOH 수용액 (5 mL, 10.0 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 후에 1/3 부피로 농축시켰다. 고체를 여과하고, CH3CN (3×) 및 디에틸 에테르로 세척하여 P2O5에서 50℃에서 감압하에 건조시켜서 리튬 4-([1,3]옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-일)벤조에이트를 수득하였다 (0.98 g, 80％).
b) 메틸 4-(옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-일)벤조에이트
1,2-디클로로벤젠 (30 mL) 중 P2O5 (4.26 g, 15 mmol) 및 헥사메틸디실록산 (12.75 mL, 60 mmol)의 혼합물을 아르곤 대기하에서 상기 용액이 투명해질 때까지 (약 5분) 환류 가열하여 PPSE의 용액을 제조하였다.
메틸 4-(4-히드록시피리딘-3-일카르바모일)벤조에이트 (2.91 g, 10 mmol)를 180℃ (오일조 온도)에서 PPSE에 첨가하고, 상기 혼합물을 2시간 동안 격렬한 교반하에 환류시켰다. 냉각시킨 후에 침전물이 나타났다. 디에틸 에테르를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 고체를 여과로 수집하고 디에틸 에테르로 세척하였다. 이어서, 상기 고체를 DCM-MeOH 중에 현탁하고, 상기 혼합물을 수성 포화 NaHCO3 용액으로 중화시켰다. 수성 층을 DCM으로 역추출하고, 유기 층을 합하여 염수로 세척하고 MgSO4에서 건조시켜 농축시켰다. 잔류 고체를 디에틸 에테르로 연화처리(trituration)하여 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고 진공하에 50℃에서 건조시켜서 메틸 4-(옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-일)벤조에이트를 수득하였다 (1.00 g, 79％).
c) 메틸 4-(히드록시피리딘-3-일카르바모일)벤조에이트
테레프탈산 모노메틸 에스테르 (7.20 g, 40 mmol), SOCl2 (60 mL) 및 DMF (50 ㎕)의 혼합물을 1시간 동안 환류하에 교반하였다. 잉여 SOCl2를 제거한 후, 잔류물을 톨루엔 (3×)으로 공비증류시켜서 잔류 SOCl2를 제거하였다. 조물질 산 클로라이드를 DCM (10 mL) 중에 용해하고, 피리딘 (40 mL) 중 3-아미노-4-히드록시피리딘 (7.32 g, 40 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2.5일 동안 교반하였다. 피리딘을 증발시키고, 물을 잔류물에 첨가하였다. 고체를 여과하여 물 (3×), CH3CN-디에틸 에테르의 1:3 혼합물 및 디에틸 에테르로 세척하고 진공하에 60℃에서 건조시켜서 메틸 4-(4-히드록시피리딘-3-일카르바모일)벤조에이트 (9.70 g, 89％)를 수득하였고, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
실시예 7
4-(7-옥사-5,9-디아자바이시클로[4.3.0]노나-2,4,8,10-테트라엔-8-일)-N-(2-술파모일페닐)술포닐-벤즈아미드
적절한 벤조산 유도체를 사용하고, 반응물을 2시간 동안 50℃로 가열하여 투명한 용액을 수득하였다는 점을 제외하고는 실시예 5에 대해 기재한 것과 유사한 절차에 따라 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (12 mg, 11％ 수율).
a) 4-(옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일)벤조산
MeOH (12 mL) 및 THF (12 mL) 중 메틸 4-(옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일)벤조에이트 (1.016 g, 4.0 mmol)의 용액에 2 N LiOH 수용액 (4 mL, 8.0 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 CH3CN으로 희석하여 고체를 수득하였고, 이것을 여과하여 CH3CN 및 디에틸 에테르로 세척하였다. 이어서, 상기 고체를 6 M HCl (15 mL)에 첨가하여 백색 침전물이 수득되었고, 이것을 여과하여 물로 세척하고 P2O5에서 50℃에서 감압하에 건조시켜서 4-(옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일)벤조산을 수득하였다 (0.60 g, 63％).
b) 메틸 4-(옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일)벤조에이트
1,2-디클로로벤젠 (20 mL) 중 P2O5 (3.124 g, 11 mmol) 및 헥사메틸디실록산 (9 mL, 42.3 mmol)의 혼합물을 아르곤 대기하에 상기 용액이 투명해질 때까지 (약 5분) 환류 가열함으로써 PPSE (트리메틸실릴폴리포스페이트 에스테르)의 용액을 문헌 [Aizpurua, J.M., Paloma, C. Bull. Soc. Chim. Fr. 1984, 142]에 따라 제조하였다.
냉각시킨 후, 메틸 4-(2-클로로피리딘-3-일카르바모일)벤조에이트 (2.91 g, 10 mmol)를 PPSE에 첨가하고, 상기 혼합물을 24시간 동안 격렬한 교반하에 환류시켰다. 냉각시킨 후, 디에틸 에테르를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 침전물을 여과로 수집하고 석유 에테르로 세척하였다. 이어서, 상기 고체를 DCM 중에 용해하고, 상기 용액을 수성 포화 NaHCO3 용액으로 세척하여 MgSO4에서 건조시켜 농축시켰다. 결정질 고체 침전물을 수집하여 석유 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켜서 메틸 4-(옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일)벤조에이트를 수득하였다 (2.06 g, 81％).
c) 메틸 4-(2-클로로피리딘-3-일카르바모일)벤조에이트
테레프탈산 모노메틸 에스테르 (2.70 g, 1.5 mmol), SOCl2 (25 mL) 및 DMF 5 방울의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 잉여 SOCl2를 제거한 후, 잔류물을 톨루엔 (3×)으로 공비증류시켜 잔류 SOCl2를 제거하였다. 조물질 산 클로라이드를 THF (10 mL) 중에 용해하고, THF (30 mL) 중 2-클로로피리딘-3-아민 (1.93 g, 1.5 mmol) 및 트리에틸아민 (2.8 mL, 2.0 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하여 침전물을 여과하고 여액을 농축시켰다. 조 고체를 디에틸 에테르로 연화처리하여 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켜서 메틸 4-(2-클로로피리딘-3-일카르바모일)벤조에이트 (2.68 g, 61％)를 백색 고체로서 수득하였다. 여액을 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/EtOAc 95:5)로 정제하여 제2 배치(batch)의 메틸 4-(2-클로로피리딘-3-일카르바모일)벤조에이트를 수득하였다 (0.63 g, 14％).
실시예 8
4-벤조옥사졸-2-일-N-(2-술파모일페닐)술포닐-벤즈아미드
벤젠-1,2-디술폰아미드 (50 mg, 0.21 mmol), 4-벤조옥사졸-2-일벤조산 (51 mg, 0.21 mmol), DMAP (65 mg, 0.53 mmol) 및 EDC (57 mg, 0.29 mmol)를 DMF (1.8 mL) 중에서 혼합하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에 투명한 용액이 수득될 때까지 (30분) 50℃에서 교반하였다. 조 물질을 정제용 HPLC (엑스테라 MS C8 컬럼, 아세토니트릴/아세트산암모늄 완충제)로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (40 mg, 42％ 수율).
실시예 9
2-페닐-N-(2-술파모일페닐)술포닐-벤조푸란-6-카르복스아미드
벤젠-1,2-디술폰아미드 (50 mg, 0.21 mmol), 2-페닐벤조푸란-6-카르복실산 (실시예 29a) (53 mg, 0.21 mmol), DMAP (57 mg, 0.46 mmol) 및 EDC (45 mg, 0.23 mmol)를 DMF (1.8 mL) 중에서 혼합하고, 상기 반응 혼합물을 투명한 용액이 수득될 때까지 (2시간) 실온에서 교반하였다. 조 물질을 정제용 HPLC (엑스테라 MS C8 컬럼, 아세토니트릴/아세트산암모늄 완충제)로 정제하여 표제 화합물을 필름으로서 수득하였다 (82 mg, 61％ 수율).
a) 2-페닐-벤조푸란-6-카르복실산
에탄올 (20 mL) 중 2-페닐-벤조푸란-6-카르복실산 메틸 에스테르 (490 mg, 1.94 mmol) 및 LiOH.H2O (326 mg, 7.26 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 환류하에 가열하였다. 에탄올을 감압하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 이어서, 수성 층을 분리하고, 시트르산을 사용하여 pH 4로 산성화하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 단리하고 고진공하에 건조시켜서 2-페닐-벤조푸란-6-카르복실산을 수득하였다 (240 mg, 52％ 수율).
b) 2-페닐-벤조푸란-6-카르복실산 메틸 에스테르
DMF 중 3-히드록시-4-요오도-벤조산 메틸 에스테르 (2 g, 7.20 mmol), 페닐아세틸렌 (3.68 g, 36.02 mmol), CuI (68 mg, 0.35 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (253 mg, 36.04 mmol) 및 테트라메틸구아니딘 (8.3 g, 72.06 mmol)의 혼합물을 60℃에서 10분 동안 가열한 후에 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 수성 2 N HCl (70 mL)에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 물로 세척하여 Na2SO4에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 10％→30％ 에틸 아세테이트/헥산을 용출액으로서 사용한 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-페닐-벤조푸란-6-카르복실산 메틸 에스테르를 수득하였다 (430 mg, 24％ 수율).
실시예 10
4-브로모-N-(2-술파모일페닐)술포닐-벤즈아미드
벤젠-1,2-디술폰아미드 (118 mg, 0.5 mmol), 4-브로모벤조산 (131 mg, 0.65 mmol), EDC (124 mg, 0.65 mmol) 및 DMAP (183 mg, 1.5 mmol)를 DMF (3 mL) 중에서 혼합하고, 상기 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물 (0.5 mL)로 희석하고 여과하였다. 여액을 HPLC로 정제하여 생성물을 고체로서 수득하였다 (91 mg, 43％).
실시예 11
4-브로모-2-클로로-N-(2-술파모일페닐)술포닐-벤즈아미드
벤젠-1,2-디술폰아미드 (42 mg, 0.18 mmol), 2-클로로-4-브로모벤조산 (131 mg, 0.65 mmol), EDC (48 mg, 0.25 mmol) 및 DMAP (76 mg, 0.63 mmol)를 DMF (1 mL) 중에서 혼합하고, 상기 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물 (0.2 mL)로 희석하고 여과하였다. 여액을 HPLC로 정제하여 생성물을 고체로서 수득하였다 (42 mg, 51％).
적절한 카르복실산 유도체를 사용하고, 실시예 11에 대해 기재한 것과 유사한 절차에 따라 실시예 12 내지 21 및 23의 화합물을 제조하였다.
실시예 12
4-브로모-3-메틸-N-(2-술파모일페닐)술포닐-벤즈아미드
실시예 13
4-브로모-3-플루오로-N-(2-술파모일페닐)술포닐-벤즈아미드
실시예 14
4-브로모-2-플루오로-N-(2-술파모일페닐)술포닐-벤즈아미드
실시예 15
4-브로모-2-메틸-N-(2-술파모일페닐)술포닐-벤즈아미드
실시예 16
2-(1-아다만틸)-N-(2-술파모일페닐)술포닐-아세트아미드
실시예 17
N-(2-술파모일페닐)술포닐노르보르난-2-카르복스아미드
실시예 18
1-페닐-N-(2-술파모일페닐)술포닐-시클로헥산-1-카르복스아미드
실시예 19
3-(디플루오로메톡시)-N-(2-술파모일페닐)술포닐-벤즈아미드
실시예 20
3-브로모-4-플루오로-N-(2-술파모일페닐)술포닐-벤즈아미드
실시예 21
N-(2-술파모일페닐)술포닐-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시메틸)벤즈아미드
실시예 22
4-메틸-N-(2-술파모일페닐)술포닐-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드
벤젠-1,2-디술폰아미드 (84 mg, 0.36 mmol), 4-메틸-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-5-카르복실산 (142 mg, 0.5 mmol), EDC (96 mg, 0.5 mmol) 및 DMAP (152 mg, 1.26 mmol)를 DMF (2 mL) 중에서 혼합하고, 상기 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물 (0.5 mL)로 희석하고 여과하였다. 여액을 HPLC로 정제하여 생성물을 고체로서 수득하였다 (77 mg, 42％).
실시예 23
4-클로로-2-플루오로-N-(2-술파모일페닐)술포닐-벤즈아미드
실시예
24 및 25를 위한 일반적 절차
무수 DMF (15 mL) 중 적절한 카르복실산 (1 mmol)의 용액에 벤젠-1,2-디술폰아미드 (0.9 mmol), EDC (1 mmol) 및 DMAP (1 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 40℃ 내지 45℃에서 4시간 내지 17시간 동안 가열하였다. 이어서, DMF 대부분을 감압하에 제거하고, 조 생성물을 추가의 후처리 없이 정제용 HPLC로 정제하였다. 별법으로, DMF를 제거한 후에 잔류물을 에틸 아세테이트와 수성 1 N HCl 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하여 물로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시켜 진공하에 농축시켰다. 이어서, 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 또는 재결정화로 정제하였다.
실시예 24
2-벤질-4-클로로-N-(2-술파모일페닐)술포닐-벤즈아미드
일반적 절차에 따라, 2-벤질-4-클로로벤조산 (330 mg, 1.34 mmol)을 벤젠-1,2-디술폰아미드 (285 mg, 1.21 mmol), EDC (257 mg, 1.34 mmol) 및 DMAP (164 mg, 1.34 mmol)와 17시간 동안 반응시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (60 mg, 11％).
실시예 25
2-페닐-N-(2-술파모일페닐)술포닐-벤조푸란-5-카르복스아미드
일반적 절차에 따라, 2-페닐-벤조푸란-5-카르복실산 (200 mg, 0.83 mmol)을 벤젠-1,2-디술폰아미드 (179 mg, 0.75 mmol), EDC (161 mg, 0.84 mmol) 및 DMAP (103 mg, 0.84 mmol)와 4시간 동안 반응시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (62 mg, 16％).
a) 2-페닐-벤조푸란-5-카르복실산
에탄올 (50 mL) 중 2-페닐-벤조푸란-5-카르복실산 메틸 에스테르 (1.7 g, 6.73 mmol) 및 LiOH.H2O (1.14 g, 27.16 mmol)의 혼합물을 45분 동안 환류 가열하였다. 이어서, 에탄올 대부분을 감압하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고 시트르산을 사용하여 pH 4로 산성화하였다. 침전된 백색 고체를 여과하여 물로 세척하고 건조시켜서 2-페닐-벤조푸란-5-카르복실산을 수득하였다 (710 mg, 44％).
b) 2-페닐-벤조푸란-5-카르복실산 메틸 에스테르
DMF (20 mL) 중 메틸 4-히드록시-3-요오도벤조에이트 (1 g, 3.59 mmol), CuI (35 mg, 0.183 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (127 mg, 0.180 mmol) 및 테트라메틸구아니딘 (4.14 g, 35.9 mmol)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 페닐아세틸렌 (1.83 g, 17.98 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 2시간 동안 60℃에서 교반한 후에 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 2 N HCl (100 mL)에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하여 Na2SO4에서 건조시키고 여과하여 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 30％ 에틸 아세테이트/헥산을 사용한 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-페닐-벤조푸란-5-카르복실산 메틸 에스테르를 황색 고체로서 수득하였다 (700 mg, 77％).
실시예 26
4-메틸-N-(2-술파모일페닐)술포닐-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드
4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-5-카르복실산 (122 mg, 0.42 mmol), 트리에틸아민 (42 mg, 0.42 mmol) 및 O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 (HBTU) (160 mg, 0.42 mmol)을 MeCN/DMF (3 mL, 2:1) 중에서 혼합하였다. 10분 후에 벤젠-1,2-디술폰아미드 (100 mg, 0.42 mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 12시간 내지 14시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고 HPLC (엑스테라 MS C8 컬럼, 아세토니트릴/아세트산암모늄 완충제)로 정제하였다 (138 mg, 65％).
실시예 27
2-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-4-메틸-N-(2-술파모일페닐)술포닐-1,3-티아졸-5-카르복스아미드
벤젠-1,2-디술폰아미드 (100 mg, 0.42 mmol), 카르복실산 (110 mg, 0.42 mmol), EDC (80 mg, 0.42 mmol) 및 DMAP (103 mg, 0.84 mmol)를 DMF (3 mL) 중에서 혼합하고, 상기 반응 혼합물을 12시간 내지 15시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고 HPLC (엑스테라 MS C8 컬럼, 아세토니트릴/아세트산암모늄 완충제)로 정제하여 생성물을 고체로서 수득하였다 (19 mg, 15％).
적절한 카르복실산 유도체를 사용하고, 실시예 27에 대해 기재한 것과 유사한 절차에 따라 실시예 28 내지 30의 화합물을 제조하였다.
실시예 28
2-(4-클로로페닐)-4-메틸-N-(2-술파모일페닐)술포닐-1,3-티아졸-5-카르복스아미드
실시예 29
4-메틸-2-페닐-N-(2-술파모일페닐)술포닐-1,3-티아졸-5-카르복스아미드
실시예 30
4-페닐메톡시-N-(2-술파모일페닐)술포닐-벤즈아미드
실시예
31 내지 41을 위한 일반적 절차
DMF 중 카르복실산/산 클로라이드의 원액 용액을 EDC 및 DMAP로 처리하였다. 여기에 DMF 중 벤젠-1,2-디술폰아미드의 원액 용액을 48웰에서 첨가하고, 상기 반응물을 밤새 진탕시켰다. 용매를 제거 (원심분리)하고, 오토샘플러 조합된 자동화 분획 수집기 (워터스 2767), 구배 펌프 (워터스 2525), 재생 펌프 (워터스 600), 구성 펌프 (워터스 515), 워터스 액티브 스프릿터(Active Splitter), 컬럼 스위치 (워터스 CFO), PDA (워터스 2996) 및 워터스 ZQ 질량 분광계가 장착된 워터스 프랙션린크스 시스템에서 정제용 크로마토그래피를 실시하였다. 컬럼: 엑스브릿지™ 정제용 C8 5 ㎛ OBD™ 19×100 mm (가드 컬럼을 가짐), 엑스테라® 정제용 MS C8 10 ㎛ 19×10 mm 카트리지. LC-분리를 위해서 100％ A (밀리큐 물 중 95％ 0.1 M NH4OAc 및 5％ MeCN)에서 100％ B (100％ MeCN)로의 구배를 25 mL/분 유속으로 적용하였다. PDA를 210 nm 내지 350 nm에서 스캐닝하였다. ZQ 질량 분광계는 양성 방식의 ESI로 작동시켰다. 모세관 전압은 3 kV였고, 콘 전압은 30 V였다. 복합 트리거링, UV 및 MS 신호로 분획물 수집을 결정하였다.
