CN112961109B - 一种1，4-双磺酰化的全取代吡唑类化合物及其制备和应用 - Google Patents
一种1，4-双磺酰化的全取代吡唑类化合物及其制备和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本申请公开一种1，4‑双磺酰化的全取代吡唑类化合物及其制备和应用，将磺酰肼类化合物、1，3‑二羰基类化合物和亚磺酸钠类化合物在单质碘和碱的共同作用下，在溶剂中进行多组分反应，一锅法制得1，4‑双磺酰化的1，3，4，5‑四取代吡唑类化合物，其结构通式为：
其中，R1、R2、R4各自独立选自芳基、杂芳基或脂肪基，且R1和R4不同；R3为脂肪基；所述芳基、杂芳基或脂肪基任选被1～5个取代基取代。本发明所述的制备方法原料廉价易得、结构多样，反应条件温和，后处理简单，具有潜在的工业化前景。
Description
技术领域
本发明属于医药化工中间体合成技术领域，具体涉及一种1，4-双磺酰化的全取代吡唑类化合物的制备方法及制备得到的1，4-双磺酰化的全取代吡唑类化合物。
背景技术
吡唑是一类重要的五元氮杂环化合物，拥有多种药理活性，包括消炎止痛、抗肿瘤、抗抑郁、抗痉挛、抑制糖尿病和抗菌等。吡唑可作为某些医药、农药的中间体，在医药、农药的研究开发中占有十分重要的地位。在现代杂环化学中，人们对这一骨架的构建进行了广泛的研究，建立了大量高效的合成这类化合物的方法。磺酰基是有机化学中最重要的官能团之一，它广泛存在于多种生物活性分子、农用化学品和材料中。在药物设计中，经常引入磺酰基来提高目标产物活性。综合以上两个方面的原因，磺酰化的吡唑类化合物的合成受到了越来越多的关注。
尽管文献中对吡唑的合成进行了大量的研究和应用，但对1，4-双磺酰化的全取代吡唑类化合物的合成的报道却比较少。
发明内容
本申请提供一种1，3，4，5-四取代吡唑类化合物的制备方法，一步法合成得到1、4位的磺酰基不同的全取代化合物。
一种1，3，4，5-四取代吡唑类化合物的制备方法，包括：
将如式(II)所示的磺酰肼类化合物、如式(III)所示的1，3-二羰基类化合物和如式(IV)所示的亚磺酸钠类化合物在单质碘和碱的共同作用下，在溶剂中进行多组分反应，一锅法制得如式(I)所示的1，4-双磺酰化的1，3，4，5-四取代吡唑类化合物；
其中，R1、R2、R4各自独立选自芳基、杂芳基或脂肪基；R3为脂肪基；所述芳基、杂芳基和脂肪基任选被1～5个取代基取代；且所述R1和R4不同。
所述的“一锅法”也可理解为将所有反应原料一步投料后进行多组分反应。
可选的，所述碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾，碳酸铯、醋酸铯、醋酸钠、醋酸钾、磷酸三钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸三钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化铯，碱可带结晶水。进一步优选为三水合磷酸氢二钾。
可选的，所述溶剂为乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、二甲基亚砜、1、4-二氧六环、异丙醇、叔丁醇、N、N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的至少一种。进一步优选地，反应溶剂为乙腈。
可选的，所述磺酰肼类化合物、1，3-二羰基类化合物、亚磺酸钠类化合物、单质碘和碱的摩尔比为1.0：0.5-2.0：1.0-5.0：0.5-2.0：0.01-3.0。进一步优选为1.0：0.8～1.2：1.0～3.0：1.0～2.0：0.5～1.0。
可选的，所述多组分反应的反应温度为0～60℃，反应时间为1～40小时。进一步优选地，反应温度为20～40℃，反应时间为15～22小时。
通过考察反应温度发现，本发明反应在25℃左右能很好地进行转化，得到最佳收率，因此，进一步优选反应温度为20～40℃；通过考察反应时间发现，此反应在22小时内得到最佳收率，延长反应时间对收率没有明显影响，而缩短反应时间则导致收率降低；因此，进一步优选反应时间15～22小时。在反应温度为20～40℃、反应时间为15～22小时条件下收率均在80％左右。
可选的，所述多组分反应的产物是经过过滤或柱层析加以分离而成。
本申请还提供一种1，3，4，5-四取代吡唑类化合物，其结构通式如式(I)所示：
其中，R1、R2、R4各自独立选自芳基、杂芳基或脂肪基，且R1和R4不同；R3为脂肪基；所述芳基、杂芳基和脂肪基任选被1～5个取代基取代。
针对本申请所述的制备方法和1，3，4，5-四取代吡唑类化合物中各基团的选择，进一步的限定如下：
可选的，所述杂芳基为5～6元杂芳基，所述5～6元杂芳基包含1、2、3或4个独立选自N、-O-、-S-、＝O、＝S、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-的杂原子或杂原子团。
进一步可选的，所述杂芳基为喹啉基、噻吩基、呋喃基、吡啶基或苯并噻吩基。
可选的，所述脂肪基为C1～8烷基。
可选的，所述取代基分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、NO2、氰基、苯基、C1～3烷基或C1～3烷氧基；其中所述的苯基、C1～3烷基或C1～3烷氧基任选被1、2或3个独立选自H、F、Cl、Br、I、NO2、氰基的取代基取代。
可选的，所述芳基、杂芳基和脂肪基的各取代基分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、NO2、氰基、甲基、甲氧基、叔丁基或三氟甲基。
可选的，所述R1为
R2为
Me、Et、
R3为Me或Et；
R4为
Me、Et或CF3；
且R1和R4不同。
可选的，：
R1为：
R2为Me或
R3为Me；
