NO803266L - Alkylurinstoff-derivater til behandling av sykdommer i fettstoffskiftet, fremg.m. til deres fremst., deres anvend. i legemidler til behandl. av fettstoffskiftetforstyrrelser, legem. inneh. disse, og fremgm. til fremst. av legemidlene - Google Patents

Alkylurinstoff-derivater til behandling av sykdommer i fettstoffskiftet, fremg.m. til deres fremst., deres anvend. i legemidler til behandl. av fettstoffskiftetforstyrrelser, legem. inneh. disse, og fremgm. til fremst. av legemidlene

Info

Publication number
NO803266L
NO803266L NO803266A NO803266A NO803266L NO 803266 L NO803266 L NO 803266L NO 803266 A NO803266 A NO 803266A NO 803266 A NO803266 A NO 803266A NO 803266 L NO803266 L NO 803266L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
carbon atoms
general formula
alkoxy
optionally substituted
Prior art date
Application number
NO803266A
Other languages
English (en)
Other versions
NO156087B (no
Inventor
Hans-Joachim Kabbe
Hans-Peter Krause
Ruediger Sitt
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19792945238 external-priority patent/DE2945238A1/de
Priority claimed from DE19803030024 external-priority patent/DE3030024A1/de
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of NO803266L publication Critical patent/NO803266L/no
Publication of NO156087B publication Critical patent/NO156087B/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/16—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/08—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms

Description

Oppfinnelsen vedrører anvendelsen av kjente og
nye alkylurinstoff-derivater i legemidler til påvirkning av fettstoff-skiftet, samt noen nye forbindelser fra denne stoff-k la isse.
Noen av de i følge oppfinnelsen anvendbare alkylurinstof f -derivater er allerede kjent (sml.M.Mazza et al, Farmaco, Ed. Sei. 32, Nr. 1, 54-66(1977)). For disse kjente forbindelser er det allerede omtalt fytotoksiske virkninger. Ved noen derivater av etoksyquin, kan også anvendes som in-hibitorer av jernforgiftninger (sml. DOS 2 802 630). Deres virkning på f ettstof f-skif tet, spesielt deres lipidabsorfrs j ons-hemmende virkning har hittil ikke vært kjent.
Oppfinnelsen vedrører anvendelsen av alkylurinstof f -derivater med den generelle formel I
hvori
Y betyr R eller en rest
idet
n-^ og np er hele tall fra 3 til 9 og
1 betyr 0 eller 1, og idet
R'betyr en rettlinjet forgrenet cyklisk mettet eller umetted alifatisk hydrokarbonrest med inntil 20 karbonatomer, som eventuelt er substituert med halogen, hydroksy, alkoksy, alkoksykarbonyl eller eventuelt substituert aryl>
R betyr hydrogen eller lavere-alkyl,
R<2>betyr lavere-alkyl og
R^, R<4>og R<5>er like eller forskjellige, og hver betyr hydrogen, halkogen, .hydroksy, cyano, lavere-alkyl, lavere-alkoksy, lavere-alkoksykarbonyl, lavere-alkylmercapto, lavere-alkylsulfo.nyl, lavere-alkylsulf inyl, lavere-alkylkarbonyl, eventuelt substituert aryl, eller eventuelt substuert aryloksy,
X betyr oksygen eller svovel og
A betyr en av de følgende rester
idet R1 og R" er like eller for skj ellige jog hver betyr hydrogen eller lavere-alkyl, R"'' betyr lavere alkyl, og m betyr 0,1 eller 2,
ved behandling av sykdommer i fettstoff-skiftet, samt ved fremstilling av f ett stoff-skif tet-påvirkende legemidler-,, samt noen nye forbindelser fra denne stofftype.
Overraskende viser alkylurinstoff-derivatene med den generelle formel (I) en sterk lipidabsorbsjonshemmende virkning. Ved kjennskap til teknikkens stand, kunne det ikke ventes at forbindelsene 'fra denne stoffklasse kunne anvendes som lipidabsorbsjonshemmende virksomme stoffer.
Den første anvendelsen av forbindelsen ifølge oppfinnelsen ved bekjempelse av hyperlipemi, muliggjorde behandling av slike pasienter som overfor allerede kjente lipidabsorbsjonshemmere viser uforenelighet eller tilvenning. De innfører således en berikelse av farmasien.