순도 분석은 PDA (워터스 2996) 및 워터스 ZQ 질량 분광계를 갖는 워터 어퀴티(Water Acquity) 시스템에서 수행하였다. 컬럼: 어퀴티 UPLC™ BEH C8 1.7 ㎛ 2.1×50 mm. 컬럼 온도는 65℃로 설정하였다. LC-분리를 위해서 100％ A (A: 밀리큐 물 중 95％ 0.01 M NH4OAc 및 5％ MeCN)에서 100％ B (밀리큐 물 중 5％ 0.01 M NH4OAc 및 95％ MeCN)로의 선형 2분 15초 구배를 1.0 mL/분 유속으로 적용하였다. PDA를 210 nm 내지 350 nm에서 스캐닝하고, 254 nm를 순도 결정을 위해 추출하였다. ZQ 질량 분광계를 양성/음성 전환 방식의 ESI로 작동시켰다. 모세관 전압은 3 kV였고, 콘 전압은 30 V였다.
별법으로, HPLC (엑스테라 MS C8 컬럼, 아세토니트릴/아세트산암모늄 완충제)에서 정제용 크로마토그래피를 수행하였다.
실시예 31
4-페닐-N-(2-술파모일페닐)술포닐-벤즈아미드
실시예 32
N-(2-술파모일페닐)술포닐-4-tert-부틸-벤즈아미드
실시예 33
1-메틸-N-(2-술파모일페닐)술포닐-인돌-2-카르복스아미드
실시예 34
5-피리딘-2-일-N-(2-술파모일페닐)술포닐-티오펜-2-카르복스아미드
실시예 35
5-페닐-N-(2-술파모일페닐)술포닐-티오펜-2-카르복스아미드
실시예 36
5-(3,4-디클로로페닐)-N-(2-술파모일페닐)술포닐-푸란-2-카르복스아미드
실시예 37
N-(2-술파모일페닐)술포닐-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]푸란-2-카르복스아미드
실시예 38
1-(3,5-디클로로페닐)-5-프로필-N-(2-술파모일페닐)술포닐-피라졸-4-카르복스아미드
실시예 39
3,6-디클로로-N-(2-술파모일페닐)술포닐-벤조티오펜-2-카르복스아미드
실시예 40
N-(2-술파모일페닐)술포닐벤조티오펜-3-카르복스아미드
실시예 41
에틸 4-[5-[(2-술파모일페닐)술포닐카르바모일]-2-푸릴]벤조에이트
실시예 42
2-(3-클로로페닐)-4-메틸-N-(2-술파모일페닐)술포닐-1,3-티아졸-5-카르복스아미드
실시예 27에 대해 기재한 것과 유사한 절차에 따라 표제 화합물을 합성하였다 (57 mg, 42％).
실시예 43
4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드
4-브로모-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드 (80 mg, 0.19 mmol), (2-tert-부틸-1-에티닐)디이소프로폭시보란 (100 mg, 0.48 mmol), 탄산나트륨 (81 mg, 0.76 mmol) 및 (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)-디클로로팔라듐(II) (15.70 mg, 0.02 mmol)를 DMF (2.5 mL) 및 물 (0.2 mL) 중에 현탁하고, 상기 반응 혼합물을 3시간 동안 90℃에서 아르곤 대기하에 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, HPLC로 정제하여 생성물을 고체로서 수득하였다 (40 mg, 49％).
실시예 44
4-(3-히드록시-3-메틸부트-1-이닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드
4-브로모-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드 (80 mg, 0.19 mmol), 2-메틸-3-부틴-2-올 (0.018 mL, 0.19 mmol), 요오드화구리(I) (9.08 mg, 0.05 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) (28.7 mg, 0.02 mmol) 및 트리에틸아민 (0.080 mL, 0.57 mmol)을 THF (2 mL) 중에 용해하고, 아르곤 대기하에 50℃에서 3시간 동안 교반한 후에 실온에서 10시간 더 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고 HPLC로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 수집하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 HPLC로 다시 정제하여 생성물을 고체로서 수득하였다 (16 mg, 20％).
실시예 45
4-(벤조푸란-2-일)-3-메틸-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드
4-브로모-3-메틸-N-(2-술파모일페닐)술포닐-벤즈아미드 (198 mg, 0.46 mmol), 벤조푸란-2-일보론산 (111 mg, 0.69 mmol) 및 (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)-디클로로팔라듐(II) (18.80 mg, 0.02 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (2.5 mL) (용매는 아르곤으로 버블링함) 중에 용해하였다. 여기에 2 M 수성 탄산나트륨 (0.685 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 극초단파로 120℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트(celite) 패드를 통해 여과하고, 이것을 에틸 아세테이트로 세정하였다. 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디메틸 술폭시드 (1.5 mL) 중에 용해하고 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 89 mg (41％ 수율)을 수득하였다.
실시예 46
4-(벤조푸란-2-일)-2-메틸-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드
4-브로모-2-메틸-N-(2-술파모일페닐)술포닐-벤즈아미드로부터 출발하고 실시예 45에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 6％ 수율로 합성하였다.
실시예 47
4-(벤조푸란-2-일)-3,5-디메톡시-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드
4-브로모-3,5-디메톡시-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드로부터 출발하고 실시예 45에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 39％ 수율로 합성하였다.
a) 4-브로모-3,5-디메톡시-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드
벤젠-1,2-디술폰아미드 (0.2 g, 0.85 mmol), 4-브로모-3,5-디메톡시벤조산 (0.221 g, 0.85 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.227 g, 1.19 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.259 g, 2.12 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중에 용해하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 상기 용액을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수성 상을 2 M 염산으로 산성화하였고, 생성물이 침전되었다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘에서 건조시키고 농축시켜서 표제 화합물 0.225 g (56％ 수율)을 수득하였다.
실시예 48
4-(벤조푸란-2-일)-2-메톡시-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드
4-브로모-3,5-디메톡시-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드로부터 출발하고 실시예 45에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 4％ 수율로 합성하였다.
a) 4-브로모-2-메톡시-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드
4-브로모-2-메톡시벤조산으로부터 출발하고 실시예 47 a)에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 26.5％ 수율로 합성하였다.
실시예 49
4-(벤조푸란-2-일)-2-히드록시-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드
4-브로모-2-히드록시-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드로부터 출발하고 실시예 45에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 73％ 수율로 합성하였다.
a) 4-브로모-2-히드록시-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드
4-브로모-2-히드록시벤조산으로부터 출발하고 실시예 47 a)에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 4.3％ 수율로 합성하였다.
실시예 50
4-(벤조푸란-2-일)-3-메톡시-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드
4-브로모-3-메톡시-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드로부터 출발하고 실시예 45에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 34％ 수율로 합성하였다.
a) 4-브로모-3-메톡시-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드
4-브로모-3-메톡시벤조산으로부터 출발하고 실시예 47 a)에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 80％ 수율로 합성하였다.
실시예 51
4-(벤조푸란-2-일)-3-히드록시-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드
4-브로모-3-히드록시-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드로부터 출발하고 실시예 45에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 9％ 수율로 합성하였다.
a) 4-브로모-3-히드록시-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드
4-브로모-3-메톡시-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드 (200 mg, 0.45 mmol)를 디클로로메탄 (3 mL) 중에 용해하고 0℃로 냉각시켰다. 삼브롬화붕소 (0.210 mL, 2.23 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온이 되도록 하고 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 세척하고, 합한 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘에서 건조시키고 농축시켜서 표제 화합물 190 mg (98％ 수율)을 수득하였다.
실시예 52
4-(벤조푸란-2-일)-2,6-디메틸-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드
4-브로모-2,6-디메틸-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드로부터 출발하고 실시예 45에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 14％ 수율로 합성하였다.
a) 4-브로모-2,6-디메틸-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드
4-브로모-2,6-디메틸벤조산 (0.2 g, 0.87 mmol), 플루오로-N,N,N',N'-테트라메틸포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트 (0.254 g, 0.96 mmol) 및 트리에틸아민 (0.487 mL, 3.49 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (4.5 mL) 중에 용해하였다. 벤젠-1,2-디술폰아미드 (0.248 g, 1.05 mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수성 상을 2 M 염산으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘에서 건조시키고 농축시켜서 표제 화합물 450 mg을 수득하였고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 53
4-(3-메톡시프로프-1-이닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드
요오드화구리(I) (2.85 ㎕, 0.08 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 3-메톡시프로프-1-인 (0.035 mL, 0.41 mmol), 4-요오도-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드 (0.1723 g, 0.37 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) (0.0305 g, 0.03 mmol) 및 트리에틸아민 (0.50 mL, 3.59 mmol)의 교반된 용액에 질소 대기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 65℃에서 밤새 가열하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 수성 상을 2 M 염산으로 산성화 (pH 약 1)하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물, 물/염수 (1:1) 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시키고 용매를 증발시켰다. 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 0.079 g (52％ 수율)을 수득하였다.
실시예 54
4-(3-메틸부트-3-엔-1-이닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드
2-메틸부트-1-엔-3-인으로부터 출발하고 실시예 53에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 60％ 수율로 합성하였다.
실시예 55
6-(페닐에티닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)니코틴아미드
6-브로모-N-(2-술파모일페닐술포닐)니코틴아미드 및 페닐아세틸렌으로부터 출발하고 실시예 53에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 99％ 수율로 합성하였다. 디클로로메탄 중 0％→10％ 메탄올을 용출액으로서 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 디클로로메탄으로 세척하였다.
실시예 56
4-(3-에틸-3-히드록시펜트-1-이닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드
비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (50.2 mg, 0.07 mmol) 및 요오드화구리(I) (13.63 mg, 0.07 mmol)를 탈기된 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 mL) 중 4-브로모-N-(2-술파모일페닐)술포닐-벤즈아미드 (300 mg, 0.72 mmol), 3-에틸펜트-1-인-3-올 (0.184 mL, 1.43 mmol) 및 디이소프로필아민 (0.306 mL, 2.15 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 100℃에서 극초단파로 1시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 이것을 에틸 아세테이트로 세정하였다. 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디메틸 술폭시드 (1.5 mL) 중에 용해하고, 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 88 mg (27％ 수율)을 수득하였다.
실시예 57
4-(3-히드록시-3-메틸펜트-1-이닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드
3-메틸펜트-1-인-3-올로부터 출발하고 실시예 56에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 10％수율로 합성하였다.
실시예 58
4-((1-히드록시시클로펜틸)에티닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드
1-에티닐시클로펜탄올로부터 출발하고 실시예 45에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 34％ 수율로 합성하였다.
실시예 59
3-(3-히드록시-3-메틸부트-1-이닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드
3-브로모-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드로부터 출발하고 실시예 56에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 14％ 수율로 합성하였다.
a) 3-브로모-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드
3-브로모벤조산으로부터 출발하고 실시예 47 a)에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 86％ 수율로 합성하였다.
실시예 60
3-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드
3-브로모-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드 (200 mg, 0.48 mmol), (2-tert-부틸-1-에티닐)디이소프로폭시보란 (0.135 mL, 0.57 mmol) 및 (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)-디클로로팔라듐(II) (19.62 mg, 0.02 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (2.0 mL) (용매는 아르곤으로 버블링함) 중에 용해하였다. 수성 2 M 탄산나트륨 (0.685 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 120℃에서 40분 동안 극초단파로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 이것을 에틸 아세테이트로 세정하였다. 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디메틸 술폭시드 (1.5 mL) 중에 용해하고 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 9 mg (4％ 수율)을 수득하였다.
실시예 61
4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)-1-나프트아미드
디이소프로필 3,3-디메틸부트-1-이닐보로네이트 (0.100 mL, 0.43 mmol), 4-브로모-N-(2-술파모일페닐술포닐)-1-나프트아미드 (200 mg, 0.43 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (35 mg, 0.04 mmol) 및 탄산칼륨 (353 mg, 2.56 mmol)을 극초단파 바이알에서 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 물 (1 mL) 중에 용해하였다. 상기 반응물을 60분 동안 150℃의 극초단파 오븐에서 조사하고, 셀라이트 플러그를 통해 여과하고 진공하에 농축시켰다. 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 19 mg (9％ 수율)을 수득하였다.
a) 4-브로모-N-(2-술파모일페닐술포닐)-1-나프트아미드
벤젠-1,2-디술폰아미드 (750 mg, 3.17 mmol), 4-브로모-1-나프토산 (797 mg, 3.17 mmol), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민 히드로클로라이드 (852 mg, 4.44 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (970 mg, 7.94 mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중에 용해하고, 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (100 mL)을 첨가하고, 상기 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성 상을 염산 (2 M)으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 물로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시켜 진공하에 농축시켜서 표제 화합물 1.515 g (80％ 수율)을 수득하였다.
실시예 62
4-(벤조푸란-2-일)-N-(2-술파모일페닐술포닐)-1-나프트아미드
벤조푸란-2-일보론산으로부터 출발하고 실시예 61에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 31％ 수율로 합성하였다.
실시예 63
2-(벤조푸란-2-일)-4-메틸-N-(2-술파모일페닐술포닐)티아졸-5-카르복스아미드
2-브로모-4-메틸-N-(2-술파모일페닐술포닐)티아졸-5-카르복스아미드 및 벤조푸란-2-일보론산으로부터 출발하고 실시예 61에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 6％ 수율로 합성하였다.
a) 2-브로모-4-메틸-N-(2-술파모일페닐술포닐)티아졸-5-카르복스아미드
2-브로모-4-메틸티아졸-5-카르복실산으로부터 출발하고 실시예 61 a)에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 90％ 수율로 합성하였다.
MS (ESI) m/z 440, 438 [M-1]-
실시예 64
3'-(3-히드록시-3-메틸부트-1-이닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)바이페닐-2-카르복스아미드
2-브로모-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드 (370 mg, 0.88 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (71 mg, 0.09 mmol) 및 탄산칼륨 (732 mg, 5.29 mmol) 및 2-메틸-4-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)부트-3-인-2-올 (328 mg, 1.15 mmol)을 극초단파 바이알에서 테트라히드로푸란 (4 mL) 및 물 (1 mL) 중에 용해하였다. 반응물을 120분 동안 150℃에서 극초단파로 가열하고, 셀라이트 플러그를 통해 여과하여 진공하에 농축시켰다. 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 7 mg (2％ 수율)을 수득하였다:
a) 2-메틸-4-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)부트-3-인-2-올
비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (186 mg, 0.32 mmol) 및 트리시클로헥실포스핀 (212 mg, 0.76 mmol)을 무수 디옥산 (10 mL) 중에 용해하고 30분 동안 교반하였다. 무수 디옥산 (10 mL) 중 비스(피나콜레이토)디보론 (2.877 g, 11.33 mmol), 칼륨 아세테이트 (1.588 g, 16.19 mmol) 및 4-(3-브로모페닐)-2-메틸부트-3-인-2-올 (2.580 g, 10.79 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 130℃에서 60분 동안 극초단파로 가열하였다. 헵탄 중 0％→100％ 에틸 아세테이트를 용출액으로서 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 2.72 g (88％ 수율)을 수득하였다:
실시예 65
4-(시클로펜틸에티닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드
4-브로모-N-(2-술파모일페닐)술포닐-벤즈아미드 (200 mg, 0.48 mmol), 요오드화구리(I) (5 g, 0.02 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (17 mg, 0.02 mmol), 에티닐시클로펜탄 (0.055 mL, 0.48 mmol) 및 디이소프로필아민 (0.202 mL, 1.43 mmol)을 극초단파 바이알에서 무수 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중에 슬러리화시켰다. 반응물을 90분 동안 100℃에서 극초단파로 가열하고, 셀라이트 플러그를 통해 여과하여 진공하에 농축시켰다. 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 34 mg (16％ 수율)을 수득하였다:
실시예 66
3-(시클로펜틸에티닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드
3-브로모-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드로부터 출발하고 실시예 65에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 6％ 수율로 합성하였다.
실시예 67
4-(시클로펜틸에티닐)-2-메틸-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드
4-브로모-2-메틸-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드로부터 출발하고 실시예 65에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 10％ 수율로 합성하였다.
실시예 68
4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-3-메톡시-2-메틸-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드
디이소프로필 3,3-디메틸부트-1-이닐보로네이트 및 4-브로모-3-메톡시-2-메틸-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드로부터 출발하고 실시예 61에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 14％ 수율로 합성하였다.
a) 4-브로모-3-메톡시-2-메틸-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드
4-브로모-3-메톡시-2-메틸벤조산으로부터 출발하고 실시예 61 a)에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 87％ 수율로 합성하였다.
MS (ESI) m/z 463, 461 [M-1]-
b) 4-브로모-3-메톡시-2-메틸벤조산
메틸 4-브로모-3-메톡시-2-메틸벤조에이트 (1.3 g, 5.02 mmol)를 15％ 수산화나트륨 (20 mL) 중에 용해하고 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 염산 (4 M)을 사용하여 산성화하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘에서 건조시켜 진공하에 농축시켜서 표제 화합물 1.15 g (94％ 수율)을 수득하였다:
MS (ESI) m/z 245, 243 [M-1]-
c) 메틸 4-브로모-3-메톡시-2-메틸벤조에이트
메틸 4-브로모-3-히드록시-2-메틸벤조에이트 (1.51 g, 6.16 mmol), 요오도메탄 (1.161 mL, 18.48 mmol) 및 탄산칼륨 (2.55 g, 18.48 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 및 아세톤 (10 mL) 중에 용해하고 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 물로 세척하고 황산마그네슘에서 건조시켜 진공하에 농축시켜서 표제 화합물 1.3 g (81％ 수율)을 수득하였다.
d) 메틸 4-브로모-3-히드록시-2-메틸벤조에이트
디클로로메탄 (20 mL) 중 브롬 (1.608 mL, 31.29 mmol)의 용액을 디클로로메탄 (100 mL) 중 2-메틸프로판-2-아민 (3.30 mL, 31.29 mmol)의 용액에 -78℃에서 30분에 걸쳐 적가하였다. 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 디클로로메탄 (30 mL) 중 메틸 3-히드록시-2-메틸벤조에이트 (5.2 g, 31.29 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물이 실온이 되도록 하고 밤새 교반하고, 물을 첨가하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기 상을 물로 세척하고 황산마그네슘에서 건조시켜 진공하에 농축시켰다. 헵탄 중 0％→10％ 에틸 아세테이트의 구배를 용출액으로서 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1.51 g (20％ 수율)을 수득하였다:
MS (ESI) m/z 245, 243 [M-1]-
실시예 69
4-(벤조푸란-2-일)-3-메톡시-2-메틸-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드
벤조푸란-2-일보론산 및 4-브로모-3-메톡시-2-메틸-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드로부터 출발하고 실시예 61에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 48％ 수율로 합성하였다.