R4为Et、Ts、
且R1和R4不同。
更进一步地：
所述R1为
R2为Me、R3为Me、R4为Ts；或所述R1为Ts、R2为Me、R3为Me、R4为Et；
对应的，所述化合物的结构式为：
本申请还提供一种如所述1，3，4，5-四取代吡唑类化合物在制备抗炎药物中的应用。
除非另有规定，术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为酮基(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。酮取代不会发生在芳香基上。
术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，并且取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
除非另有规定，当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，术语“C1-8烷基”用于表示直链或支链的由1至8个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C1-8烷基包括C1-8、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-4、C8、C7、C6和C5烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C1-8烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)、丁基(包括n-丁基，异丁基，s-丁基和t-丁基)、戊基(包括n-戊基，异戊基和新戊基)、己基、庚基、辛基等。
除非另有规定，术语“C1-3烷基”用于表示直链或支链的由1至3个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C1-3烷基包括C1-2和C2-3烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C1-3烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)等。
除非另有规定，术语“芳基”是指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环的芳香环基团。例如，芳基可以具有6-20个碳原子，6-14个碳原子或6-12个碳原子。芳基的非限制性实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基和1,2,3,4-四氢化萘等。
化合物依据本领域常规命名原则或者使用软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
因此，本申请中：
“所述芳基、杂芳基和脂肪基任选被1～5个取代基取代”也可以理解为：所述芳基的氢原子不被取代或任一个或多个(至多5个)氢原子被取代；所述杂芳基的氢原子不被取代或任一个或多个(至多5个)氢原子被取代；所述脂肪基的氢原子不被取代或任一个或多个(至多5个)氢原子被取代。
当芳基的一个氢原子被取代时，该取代基选自H、F、Cl、Br、I、NO2、氰基、苯基、C1～3烷基或C1～3烷氧基；当芳基的多个氢原子被取代时，各取代基分别独立选自H、F、Cl、Br、I、NO2、氰基、苯基、C1～3烷基或C1～3烷氧基，各取代基可以相同也可以不同；所述杂芳基和脂肪基与芳基作相同理解。
“所述的苯基、C1～3烷基或C1～3烷氧基任选被1、2或3个独立选自H、F、Cl、Br、I、NO2、氰基的取代基取代”可以理解为：所述苯基的氢原子不被取代或其中1个、2个或3个氢原子被取代，当其中1个被取代时，取代基选自H、F、Cl、Br、I、NO2或氰基，当其中2个或3个被取代时，各取代基独立选自H、F、Cl、Br、I、NO2或氰基，各取代基可以相同也可以不同；C1～3烷基或C1～3烷氧基与苯基作相同理解。
所述杂芳基为5～6元杂芳基，所述5～6元杂芳基包含1、2、3或4个杂原子或杂原子基团，各杂原子或杂原子基团独立选自N、-O-、-S-、＝O、＝S、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-。
与现有技术相比，本申请至少具有如下有益效果之一：
(1)本发明所述的制备方法原料廉价易得、结构多样，反应条件温和，后处理简单，具有潜在的工业化前景。
(2)发明所述的制备方法反应原子经济性高，可在空气下进行，符合绿色化学理念；
(3)本发明所述的制备方法可以方便地合成之前的方法未实现的1-位和4-位带两种不同磺酰基的全取代吡唑类化合物，具有较好的应用价值和潜在的社会经济效益。
(4)本申请1-位和4-位带两种不同磺酰基的全取代吡唑类化合物，具有抗炎活性且部分化合物的抗炎活性有明显提高，可用于抗药药物的制备。
具体实施方式
下面将对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本申请的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本申请的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本申请。
实施例1-20：在10mL Schlenk管中加入磺酰肼(II)(0.5mmol)、1，3-二酮(III)(0.6mmol)、亚磺酸钠(IV)(1.0mmol)、碘单质(0.75mmol)、三水合磷酸氢二钾(0.40mmol)和乙腈(4.5mL)，旋紧旋塞，然后在室温(25℃)下搅拌22小时后，加硫代硫酸钠饱和水溶液搅拌，析出白色固体，过滤、先后用水和石油醚洗涤得到的固体，收集固体，干燥后得到产物。
反应式如下：
以下实施例中取代基简写解释：