Alkylurinstoff-derivatene ifølge oppfinnelsen med den generelle formel (I), fremstilles på i og for seg kjent måte, idet
a) et amin med den generelle formel (II)
hvori
A og R i til R 5 av overnevnte betydning omsettes med en forbindelse med den generelle formel(lll)
hvori
R og X har overnevnte betydning,
respektiv omsettes med en forbindelse med den generelle formel (IV)
hvori
X, n^ , ia. 2 og 1 har overnevnte betydning
eventuelt i et inert organisk oppløsningsmiddel, samt eventuelt i nærvær av i og for seg kjente katalysatorer f or isocyanat - reaksjon, ved temperaturer mellom 20° og 120°C, eller
b) et amin med den generelle formel (II) omsettes med klormaursyre-fenyl-ester med formel (V)
ved temperaturer mellom 0° og 50°C,
og de derved dannede fenylkarbamid-syre-estere med den generelle formel (VI)
hvori
A og R til R 5har, ovennevnte betydning
omsettes direkte eller etter sin iolering med et amin med den generelle formel(VII)
respektiv et diamin med den generelle formel (VIII)
idet
R, n^, np og 1 har overnevnte betydning
i et inert organisk oppløsningsmiddel ved temperaturer mellom 20 og U0°C.
Oppfinnelsen vedrører fortrinnsvis anvendelsen av alkylurinstoff-derivater med den generelle formel (I)
hvori
R betyr rettlinjet, forgrenet cyklisk mettede eller umettede alifatiske hydrokarbonrester med 4- til 20 karbonatomer, som eventuelt er substituert emd halogen, hydroksy, alkoksy eller alkoksykarbonyl med hver gang 1 til 6 karbonatomer i alkoksy-resten, eller med fenyl, idet fenylresten på sin side eventuelt har 'fl eller 2 substituenter fra gruppen halogen, trifluormetyl-hydroksy, alkyl med 1 til 2 karbonatomer eller alkoksy med 1 til 2 karbonatomer,
R -| betyr hydrogen eller alkyl med 1 til i karbonatomer,
R 2 betyr alkyl med 1 til 4 karbonatomer,
R 3 , R^Å " og R 5 er like eller forskjellige, og hver betyr hydrogen, halogen, hydroksy, cyano, trifluormetyl, alkyl, alkylmercapto, alkylsulfonyl, alkylsulfinyl, alkylcarbonyl, alkoksy eller alkoksykarbonyl, idet overnevnte alkyl- og alkoksyrester hver gang inneholder 1 til U karbonatomer, eller betyr fenyl eller fenoksy, idet fenylresten eventuelt er substituert eller 2 ganger med^halogen, trifluormetyl, eller alkoksy med 1 til 2 karbonatomer,
X betyr oksygen eller svovel og
A betyr, en av de følgende rester:
t II
idet R og R er like eller forskjellige , o>g hver betyr hydrogen
ii i
eller alkyl med 1 til 4 ka.rbonatomer, R betyr alkyl med 1 til 4 karbonatomer, og m betyr 0 eller 2.
Av speiell interesse er de nye alkylurinstoff-derivater med den generelle formel (I), hvori
R betyr rettlinjet, forgrenet eller cyklisk alkyl eller alkenyl med 6 til 18 karbonatomer, idet de nevnte alkyl-og alkehylgrupper, eventuelt er substituert méd klor, brom,fluor eller alkoksy med 1 til 4 karbonatomer, eller med fenyl,
t ii
R og R er like eller forskjellige og hver betyr alkyl med 1 til 2 karbona.tomer,
R 3 , R* 4 og R 5 er like eller forskjellige og hver betyr hydrogen, klor, brom, trifluormetyl, alkyl, alkylmercapto eller alkoksy, idet de nevnte alkyl- og alkoksyrester hyer inneholder 1 til 4 karbonatomer, eller betyr fenoksy eller klorfenoksy, A betyr en av følgende rester: ; idet R' og R iier like eller forskjellige og hver betyr hydrogen, metyl eller etyl og ;X betyr oksygen. ;Av spesiell interesse er dessuten også de nye alkylurinstof f -derivater med den generelle formel (I) hvori Y betyr en rest ; idet ;1 2 3 4 5 ;R , R , R , R , R , X,A, , n~og 1 har ovennevnte defini-sjon. ;Fremstillingen av de nye forbindelser innen den generelle formel (I) definerte stoffklasse foregår likeledes etter i og for seg kjente metode ifølge de ovennevnte fremgangs-måtevarianter a) og b), idet de som utgangsstoffer anvendte isocyanat-derivater,. aminer og fenylkarbamidsyre-estere med de generelle formler (III), (IV), (VI), (VII) og (VIII) er kjent, eller kan fremstilles etter kjente metoder /"sml. R. Wagner