실시예 70
4-(피리딘-3-일에티닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드
요오드화구리(I) (3.56 ㎕, 0.11 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 4-요오도-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드 (0.2129 g, 0.46 mmol), 3-에티닐피리딘 (0.0545 g, 0.53 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) (0.0346 g, 0.03 mmol) 및 트리에틸아민 (1 mL, 7.17 mmol)의 교반된 용액에 질소 대기하에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 65℃에서 밤새 가열하였다. 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 2 M 염산을 사용하여 산성화 (pH 약 1)하였다. 형성된 고체를 여과에 의해 제거하고, 따뜻한 메탄올과 함께 교반하고 여과하여 건조시켰다. 끓는 아세토니트릴 중에 용해하고 실온으로 냉각되도록 하고 여과하여 아세토니트릴로 세척하고, 진공하에 건조시켜서 표제 화합물 0.066 g (33％ 수율)을 수득하였다.
실시예 71
4-(피리딘-2-일에티닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드
2-에티닐피리딘으로부터 출발하고 실시예 70에 대해 기재한 바와 같이 하여 31％ 수율로 합성하였다. 수성 상을 염산 2 M을 사용하여 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 상을 황산마그네슘에서 건조시켜 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (9:1)로 세척하고 여과하여 진공하에 건조시켰다.
실시예 72
4-(페닐에티닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드
요오드화구리(I) (2.349 ㎕, 0.07 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 4-요오도-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드 (0.200 g, 0.43 mmol), 페닐아세틸렌 (0.060 mL, 0.55 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) (0.0283 g, 0.02 mmol) 및 트리에틸아민 (1.5 mL, 10.76 mmol)의 교반된 용액에 질소 대기하에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 65℃에서 3.5시간 동안 가열하였다. 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 상을 물과 염수로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시켜 농축시켰다. 디클로로메탄을 첨가하고, 침전된 생성물을 여과하여 0.035 g을 수득하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중 0％→10％ 메탄올의 구배를 용출액으로서 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 0.024 g을 수득하였다. 2개의 분획을 합하여 표제 화합물 0.059 g (31％ 수율)을 수득하였다.
실시예 73
4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-3-플루오로-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드
4-브로모-3-플루오로-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드 (0.10 g, 0.23 mmol), 디이소프로필 3,3-디메틸부트-1-이닐보로네이트 (0.11 mL, 0.46 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐 디클로라이드 (0.019 g, 0.020 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 및 2 M 탄산나트륨 (0.34 mL, 0.69 mmol)의 혼합물을 아르곤 대기하에 120℃에서 1시간 동안 극초단파로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 유기 상을 황산마그네슘에서 건조시키고 증발시켰다. 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 0.023 g (23％ 수율)을 수득하였다.
a) 4-브로모-3-플루오로-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드
N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 벤젠-1,2-디술폰아미드 (0.47 g, 2.00 mmol) 및 4-브로모-3-플루오로벤조산 (0.44 g, 2.00 mmol)의 용액에 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.58 g, 3.00 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (0.37 g, 3.00 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수성 상을 1 M 염산을 첨가하여 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘에서 건조시키고 증발시켜 표제 화합물 0.77 g (88％ 수율)을 수득하였다.
실시예 74
2-(3-메톡시페닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤조푸란-5-카르복스아미드
2-(3-메톡시페닐)벤조푸란-5-카르복실산으로부터 출발하고 실시예 73 a)에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 11％ 수율로 합성하였다. 정제용 HPLC로 정제하였다.
a) 2-(3-메톡시페닐)벤조푸란-5-카르복실산
물 (1 mL) 중 수산화리튬 (0.066 g, 2.74 mmol)의 용액을 테트라히드로푸란 (3 mL) 중 메틸 2-(3-메톡시페닐)벤조푸란-5-카르복실레이트 (0.13 g, 0.46 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 1 M 염산을 첨가하여 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘에서 건조시키고 증발시켜 표제 화합물 0.12 g (95％ 수율)을 수득하였다.
b) 메틸 2-(3-메톡시페닐)벤조푸란-5-카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 메틸 4-히드록시-3-요오도벤조에이트 (0.14 g, 0.50 mmol), 3-에티닐아니솔 (0.19 mL, 1.50 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (0.035 g, 0.050 mmol), 요오드화구리(I) (9.5 mg, 0.050 mmol) 및 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘 (0.63 mL, 5.00 mmol)의 혼합물을 아르곤 대기하에 70℃에서 3일 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 헵탄:에틸 아세테이트 (9:1)를 용출액으로서 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.13 g (91％ 수율)을 수득하였다.
실시예 75
2-(4-메톡시페닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤조푸란-5-카르복스아미드
2-(4-메톡시페닐)벤조푸란-5-카르복실산으로부터 출발하고 실시예 74에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 27％ 수율로 합성하였다.
a) 2-(4-메톡시페닐)벤조푸란-5-카르복실산
메틸 2-(4-메톡시페닐)벤조푸란-5-카르복실레이트로부터 출발하고 실시예 74 a)에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 94％ 수율로 합성하였다.
b) 메틸 2-(4-메톡시페닐)벤조푸란-5-카르복실레이트
1-에티닐-4-메톡시벤젠으로부터 출발하고 실시예 74 b)에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 98％ 수율로 합성하였다.
실시예 76
2-tert-부틸-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤조푸란-5-카르복스아미드
2-tert-부틸벤조푸란-5-카르복실산으로부터 출발하고 실시예 74에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 46％ 수율로 합성하였다.
a) 2-tert-부틸벤조푸란-5-카르복실산
메틸 2-tert-부틸벤조푸란-5-카르복실레이트로부터 출발하고 실시예 74 a)에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 94％ 수율로 합성하였다.
b) 메틸 2-tert-부틸벤조푸란-5-카르복실레이트
상기 기재된 바와 같은 3,3-디메틸-1-부틴으로부터 출발하고 실시예 76 b)에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 95％ 수율로 합성하였다.
실시예 77
2-(1-히드록시시클로펜틸)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤조푸란-5-카르복스아미드
2-(1-히드록시시클로펜틸)벤조푸란-5-카르복실산으로부터 출발하고 실시예 74에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 29％ 수율로 합성하였다.
a) 2-(1-히드록시시클로펜틸)벤조푸란-5-카르복실산
메틸 2-(1-히드록시시클로펜틸)벤조푸란-5-카르복실레이트로부터 출발하고 실시예 74 a)에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 99％ 수율로 합성하였다.
b) 메틸 2-(1-히드록시시클로펜틸)벤조푸란-5-카르복실레이트
1-에티닐시클로펜탄올로부터 출발하고 실시예 74 b)에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 95％ 수율로 합성하였다.
실시예 78
2-시클로펜틸-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤조푸란-5-카르복스아미드
2-시클로펜틸벤조푸란-5-카르복실산으로부터 출발하고 실시예 74에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 38％ 수율로 합성하였다.
a) 2-시클로펜틸벤조푸란-5-카르복실산
메틸 2-시클로펜틸벤조푸란-5-카르복실레이트로부터 출발하고 실시예 74 a)에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 83％ 수율로 합성하였다.
b) 메틸 2-시클로펜틸벤조푸란-5-카르복실레이트
시클로펜틸아세틸렌으로부터 출발하고 실시예 74 b)에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 97％ 수율로 합성하였다.
실시예 79
3-시아노-4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 4-브로모-3-시아노-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드 (0.11 g, 0.25 mmol), 3,3-디메틸-1-부틴 (0.046 mL, 0.37 mmol), 요오드화구리(I) (4.72 mg, 0.020 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (0.017 g, 0.020 mmol) 및 디이소프로필아민 (0.11 mL, 0.74 mmol)의 혼합물을 아르곤 대기하에 100℃에서 2시간 동안 극초단파로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 묽은 염산 사이에 분배하고, 유기 상을 황산마그네슘에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 정제용 HPLC로 정제한 후에, 클로로포름 중 5％ 메탄올을 용출액으로서 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.020 g (18％ 수율)을 수득하였다.
a) 4-브로모-3-시아노-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드
4-브로모-3-시아노벤조산으로부터 출발하고 실시예 73 a)에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 25％ 수율로 합성하였다. 클로로포름 중 메탄올 (10％→20％)의 단계적 구배를 용출액으로서 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
MS (ESI) m/z 442, 444 [M-1]-.
실시예 80
4-(벤조푸란-2-일)-3-시아노-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드
4-브로모-3-시아노-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드 (0.24 g, 0.54 mmol), 2-벤조푸란보론산 (0.11 g, 0.70 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐 디클로라이드 (0.044 g, 0.050 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 및 2 M 탄산나트륨 (0.81 mL, 1.62 mmol)의 혼합물을 아르곤 대기하에 120℃에서 0.5시간 동안 극초단파로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 묽은 염산 사이에 분배하고, 유기 상을 황산마그네슘에서 건조시키고 증발시켰다. 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 0.071 g (27％ 수율)을 수득하였다.
실시예 81
4-클로로-2-히드록시-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드
4-클로로-2-히드록시벤조산으로부터 출발하고 실시예 61 a)에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 1％ 수율로 합성하였다.
실시예 82
4-브로모-2-히드록시-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드
4-브로모-2-히드록시벤조산으로부터 출발하고 실시예 61 a)에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 1％ 수율로 합성하였다.
실시예 83
4-(벤조푸란-2-일)-2-플루오로-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드
4-브로모-2-플루오로-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드 (200 mg, 0.46 mmol), 벤조푸란-2-일보론산 (81 mg, 0.50 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (37 mg, 0.05 mmol) 및 탄산칼륨 (379 mg, 2.74 mmol)을 극초단파 바이알에서 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 물 (1 mL) 중에 용해하였다. 반응물을 150℃에서 60분 동안 극초단파로 가열하고, 셀라이트 플러그를 통해 여과하여 진공하에 농축시켰다. 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 84 mg (39％ 수율)을 수득하였다.
a) 4-브로모-2-플루오로-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드
벤젠-1,2-디술폰아미드 (1.0 g, 4.23 mmol), 4-브로모-2-플루오로벤조산 (0.93 g, 4.23 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (1.14 g, 5.93 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (1.29 g, 10.6 mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중에 용해하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성 상을 염산 (2 M)을 사용하여 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 물로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켜서 표제 화합물 1.69 g (91％ 수율)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z 435, 437 [M-1]-.
실시예 84
4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-2-플루오로-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드
4-브로모-2-플루오로-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드 (200 mg, 0.46 mmol), 요오드화구리(I) (4 mg, 0.02 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (16 mg, 0.02 mmol), 3,3-디메틸-1-부틴 (0.169 mL, 1.37 mmol) 및 디이소프로필아민 (0.193 mL, 1.37 mmol)을 극초단파 바이알에서 무수 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중에 슬러리화시켰다. 반응물을 100℃에서 60분 동안 극초단파로 가열하고, 셀라이트 플러그를 통해 여과하여 진공하에 농축시켰다. 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 101 mg (50％ 수율)을 수득하였다.
실시예 85
4-(시클로펜틸에티닐)-2-플루오로-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드
4-브로모-2-플루오로-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드 및 에티닐시클로펜탄으로부터 출발하고 실시예 84에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 42％ 수율로 합성하였다.
실시예 86
4-(시클로펜틸에티닐)-2-플루오로-3-메톡시-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드
4-브로모-2-플루오로-3-메톡시-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드 및 에티닐시클로펜탄으로부터 출발하고 실시예 84에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 9％ 수율로 합성하였다.
a) 4-브로모-2-플루오로-3-메톡시-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드
4-브로모-2-플루오로-3-메톡시벤조산으로부터 출발하고 실시예 83 a)에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 91％ 수율로 합성하였다.
실시예 87
4-(벤조푸란-2-일)-2-플루오로-3-메톡시-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드
4-브로모-2-플루오로-3-메톡시-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드로부터 출발하고 실시예 83에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 14％ 수율로 합성하였다.
실시예 88
5-(시클로헥실에티닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)피콜린아미드
5-브로모-N-(2-술파모일페닐술포닐)피콜린아미드 및 에티닐시클로헥산으로부터 출발하고 실시예 84에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 4％ 수율로 합성하였다.
a) 5-브로모-N-(2-술파모일페닐술포닐)피콜린아미드
산성으로 제조된 5-브로모피콜린산으로부터 출발하고 실시예 83 a)에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 57％ 수율로 합성하였다.
MS (ESI) m/z 418, 420 [M-1]-
실시예 89
5-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)피콜린아미드
5-브로모-N-(2-술파모일페닐술포닐)피콜린아미드 및 3,3-디메틸부트-1-인으로부터 출발하고 실시예 84에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 4％ 수율로 합성하였다.
실시예 90
4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-2-플루오로-3-메톡시-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드
4-브로모-2-플루오로-3-메톡시-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드 및 3,3-디메틸부트-1-인으로부터 출발하고 실시예 84에 대해 기재한 바와 같이 하되, 100℃에서 180분 동안 극초단파로 가열하여 표제 화합물을 8％ 수율로 합성하였다.
실시예 91
4-(벤조푸란-2-일)-2-클로로-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드
4-브로모-2-클로로-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드로부터 출발하고 실시예 83에 대해 기재한 바와 같이 하되, 150℃에서 15분 동안 극초단파로 가열하여 표제 화합물을 8％ 수율로 합성하였다.
a) 4-브로모-2-클로로-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드
4-브로모-2-클로로벤조산으로부터 출발하고 실시예 83 a)에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 80％ 수율로 합성하였다.
MS (ESI) m/z 451, 453 [M-1]-
실시예 92
4-(시클로펜틸에티닐)-2-히드록시-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드
4-브로모-2-히드록시-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드 및 에티닐시클로펜탄으로부터 출발하고 실시예 83에 대해 기재한 바와 같이 하되, 100℃에서 30분 동안 극초단파로 가열하여 표제 화합물을 35％ 수율로 합성하였다.
실시예 93
6-(시클로펜틸에티닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)니코틴아미드
요오드화구리(I) (0.267 ㎕, 7.88 μmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 6-브로모-N-(2-술파모일페닐술포닐)니코틴아미드 (0.177 g, 0.42 mmol), 시클로펜틸아세틸렌 (0.050 mL, 0.43 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) (0.0301 g, 0.03 mmol) 및 트리에틸아민 (1 mL, 7.2 mmol)의 교반된 용액에 질소 대기하에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 65℃에서 밤새 가열하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수성 상을 2 M 염산을 사용하여 산성화 (pH 약 2)하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물/염수 (1:1) 및 염수로 세척하여 황산마그네슘에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 디클로로메탄 중에 용해하고, 유기 상을 물 및 물/염수 (1:1)로 세척하여 황산마그네슘에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 표제 화합물 0.090 g (49％ 수율)을 수득하였다.
a) 6-브로모-N-(2-술파모일페닐술포닐)니코틴아미드
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.508 g, 2.65 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 6-브로모니코틴산 (0.357 g, 1.77 mmol), 벤젠-1,2-디술폰아미드 (0.418 g, 1.77 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.318 g, 2.60 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수성 상을 2 M 염산을 사용하여 산성화 (pH 약 2)하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물 및 물/염수 (1:1)로 세척하여 황산마그네슘에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 표제 화합물 0.677 g (91％ 수율)을 수득하였다.
실시예 94
6-(피리딘-2-일에티닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)니코틴아미드
2-에티닐피리딘으로부터 출발하고 실시예 93에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 46％ 수율로 합성하였다.
실시예 95
6-(피리딘-3-일에티닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)니코틴아미드
3-에티닐피리딘으로부터 출발하고 실시예 93에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 17％ 수율로 합성하였다.
실시예 96
2-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)피리미딘-5-카르복스아미드
2-(3,3-디메틸부트-1-이닐)피리미딘-5-카르복실산으로부터 출발하고 실시예 93 a)에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 59％ 수율로 합성하였다. 잔류물을 따뜻한 디클로로메탄/메탄올 (9:1) 중에 용해하고, 소량의 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물이 냉각되도록 하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 제거하고 디클로로메탄으로 세척하여 진공하에 건조시켰다.
a) 2-(3,3-디메틸부트-1-이닐)피리미딘-5-카르복실산
물 (1 mL) 중 수산화리튬 일수화물 (0.047 g, 1.13 mmol)의 용액을 테트라히드로푸란 (4 mL) 중 메틸 2-(3,3-디메틸부트-1-이닐)피리미딘-5-카르복실레이트 (0.080 g, 0.37 mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, pH를 2 M 염산을 사용하여 약 1로 세팅하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 상을 물과 염수로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시키고 농축시켜서 표제 화합물 0.061 g (82％ 수율)을 수득하였다.
b) 메틸 2-(3,3-디메틸부트-1-이닐)피리미딘-5-카르복실레이트
물 (2 mL)을 테트라히드로푸란 (8 mL) 중 메틸 2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트 (0.306 g, 1.77 mmol), (2-tert-부틸-1-에티닐)디이소프로폭시보란 (0.45 mL, 1.91 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 (0.111 g, 0.14 mmol) 및 탄산칼륨 (0.770 g, 5.57 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 상을 물과 염수로 세척하여 황산마그네슘에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 디클로로메탄 중 0％→10％ 메탄올을 용출액으로서 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.082 g (21％ 수율)을 수득하였다.
실시예 97
N-(2-술파모일페닐술포닐)-4-((3,3,3-트리플루오로프로폭시)메틸)벤즈아미드
4-((3,3,3-트리플루오로프로폭시)메틸)벤조산으로부터 출발하고 실시예 93 a)에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 43％ 수율로 합성하였다. 디클로로메탄 중 0％→10％ 메탄올의 구배를 용출액으로서 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
a) 4-((3,3,3-트리플루오로프로폭시)메틸)벤조산
메틸 4-((3,3,3-트리플루오로프로폭시)메틸)벤조에이트로부터 출발하고 실시예 96 a)에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 82％ 수율로 합성하였다.
b) 메틸 4-((3,3,3-트리플루오로프로폭시)메틸)벤조에이트
3,3,3-트리플루오로프로판-1-올 (0.200 mL, 2.27 mmol)을 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 수소화나트륨 (0.084 mL, 2.52 mmol, 헵탄으로 미리 세척함)의 교반된 현탁액에 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 (2.5 mL) 중 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 (0.519 g, 2.27 mmol)의 용액을 적가한 후에, 테트라부틸암모늄 요오다이드 (0.083 g, 0.22 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 2.5시간 동안 가열한 후에, 실온으로 냉각되도록 하였다. 물을 첨가하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 물과 염수로 세척하여 황산마그네슘에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. n-헵탄 중 0％→100％ 에틸 아세테이트를 용출액으로서 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.435 g (73％ 수율)을 사용하였다.