-Ts 对甲苯磺酰基CH3-C6H5-SO2-
-Ph 苯基
-Me 甲基
-n-Pr 正丙基
-i-Bu 异丁基
-Et 乙基
不同的R1、R2、R3和R4得到的不同产物如下：
实施例1:
1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylsulfonyl)-3,5-dimethyl-4-tosyl-1H-pyrazole(P1)
白色固体，产率85％。Mp162–164℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(d,J＝8.4Hz,2H),7.79-7.72(m,4H),7.59(d,J＝8.0Hz,2H),7.53-7.41(m,3H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H),2.89(s,3H),2.42(s,3H),2.38(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ151.4,148.1,146.8,144.6,139.2,138.5,135.2,129.9,129.1,129.0,128.7,128.2,127.4,126.7,121.9,21.5,13.7,11.8；HRMS(TOFMS)m/z[M+Na]+calcd for C24H22N2O4S2Na:489.0919；Found:489.0923。
实施例2:
3,5-Dimethyl-1-(naphthalen-2-ylsulfonyl)-4-tosyl-1H-pyrazole(P2)
白色固体，产率85％。Mp148–150℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(s,1H),8.00(t,J＝9.0Hz,2H),7.92(d,J＝8.0Hz,2H),7.83(dd,J＝8.6,1.4Hz,2H),7.76-7.62(m,4H),7.30(d,J＝8.0Hz,2H),7.53-7.41(m,3H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H),2.91(s,3H),2.40(s,3H),2.36(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ151.3,146.8,144.5,139.1,135.7,133.6,131.8,130.4,130.1,130.0,129.9,129.6,128.1,128.0,126.6,122.0,121.9,21.5,13.6,11.8；HRMS(TOFMS)m/z[M+Na]+calcd forC22H20N2O4S2Na:463.0762；Found:463.0765。
实施例3:
1-((4-Methoxyphenyl)sulfonyl)-3,5-dimethyl-4-tosyl-1H-pyrazole(P3)
白色固体，产率85％。Mp132–135℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(d,J＝8.4Hz,2H),7.73(d,J＝8.4Hz,2H),7.31(d,J＝8.4Hz,2H),7.01(d,J＝8.8Hz,2H),3.89(s,3H),2.84(s,3H),2.42(s,3H),2.36(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ164.8,151.0,146.4,144.5,139.3,130.7,129.9,128.0,126.7,121.6,114.8,55.8,21.5,13.7,11.7；HRMS(TOFMS)m/z[M+Na]+calcd for C19H20N2O5S2Na:443.0711；Found:443.0720。
实施例4:
1-((4-Chlorophenyl)sulfonyl)-3,5-dimethyl-4-tosyl-1H-pyrazole(P4)
白色固体，产率80％。Mp159–160℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(d,J＝8.4Hz,2H),7.74(d,J＝8.4Hz,2H),7.55(d,J＝8.8Hz,2H),7.32(t,J＝8.0Hz,2H),2.86(s,3H),2.43(s,3H),2.36(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ151.7,146.9,144.6,142.0,139.1,135.3,130.0,129.6,126.7,122.1,21.5,13.7,11.7；HRMS(TOFMS)m/z[M+Na]+calcd for C18H17ClN2O4S2Na:447.0216；Found:447.0225。
实施例5:
1-((4-Iodophenyl)sulfonyl)-3,5-dimethyl-4-tosyl-1H-pyrazole(P5)
白色固体，产率80％。Mp184–186℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(d,J＝8.4Hz,2H),7.73(d,J＝8.4Hz,2H),7.68(d,J＝8.8Hz,2H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H),2.85(s,3H),2.42(s,3H),2.36(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ151.6,146.9,144.6,139.1,138.9,136.4,129.9,129.2,126.7,122.1,103.5,21.5,13.7,11.7；HRMS(TOFMS)m/z[M+Na]+calcd for C18H17IN2O4S2Na:538.9572；Found:538.9573。