et. al. Syntetic Organic Chemistry, Wiley, New York, ;(1953), S 640, 645, '653, og Beilstein, bind XX, 2. komplet-teringsverk s. 180, 192, 210 7. ;Forbindelsene med den generelle formel (I), viser en fordelaktig hemming av lipidabsorbsjon hos mennesker og dyr. Ved opptak av fettholdig næring, fører de til en mindre alimentær hyperlipemi, ved samtidig hemming av kolestrolab-sorbsjonen således at de kan anvendes spesielt til behandling av fettstoffskifte-forstyrrelser, som f. eks. hyperlipoprotein-emin, aterosklerose eller adiposidas. ;Påvisning av den fordelaktige virkning lar seg vise på rotter etter følgende forsøksanordning: For frembringelse av en alimentær hyperlipemi, får en gruppe rotter 2,5 ml/kg olivenolje pr. os administrert (kontrollgruppe). En tilsvarende gruppe andre rotter får samtidig med olivenoljeapplikasjonen, det virksomme stoff som suspensjon i tragantslim med sluksonde administrert. En ytterligere kontrollgruppe av rotter, får bare applisert tragantslim. 2 timer etter applikasjonen av olivenolje, bestemmes konsentrasjonen av serumtriglycerider i alle tre rottegrupper (metode: J. Ziegenhorst, Klin. Chem, 21 (1975) 1627). To timer etter fettapplikasjonen viser de bare med olivenolje behandlede rotter (gruppel) i forhold til rottene uten fett-applikasjon (gruppe 3) en tydeligøkning av serumtriglycerider. Med denneøkning som settes lik 100$, sammenlignes den ned-satte serumtriglycerid-økning av de med virksomt stoff og olivenolje behandlede dyr (gruppe 2). Det ble funnet at allé* • rede mindre doseringer av urinstoff-derivater ifølge formel (I), forårsaker en tydelig senkning av serumtriglycerider.
Ved siden av den sterke lipidabsorbsjonshemmende virkning, viser forbindelsene også en utpreget god holdbarhet.
Oppfinnelsen omfattes også farmasøytiske tilberedninger, som ved siden av ikke-toksiske, inerte farma-søytiske egnede bærestoffer, inneholder en eller flere forbindelser av ovennevnte formel, eller som består av en eller flere forbindelser med overnevnte formel,-såmt fremgangsmåte til fremstilling av disse tilberedninger.
Oppfinnelsen omfatter også farmasøytiske tilberedninger i doseringsenheter. Dette betyr at tilberedningene foreligger i fo;rm av enkelt-deler, f. eks. tabletter, drageer, kapsler, piller, suppositorer og ampuller, hvis virksomt stoff-innhold tilsvarer en brøkdel eller et multiplum av en enkelt dose. Doseringsenenhetene kan f. eks. inneholde 1, 2, 3, eller 4 enkeltdoser, eller 1/2, 1/3»eller 1/4 av en enkeltdose. En enkeltdose inneholder fortrinnsvis den mengde virksomt stoff som administreres ved en applikasjon, og som vanlig-vis tilsvarer en hel,'' en halv eller en tredjedel eller en fjerdedel av en dagsdose.
Ved ikke-toksiske, inerte farmasøytiske egnete bærestoffer, er å forstå faste, halvfaste éll.ér flytende for-tynningsmidler, fyllstoffer og formuleringshjelpemidler av enhver type.
Som foretrukkede farmasøytiske tilberedninger
skal det nevnes tabletter, drageer, kapsler, piller, granulater, oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner og pastaer.
Table tter, dragær,kapsler, pil2er"og granulater kan inneholde det"> eller de virksomme stoffer ved siden av de vanlige bærestoffer som (a) fyll- og drøyemidler, f. eks. stivelse,.-melkesukker, rørsukker, glukose, mannit og kiselsyre, (b) bindemidler, f. eks. karboksymetylcellulose, alginater, gelatin, polyvinylpyrrolidon, (c) fukteholdemidler, f. eks. glycerol, (d) sprengmidler, f. eks. agar-agar, kalsiumkarbonater og na-triumbikarbonat (e) oppløsningsforsinkere, f. eks. parafin og (f) resopsjonsåkseleratpr, f- '-ekVl/ kvårternært ammbniumfor-bindelser, (g) fuktemidler, f. eks. cetylalkohol, glycerol-monostearåt, (h) adsorfesjonsmidler, f. eks. kaolin og bentonit og (i) glidemidler, f. eks. talkum- kalsium- og magnesium-stearat og faste polyetylenglykoler eller blandinger av de under punkt (a) - (i) oppførte stoffer.