실시예 98
4-(시클로펜틸에티닐)-3-(히드록시메틸)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드
요오드화구리(I) (0.89 ㎕, 0.03 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (6 mL) 중 4-브로모-3-(히드록시메틸)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드 (0.1970 g, 0.44 mmol), 시클로펜틸아세틸렌 (0.050 mL, 0.43 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) (0.0251 g, 0.02 mmol) 및 트리에틸아민 (0.92 mL, 6.60 mmol)의 교반된 용액에 질소 대기하에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 65℃에서 밤새 가열하였다. 또다른 분량의 시클로펜틸아세틸렌 (0.050 mL, 0.43 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 65℃에서 밤새 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수성 상을 2 M 염산을 사용하여 산성화 (pH 약 2)하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물/염수 (1:1) 및 염수로로 세척하여 황산마그네슘에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 디클로로메탄 중 0％→10％ 메탄올의 구배를 용출액으로서 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후에, 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 0.045 g (22％ 수율)을 수득하였다.
a) 4-브로모-3-(히드록시메틸)벤조산
메틸 3-(아세톡시메틸)-4-브로모벤조에이트로부터 출발하고 실시예 96 a)에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 98％ 수율로 합성하였다.
b) 메틸 3-(아세톡시메틸)-4-브로모벤조에이트
칼륨 아세테이트 (1.89 g, 19.3 mmol)을 아세트산 (12 mL) 중 메틸 4-브로모-3-(브로모메틸)벤조에이트 (3.015 g, 9.79 mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 가열하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 물, 포화 탄산수소나트륨 및 염수로 세척하여 황산마그네슘에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. n-헵탄 중 0％→30％ 에틸 아세테이트를 용출액으로서 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1.61 g (메틸 4-브로모-3-메틸벤조에이트로부터 57％ 수율)을 수득하였다.
c) 메틸 4-브로모-3-(브로모메틸)벤조에이트
N-브로모숙신이미드 (1.0 mL, 12 mmol) 및 2,2'-아조비스이소부티로니트릴 (0.005 g, 0.03 mmol)을 사염화탄소 (50 mL) 중 메틸 4-브로모-3-메틸벤조에이트 (2.190 g, 9.56 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 70℃에서 2.5일 동안 교반하였다. 물 및 클로로포름을 첨가하였다. 수성 상을 클로로포름으로 추출하고, 합한 유기 상을 물 및 5％ 수성 탄산수소나트륨으로 세척하여 황산마그네슘에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 표제 화합물 3.015 g을 수득하였다.
GC MS (EI) m/z 308 [M]+.
실시예 99
6-(3-메틸부트-1-이닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)니코틴아미드
6-브로모-N-(2-술파모일페닐술포닐)니코틴아미드 및 3-메틸-1-부틴으로부터 출발하고 실시예 93에 대해 기재한 바와 같이 하되, 혼합물을 65℃에서 1.5시간 동안 가열하여 표제 화합물을 40％ 수율로 합성하였다. 디클로로메탄/메탄올 (85:15)을 용출액으로서 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 100
3-(히드록시메틸)-4-(페닐에티닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드
4-브로모-3-(히드록시메틸)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드 및 페닐아세틸렌으로부터 출발하고 실시예 93에 대해 기재한 바와 같이 하되, 65℃에서 2일 동안 가열하여 표제 화합물을 29％ 수율로 합성하였다. 정제용 HPLC로 정제하였다.
실시예 101
4-(시클로헥실에티닐)-3-(히드록시메틸)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드
4-브로모-3-(히드록시메틸)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드 및 시클로헥실아세틸렌으로부터 출발하고 실시예 93에 대해 기재한 바와 같이 하되, 65℃에서 3일 동안 가열하여 표제 화합물을 32％ 수율로 합성하였다. 정제용 HPLC로 정제하였다.
실시예 102
2-((4-클로로페닐)에티닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)피리미딘-5-카르복스아미드
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.0857 g, 0.45 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중 벤젠-1,2-디술폰아미드 (0.0753 g, 0.32 mmol), 2-((4-클로로페닐)에티닐)피리미딘-5-카르복실산 (0.080 g, 0.31 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.0567 g, 0.46 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수성 상을 2 M 염산을 사용하여 pH 약 1로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물과 염수로 세척하여 황산마그네슘에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 0.042 g (29％ 수율)을 수득하였다.
a) 2-((4-클로로페닐)에티닐)피리미딘-5-카르복실산
메틸 2-((4-클로로페닐)에티닐)피리미딘-5-카르복실레이트로부터 출발하고 실시예 96 a)에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 85％ 수율로 합성하였다.
b) 메틸 2-((4-클로로페닐)에티닐)피리미딘-5-카르복실레이트
메틸 2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트 및 1-클로로-4-에티닐벤젠으로부터 출발하고 실시예 93에 대해 기재한 바와 같이 하되, 65℃에서 3시간 동안 가열하여 표제 화합물을 26％ 수율로 합성하였다. 정제용 HPLC로 정제하였다.
실시예 103
4-(벤조푸란-2-일)-3-(히드록시메틸)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드
테트라히드로푸란 (10 mL) 및 물 (2 mL) 중 4-브로모-3-(히드록시메틸)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드 (0.1912 g, 0.43 mmol), 벤조푸란-2-일보론산 (0.0783 g, 0.48 mmol), 탄산칼륨 (0.2428 g, 1.76 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 (0.0385 g, 0.05 mmol)를 65℃에서 밤새 가열하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 수성 상을 염산 (2 M)을 사용하여 산성화하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 물, 물/염수 (1:1) 및 염수로 세척하여 황산마그네슘에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 0.042 g (20％ 수율)을 수득하였다.
실시예 104
4-(벤조푸란-2-일)-N-(2-술파모일페닐술포닐)시클로헥산카르복스아미드
4-(벤조푸란-2-일)시클로헥산카르복실산 (0.337 g, 1.38 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.264 g, 1.38 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (0.234 g, 1.92 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 벤젠-1,2-디술폰아미드 (0.181 g, 0.77 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 용매를 증발시켰다. 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 0.14 g (38％ 수율)을 위치이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
a) 4-(벤조푸란-2-일)시클로헥산카르복실산
물 (5 mL) 중 하이포아염소산나트륨 (0.147 g, 1.97 mmol) 및 술팜산 (0.191 g, 1.97 mmol)의 용액을 테트라히드로푸란 (15 mL) 중 4-(벤조푸란-2-일)시클로헥산카르브알데히드 (0.300 g, 1.31 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 후에, 10℃에 도달하도록 한 후, 반응물을 고체 티오황산나트륨으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 염수와 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 유기 상을 황산마그네슘에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 표제 화합물 0.38 g (정량 수율)을 수득하였다.
b) 4-(벤조푸란-2-일)시클로헥산카르브알데히드
테트라히드로푸란 (15 mL) 중 용해된 칼륨 tert-부톡시드 (1.006 g, 8.96 mmol)의 용액을 테트라히드로푸란 (15 mL) 중 (메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드 (3.07 g, 8.96 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 아르곤 대기하에 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 15분 동안 0℃에서 교반한 다음, 실온이 되도록 하였다. 테트라히드로푸란 (15 mL) 중 4-(벤조푸란-2-일)시클로헥사논 (0.960 g, 4.48 mmol, WO 2004099191 A2)의 용액을 적가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 (10 mL) 및 6 M 염산 수용액 (10 mL)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후에, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하여 황산마그네슘에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 헵탄/에틸 아세테이트 (13:1→10:1)를 용출액으로서 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.31 g (30％ 수율)을 수득하였다.
GC MS (EI) m/z 228 [M]+.
실시예 105
(1s,4s)-4-(벤조푸란-2-일)-N-(2-술파모일페닐술포닐)시클로헥산카르복스아미드
4-(벤조푸란-2-일)-N-(2-술파모일페닐술포닐)시클로헥산카르복스아미드 (0.125 g, 0.27 mmol)의 위치이성질체를 정제용 크로마토그래피로 정제하고, 나우어(Knauer) K-2501 UV 검출기가 장착된 SFC 베르거 멀티그램(Berger Multigram) 시스템 상에서 진행하였다. 컬럼: 키랄셀 AD 10 ㎛ 21.2×250 mm. 컬럼 온도는 35℃로 설정하였다. 40％ 에탄올 및 60％ C2O의 등용매 조건을 유속 50.0 mL/분으로 적용하였다. UV 검출기를 220 nm에서 스캐닝하였다. UV 신호로 분획 수집물을 측정하여 표제 화합물 0.033 g (26％ 수율)을 수득하였다.
실시예 106
(1r,4r)-4-(벤조푸란-2-일)-N-(2-술파모일페닐술포닐)시클로헥산카르복스아미드
4-(벤조푸란-2-일)-N-(2-술파모일페닐술포닐)시클로헥산카르복스아미드의 위치이성질체 (0.125 g, 0.27 mmol)를 정제용 크로마토그래피로 분리하고, 나우어 K-2501 UV 검출기가 장착된 SFC 베르거 멀티그램 시스템 상에서 진행하였다. 컬럼: 키랄셀 AD 10 ㎛ 21.2×250 mm. 컬럼 온도는 35℃로 설정하였다. 40％ 에탄올 및 60％ C2O의 등용매 조건을 유속 50.0 mL/분으로 적용하였다. UV 검출기를 220 nm에서 스캐닝하였다. UV 신호로 분획 수집물을 측정하여 표제 화합물 0.065 g (52％ 수율)을 수득하였다.
실시예 107
4-(벤조푸란-2-일)-1-메틸-N-(2-술파모일페닐술포닐)시클로헥산카르복스아미드
4-(벤조푸란-2-일)-1-메틸시클로헥산카르복실산 (0.158 g, 0.61 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.176 g, 0.92 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.156 g, 1.27 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 벤젠-1,2-디술폰아미드 (0.120 g, 0.51 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하고 밤새 교반하였다. 추가의 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.076 g,0.40 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.056 g, 0.46 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 또다른 2시간 동안 교반한 다음, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 상을 황산마그네슘에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 0.112 g (46％ 수율)을 위치이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
MS (ESI) m/z 475 [M-1]-.
a) 4-(벤조푸란-2-일)-1-메틸시클로헥산카르복실산
4-(벤조푸란-2-일)-1-메틸시클로헥산카르브알데히드로부터 출발하고 실시예 104 b)에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 86％ 수율로 합성하였다.
MS (ES-) m/z 257 [M-1]-
b) 4-(벤조푸란-2-일)-1-메틸시클로헥산카르브알데히드
칼륨 tert-부톡시드 (0.151 g, 1.34 mmol)를 디클로로메탄 (15 mL) 중 4-(벤조푸란-2-일)시클로헥산카르브알데히드 (0.236 g, 1.03 mmol)의 냉각된 용액 (0℃)에 첨가한 후, 요오도메탄 (0.193 mL, 3.10 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 냉각을 제거하고, 상기 혼합물을 실온에서 추가 1.5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 염수와 디클로로메탄 사이에 분배하였다. 유기 상을 황산마그네슘에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 헵탄/에틸 아세테이트 (10:1)를 용출액으로서 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.173 g (69％ 수율)을 수득하였다.
GC MS (EI) m/z 242 [M]+.
실시예 108
(1r,4r)-4-(벤조푸란-2-일)-1-메틸-N-(2-술파모일페닐술포닐)시클로헥산카르복스아미드
4-(벤조푸란-2-일)-1-메틸-N-(2-술파모일페닐술포닐)시클로헥산카르복스아미드의 위치이성질체 (0.111 g, 0.23 mmol)를 정제용 크로마토그래피로 분리하고, 나우어 K-2501 UV 검출기가 장착된 SFC 베르거 멀티그램 시스템 상에서 진행하였다. 컬럼: 키랄셀 OD 10 ㎛ 21.2×250 mm. 컬럼 온도는 35℃로 설정하였다. 40％ 메탄올 + 0.1％ DEA 및 60％ C2O의 등용매 조건을 유속 50.0 mL/분으로 적용하였다. UV 검출기를 220 nm에서 스캐닝하였다. UV 신호로 분획 수집물을 측정하여 표제 화합물 0.064 g (58％ 수율)을 수득하였다.
실시예 109
(1s,4s)-4-(벤조푸란-2-일)-1-메틸-N-(2-술파모일페닐술포닐)시클로헥산카르복스아미드
4-(벤조푸란-2-일)-1-메틸-N-(2-술파모일페닐술포닐)시클로헥산카르복스아미드의 위치이성질체 (0.111 g, 0.23 mmol)를 정제용 크로마토그래피로 분리하고, 나우어 K-2501 UV 검출기가 장착된 SFC 베르거 멀티그램 시스템 상에서 진행하였다. 컬럼: 키랄셀 OD 10 ㎛ 21.2×250 mm. 컬럼 온도는 35℃로 설정하였다. 40％ 메탄올 + 0.1％ DEA 및 60％ C2O의 등용매 조건을 유속 50.0 mL/분으로 적용하였다. UV 검출기를 220 nm에서 스캐닝하였다. UV 신호로 분획 수집물을 측정하여 표제 화합물 0.011 g (10％ 수율)을 수득하였다.
실시예 110
4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-3-메톡시-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드
4-브로모-3-메톡시-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드 (0.227 g, 0.51 mmol), 디이소프로필 3,3-디메틸부트-1-이닐보로네이트 (0.238 mL, 1.01 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐 디클로라이드 (0.042 g, 0.05 mmol)를 아르곤 대기하에 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중에 용해하고, 수성 탄산나트륨 (0.758 mL, 1.52 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 극초단파로 120℃에서 20분 동안 아르곤 대기 하에 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기 상을 황산마그네슘에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 0.019 g (8％ 수율)을 수득하였다.
실시예 111
4-(시클로프로필에티닐)-3-메톡시-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드
에티닐시클로프로판 (0.215 mL, 2.54 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) (0.049 g, 0.04 mmol) 및 트리에틸아민 (1.763 mL, 12.69 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (13 mL) 중 4-브로모-3-메톡시-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드 (0.190 g, 0.42 mmol)의 용액에 아르곤 대기하에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 요오드화구리(I) (0.012 g, 0.06 mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 65℃에서 가열하였다. 4일 후에 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시켰다. 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 0.088 g (48％ 수율)을 수득하였다.
실시예 112
4-(3-메톡시-3-메틸부트-1-이닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드
3-메톡시-3-메틸부트-1-인 [Jackson, W. Roy et al., Aust. J. Chem., 1988, 41(2), 251-61] 및 4-브로모-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드로부터 출발하고 실시예 111에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 36％ 수율로 합성하였다.
실시예 113
4-(3-메틸부트-1-이닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드
3-메틸부트-1-인 (0.085 g, 1.25 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) (0.072 g, 0.06 mmol) 및 트리에틸아민 (2.60 mL, 18.68 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 4-브로모-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드 (0.261 g, 0.62 mmol)의 용액에 아르곤 대기하에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 요오드화구리(I) (0.018 g, 0.09 mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 65℃에서 밤새 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 물 (수성 2 M 염산을 사용하여 pH 약 2로 설정함)과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 상을 황산마그네슘에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 0.058 g (23％ 수율)을 수득하였다.
실시예 114
3-메톡시-4-(3-메톡시-3-메틸부트-1-이닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드
4-브로모-3-메톡시-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드 및 3-메톡시-3-메틸부트-1-인 [Jackson, W. Roy et al., Aust. J. Chem., 1988, 41(2), 251-61]으로부터 출발하고 실시예 111에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 33％ 수율로 합성하였다.
실시예 115
3-히드록시-4-(3-메톡시-3-메틸부트-1-이닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드
4-브로모-3-히드록시-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드 및 3-메톡시-3-메틸부트-1-인 [Jackson, W. Roy et al., Aust. J. Chem., 1988, 41(2), 251-61]으로부터 출발하고 실시예 111에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 31％ 수율로 합성하였다. 정제용 HPLC로 정제한 후에 에틸 아세테이트/메탄올 (50:1→30:1 + 1％ 트리에틸아민)을 용출액으로서 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 116
6-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)니코틴아미드
6-브로모-N-(2-술파모일페닐술포닐)니코틴아미드 및 디이소프로필 3,3-디메틸부트-1-이닐보로네이트로부터 출발하고 실시예 110에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 25％ 수율로 합성하였다.
실시예 117
6-(벤조푸란-2-일)-N-(2-술파모일페닐술포닐)니코틴아미드
6-브로모-N-(2-술파모일페닐술포닐)니코틴아미드 및 벤조푸란-2-일보론산으로부터 출발하고 실시예 110에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 25％ 수율로 합성하였다.
실시예 118
4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-3-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드
4-브로모-3-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드 및 디이소프로필 3,3-디메틸부트-1-이닐보로네이트로부터 출발하고 실시예 110에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 28％ 수율로 합성하였다.
a) 4-브로모-3-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드
2-(2-메톡시에톡시)에탄올 (0.309 mL, 2.60 mmol), 트리페닐포스핀 (0.681 g, 2.60 mmol) 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.511 mL, 2.60 mmol)를 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 메틸 4-브로모-3-히드록시벤조에이트 (0.4 g, 1.7 mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 물 (2 mL) 중 수산화리튬 일수화물 (0.124 g, 5.19 mmol)의 용액을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 또다른 4일 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 2.0 M 염산 수용액을 사용하여 산성화하고 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 상을 황산마그네슘에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 생성물 4-브로모-3-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)벤조산 (0.562 g, 1.76 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.506 g, 2.64 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.323 g, 2.64 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 중 벤젠-1,2-디술폰아미드 (0.546 g, 2.31 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하고 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성 상을 2 M 염산 수용액을 사용하여 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 에틸 아세테이트/메탄올 (50:1 + 1％ 트리에틸아민)을 용출액으로서 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.55 g (60％ 수율)을 수득하였다.
실시예 119
4-(벤조푸란-2-일)-3-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드
4-브로모-3-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드 및 벤조푸란-2-일보론산으로부터 출발하고 실시예 110에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 21％ 수율로 합성하였다.
실시예 120
2-(2-메톡시페닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤조푸란-5-카르복스아미드
2-(2-메톡시페닐)벤조푸란-5-카르복실산 (0.058 g, 0.22 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.062 g, 0.32 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.026 g, 0.22 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 중 벤젠-1,2-디술폰아미드 (0.051 g, 0.22 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 용매를 증발시켰다. 에틸 아세테이트/메탄올 (40:1 +1％ 트리에틸아민)을 용출액으로서 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.042 g (83％ 수율)을 수득하였다.
a) 2-(2-메톡시페닐)벤조푸란-5-카르복실산
물 (1 mL) 중 수산화리튬 일수화물 (0.028 g, 0.67 mmol)의 용액을 테트라히드로푸란 (3 mL) 중 메틸 2-(2-메톡시페닐)벤조푸란-5-카르복실레이트 (0.063 g, 0.22 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 교반하고 2.0 M 염산 수용액을 사용하여 산성화하고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 상을 황산마그네슘에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 표제 화합물 0.058 g (97％ 수율)을 수득하였다.
b) 메틸 2-(2-메톡시페닐)벤조푸란-5-카르복실레이트
메틸 4-히드록시-3-요오도벤조에이트 (0.111 g, 0.40 mmol), 2'-메톡시페닐 아세틸렌 (0.052 mL, 0.40 mmol), 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘 (0.502 mL, 4.00 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (0.028 g, 0.04 mmol) 및 요오드화구리(I) (1.36 ㎕, 0.04 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중에 용해하였다. 상기 반응 혼합물을 50℃에서 아르곤 대기하에 밤새 가열하고, 용매를 증발시켰다. 헵탄/에틸 아세테이트 (9:1)를 용출액으로서 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.064 g (57％ 수율)을 수득하였다.