实施例6:
1-((4-Cyanophenyl)sulfonyl)-3,5-dimethyl-4-tosyl-1H-pyrazole(P6)
白色固体，产率80％。Mp210–211℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(d,J＝8.4Hz,2H),7.87(d,J＝8.4Hz,2H),7.74(d,J＝8.0Hz,2H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H),2.88(s,3H),2.43(s,3H),2.35(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ152.3,147.4,144.8,140.8,138.9,133.3,130.0,128.9,126.8,122.6,118.7,116.6,55.8,21.6,13.7,11.8；HRMS(TOFMS)m/z[M+Na]+calcd for C19H17N3O4S2Na:438.0560；Found:438.0558。
实施例7:3,5-Dimethyl-1-(thiophen-2-ylsulfonyl)-4-tosyl-1H-pyrazole(P7)
白色固体，产率70％。Mp146–147℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(dd,J＝3.6,1.2Hz,1H),7.79(dd,J＝4.8,1.2Hz,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,2H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H),7.16(t,J＝4.6Hz,1H),2.88(s,3H),2.43(s,3H),2.38(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ151.5,146.8,144.6,139.1,136.4,136.2,135.8,129.9,128.1,126.7,122.1,21.5,13.7,11.8；HRMS(TOFMS)m/z[M+Na]+calcdfor C16H16N2O4S3Na:419.0170；Found:419.0175。
实施例8:3,5-Dimethyl-1-(propylsulfonyl)-4-tosyl-1H-pyrazole(P8)
白色固体，产率70％。Mp97–98℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(d,J＝8.0Hz,2H),7.33(d,J＝8.4Hz,2H),3.51-3.42(m,2H),2.83(s,3H),2.43(s,6H),1.83-1.71(m,2H),1.04(t,J＝7.4Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ151.4,147.6,144.6,139.2,130.0,126.6,121.6,56.2,21.5,16.5,13.6,12.4,11.5；HRMS(TOFMS)m/z[M+Na]+calcd for C15H20N2O4S2Na:379.0762；Found:379.0762。
实施例9:5-Isobutyl-3-methyl-1,4-ditosyl-1H-pyrazole(P9)
白色固体，产率85％。Mp166–167℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(d,J＝8.4Hz,2H),7.71(d,J＝8.0Hz,2H),7.34(d,J＝8.0Hz,2H),7.29(d,J＝8.0Hz,2H),3.29(d,J＝7.6Hz,2H),2.44(s,3H),2.42(s,3H),2.29-2.17(m,4H),0.98(s,3H),0.97(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ151.4,151.3,146.3,144.3,139.3,134.2,129.9,129.7,128.4,126.8,121.4,32.8,30.1,22.1,21.7,21.5,13.7；HRMS(TOFMS)m/z[M+Na]+calcd for C22H26N2O4S2Na:469.1232；Found:469.1234。
实施例10:3-Methyl-5-pentyl-1,4-ditosyl-1H-pyrazole(P10)
白色固体，产率80％。Mp111–113℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(d,J＝8.4Hz,2H),7.73(d,J＝8.4Hz,2H),7.35(d,J＝8.0Hz,2H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),3.30-3.22(m,2H),2.45(s,3H),2.42(s,3H),2.33(s,3H),1.63-1.49(m,2H),1.47-1.28(m,4H),0.91(t,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ151.8,151.3,146.4,144.4,139.3,134.1,130.0,129.8,128.3,126.8,120.8,31.9,30.2,25.4,22.1,21.7,21.5,13.9,13.7；HRMS(TOFMS)m/z[M+Na]+calcd for C23H28N2O4S2Na:483.1388；Found:483.1388。