Tablettene, drageene, kapslene, pillene og granu-latene kan være utstyrt med de vanlige, eventuelt opakiserings-middel-holdige overtrekk og hylser, og også være sammensatt således at de avgir, eventuelt forsinker det eller de virksomme stoffer bare eller fortrinnsvis en bestemt del av fordøyelses-kanalen, idet som innlæringsmasser kan det f. eks. anvendes polymerstoffer og voks.
Det eller de virksomme stoffer kan eventuelt også foreligge i mikroforkapslet form med et eller flere av de overnevnte bærestoffer.
Oppløsninger og emulsjoner kan ved siden av det eller de virksomme stoffer inneholde de vanlige bærestoffer som oppløsningsmidler, oppløsningsformidlere og emulgatorer,
f. eks;-. Vann, etylalkohol, isopropyalkohol, etylkarboat, etyl-acetat, bensylalkohol, bensylbensoat, propylenglykol, 1,3 butylenglykol, dimetylformamid, olje, spesielt bomullsfrø-olje, jordnøttolje, maiskimolje, olivenolje, risolje og sesam-olje, glyserol, glyserolformal, tetrahydrofurfurylalkohol, polyetylenglykoler og fettsyre-estere av sorbitan eller blandinger av disse . stoffer.
Til parenteral-applikasjon kan oppløsningene og emulsjonene også foreligge sterilt og blodisotonisk form.
Suspensjonene kan ved siden av det eller de" virk somme stoffer inneholde de vanlige bærestoffer, som flytende fortynningsmiddel, f. eks. vann, etylalkohol, propylenglykol, suspenderingsmidler, f. eks. etoksylerte isostearylalkoholer, polyoksyetylensorbit- og sorbitan-estere, mikrokrystalliner, cellulose, aluminium-metanhyroksyd, bentonit, agar-agar og tragant eller blandinger av disse stoffer.
De nevnte formuleringsformer kan også inneholde farvemidler, konserveringsstoffer som lukt- og smaksfor-bedrende tilsetninger, f. eks. peppermynteolje og eukalyptus-olje, og søtningsmiddel, f. eks. sakkarin.
De terapeutisk virksomme forbindelserskal være til stede i de overfor anførte farmasøytiske tilberedninger i en konsentrasjon fra ca. 0,1 til 99,5»fortrinnsvis fra ca. 0,5 til 95 vekt$ av den samlede blanding.
De ovenfor anførte farmasøytiske tilberedninger kan foruten forbindelse med overnevnte formel også inneholde andre faramasøytiske virksomme stoffer.
Fremstillingen av de overfor anførte farmasøytiske tilberedninger, foregår på vanlig måte etter kjente metoder,
f. eks. ved blanding av det eller de virksomme stoffer med bærestoffet eller stoffene.
Oppfinnelsen omfatter også anvendelsen av forbindelsene med overnevnte formel, samt anvendelsen av farma-søytiske tilberedninger som inneholder en eller flere forbindelser av overnevnte formel i human- og veterinærmedisin, til å hindre bedre og/eller helbrede sykdommer'i fettstoff-skiftet .
De virksomme stoffer eller de farmasøytiske tilberedninger kan appliseres oralt, parenteralt, fortrinnsvis oralt.
Generelt har det såvel i human- som også i veteri-nærmedisinen, vist seg fordelaktig å applisere det eller de virksomme stoffer i mengder fra ca. 0,1 til ca. 100, fortrinnsvis 1 til 50 mg/kg legemsvekt pr. 24 timer, fordelt på 1 til 6 administreringer, nemlig før og/eller under og/eller etter måltidet. En enkel inngivning inneholder det eller de virksomme stoffer, fortrinnsvis i mengder på ca. 0,1 til ca. 20 mg /kg legemsvekt. Det kan imidlertid være nødvendig å avvike fra de nevnte doseringer, nemlig avhengighet av typen og legemsvekten av objektet som skal behandles, type og tyngde av sykdommen, type av tilberedningen og applikasjonen av legemiddelet, samt tidsrommet, respektiv intervalet innen hvilken administreringen foregår. Således kan i noen tilfelle være tilstrekkelig å komme ut med mindre enn overnevnte mengde virksomt stoff, mens i andre tilfelle den overfor anførte virksomme stoffmengde må overskrides. Fastleggelse av den eventuelt nødvendige optimale dosering og applikasjonstype av det virksomme stoff, kan lett foregå av enhver fagmann på grunngav hans fagkunnskap.