실시예 121
2-(1-tert-부톡시에틸)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤조푸란-5-카르복스아미드
2-(1-tert-부톡시에틸)벤조푸란-5-카르복실산으로부터 출발하고 실시예 120에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 64％ 수율로 합성하였다.
a) 2-(1-tert-부톡시에틸)벤조푸란-5-카르복실산
메틸 2-(1-tert-부톡시에틸)벤조푸란-5-카르복실레이트로부터 출발하고 실시예 120 a)에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 44％ 수율로 합성하였다.
b) 메틸 2-(1-tert-부톡시에틸)벤조푸란-5-카르복실레이트
3-tert-부톡시부트-1-인으로부터 출발하고 실시예 120 b)에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 53％ 수율로 합성하였다.
MS (ES) m/z 276 [M]+.
실시예 122
2-(피리딘-2-일)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤조푸란-5-카르복스아미드
2-(피리딘-2-일)벤조푸란-5-카르복실산으로부터 출발하고 실시예 120에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 35％ 수율로 합성하였다.
a) 2-(피리딘-2-일)벤조푸란-5-카르복실산
메틸 2-(피리딘-2-일)벤조푸란-5-카르복실레이트로부터 출발하고 실시예 120 a)에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 91％ 수율로 합성하였다.
b) 메틸 2-(피리딘-2-일)벤조푸란-5-카르복실레이트
2-에티닐피리딘으로부터 출발하고 실시예 120 b)에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 87％ 수율로 합성하였다.
실시예 123
2-(피리딘-3-일)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤조푸란-5-카르복스아미드
2-(피리딘-3-일)벤조푸란-5-카르복실산으로부터 출발하고 실시예 120에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 24％ 수율로 합성하였다.
a) 2-(피리딘-2-일)벤조푸란-5-카르복실산
메틸 2-(피리딘-2-일)벤조푸란-5-카르복실레이트로부터 출발하고 실시예 120 a)에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 83％ 수율로 합성하였다.
b) 메틸 2-(피리딘-3-일)벤조푸란-5-카르복실레이트
3-에티닐피리딘으로부터 출발하고 실시예 120 b)에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 83％ 수율로 합성하였다.
실시예 124
2-(2-히드록시프로판-2-일)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤조푸란-5-카르복스아미드
2-(2-히드록시프로판-2-일)벤조푸란-5-카르복실산으로부터 출발하고 실시예 120에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 85％ 수율로 합성하였다.
a) 2-(2-히드록시프로판-2-일)벤조푸란-5-카르복실산
메틸 2-(2-히드록시프로판-2-일)벤조푸란-5-카르복실레이트로부터 출발하고 실시예 120 a)에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 46％ 수율로 합성하였다.
b) 메틸 2-(2-히드록시프로판-2-일)벤조푸란-5-카르복실레이트
2-메틸부트-3-인-2-올로부터 출발하고 실시예 120 b)에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 79％ 수율로 합성하였다.
GC MS (EI) m/z 234 [M]+.
실시예 125
2-(2-메톡시프로판-2-일)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤조푸란-5-카르복스아미드
2-(2-메톡시프로판-2-일)벤조푸란-5-카르복실산으로부터 출발하고 실시예 120에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 85％ 수율로 합성하였다.
a) 2-(2-메톡시프로판-2-일)벤조푸란-5-카르복실산
메틸 2-(2-메톡시프로판-2-일)벤조푸란-5-카르복실레이트로부터 출발하고 실시예 120 a)에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 65％ 수율로 합성하였다.
b) 메틸 2-(2-메톡시프로판-2-일)벤조푸란-5-카르복실레이트
3-메톡시-3-메틸부트-1-인으로부터 출발하고 실시예 120 b)에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 65％ 수율로 합성하였다.
GC MS (EI) m/z 248 [M]+.
실시예 126
2-시클로프로필-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤조푸란-5-카르복스아미드
2-시클로프로필벤조푸란-5-카르복실산으로부터 출발하고 실시예 120에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 36％ 수율로 합성하였다.
a) 2-시클로프로필벤조푸란-5-카르복실산
메틸 2-시클로프로필벤조푸란-5-카르복실레이트로부터 출발하고 실시예 120 a)에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 46％ 수율로 합성하였다.
b) 메틸 2-시클로프로필벤조푸란-5-카르복실레이트
에티닐시클로프로판으로부터 출발하고 실시예 120 b)에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 73％ 수율로 합성하였다.
GC MS (EI) m/z 216 [M]+.
실시예 127
4-(벤조푸란-2-일)-3-이소프로폭시-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드
4-브로모-3-이소프로폭시-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드 (0.114 g, 0.24 mmol), 벤조푸란-2-일보론산 (0.077 g, 0.48 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐 디클로라이드 (0.020 g, 0.02 mmol)를 아르곤 대기하에 N,N-디메틸포름아미드 중에 용해한 후에, 수성 탄산나트륨 (0.358 mL, 0.72 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 극초단파로 120℃에서 20분 동안 아르곤 대기하에 가열한 후에, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 상을 염산 수용액 (2 M)으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 0.064 g (52％ 수율)을 수득하였다.
a) 4-브로모-3-이소프로폭시-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드
4-브로모-3-이소프로폭시벤조산 (0.621 g, 2.40 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.689 g, 3.60 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.439 g, 3.60 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 중 벤젠-1,2-디술폰아미드 (0.566 g, 2.40 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후에 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 상을 염산 수용액 (2 M)으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 에틸 아세테이트를 용출액으로서 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.944 g (83％ 수율)을 수득하였다.
b) 4-브로모-3-이소프로폭시벤조산
물 (3 mL) 중 수산화리튬 (0.355 g, 8.46 mmol)의 용액을 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 메틸 4-브로모-3-이소프로폭시벤조에이트 (0.770 g, 2.82 mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 2.0 M 염산 수용액으로 산성화하고 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 상을 황산마그네슘에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 표제 화합물 0.621 g (85％ 수율)을 수득하였다.
c) 메틸 4-브로모-3-이소프로폭시벤조에이트
2-프로판올 (0.348 mL, 4.54 mmol), 트리페닐포스핀 (1.192 g, 4.54 mmol) 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.895 mL, 4.54 mmol)를 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 메틸 4-브로모-3-히드록시벤조에이트 (0.7 g, 3.03 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 용매를 증발시켰다. 헵탄/에틸 아세테이트 (8:1)를 용출액으로서 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.775 g (94％ 수율)을 수득하였다.
실시예 128
4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-3-이소프로폭시-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드
4-브로모-3-이소프로폭시-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드 및 디이소프로필 3,3-디메틸부트-1-이닐보로네이트로부터 출발하고 실시예 127에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 30％ 수율로 합성하였다.
실시예 129
4-(3-히드록시-3-메틸부트-1-이닐)-3-이소프로폭시-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드
2-메틸부트-3-인-2-올 (0.068 g, 0.81 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) (0.047 g, 0.04 mmol) 및 트리에틸아민 (1.699 mL, 12.19 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (8 mL) 중 4-브로모-3-이소프로폭시-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드 (0.194 g, 0.41 mmol)의 용액에 아르곤 대기하에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 요오드화구리(I) (0.012 g, 0.06 mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 65℃에서 밤새 가열하였다. 추가의 2-메틸부트-3-인-2-올 (0.068 g, 0.81 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) (0.047 g, 0.04 mmol)을 첨가하고, 주말에 걸쳐 계속 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 상을 염산 수용액 (2 M)으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 정제용 HPLC로 정제한 후에, 헵탄/에틸 아세테이트 (1:1)에 이어 에틸 아세테이트/메탄올 (100:1 + 1％ 트리에틸아민)을 용출액으로서 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.044 g (23％ 수율)을 수득하였다.
실시예 130
4-(시클로펜틸에티닐)-3-이소프로폭시-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드
에티닐시클로펜탄 (0.060 g, 0.64 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) (0.049 g, 0.04 mmol) 및 트리에틸아민 (1.787 mL, 12.82 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (9 mL) 중 4-브로모-3-이소프로폭시-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드 (0.204 g, 0.43 mmol)의 용액에 아르곤 대기하에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 요오드화구리(I) (0.012 g, 0.06 mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 65℃에서 밤새 가열하였다. 에티닐시클로펜탄 (0.028 g, 0.3 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 추가 24시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 상을 염산 수용액 (2 M)으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 0.023 g (11％ 수율)을 수득하였다.
실시예 131
4-(시클로헥실에티닐)-3-이소프로폭시-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드
4-브로모-3-이소프로폭시-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드 및 에티닐시클로헥산으로부터 출발하고 실시예 130에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 16％ 수율로 합성하였다.
실시예 132
4-(시클로프로필에티닐)-3-이소프로폭시-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드
4-브로모-3-이소프로폭시-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드 및 에티닐시클로프로판으로부터 출발하고 실시예 130에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 16％ 수율로 합성하였다.
실시예 133
4-((1-히드록시시클로헵틸)에티닐)-3-이소프로폭시-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드
1-에티닐시클로헵탄올 (0.105 g, 0.76 mmol, 문헌 [Verkruijsse, H D.; De Graaf, W.; Brandsma, L. Synth. Commun., 1988, 18(2), 131-4]), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) (0.044 g, 0.04 mmol) 및 트리에틸아민 (1.594 mL, 11.44 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (8 mL) 중 4-브로모-3-이소프로폭시-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드 (0.182 g, 0.38 mmol)의 용액에 아르곤 대기하에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 요오드화구리(I) (10.9 mg, 0.06 mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 65℃에서 2일 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 상을 염산 수용액 (2 M)으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 0.060 g (29％ 수율)을 수득하였다.
실시예 134
6-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-5-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)-N-(2-술파모일페닐술포닐)니코틴아미드
6-클로로-5-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)-N-(2-술파모일페닐술포닐)니코틴아미드 (0.162 g, 0.33 mmol), 디이소프로필 3,3-디메틸부트-1-이닐보로네이트 (0.155 mL, 0.66 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐 디클로라이드 (0.027 g, 0.03 mmol)를 아르곤 대기하에 N,N-디메틸포름아미드 중에 용해한 후에, 수성 탄산나트륨 (0.492 mL, 0.98 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 극초단파로 120℃에서 40분 동안 아르곤 대기하에 가열한 후에, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 상을 염산 수용액 (2 M)으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 0.028 g (16％ 수율)을 수득하였다.
a) 6-클로로-5-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)-N-(2-술파모일페닐술포닐)니코틴아미드
6-클로로-5-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)니코틴산 (0.516 g, 1.87 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.466 g, 2.43 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.297 g, 2.43 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 벤젠-1,2-디술폰아미드 (0.420 g, 1.78 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 상을 염산 수용액 (2 M)으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 황산마그네슘에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 에틸 아세테이트/메탄올 (100:1 + 1％ 트리에틸아민)을 용출액으로서 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.74 g (81％ 수율)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z 492, 494, 496 [M-1]-.
b) 6-클로로-5-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)니코틴산
2-(2-메톡시에톡시)에탄올 (0.333 mL, 2.80 mmol), 트리페닐포스핀 (0.734 g, 2.80 mmol) 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.551 mL, 2.80 mmol)를 테트라히드로푸란 (15 mL) 중 메틸 6-클로로-5-히드록시니코티네이트 (0.350 g, 1.87 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (2 mL) 중 수산화리튬 일수화물 (0.134 g, 5.60 mmol)의 용액을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 3일 동안 실온에서 교반하였다. 수성 상을 염산 수용액 (2 M)으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI) m/z 276, 278, 280 [M+1]+.
c) 메틸 6-클로로-5-히드록시니코티네이트
N-클로로숙신이미드 (2.093 g, 15.67 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 메틸 5-히드록시니코티네이트 (2.0 g, 13.06 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하고, 용매를 증발시켰다. 헵탄/에틸 아세테이트 (3:1→1:1)를 용출액으로서 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.957 g을 수득하였다.
MS (ESI) m/z 186, 188, 190 [M-1]-.
실시예 135
6-(벤조푸란-2-일)-5-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)-N-(2-술파모일페닐술포닐)니코틴아미드
6-클로로-5-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)-N-(2-술파모일페닐술포닐)니코틴아미드 및 벤조푸란-2-일보론산으로부터 출발하고 실시예 134에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 31％ 수율로 합성하였다. 상기 반응 혼합물을 극초단파로 120℃에서 20분 동안 가열하였다.
실시예 136
6-(시클로펜틸에티닐)-5-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)-N-(2-술파모일페닐술포닐)니코틴아미드
에티닐시클로펜탄 (0.054 g, 0.58 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) (0.044 g, 0.04 mmol) 및 트리에틸아민 (1.608 mL, 11.54 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (8 mL) 중 6-클로로-5-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)-N-(2-술파모일페닐술포닐)니코틴아미드 (0.190 g, 0.38 mmol)의 용액에 아르곤 대기하에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 요오드화구리(I) (10.99 mg, 0.06 mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 65℃에서 밤새 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 상을 염산 수용액 (2 M)으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 0.063 g (30％ 수율)을 수득하였다.
실시예 137
6-(시클로펜틸에티닐)-5-메톡시-N-(2-술파모일페닐술포닐)니코틴아미드
6-클로로-5-메톡시-N-(2-술파모일페닐술포닐)니코틴아미드 및 에티닐시클로펜탄으로부터 출발하고 실시예 136에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 34％ 수율로 합성하였다.
a) 6-클로로-5-메톡시-N-(2-술파모일페닐술포닐)니코틴아미드
6-클로로-5-메톡시니코틴산으로부터 출발하고 실시예 127 a)에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 62％ 수율로 합성하였다.
b) 6-클로로-5-메톡시니코틴산
메틸 6-클로로-5-메톡시니코티네이트로부터 출발하고 실시예 127 b)에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 74％ 수율로 합성하였다.
c) 메틸 6-클로로-5-메톡시니코티네이트
탄산칼륨 (2.59 g, 18.71 mmol) 및 요오도메탄 (1.031 mL, 16.55 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (40 mL) 중 메틸 6-클로로-5-히드록시니코티네이트 (2.7 g, 14.4 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 상을 물로 세척하고 황산마그네슘에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 표제 화합물 2.48 g (85％ 수율)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z 202, 204, 206 [M+1]+.
실시예 138
6-(시클로헥실에티닐)-5-메톡시-N-(2-술파모일페닐술포닐)니코틴아미드
6-클로로-5-메톡시-N-(2-술파모일페닐술포닐)니코틴아미드 및 에티닐시클로헥산으로부터 출발하고 실시예 136에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 11％ 수율로 합성하였다.
실시예 139
5-메톡시-N-(2-술파모일페닐술포닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐)니코틴아미드
6-클로로-5-메톡시-N-(2-술파모일페닐술포닐)니코틴아미드 및 1-에티닐-4-(트리플루오로메틸)벤젠으로부터 출발하고 실시예 136에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 28％ 수율로 합성하였다.
실시예 140
N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드
2-페닐-1H-인돌-5-카르복실산 (0.080 g, 0.34 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.097 g, 0.51 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.062 g, 0.51 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 중 벤젠-1,2-디술폰아미드 (0.080 g, 0.34 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성 상을 2 M 염산 수용액으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 0.056 g (37％ 수율)을 수득하였다.
a) 2-페닐-1H-인돌-5-카르복실산
물 (2 mL) 중 수산화리튬 일수화물 (0.057 g, 2.36 mmol)의 용액을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 메틸 2-페닐-1H-인돌-5-카르복실레이트 (0.198 g, 0.79 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 5일 동안 교반하였다. 물 (2 mL) 중 용해한 추가 분량의 수산화리튬 일수화물 (0.057 g, 2.36 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 상을 염산 수용액 (2 M)으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 표제 화합물 0.085 g (46％ 수율)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z 236 [M-1]-.
b) 메틸 2-페닐-1H-인돌-5-카르복실레이트
메틸 3-요오도-4-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)벤조에이트 (0.600 g, 1.61 mmol), 에티닐벤젠 (0.265 mL, 2.41 mmol), 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘 (2.020 mL, 16.08 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드 (0.113 g, 0.16 mmol) 및 요오드화구리(I) (0.031 g, 0.16 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중에 용해하고, 생성된 혼합물을 50℃에서 아르곤 대기하에 밤새 교반하고, 용매를 증발시켰다. 헵탄/에틸 아세테이트 (7:1→4:1)를 용출액으로서 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.202 g (50％ 수율)을 수득하였다.
c) 메틸 3-요오도-4-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)벤조에이트
디클로로메탄 (20 mL) 중 메틸 4-아미노-3-요오도벤조에이트 (1.0 g, 3.61 mmol) 및 트리에틸아민 (1.003 mL, 7.22 mmol)의 용액을 디클로로메탄 (5 mL) 중 트리플루오로아세트산 무수물 (1.275 mL, 9.02 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 적가하였다. 냉각을 제거하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 빙수에 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 헵탄/에틸 아세테이트 (4:1)를 용출액으로서 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1.23 g (91％ 수율)을 수득하였다.
a) 1-(2-메톡시에틸)-2-페닐-1H-인돌-5-카르복실산
물 (2 mL) 중 수산화리튬 (0.024 g, 0.99 mmol)의 용액을 테트라히드로푸란 (6 mL) 중 메틸 1-(2-메톡시에틸)-2-페닐-1H-인돌-5-카르복실레이트 (0.102 g, 0.33 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 주말에 걸쳐 교반하였다. 또다른 16 당량의 수산화리튬을 첨가하고, 반응물을 3일 동안 교반하였다. 반응물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 수성 상을 2 M 염산 수용액으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 표제 화합물 0.029 g (30％ 수율)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z 294 [M-1]-.
b) 메틸 1-(2-메톡시에틸)-2-페닐-1H-인돌-5-카르복실레이트
수산화칼륨 (0.041 g, 0.74 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 메틸 2-페닐-1H-인돌-5-카르복실레이트 (0.084 g, 0.33 mmol) 및 2-브로모에틸 메틸 에테르 (0.035 mL, 0.37 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 2-브로모에틸 메틸 에테르 (0.035 mL, 0.37 mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 또다른 2시간 동안 교반하였다. 추가의 2-브로모에틸 메틸 에테르 (0.035 mL, 0.37 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 또다른 1.5시간 교반하였다. 반응물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 유기 상을 황산마그네슘에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI) m/z 310 [M+1]+.