实施例11:3-Methyl-5-phenyl-1,4-ditosyl-1H-pyrazole(P11)
白色固体，产率90％。Mp111–113℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56-7.48(m,3H),7.37(t,J＝7.8Hz,2H),7.30-7.22(m,4H),7.13-7.03(m,4H),2.57(s,3H),2.42(s,3H),2.35(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ151.0,147.8,146.4,144.2,138.5,133.8,130.6,130.1,129.9,129.3,128.3,127.3,127.1,126.2,124.1,21.7,21.5,14.0；HRMS(TOFMS)m/z[M+Na]+calcd for C24H22N2O4S2Na:489.0919；Found:489.0918。
实施例12:5-(4-Methoxyphenyl)-3-methyl-1,4-ditosyl-1H-pyrazole(P12)
白色固体，产率85％。Mp211–213℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(d,J＝7.6Hz,2H),7.32-7.21(m,4H),7.12(d,J＝7.2Hz,2H),7.01(d,J＝7.6Hz,2H),6.89(d,J＝7.6Hz,2H),3.90(s,3H),2.55(s,3H),2.42(s,3H),2.36(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ161.0,151.0,148.2,146.3,144.2,138.7,134.0,132.2,129.9,129.3,128.3,127.1,124.1,117.9,112.8,55.3,21.7,21.5,14.1；HRMS(TOFMS)m/z[M+Na]+calcd for C25H24N2O5S2Na:519.1024；Found:519.1024。
实施例13:5-(4-Fluorophenyl)-3-methyl-1,4-ditosyl-1H-pyrazole(P13)
白色固体，产率88％。Mp177–180℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(d,J＝8.0Hz,2H),7.33-7.23(m,4H),7.14(d,J＝7.6Hz,2H),7.11-7.03(m,4H),7.15(d,J＝8.0Hz,2H),6.96(d,J＝8.4Hz,2H),2.55(s,3H),2.44(s,3H),2.38(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.8(d,J＝250.3Hz),151.0,146.7(d,J＝23.6Hz),144.4,138.5,133.8,132.8(d,J＝8.6Hz),130.0,129.4,128.3,127.0,124.3,122.1(d,J＝3.3Hz),114.8,114.6,21.7,21.4,14.0；HRMS(TOFMS)m/z[M+Na]+calcd forC24H21N2O4S2FNa:507.0824；Found:507.0836。
实施例14:5-(4-Bromophenyl)-3-methyl-1,4-ditosyl-1H-pyrazole(P14)
白色固体，产率90％。Mp185–187℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(d,J＝8.0Hz,2H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H),7.31(d,J＝8.4Hz,2H),7.28(d,J＝8.4Hz,2H),7.15(d,J＝8.0Hz,2H),6.96(d,J＝8.4Hz,2H),2.55(s,3H),2.44(s,3H),2.38(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ151.1,146.6,146.5,144.5,138.4,133.7,132.2,130.7,130.0,129.5,128.3,127.1,125.2,124.9,124.4,21.7,21.5,13.9；HRMS(TOFMS)m/z[M+H]+calcd for C24H22N2O4S2Br:545.0204；Found:545.0204。
实施例15:5-(Benzo[b]thiophen-2-yl)-3-methyl-1,4-ditosyl-1H-pyrazole(P15)
白色固体，产率88％。Mp199–201℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87-7.78(m,2H),7.69(d,J＝7.6Hz,2H),7.49-7.36(m,4H),7.27(d,J＝7.2Hz,2H),7.14(s,1H),7.03(d,J＝7.6Hz,2H),2.57(s,3H),2.43(s,3H),2.32(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ151.2,146.7,144.5,141.7,140.4,138.2,137.9,133.6,130.0,129.8,129.4,128.6,127.4,126.0,125.6,124.75,124.72,124.5,122.0,21.7,21.5,14.1；HRMS(TOFMS)m/z[M+Na]+calcd for C26H22N2O4S3Na:545.0639；Found:545.0650。
实施例16:3-Methyl-5-(thiophen-3-yl)-1,4-ditosyl-1H-pyrazole(P16)
白色固体，产率82％。Mp206–208℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(d,J＝8.0Hz,2H),7.35-7.22(m,6H),7.12(d,J＝8.0Hz,2H),6.86(d,J＝4.4Hz,1H),2.57(s,3H),2.42(s,3H),2.36(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ151.1,146.5,144.3,143.3,138.5,133.8,129.9,129.7,129.4,128.3,127.04,124.8,124.6,124.4,21.7,21.5,14.1；HRMS(TOFMS)m/z[M+Na]+calcd for C22H20N2O4S3Na:495.0483；Found:495.0490。
实施例17:5-(Furan-2-yl)-3-methyl-1,4-ditosyl-1H-pyrazole(P17)
白色固体，产率85％。Mp194–196℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(d,J＝8.4Hz,2H),7.64-7.59(m,1H),7.51(d,J＝8.0Hz,2H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H),7.22(d,J＝8.0Hz,2H),6.72(d,J＝3.6Hz,1H),6.63-6.58(m,1H),2.50(s,3H),2.44(s,3H),2.39(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ151.2,146.6,144.62,144.56,138.5,137.5,136.8,133.7,130.0,129.6,128.6,127.2,125.7,116.3,111.3,21.7,21.5,13.9；HRMS(TOFMS)m/z[M+Na]+calcd for C22H20N2O5S2Na:479.0711；Found:479.0717.
实施例18:
4-((4-Chlorophenyl)sulfonyl)-3-methyl-5-phenyl-1-tosyl-1H-pyrazole(P18)
白色固体，产率80％。Mp191–194℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58-7.49(m,3H),7.38(t,J＝7.8Hz,2H),7.32-7.23(m,6H),7.04(d,J＝7.2Hz,2H),2.58(s,3H),2.42(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ150.8,147.9,146.5,139.8,139.7,133.6,130.5,130.2,129.9,128.9,128.5,128.3,127.4,125.9,123.4,21.6,14.0；HRMS(TOFMS)m/z[M+Na]+calcd for C23H19N2O4S2ClNa:509.0372；Found:509.0376.
实施例19:
4-((4-Fluorophenyl)sulfonyl)-3-methyl-5-phenyl-1-tosyl-1H-pyrazole(P19)
白色固体，产率75％。Mp181–183℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57-7.48(m,3H),7.42-7.32(m,4H),7.30-7.23(m,2H),7.04(d,J＝7.6Hz,2H),6.96(t,J＝8.4Hz,2H),2.58(s,3H),2.43(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.3(d,J＝254.5Hz),150.9,147.8,146.5,137.4(d,J＝3.4Hz),133.7,130.6,130.3,129.94(d,J＝9.8Hz),129.93,128.3,127.5,126.0,123.6,115.9(d,J＝22.1Hz),21.7,14.1；HRMS(TOFMS)m/z[M+Na]+calcd for C23H19N2O4S2FNa:493.0668；Found:493.0674。
实施例20:4-(Ethylsulfonyl)-3-methyl-5-phenyl-1-tosyl-1H-pyrazole(P20)
白色固体，产率80％。Mp191–194℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60-7.51(m,3H),7.49-7.41(m,2H),7.31-7.22(m,4H),2.72(q,J＝7.2Hz,2H),2.53(s,3H),2.44(s,3H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ151.8,148.4,146.6,133.9,130.60,130.55,130.0,128.4,127.7,126.0,120.8,50.7,21.6,13.9,6.9；HRMS(TOFMS)m/z[M+Na]+calcd for C19H20N2O4S2Na:427.0762；Found:427.0769。