실시예 141
1-(2-메톡시에틸)-2-페닐-N-(2-술파모일페닐술포닐)-1H-인돌-5-카르복스아미드
1-(2-메톡시에틸)-2-페닐-1H-인돌-5-카르복실산으로부터 출발하고 실시예 140에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 26％ 수율로 합성하였다.
실시예 142
6-(시클로프로필에티닐)-5-이소프로폭시-N-(2-술파모일페닐술포닐)니코틴아미드
6-클로로-5-이소프로폭시-N-(2-술파모일페닐술포닐)니코틴아미드 및 에티닐시클로프로판으로부터 출발하고 실시예 130에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 37％ 수율로 합성하였다.
a) 6-클로로-5-이소프로폭시-N-(2-술파모일페닐술포닐)니코틴아미드
6-클로로-5-이소프로폭시니코틴산으로부터 출발하고 실시예 127에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 54％ 수율로 합성하였다.
b) 6-클로로-5-이소프로폭시니코틴산
메틸 6-클로로-5-이소프로폭시니코티네이트로부터 출발하고 실시예 127 b)에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 80％ 수율로 합성하였다.
c) 메틸 6-클로로-5-이소프로폭시니코티네이트
메틸 6-클로로-5-메톡시니코티네이트로부터 출발하고 실시예 127 c)에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 88％ 수율로 합성하였다.
실시예 143
6-(시클로펜틸에티닐)-5-이소프로폭시-N-(2-술파모일페닐술포닐)니코틴아미드
에티닐시클로펜탄 (0.039 g, 0.41 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) (0.048 g, 0.04 mmol) 및 트리에틸아민 (1.735 mL, 12.45 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (8 mL) 중 6-클로로-5-이소프로폭시-N-(2-술파모일페닐술포닐)니코틴아미드 (0.180 g, 0.41 mmol)의 용액에 아르곤 대기하에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 요오드화구리(I) (0.012 g, 0.06 mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 65℃에서 밤새 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 상을 염산 수용액 (2 M)으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 0.033 g (16％ 수율)을 수득하였다.
실시예 144
6-(시클로헥실에티닐)-5-이소프로폭시-N-(2-술파모일페닐술포닐)니코틴아미드
에티닐시클로헥산으로부터 출발하고 실시예 127 a)에 대해 기재한 바와 같이 하되, 반응 혼합물을 65℃에서 주말에 걸쳐 가열하여 표제 화합물을 14％ 수율로 합성하였다.
실시예 145
4-(벤조푸란-2-일)-3-(3-메톡시-3-메틸부톡시)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드
4-브로모-3-(3-메톡시-3-메틸부톡시)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드 (0.250 g, 0.47 mmol), 벤조푸란-2-일보론산 (0.151 g, 0.93 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐 디클로라이드 (0.038 g, 0.05 mmol)를 아르곤 대기하에 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중에 용해하였다. 수성 탄산나트륨 (0.700 mL, 1.40 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 극초단파로 120℃에서 20분 동안 아르곤 대기하에 가열한 후에, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 상을 염산 수용액 (2 M)으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 0.181 g (68％ 수율)을 수득하였다.
a) 4-브로모-3-(3-메톡시-3-메틸부톡시)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드
4-브로모-3-(3-메톡시-3-메틸부톡시)벤조산으로부터 출발하고 실시예 127 a)에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 75％ 수율로 합성하였다.
b) 4-브로모-3-(3-메톡시-3-메틸부톡시)벤조산
메틸 4-브로모-3-(3-메톡시-3-메틸부톡시)벤조에이트로부터 출발하고 실시예 127 b)에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 99％ 수율로 합성하였다.
c) 메틸 4-브로모-3-(3-메톡시-3-메틸부톡시)벤조에이트
메틸 4-브로모-3-히드록시벤조에이트로부터 출발하고 실시예 127 c)에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 98％ 수율로 합성하였다.
실시예 146
4-(시클로펜틸에티닐)-3-플루오로-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 4-브로모-3-플루오로-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드 (131 mg, 0.30 mmol), 시클로펜틸아세틸렌 (0.035 mL, 0.30 mmol), 요오드화구리(I) (5.7 mg, 0.030 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (21.1 mg, 0.030 mmol) 및 디이소프로필아민 (0.13 mL, 0.90 mmol)의 혼합물을 아르곤 대기하에 100℃에서 2시간 동안 극초단파로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 염산 수용액 사이에 분배하였다. 유기 상을 황산마그네슘에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 0.070 g (52％ 수율)을 수득하였다.
실시예 147
6-(벤조푸란-2-일)-5-클로로-N-(2-술파모일페닐술포닐)니코틴아미드
5,6-디클로로-N-(2-술파모일페닐술포닐)니코틴아미드 (164 mg, 0.40 mmol), 2-벤조푸란보론산 (84 mg, 0.52 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐 디클로라이드 (32.9 mg, 0.040 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 및 탄산나트륨 (2 M, 0.60 mL, 1.20 mmol)의 혼합물을 아르곤 대기하에 120℃에서 0.5시간 동안 극초단파로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 묽은 염산 사이에 분배하고, 유기 상을 황산마그네슘에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 0.047 g (24％ 수율)을 수득하였다.
실시예 148
5-클로로-6-(시클로펜틸에티닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)니코틴아미드
5,6-디클로로-N-(2-술파모일페닐술포닐)니코틴아미드로부터 출발하고 실시예 146에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 34％ 수율로 합성하였다. 정제용 HPLC로 정제하였다.
a) 5,6-디클로로-N-(2-술파모일페닐술포닐)니코틴아미드
5,6-디클로로니코틴산으로부터 출발하고 실시예 73 a)에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 88％ 수율로 합성하였다.
실시예 149
5-클로로-6-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)니코틴아미드
5,6-디클로로-N-(2-술파모일페닐술포닐)니코틴아미드 및 3,3-디메틸부트-1-인으로부터 출발하고 실시예 146에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 34％ 수율로 합성하였다. 정제용 HPLC로 정제하였다.
실시예 150
4-(벤조푸란-2-일)-N-(2-술파모일페닐술포닐)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
4-요오도-N-(2-술파모일페닐술포닐)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드로부터 출발하고 실시예 147에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 39％ 수율로 합성하였다.
실시예 151
4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
4-요오도-N-(2-술파모일페닐술포닐)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 및 3,3-디메틸부트-1-인 (1.5 당량)으로부터 출발하고 실시예 146에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 22％ 수율로 합성하였다. 정제용 HPLC로 정제하였다.
a) 4-요오도-N-(2-술파모일페닐술포닐)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
4-요오도-2-(트리플루오로메틸)벤조산으로부터 출발하고 실시예 73 a)에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 14％ 수율로 합성하였다.
MS (ESI) m/z 533 [M-1]-.
b) 4-요오도-2-(트리플루오로메틸)벤조산
물 (1.5 mL) 중 아질산나트륨 (0.37 g, 5.36 mmol)의 용액을 염산 (37％, 2 mL) 중 4-아미노-2-(트리플루오로메틸)벤조산 (1 g, 4.9 mmol)의 냉각된 (0℃) 현탁액 및 얼음 (3 g)에 적가하였다. 0℃에서 20분 후에 반응 혼합물을 물 (8 mL) 중 요오드화칼륨 (8.09 g, 48.8 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 디클로로메탄 및 아황산나트륨 (2.52 g, 20.0 mmol)을 첨가하고, 유기 상을 수집하고 황산마그네슘에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 152
4-(벤조푸란-2-일)-2,6-디플루오로-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드
4-브로모-2,6-디플루오로-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드로부터 출발하고 실시예 147에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 26％ 수율로 합성하였다.
a) 4-브로모-2,6-디플루오로-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드
4-브로모-2,6-디플루오로벤조산으로부터 출발하고 실시예 73 a)에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 27％ 수율로 합성하였다.
MS (ESI) m/z 453, 455 [M-1]-.
실시예 153
4-(시클로펜틸에티닐)-2,6-디플루오로-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드
4-브로모-2,6-디플루오로-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드로부터 출발하고 실시예 146에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 43％ 수율로 합성하였다. 정제용 HPLC로 정제하였다.
실시예 154
4-(벤조푸란-2-일)-3-(3-히드록시-3-메틸부트-1-이닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드
4-(벤조푸란-2-일)-3-브로모-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드 및 2-메틸-3-부틴-2-올 (3 당량)로부터 출발하고 실시예 146에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 34％ 수율로 합성하였다. 정제용 HPLC로 정제하였다.
실시예 155
4-(벤조푸란-2-일)-3-브로모-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드
3-브로모-4-요오도-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드로부터 출발하고 2-벤조푸란보론산 (1 당량)을 사용하고 실시예 147에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 33％ 수율로 합성하였다.
a) 3-브로모-4-요오도-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드
3-브로모-4-요오도벤조산으로부터 출발하고 실시예 73 a)에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 75％ 수율로 합성하였다.
b) 3-브로모-4-요오도벤조산
메틸 3-브로모-4-요오도벤조에이트로부터 출발하고 실시예 74 a)에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 98％ 수율로 합성하였다.
c) 메틸 3-브로모-4-요오도벤조에이트
메틸 4-아미노-3-브로모벤조에이트로부터 출발하고 실시예 151 b)에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 70％ 수율로 합성하였다. 헵탄/에틸 아세테이트 (19:1)를 용출액으로서 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 156
4-(벤질옥시)-3-(3-히드록시-3-메틸부트-1-이닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드
4-(벤질옥시)-3-요오도-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드로부터 출발하고 실시예 154에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 37％ 수율로 합성하였다.
실시예 157
4-(벤질옥시)-3-요오도-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드
4-(벤질옥시)-3-요오도벤조산으로부터 출발하고 실시예 73 a)에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 26％ 수율로 합성하였다. 헵탄/에틸 아세테이트 (3:1→1:3)의 구배를 용출액으로서 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
MS (ESI) m/z 571 [M-1]-.
a) 4-(벤질옥시)-3-요오도벤조산
벤질 4-(벤질옥시)-3-요오도벤조에이트로부터 출발하고 실시예 74 a)에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 합성하였다.
b) 벤질 4-(벤질옥시)-3-요오도벤조에이트
수소화나트륨 (광유 중 60％, 0.88 g, 22.0 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 중 4-히드록시-3-요오도벤조산 (2.64 g, 10.0 mmol)의 용액에 조금씩 첨가하고, 0.5시간 후에 벤질 브로마이드 (3.56 mL, 30.0 mmol)를 첨가하고, 반응물을 3일 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 톨루엔으로 희석하고 물로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 헵탄/에틸 아세테이트 (7:1)를 용출액으로서 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1.91 g (43％ 수율)을 수득하였다.
실시예 158
2-벤질-N-(2-술파모일페닐술포닐)-1H-인돌-5-카르복스아미드
2-벤질-1H-인돌-5-카르복실산으로부터 출발하고 실시예 73 a)에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 23％ 수율로 합성하였다. 정제용 HPLC로 정제하였다.
a) 2-벤질-1H-인돌-5-카르복실산
메틸 2-벤질-1H-인돌-5-카르복실레이트로부터 출발하고 실시예 74 a)에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 합성하였다.
MS (ESI) m/z 250 [M-1]-.
b) 메틸 2-벤질-1H-인돌-5-카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중 메틸 3-요오도-4-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)벤조에이트 (0.60 g, 1.61 mmol), 3-페닐-1-프로핀 (0.20 mL, 1.61 mmol), 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘 (2.02 mL, 16.08 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (0.113 g, 0.16 mmol) 및 요오드화구리(I) (0.031 g, 0.16 mmol)의 혼합물을 아르곤 대기하에 50℃에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 헵탄/에틸 아세테이트 (4:1)를 용출액으로서 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.18 g (82％ 수율)을 수득하였다.
실시예 159
7-(시클로프로필에티닐)-2,2-디플루오로-N-(2-술파모일페닐술포닐)-벤조[d][1,3]디옥솔-4-카르복스아미드
7-브로모-2,2-디플루오로-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤조[d][1,3]디옥솔-4-카르복스아미드 및 2-시클로프로필에틴-1-일륨으로부터 출발하고 실시예 146에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 20％ 수율로 합성하였다. 정제용 HPLC로 정제하였다.
a) 7-브로모-2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-4-카르복실산
7-브로모-2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-4-카르복실산으로부터 출발하고 실시예 73 a)에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 합성하였다. 클로로포름/메탄올 (9:1)을 용출액으로서 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
MS (ESI) m/z 497, 499 [M-1]-.
b) 7-브로모-2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-4-카르복실산
디이소프로필아민 (1.18 mL, 8.44 mmol) 및 4-브로모-2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔 (2.0 g, 8.44 mmol)을 테트라히드로푸란 (15 mL) 중 n-부틸리튬 (헥산 중 1.6 M, 5.27 mL, 8.44 mmol)의 냉각된 (-100℃) 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 후에, 새로 분쇄한 드라이아이스에 부었다. 혼합물이 실온에 도달했을 때, 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 세척하고, 물 상을 2 M 염산으로 산성화하고 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 조 표제 화합물 (최종 정제 단계까지 합성 내내 존재하는 데스-브로모 불순물을 함유함)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z 279, 281 [M-1]-.
실시예 160
4-(시클로프로필에티닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)-3-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드
트리에틸아민 (1.296 mL, 9.30 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 4-브로모-N-(2-술파모일페닐술포닐)-3-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드 (165 mg, 0.31 mmol), 시클로프로필아세틸렌 (0.079 mL, 0.93 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) (35.8 mg, 0.030 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하고, 요오드화구리(I) (8.9 mg, 0.050 mmol)를 첨가하고, 반응물을 65℃에서 밤새 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 염산 수용액에 분배하고, 유기 상을 황산마그네슘에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 클로로포름/메탄올 (9:1)을 용출액으로서 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 37％ 수율로 수득하였다.
a) 4-브로모-N-(2-술파모일페닐술포닐)-3-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드
4-브로모-3-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤조산으로부터 출발하고 실시예 73 a)에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 합성하였다.
MS (ESI) m/z 529, 531 [M-1]-.
b) 4-브로모-3-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤조산
메틸 4-브로모-3-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤조에이트로부터 출발하고 실시예 74 a)에 대해 기재한 바와 같이 하여 표제 화합물을 96％ 수율로 합성하였다.
c) 메틸 4-브로모-3-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤조에이트
트리페닐포스핀 (0.51 g, 1.95 mmol) 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.38 mL, 1.95 mmol)를 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 메틸 4-브로모-3-히드록시벤조에이트 (0.30 g, 1.30 mmol) 및 3,3,3-트리플루오로-1-프로판올 (0.17 mL, 1.95 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하고 농축시키고, 잔류물을 헵탄/에틸 아세테이트 (9:1)를 용출액으로서 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 74％ 수율로 수득하였다.
실시예 161
4-(벤조푸란-2-일)-N-(4-(히드록시메틸)-2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드
4-(벤조푸란-2-일)-N-(4-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-2-(N-tert-부틸술파모일)페닐술포닐)벤즈아미드 (241 mg, 0.37 mmol)를 2,2,2-트리플루오로아세트산 (3 mL, 40.39 mmol) 중에 용해하고, 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 2,2,2-트리플루오로아세트산을 증발시키고, 잔류물을 1 M 수산화나트륨 (5 mL) 및 메탄올 (5 mL) 중에 희석시키고 60℃에서 10분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축시키고 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 137 mg (76％ 수율)을 수득하였다.
a) 4-(벤조푸란-2-일)-N-(4-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-2-(N-tert-부틸술파모일)페닐술포닐)벤즈아미드
4-브로모-N-(4-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-2-(N-tert-부틸술파모일)페닐술포닐)벤즈아미드 (1.0 g, 1.61 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (0.130 g, 0.16 mmol), 벤조푸란-2-일보론산 (0.287 g, 1.78 mmol) 및 탄산칼륨 (1.338 g, 9.68 mmol)을 테트라히드로푸란 (14 mL) 및 물 (1 mL) 중에 용해하였다. 반응물을 15분 동안 150℃에서 극초단파로 조사시키고 셀라이트 플러그를 통해 여과하여 진공하에 농축시켰다. 극성 증가 구배 (헵탄 중 0→100％ 에틸 아세테이트)를 용출액으로서 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.266 g (25％ 수율)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z 655 [M-1]-
b) 4-브로모-N-(4-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-2-(N-tert-부틸술파모일)페닐술포닐)벤즈아미드
N1-tert-부틸-5-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)벤젠-1,2-디술폰아미드 (600 mg, 1.37 mmol), 4-브로모벤조산 (276 mg, 1.37 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (369 mg, 1.92 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (420 mg, 3.44 mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중에 용해하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성 상을 염산 (2 M)을 사용하여 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 물로 세척하고 황산마그네슘에서 건조시켜 진공하에 농축시켜서 표제 화합물 895 mg (정량 수율)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z 617, 619 [M-1]-
c) N1-tert-부틸-5-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)벤젠-1,2-디술폰아미드
2-(벤질티오)-N-tert-부틸-5-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)벤젠술폰아미드 (500 mg, 1.04 mmol)를 디클로로메탄 (5 mL), 물 (5 mL) 및 포름산 (5 mL) 중에 용해하였다. 염소 기체를 격렬하게 교반된 혼합물을 통해 1분 동안 0℃에서 버블링시켰다. 반응물을 실온이 되도록 하고 15분 동안 교반하였다. 수산화암모늄 (33％)을 0℃에서 상기 혼합물에 이것이 염기성이 될 때까지 적가하였다. 혼합물을 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 상을 황산마그네슘에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축시켰다. 극성 증가 구배 (헵탄 중 0→100％ 에틸 아세테이트)를 용출액으로서 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 172 mg (38％ 수율)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z 435 [M-1]-
d) 2-(벤질티오)-N-tert-부틸-5-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)벤젠술폰아미드
2-브로모-N-tert-부틸-5-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)벤젠술폰아미드 (7.7 g, 17.64 mmol), 페닐메탄티올 (2.326 mL, 19.41 mmol), N-에틸디이소프로필아민 (5.83 mL, 35.28 mmol), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐 (0.510 g, 0.88 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(O) (0.404 g, 0.44 mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드 (22 mL) 중에 용해하였다. 반응물을 2개의 20-mL 극초단파 바이알에 나누고, 각각을 극초단파로 180℃에서 30분 동안 처리하였다. 합한 바이알을 1 M 수산화나트륨 (100 mL) 중에 용해하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘에서 건조시켜 진공하에 농축시켰다. 극성 증가 구배 (헵탄 중 0→100％ 에틸 아세테이트)를 용출액으로서 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 7.30 g (86％ 수율)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z 478 [M-1]-
e) 2-브로모-N-tert-부틸-5-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)벤젠술폰아미드
2-브로모-N-tert-부틸-5-(히드록시메틸)벤젠술폰아미드 (5.9 g, 18.31 mmol), tert-부틸클로로디메틸실란 (5.52 g, 36.62 mmol) 및 1H-이미다졸 (2.493 g, 36.62 mmol)을 무수 아세토니트릴 (100 mL) 중에 용해하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고 물 (100 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 셀라이트 플러그를 통해 건조시키고 진공하에 농축시켜서 표제 화합물 7.70 g (96％ 수율)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z 434, 436 [M-1]-
f) 2-브로모-N-tert-부틸-5-(히드록시메틸)벤젠술폰아미드
알루미늄(III) 리튬 수소화물 (47.1 mL, 47.11 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 (50 mL) 중 메틸 4-브로모-3-(N-tert-부틸술파모일)벤조에이트 (11 g, 31.41 mmol)의 용액을 0℃에서 서서히 적가하였다. 반응물을 실온이 되도록 하고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 물 (5 mL)을 적가한 후에 25％ 수성 수산화나트륨 (5 mL) 및 이후 물 (15 mL)을 적가하였다. 반응물을 5분 동안 교반하고 여과하였다. 여액을 물로 희석하고 디클로로메탄으로 추출하고, 용매를 증발시켜 표제 화합물 4.10 g (40.5％ 수율)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z 320, 322 [M-1]-
g) 메틸 4-브로모-3-(N-tert-부틸술파모일)벤조에이트
2-메틸프로판-2-아민 (28.7 mL, 272.10 mmol)에 이어 트리에틸아민 (37.7 mL, 272.10 mmol)을 디클로로메탄 (100 mL) 중 4-브로모-3-(클로로술포닐)벤조산 (40.75 g, 136.05 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 염산 (2 M)을 사용하여 산성화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 실리카를 첨가하고, 용매를 증발시켰다. 실리카를 유리 필터 깔대기에 넣고, 에틸 아세테이트, 메탄올 및 포름산 (2:2:1)으로 구성된 이동상으로 세정하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 메탄올 (50 mL) 중에 용해하고, 황산 (1.213 mL, 12.12 mmol)을 첨가하고, 반응물을 밤새 환류하였다. 용액을 부피의 절반이 남을 때까지 진공하에 농축시키고, 물 (5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기 상을 황산마그네슘에서 건조시키고 여과하여 진공하에 농축시켰다. 극성 증가 구배 (헵탄 중 0→100％ 에틸 아세테이트)를 용출액으로서 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 31.0 g (65％ 수율)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z 348, 350 [M-1]-
실시예 162
벤젠-1,2-디술폰산 1-아미드 2[(퀴놀린-3-카르보닐)-아미드]
무수 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 벤젠-1,2-디술폰아미드 (0.20 g, 0.85 mmol), 3-퀴놀린 카르복실산 (0.15 g, 0.85 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.16 g, 0.85 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.10 g, 0.85 mmol)의 혼합물을 실온에서 3.5일 동안 교반하였다. 물 (20 mL) 및 에틸 아세테이트 (10 mL)를 첨가하고, 층들을 분리하였다. 수성 상을 감압하에 농축시키고, 생성된 고체를 메탄올로 세척하고 건조시켰다. 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 35.1 mg (11％ 수율)을 수득하였다.
생물학적 활성 측정을 위한 검정
프로스타글란딘 E
신타제
활성의 억제
화합물들을 미소체 프로스타글란딘 E 신타제 검정법 및 전세포 검정법에서 미소체 프로스타글란딘 E 신타제 활성의 억제제로서 시험하였다. 이들 검정법은 프로스타글란딘 E 신타제 활성의 척도로서 사용되는 프로스타글란딘 E2 (PGE2) 합성을 측정한다. 미소체 프로스타글란딘 E 신타제의 생화학적 검정법에서는 미소체 제제 중의 미소체 프로스타글란딘 E 신타제-1을 사용하였다. 미소체의 공급원은 예를 들어 인터류킨-1β-자극 인간 A549 세포 (인간 mPGES-1을 발현함) 또는 인간 mPGES-1 cDNA를 코딩하는 플라스미드로 형질감염된 Sf9 세포일 수 있다.
전혈 검정법 (문헌 [Patrignani, P. et al, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeurics, 1994, vol. 271, pp 1705-1712]에 기재됨)은 화합물 시험을 위한 전세포 검정법으로서 이용되었다. 전혈은 소염 화합물, 예컨대 프로스타글란딘 신타제 억제제의 생화학적 효능 연구를 위한, 단백질 및 세포 풍부 환경을 제공한다. 이들 화합물의 억제 활성 연구를 위해, 전형적으로는 16시간 동안 지질다당류 (LPS)로 인간 혈액을 자극하여 mPGES-1 발현을 유도하고, 그 후에, mPGES-1-의존성 PGE2 생성에 대한 영향을 판독함으로써 경쟁-면역 검정법 (균일한 시간-분해 형광, HTRF)에 의해 생성된 PGE2의 농도를 측정하였다.
미소체 프로스타글란딘 E
신타제
생화학적 검정법
시험 화합물의 용액을 인간 mPGES-1을 함유한 희석된 미소체 제제에 첨가하고, 공동인자 글루타티온 (GSH)을 함유한 인산칼륨 완충제 pH 6.8 중에서 15분 동안 미리-인큐베이션하였다. 시험 화합물을 함유하지 않은 상응하는 용액을 양성 대조군으로서 사용하고, 시험 화합물을 함유하지 않고 미소체를 함유하지 않은 상응하는 용액을 음성 대조군으로서 사용하였다. 이 후, 유기 용액 (무수 아세토니트릴) 중의 기질 PGH2를 첨가함으로써 효소 반응을 개시하였다.
따라서, 효소 반응의 전형적인 반응 조건은 하기와 같다: 시험 화합물: 60 μM 내지 0.002 μM의 범위, 또는 양성 및 음성 대조군에서 0 μM; 인산칼륨 완충제 pH 6.8: 50 mM; GSH: 2.5 mM; mPGES-1-함유 미소체: 2 ㎍/mL (샘플 및 양성 대조군) 또는 0 ㎍/mL (음성 대조군); PGH2: 10.8 μM; 아세토니트릴: 7.7％ (v/v); DMSO: 0.6％ (v/v). 염화제2철 및 시트레이트 (각각 최종 농도 7 mM 및 47 mM)의 산성 용액 (pH 1.9)을 첨가함으로써 1분 후에 반응을 중단시키고, 이로써 PGH2를 격리시켰다 (PGH2는 후속 PGE2 검출 단계에 의해 검출되지 않는 12-히드록시 헵타데카트리네오산 (12-HHT)으로 주로 환원됨). 이어서, 인산칼륨 완충제를 첨가함으로써, 생성된 용액의 pH를 중성화시킨 후, 생성된 용액의 분취액을 0.2％ BSA (w/v)을 함유한 약한 인산칼륨 완충제 (50 mM, pH 6.8) 중에 희석하였다. (문헌 [Jacobsson et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1999, vol. 96, pp. 7220-7225]로부터 응용함). 시판되는 HTRF 기재 키트 (시스바이오 인터내셔널(Cisbio International)로부터의 카탈로그 #62PG2PEC 또는 #62P2APEC)를 사용하여, 형성된 PGE2를 정량하였다. 100％ 활성은 양성 대조군에서의 PGE2 생성에서 음성 대조군에서의 PGE2 생성을 감산함으로써 정의하였다. 이어서, IC50 값을 표준 절차에 따라 측정하였다.
대표적인 화합물에 대한 상기 검정으로부터의 데이타는 하기 표에 나타낸다. 효능은 IC50으로서 표현되고, 나타낸 값은 적어도 n=2의 평균이다. 이러한 데이타는 본 발명의 화합물이 유용한 치료 특성을 보유하는 것으로 여겨짐을 나타낸다.
전혈
검정법
헤파린 처리된 튜브 내의 인간 자원자로부터 수집된 인간 혈액을 구조적으로 발현되는 시클로옥시게나제 (COX)-1/COX-2 효소를 억제하기 위해 100 μM 아세틸 살리실산과 함께 인큐베이션하고, 그 후 0.1 ㎍/ml LPS로 자극하여 COX-2 경로에 따른 효소, 예를 들어 COX-2 및 mPGES-1의 발현을 유도하였다. 상기 혈액 100 ㎕를 전형적으로는 화합물의 DMSO 용액 (최종 농도 범위 316 μM 내지 0.01 μM) 1 ㎕를 함유한 384-웰 플레이트의 웰에 첨가하였다. 나프록센(Naproxen)을 기준 화합물로 사용하였다. 혼합물을 37℃에서 16시간 동안 인큐베이션하였다. 혈장을 원심분리로 수확하고, PGE2 수준의 추가 분석시까지 -70℃에서 저장하였다. 계산을 위해, 0％-활성값은 아세틸 살리실산, LPS 및 기준 화합물 (1 mM 나프록센)로 처리된 혈액에 해당하였다. 100％-활성값은 아스피린, LPS 및 DMSO로 처리된 혈액에 해당하였다. 문헌 [Patrignani, P. et al, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1994, vol. 271, pp 1705-1712] 참조. 시판되는 HTRF 기재의 키트 (시스바이오 인터내셔널로부터의 카탈로그 #62PG2PEC 또는 #62P2APEC)를 사용하여 0.2％ BSA (w/v)를 함유한 약한 인산칼륨 완충제 (50 mM, pH 6.8) 중에 희석시킨 후에, 형성된 PGE2를 정량하였다. 이어서, IC50 값을 표준 절차를 이용하여 계산하였다.
Claims (25)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염:
<화학식 I>
상기 식에서,
A는 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴 잔기로부터 선택되고, A기의 상기 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴 잔기는 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴, C5 - 6카르보시클릴 또는 C5 - 6헤테로시클릴 고리에 임의로 융합되고,
R1은 할로겐, 니트로, SF5, OH, CHO, CO2R4, CONR5R6, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, G3, OG3 또는 OCH2G3으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서의 상기 C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시는 OH 또는 1개 이상의 F 원자로 임의로 치환되고,
m은 0, 1 또는 2의 정수를 나타내고,
R3은 수소이고,
L1은 직접 결합, C1 - 4알킬렌, C2 - 4알케닐렌 또는 C2 - 4알키닐렌을 나타내고,
L2는 직접 결합, -O-, -OCH2-, C1 - 2알킬렌 또는 -C≡C-를 나타내고,
G1은 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴, C3 - 10카르보시클릴 또는 C5 - 8헤테로시클릴을 나타내고,
G2는 H, C1 - 6알킬, C1 - 6알케닐, 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴, C3 - 10카르보시클릴 또는 C5 - 8헤테로시클릴을 나타내고, 여기서의 상기 C1 - 6알킬은 OH, C1 - 6알콕시 및 할로겐으로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 추가로 치환되고,
G1 및 G2의 페닐, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 잔기는 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴, C5 - 6카르보시클릴 또는 C5 - 6헤테로시클릴 고리로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 추가의 고리에 임의로 융합되고,
G1 및 G2의 임의의 페닐, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 잔기는 할로겐, OH, CN, NO2, CO2R9, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 4티오알콕시, SO2NR10R11, NR12R13, -O(CH2)2O(CH2)2-C1 - 6알콕시, -NHCOC(OH)(CH3)CF3, -CH2OCH2CF2CHF2 또는 -CH2OCH2CH2CF3으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서의 상기 C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알콕시는 OH, C1 - 6알콕시, 페닐 또는 1개 이상의 F 원자로 임의로 치환되고,
G3은 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴을 나타내며,
각각의 R4, R5, R6, R9, R10, R11, R12 및 R13은 H 또는 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되지만,
단, 하기 화합물은 제외한다:
1,2-벤젠디술폰아미드, N1-[[(4,6-디메틸-2-피리미디닐)아미노]카르보닐],
1,2-벤젠디술폰아미드, N1-[[(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)아미노]카르보닐],
1,2-벤젠디술폰아미드, N1-[[(4-메톡시-6-메틸-2-피리미디닐)아미노]카르보닐], 및
1,2-벤젠디술폰아미드, N1-[[(4,6-디메톡시-2-피리미디닐)아미노]카르보닐]. - 제1항에 있어서,
G1이 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴, C3 - 10카르보시클릴 또는 C5 - 8헤테로시클릴을 나타내고,
G2가 H, C1 - 6알킬, 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴, C3 - 10카르보시클릴 또는 C5-8헤테로시클릴을 나타내고, 여기서의 상기 C1 - 6알킬은 OH, C1 - 6알콕시 및 할로겐으로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 추가로 치환되고,
G1 및 G2의 임의의 페닐, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 잔기가 할로겐, OH, CN, NO2, CO2R9, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 4티오알콕시, SO2NR10R11, NR12R13, -NHCOC(OH)(CH3)CF3 또는 -CH2OCH2CF2CHF2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서의 상기 C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알콕시는 OH 또는 1개 이상의 F 원자로 임의로 치환된 화합물. - 제1항 또는 제2항에 있어서, A가 페닐을 나타내는 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 할로겐, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시로부터 독립적으로 선택되고, 여기서의 상기 C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시는 OH 또는 1개 이상의 F 원자로 임의로 치환된 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, m이 0 또는 1인 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, m이 0인 화합물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, L1이 직접 결합 또는 C1 - 4알킬렌인 화합물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, L2가 직접 결합, -OCH2- 또는 -C≡C-인 화합물.
- 제1항에 있어서, G1 및 G2의 임의의 페닐, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 잔기가 할로겐, CO2R9, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, -O(CH2)2O(CH2)2-C1 - 6알콕시, -CH2OCH2CF2CHF2 또는 -CH2OCH2CH2CF3으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서의 상기 C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알콕시는 OH, C1 - 6알콕시, 페닐 또는 1개 이상의 F 원자로 임의로 치환된 화합물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, G1 및 G2의 임의의 페닐, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 잔기가 할로겐, CO2R9, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시 또는 -CH2OCH2CF2CHF2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서의 상기 C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알콕시는 OH 또는 1개 이상의 F 원자로 임의로 치환된 화합물.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, G1이 페닐, 피리딜, 티아졸릴, 티에닐, 푸라닐, 피리미디닐, 시클로헥실, 아다만틸 또는 바이시클로헵틸인 화합물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, G2가 페닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, [1,3]옥사졸로[4,5-c]피리딜, [1,3]옥사졸로[5,4-c]피리딜, 벤족사졸릴, 2,3-디히드로-1-벤조푸라닐, 인돌릴, 피리딜, 퀴놀릴, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸인 화합물.
- 제1항에 있어서, G2가 C2 - 4알케닐렌을 나타내는 화합물.