实施例21-28：在10mL Schlenk管中加入对甲苯磺酰肼(0.5mmol)、2，4-戊二酮(0.6mmol)、对甲苯亚磺酸钠(1.0mmol)、碘单质(0.75mmol)、三水合磷酸氢二钾(0.40mmol)和溶剂(4.5mL)，旋紧旋塞，然后在室温(25℃)下搅拌22小时后，加硫代硫酸钠饱和水溶液搅拌，析出白色固体，过滤、先后用水和石油醚洗涤得到的固体，收集固体，干燥后得到产物P21(白色固体)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90-7.83(m,4H),7.61(t,J＝7.4Hz,1H),7.53(t,J＝7.6Hz,2H),7.37(d,J＝8.4Hz,2H),2.86(s,3H),2.45(s,3H),2.37(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ151.1,146.8,146.5,142.0,133.7,133.4,130.2,129.2,128.1,126.5,121.3,21.7,21.6,13.6,11.6；HRMS(TOFMS)m/z[M+Na]+calcd for C18H18N2O4S2Na:413.0606；Found:413.0610。
反应式如下：
不同的溶剂选择如表1：
表1
| 实施例序号 | 溶剂 | 收率(％) |
| 21 | 乙腈 | 80 |
| 22 | 乙酸乙酯 | 70 |
| 23 | 四氢呋喃 | 65 |
| 24 | 二甲基亚砜 | 60 |
| 25 | 1，4-二氧六环 | 70 |
| 26 | 异丙醇 | 60 |
| 27 | N，N-二甲基乙酰胺 | 68 |
| 28 | N-甲基吡咯烷酮 | 65 |
实施例29-35：在10mL Schlenk管中加入对甲苯磺酰肼(0.5mmol)、2，4-戊二酮(0.6mmol)、对甲苯亚磺酸钠(1.0mmol)、碘单质(0.75mmol)、碱(0.40mmol)和乙腈(4.5mL)，旋紧旋塞，然后在室温(25℃)下搅拌22小时后，加硫代硫酸钠饱和水溶液搅拌，析出白色固体，过滤、先后用水和石油醚洗涤得到的固体，收集固体，干燥后得到产物P21(白色固体)。
反应式如下：
不同的碱选择如表2：
表2
| 实施例序号 | 碱 | 收率(％) |
| 29 | 碳酸氢钠 | 60 |
| 30 | 醋酸钠 | 70 |
| 31 | 碳酸钾 | 50 |
| 32 | 氢氧化钾 | 70 |
| 33 | 磷酸钾 | 55 |
| 34 | 碳酸钠 | 55 |
| 35 | 叔丁醇钾 | 68 |
实施例36部分化合物抗炎活性
选择部分合成的化合物，并选用塞来昔布(Celecoxib)为对照药物，进行抗炎活性的ED50(半数有效剂量，μM/kg)测定。
实验方法根据Abdel-Aziz等在2014年(Synthesis of N-benzenesulfonamide-1H-pyrazoles bearing arylsulfonyl moiety:Novel celecoxib analogs as potentanti-inflammtory agents.Eur.J.Med.Chem.2014,80,416-422)报道的方法进行抗炎活性检测。结果如表3所示，每种受试化合物在1、2和3小时后，均有抗炎活性。
表3
其中，化合物P4、P18和P19的抗炎活性不及对照品，化合物P5、P15和P16的ED50值与对照品持平，而本申请的化合物P6和P20的ED50值在1、2和3小时后均高于对照品。
以上所述实施例仅表达了本申请的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本申请构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本申请的保护范围。因此，本申请专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (5)
1.一种1，3，4，5-四取代吡唑类化合物，其特征在于，其结构通式如式(I)所示：
其中，R1为
中的一种；
R2为
Me、Et中的一种；
R3为Me；
R4为
Me、Et中的一种；且R1和R4不同。
2.一种如权利要求1所述1，3，4，5-四取代吡唑类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将如式(II)所示的磺酰肼类化合物、如式(III)所示的1，3-二羰基类化合物和如式(IV)所示的亚磺酸钠类化合物在单质碘和碱的共同作用下，在溶剂中进行多组分反应，一锅法制得如式(I)所示的1，4-双磺酰化的1，3，4，5-四取代吡唑类化合物；
所述碱为碳酸氢钠、醋酸钠、碳酸钾、氢氧化钾、磷酸钾、碳酸钠或叔丁醇钾；
所述溶剂为乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、二甲基亚砜、1，4-二氧六环、异丙醇、N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述磺酰肼类化合物、1，3-二羰基类化合物、亚磺酸钠类化合物、单质碘和碱的摩尔比为1.0：0.5-2.0：1.0-5.0：0.5-2.0：0.01-3.0。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述多组分反应的反应温度为0～60℃，反应时间为1～40小时。
5.如权利要求1所述1，3，4，5-四取代吡唑类化合物在制备抗炎药物中的应用。
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Legal Events
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| GR01 | Patent grant | ||
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