- 제1항에 있어서,
A가 페닐 또는 피리딜로부터 선택되고,
R1이 할로겐, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시로부터 독립적으로 선택되고, 여기서의 상기 C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시는 OH 또는 1개 이상의 F 원자로 임의로 치환되고,
m이 0 또는 1의 정수를 나타내고,
R3이 수소이고,
L1이 직접 결합 또는 C1 - 4알킬렌을 나타내고,
L2가 직접 결합, -OCH2-, C1 - 2알킬렌 또는 -C≡C-를 나타내고,
G1이 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 C3 - 10카르보시클릴을 나타내고, 이것은 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택된 1개의 추가의 고리에 임의로 융합되고,
G2가 H, C1 - 6알킬, C2 - 4알케닐렌, 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴, C3 - 10카르보시클릴 또는 C5 - 8헤테로시클릴을 나타내고, 여기서의 상기 C1 - 6알킬은 OH, C1 - 6알콕시 또는 할로겐으로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 추가로 치환되고,
G1 및 G2의 페닐, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 잔기가 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴, C5 - 6카르보시클릴 또는 C5 - 6헤테로시클릴 고리로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 추가의 고리에 임의로 융합되고,
G1 및 G2의 임의의 페닐, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 잔기가 할로겐, OH, CN, NO2, CO2R9, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 4티오알콕시, SO2NR10R11, NR12R13, -O(CH2)2O(CH2)2-C1 - 6알콕시, -NHCOC(OH)(CH3)CF3 또는 -CH2OCH2CF2CHF2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서의 상기 C1 - 6알킬 또는 C1-6알콕시는 OH, C1 - 6알콕시, 페닐 또는 1개 이상의 F 원자로 임의로 치환되고,
G3이 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴을 나타내며,
각각의 R4, R5, R6, R9, R10, R11, R12 및 R13이 H 또는 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택된 화합물. - 제1항에 있어서,
A가 페닐로부터 선택되고,
R1이 할로겐, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시로부터 독립적으로 선택되고, 여기서의 상기 C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시는 OH 또는 1개 이상의 F 원자로 임의로 치환되고,
m이 0 또는 1의 정수를 나타내고,
R3이 수소이고,
L1이 직접 결합 또는 C1 - 4알킬렌을 나타내고,
L2가 직접 결합, -OCH2-, C1 - 2알킬렌 또는 -C≡C-를 나타내고,
G1이 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴을 나타내고, 이것은 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택된 1개의 추가의 고리에 임의로 융합되고,
G2가 H, C1 - 6알킬, C1 - 6알케닐렌, 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴, C3 - 10카르보시클릴 또는 C5 - 8헤테로시클릴을 나타내고, 여기서의 상기 C1 - 6알킬은 OH, C1 - 6알콕시 및 할로겐으로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 추가로 치환되고,
G1 및 G2의 페닐, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 잔기가 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴, C5 - 6카르보시클릴 또는 C5 - 6헤테로시클릴 고리로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 추가의 고리에 임의로 융합되며,
G1 및 G2의 임의의 페닐, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 잔기가 할로겐, OH, CN, NO2, CO2R9, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 4티오알콕시, SO2NR10R11, NR12R13, -O(CH2)2O(CH2)2-C1 - 6알콕시, -NHCOC(OH)(CH3)CF3, -CH2OCH2CF2CHF2 또는 -CH2OCH2CH2CF3으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서의 상기 C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알콕시는 OH, C1 - 6알콕시, 페닐 또는 1개 이상의 F 원자로 임의로 치환된 화합물. - 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 하기로부터 선택된 화합물:
5-벤조푸란-2-일-N-(2-술파모일페닐)술포닐-피리딘-2-카르복스아미드,
5-(2,3-디클로로페닐)-N-(2-술파모일페닐)술포닐-피리딘-2-카르복스아미드,
4-벤조푸란-2-일-N-(2-술파모일페닐)술포닐-벤즈아미드,
4-벤조티오펜-2-일-N-(2-술파모일페닐)술포닐-벤즈아미드,
4-벤조티아졸-2-일-N-(2-술파모일페닐)술포닐-벤즈아미드,
4-(7-옥사-3,9-디아자바이시클로[4.3.0]노나-2,4,8,10-테트라엔-8-일)-N-(2-술파모일페닐)술포닐-벤즈아미드,
4-(7-옥사-5,9-디아자바이시클로[4.3.0]노나-2,4,8,10-테트라엔-8-일)-N-(2-술파모일페닐)술포닐-벤즈아미드,
4-벤조옥사졸-2-일-N-(2-술파모일페닐)술포닐-벤즈아미드,
2-페닐-N-(2-술파모일페닐)술포닐-벤조푸란-6-카르복스아미드,
4-브로모-N-(2-술파모일페닐)술포닐-벤즈아미드,
4-브로모-2-클로로-N-(2-술파모일페닐)술포닐-벤즈아미드,
4-브로모-3-메틸-N-(2-술파모일페닐)술포닐-벤즈아미드,
4-브로모-3-플루오로-N-(2-술파모일페닐)술포닐-벤즈아미드,
4-브로모-2-플루오로-N-(2-술파모일페닐)술포닐-벤즈아미드,
4-브로모-2-메틸-N-(2-술파모일페닐)술포닐-벤즈아미드,
2-(1-아다만틸)-N-(2-술파모일페닐)술포닐-아세트아미드,
N-(2-술파모일페닐)술포닐노르보르난-2-카르복스아미드,
1-페닐-N-(2-술파모일페닐)술포닐-시클로헥산-1-카르복스아미드,
3-(디플루오로메톡시)-N-(2-술파모일페닐)술포닐-벤즈아미드,
3-브로모-4-플루오로-N-(2-술파모일페닐)술포닐-벤즈아미드,
N-(2-술파모일페닐)술포닐-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시메틸)벤즈아미드,
4-메틸-N-(2-술파모일페닐)술포닐-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드,
4-클로로-2-플루오로-N-(2-술파모일페닐)술포닐-벤즈아미드,
2-벤질-4-클로로-N-(2-술파모일페닐)술포닐-벤즈아미드,
2-페닐-N-(2-술파모일페닐)술포닐-벤조푸란-5-카르복스아미드,
4-메틸-N-(2-술파모일페닐)술포닐-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드,
2-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-4-메틸-N-(2-술파모일페닐)술포닐-1,3-티아졸-5-카르복스아미드,
2-(4-클로로페닐)-4-메틸-N-(2-술파모일페닐)술포닐-1,3-티아졸-5-카르복스아미드,
4-메틸-2-페닐-N-(2-술파모일페닐)술포닐-1,3-티아졸-5-카르복스아미드,
4-페닐메톡시-N-(2-술파모일페닐)술포닐-벤즈아미드,
4-페닐-N-(2-술파모일페닐)술포닐-벤즈아미드,
N-(2-술파모일페닐)술포닐-4-tert-부틸-벤즈아미드,
1-메틸-N-(2-술파모일페닐)술포닐-인돌-2-카르복스아미드,
5-피리딘-2-일-N-(2-술파모일페닐)술포닐-티오펜-2-카르복스아미드,
5-페닐-N-(2-술파모일페닐)술포닐-티오펜-2-카르복스아미드,
5-(3,4-디클로로페닐)-N-(2-술파모일페닐)술포닐-푸란-2-카르복스아미드,
N-(2-술파모일페닐)술포닐-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]푸란-2-카르복스아미드,
1-(3,5-디클로로페닐)-5-프로필-N-(2-술파모일페닐)술포닐-피라졸-4-카르복스아미드,
3,6-디클로로-N-(2-술파모일페닐)술포닐-벤조티오펜-2-카르복스아미드,
N-(2-술파모일페닐)술포닐벤조티오펜-3-카르복스아미드,
에틸 4-[5-[(2-술파모일페닐)술포닐카르바모일]-2-푸릴]벤조에이트,
2-(3-클로로페닐)-4-메틸-N-(2-술파모일페닐)술포닐-1,3-티아졸-5-카르복스아미드,
4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
4-(3-히드록시-3-메틸부트-1-이닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
4-(벤조푸란-2-일)-2-메틸-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
4-(벤조푸란-2-일)-2-메틸-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
4-(벤조푸란-2-일)-3,5-디메톡시-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
4-(벤조푸란-2-일)-2-메톡시-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
4-(벤조푸란-2-일)-2-히드록시-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
4-(벤조푸란-2-일)-3-메톡시-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
4-(벤조푸란-2-일)-3-히드록시-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
4-(벤조푸란-2-일)-2,6-디메틸-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
4-(3-메톡시프로프-1-이닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
4-(3-메틸부트-3-엔-1-이닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
6-(페닐에티닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)니코틴아미드,
4-(3-에틸-3-히드록시펜트-1-이닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
4-(3-히드록시-3-메틸펜트-1-이닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
4-((1-히드록시시클로펜틸)에티닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
3-(3-히드록시-3-메틸부트-1-이닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
3-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)-1-나프트아미드,
4-(벤조푸란-2-일)-N-(2-술파모일페닐술포닐)-1-나프트아미드,
2-(벤조푸란-2-일)-4-메틸-N-(2-술파모일페닐술포닐)티아졸-5-카르복스아미드,
3'-(3-히드록시-3-메틸부트-1-이닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)바이페닐-2-카르복스아미드,
4-(시클로펜틸에티닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
3-(시클로펜틸에티닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
4-(시클로펜틸에티닐)-2-메틸-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-3-메톡시-2-메틸-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
4-(벤조푸란-2-일)-3-메톡시-2-메틸-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
4-(피리딘-3-일에티닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
4-(피리딘-2-일에티닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
4-(페닐에티닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-3-플루오로-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
2-(3-메톡시페닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤조푸란-5-카르복스아미드,
2-(4-메톡시페닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤조푸란-5-카르복스아미드,
2-tert-부틸-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤조푸란-5-카르복스아미드,
2-(1-히드록시시클로펜틸)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤조푸란-5-카르복스아미드,
2-시클로펜틸-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤조푸란-5-카르복스아미드,
3-시아노-4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
4-(벤조푸란-2-일)-3-시아노-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
4-클로로-2-히드록시-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
4-브로모-2-히드록시-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
4-(벤조푸란-2-일)-2-플루오로-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-2-플루오로-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
4-(시클로펜틸에티닐)-2-플루오로-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
4-(시클로펜틸에티닐)-2-플루오로-3-메톡시-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
4-(벤조푸란-2-일)-2-플루오로-3-메톡시-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
5-(시클로헥실에티닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)피콜린아미드,
5-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)피콜린아미드,
4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-2-플루오로-3-메톡시-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
4-(벤조푸란-2-일)-2-클로로-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
4-(시클로펜틸에티닐)-2-히드록시-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
6-(시클로펜틸에티닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)니코틴아미드,
6-(피리딘-2-일에티닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)니코틴아미드,
6-(피리딘-3-일에티닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)니코틴아미드,
2-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)피리미딘-5-카르복스아미드,
N-(2-술파모일페닐술포닐)-4-((3,3,3-트리플루오로프로폭시)메틸)벤즈아미드,
4-(시클로펜틸에티닐)-3-(히드록시메틸)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
6-(3-메틸부트-1-이닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)니코틴아미드,
3-(히드록시메틸)-4-(페닐에티닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
4-(시클로헥실에티닐)-3-(히드록시메틸)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
2-((4-클로로페닐)에티닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)피리미딘-5-카르복스아미드,
4-(벤조푸란-2-일)-3-(히드록시메틸)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
4-(벤조푸란-2-일)-N-(2-술파모일페닐술포닐)시클로헥산카르복스아미드,
(1S,4S)-4-(벤조푸란-2-일)-N-(2-술파모일페닐술포닐)시클로헥산카르복스아미드,
(1R,4R)-4-(벤조푸란-2-일)-N-(2-술파모일페닐술포닐)시클로헥산카르복스아미드,
4-(벤조푸란-2-일)-1-메틸-N-(2-술파모일페닐술포닐)시클로헥산카르복스아미드,
(1R,4R)-4-(벤조푸란-2-일)-1-메틸-N-(2-술파모일페닐술포닐)시클로헥산카르복스아미드,
(1S,4S)-4-(벤조푸란-2-일)-1-메틸-N-(2-술파모일페닐술포닐)시클로헥산카르복스아미드,
4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-3-메톡시-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
4-(시클로프로필에티닐)-3-메톡시-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
4-(3-메톡시-3-메틸부트-1-이닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
4-(3-메틸부트-1-이닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
3-메톡시-4-(3-메톡시-3-메틸부트-1-이닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
3-히드록시-4-(3-메톡시-3-메틸부트-1-이닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
6-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)니코틴아미드,
6-(벤조푸란-2-일)-N-(2-술파모일페닐술포닐)니코틴아미드,
4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-3-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
4-(벤조푸란-2-일)-3-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
2-(2-메톡시페닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤조푸란-5-카르복스아미드,
2-(1-tert-부톡시에틸)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤조푸란-5-카르복스아미드,
2-(피리딘-2-일)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤조푸란-5-카르복스아미드,
2-(피리딘-3-일)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤조푸란-5-카르복스아미드,
2-(2-히드록시프로판-2-일)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤조푸란-5-카르복스아미드,
2-(2-메톡시프로판-2-일)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤조푸란-5-카르복스아미드,
2-시클로프로필-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤조푸란-5-카르복스아미드,
4-(벤조푸란-2-일)-3-이소프로폭시-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-3-이소프로폭시-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
4-(3-히드록시-3-메틸부트-1-이닐)-3-이소프로폭시-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
4-(시클로펜틸에티닐)-3-이소프로폭시-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
4-(시클로헥실에티닐)-3-이소프로폭시-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
4-(시클로프로필에티닐)-3-이소프로폭시-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
4-((1-히드록시시클로헵틸)에티닐)-3-이소프로폭시-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
6-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-5-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)-N-(2-술파모일페닐술포닐)니코틴아미드,
6-(벤조푸란-2-일)-5-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)-N-(2-술파모일페닐술포닐)니코틴아미드,
6-(시클로펜틸에티닐)-5-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)-N-(2-술파모일페닐술포닐)니코틴아미드,
6-(시클로펜틸에티닐)-5-메톡시-N-(2-술파모일페닐술포닐)니코틴아미드,
6-(시클로헥실에티닐)-5-메톡시-N-(2-술파모일페닐술포닐)니코틴아미드,
5-메톡시-N-(2-술파모일페닐술포닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐)니코틴아미드,
N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드,
1-(2-메톡시에틸)-2-페닐-N-(2-술파모일페닐술포닐)-1H-인돌-5-카르복스아미드,
6-(시클로프로필에티닐)-5-이소프로폭시-N-(2-술파모일페닐술포닐)니코틴아미드,
6-(시클로펜틸에티닐)-5-이소프로폭시-N-(2-술파모일페닐술포닐)니코틴아미드,
6-(시클로헥실에티닐)-5-이소프로폭시-N-(2-술파모일페닐술포닐)니코틴아미드,
4-(벤조푸란-2-일)-3-(3-메톡시-3-메틸부톡시)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
4-(시클로펜틸에티닐)-3-플루오로-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
6-(벤조푸란-2-일)-5-클로로-N-(2-술파모일페닐술포닐)니코틴아미드,
5-클로로-6-(시클로펜틸에티닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)니코틴아미드,
5-클로로-6-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)니코틴아미드,
4-(벤조푸란-2-일)-N-(2-술파모일페닐술포닐)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
4-(벤조푸란-2-일)-2,6-디플루오로-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
4-(시클로펜틸에티닐)-2,6-디플루오로-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
4-(벤조푸란-2-일)-3-(3-히드록시-3-메틸부트-1-이닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
4-(벤조푸란-2-일)-3-브로모-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
4-(벤질옥시)-3-(3-히드록시-3-메틸부트-1-이닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
4-(벤질옥시)-3-요오도-N-(2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
2-벤질-N-(2-술파모일페닐술포닐)-1H-인돌-5-카르복스아미드,
7-(시클로프로필에티닐)-2,2-디플루오로-N-(2-술파모일페닐술포닐)-벤조[d][1,3]디옥솔-4-카르복스아미드,
4-(시클로프로필에티닐)-N-(2-술파모일페닐술포닐)-3-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드,
4-(벤조푸란-2-일)-N-(4-(히드록시메틸)-2-술파모일페닐술포닐)벤즈아미드,
벤젠-1,2-디술폰산 1-아미드 2[(퀴놀린-3-카르보닐)-아미드], 및
이것들 중 임의의 것의 제약상 허용가능한 염. - (a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계, 또는
<화학식 II>
(여기서, R1, R3, A 및 m은 화학식 I에서 정의한 바와 같음)
<화학식 III>
(여기서, L1, L2, G1 및 G2는 화학식 I에서 정의한 바와 같고, X는 이탈기, 예컨대 OH 또는 할로겐을 나타냄)
(b) L2가 직접 결합을 나타내고, G1과 G2가 둘다 방향족 잔기인 경우에는, 하기 화학식 IV의 화합물을 친핵체 G2-M (여기서, M은 유기 주석 또는 유기 보론산의 기를 나타냄)과 반응시키는 단계, 및
<화학식 IV>
(여기서, Hal은 할로겐 원자를 나타내고, R1, R3, A, m 및 L1은 화학식 I에서 정의한 바와 같음)
임의로는, 상기 단계 (a) 또는 (b) 후에
● 수득된 화합물을 본 발명의 추가의 화합물로 전환시키는 단계, 및
● 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염을 형성하는 단계
중 하나 이상을 수행하는 단계
를 포함하는, 제1항에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제조하는 방법. - 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제약상 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제약상 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 혼합하는 단계를 포함하는, 제18항의 제약 조성물을 제조하는 방법.
- 요법에 사용하기 위한 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염:
<화학식 I>
상기 식에서,
A는 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴 잔기로부터 선택되고, A기의 상기 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴 잔기는 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴, C5 - 6카르보시클릴 또는 C5 - 6헤테로시클릴 고리에 임의로 융합되고,
R1은 할로겐, 니트로, SF5, OH, CHO, CO2R4, CONR5R6, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, G3, OG3 또는 OCH2G3으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서의 상기 C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시는 OH 또는 1개 이상의 F 원자로 임의로 치환되고,
m은 0, 1 또는 2의 정수를 나타내고,
각각의 R3은 수소, CN 및 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서의 상기 C1 - 4알킬은 OH, CN, C1 - 4알콕시, NR7R8 또는 1개 이상의 F 원자로 임의로 치환되고,
L1은 직접 결합, C1 - 4알킬렌, C2 - 4알케닐렌 또는 C2 - 4알키닐렌을 나타내고,
L2는 직접 결합, -O-, -OCH2-, C1 - 2알킬렌 또는 -C≡C-를 나타내고,
G1은 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴, C3 - 10카르보시클릴 또는 C5 - 8헤테로시클릴을 나타내고,
G2는 H, C1 - 6알킬, C1 - 6알케닐, 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴, C3 - 10카르보시클릴 또는 C5 - 8헤테로시클릴을 나타내고, 여기서의 상기 C1 - 6알킬은 OH, C1 - 6알콕시 및 할로겐으로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 추가로 치환되고,
G1 및 G2의 페닐, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 잔기는 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴, C5 - 6카르보시클릴 또는 C5 - 6헤테로시클릴 고리로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 추가의 고리에 임의로 융합되고,
G1 및 G2의 임의의 페닐, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 잔기는 할로겐, OH, CN, NO2, CO2R9, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 4티오알콕시, SO2NR10R11, NR12R13, -O(CH2)2O(CH2)2-C1 - 6알콕시, -NHCOC(OH)(CH3)CF3, -CH2OCH2CF2CHF2 또는 -CH2OCH2CH2CF3으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서의 상기 C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알콕시는 OH, C1 - 6알콕시, 페닐 또는 1개 이상의 F 원자로 임의로 치환되고,
G3은 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴을 나타내며,
각각의 R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 및 R13은 H 또는 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택된다. - 제1항에 있어서,
A가 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴 잔기로부터 선택되고, A기의 상기 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴 잔기는 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴, C5 - 6카르보시클릴 또는 C5 - 6헤테로시클릴 고리에 임의로 융합되고,
R1이 할로겐, 니트로, SF5, OH, CHO, CO2R4, CONR5R6, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, G3, OG3 또는 OCH2G3으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서의 상기 C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시는 OH 또는 1개 이상의 F 원자로 임의로 치환되고,
m이 0, 1 또는 2의 정수를 나타내고,
각각의 R3이 수소, CN 및 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서의 상기 C1 - 4알킬은 OH, CN, C1 - 4알콕시, NR7R8 또는 1개 이상의 F 원자로 임의로 치환되고,
L1이 직접 결합, C1 - 4알킬렌, C2 - 4알케닐렌 또는 C2 - 4알키닐렌을 나타내고,
L2가 직접 결합, -O-, -OCH2-, C1 - 2알킬렌 또는 -C≡C-를 나타내고,
G1이 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴, C3 - 10카르보시클릴 또는 C5 - 8헤테로시클릴을 나타내고,
G2가 H, C1 - 6알킬, 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴, C3 - 10카르보시클릴 또는 C5-8헤테로시클릴을 나타내고, 여기서의 상기 C1 - 6알킬은 OH, C1 - 6알콕시 및 할로겐으로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 추가로 치환되고,
G1 및 G2의 페닐, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 잔기가 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴, C5 - 6카르보시클릴 또는 C5 - 6헤테로시클릴 고리로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 추가의 고리에 임의로 융합되고,
G1 및 G2의 임의의 페닐, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 잔기가 할로겐, OH, CN, NO2, CO2R9, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 4티오알콕시, SO2NR10R11, NR12R13, -NHCOC(OH)(CH3)CF3 또는 -CH2OCH2CF2CHF2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서의 상기 C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알콕시는 OH 또는 1개 이상의 F 원자로 임의로 치환되고,
G3이 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴을 나타내며,
각각의 R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 및 R13이 H 또는 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택된,
요법에 사용하기 위한 화합물. - 미소체 프로스타글란딘 E 신타제-1 활성의 조정이 유익한 인간 질환 또는 상태를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서 제20항의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도.
- 골관절염, 류마티스성 관절염, 양성 또는 악성 신생물 또는 급성 또는 만성 동통의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서 제20항의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도.
- 급성 또는 만성 동통, 침해성 동통(nociceptive pain), 신경병성 동통, 무호흡, 영아 돌연사 (SID), 죽상동맥경화증, 암, 동맥류, 고열, 근염, 알쯔하이머병 또는 관절염의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서 제20항의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도.
- 염증성 질환 또는 상태를 치료하거나 염증성 질환 또는 상태의 위험을 감소시킬 필요가 있는 환자에게 치료 유효량의 제20항의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 질환 또는 상태를 치료하거나 염증성 질환 또는 상태의 위험을 감소시키는 방법.
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