Følgende formuleringseksempler forklarer fremstillingen av de ifølge oppfinnelsen anvendbare legemiddel-tilberedninger:
Eksempler for tablettfremstilling
1. 100 mg av forbindelsen ifølge eksempel 1, blandes med 69 mg melkesukker og 30 mg maisstivelse, knas deretter med et klister av 15 mg maisstivelse og trykkes gjennom en sikt med 3 - 5 mm maskevidde. Deretter tørkes i en tørke ved 60 - 80°C.
Det dannede granulat.slåes gjennom en sikt med 0,8 mm maskevidde, tilblandes ytterligere 15 mg maisstivelse, 10 mg talkum og 1 mg magenesiumstearat, og presses ved hjelp av en vanlig tablettpresse til runde tabletter, med 9 mm diameter, og en samlet vekt på 2^.0 mg. 2. 200 mg av forbindelsen ifølge eksempel 13 blandes med 97 mg sekundert kalsiumfosfat, og knas med en vandig gelatin-oppløsning som inneholder 2 mg gelatin. Deretter trykkes gjennom en sikt med 3 - 5mm maskevidde, og tørkes ved 60 - 80°C. Det tørre granulat siktes (0,8 mm), deretter tilblandes 20 mg hvetestivelse og 1 mg magnesium-stearat og tabletteres på kjent måte. Man får runde tabletter med diameter 8 mm, og en samlet vekt på 320 mg.
Av spesiell interesse, er de nye alkylurinstof f - derivater med den generelle formel (I), hvori substituentene har følgende betydning:
R betyr rettlinjet, forgrenet eller cyklisk alkyl eller alkenyl med hver gang 6 til 18 karbonatomer, eventuelt substituert med klor, brom, fluor eller alkoksy med 1 til 4 karbonatomer.
1 2 R og R betyr metyl eller etyl,
R 3 , R^ 4 og R^ 5 betyr hydrogen, klor, brom, trifluormetyl, fenoksy, klorfenoksy, alkyl, mercaptoalkyl eller alkoksy med hver gang '1 til 2 karbonatomer,
X betyr/ bk;syg:en"";øg
A betyr en av følgende rester:
i ii i delt' R og R hver betyr hydrogen, metyl eller etyl.
Som nye forbindelser skal det eksempelvis nevnes: N-n-hexylaminokarbonyl-2,2,4-trimetyl-1,2,3» 4-tetrahydrochino-lin, N-n-octylaminol^arbonyl -2,2, 4 -tr i me tyl -1,2,3» 4-tetrahydrochino-lin, N-2-etylhexylaminokarbonyl-2,2,4-trimetuyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin, N-n-tetradecylaminokarbonyl-2,2,4-trimetyl-1,2,3»4-tetrahydro-chinolin, N-3-n-butoksypropylaminokarbonyl-2,2,4-trimetyl-1,2,3,4-tetra-hydrochinolin,
N-n-hexylaminokarbonyl-2-metylindolin,
N-n-hexylaminokarbonyl-2,2-dimetylindolin,
N-n-dode cylaminokarbonyl-2,2-dimetylindolin,
N-n-octylaminokarbonyl-2, 2, 4-tr i me tyl -6-f enoksy -1,2,3,4-tetra-hydrochinolin,
N-n-octylaminokarbonyl -2,2, 4--tr ime tyl - 6-butoksy-1,2,3,4-tetra-hydro.chinolin,
6,6 -bis-(N-2,2,4-trimetyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolyl)-di-n- hexyleter og
6,6 -bis-(N-2,2,4-trimetyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolyl)-di-n-butyleter.
Fremstillingseksempler
Eksempel 1 (variant a)
0,1 mol 2.2.4-trimetyl-1.2.3-4-tetrahydrochinolin oppløses i 50 ml eter, og blandes med 0,1 mol n-dodecyliso-cyanat. Deretter blander man med en ' spatelspiss diazabicykl o-octan, lar det stå 7 dager ved 20 til 25°C, avkjøler til -• -70°C, og frasuger den dannede-utfelling. Man får N-n dode-cylaminokarbonyl-2. 2. 4-trimetyl-1 .2.3. 4-tetrahydrochinolin av smeltepunkt 48 - 50°C.
Utbytte: 66$ av det teoretiske.
Eksempel 2 (variant a)
1 mol 2-metylindolin oppløses i 300 ml toluen, og blandes med 1 mol metylisocyanat, idet temperaturen ikke går over 25°C. Mån lar det stå i 1 dag, og frasuger deretter den dannede utfelling. Man får -rN-metylaminokarbonyl-2-metylindolin av smeltepunkt 158 - 160°C.
Utbytte: 89$ av det teoretiske.
Eksempel 3 (variant b)
En oppløsning av 0,1 mol 2-metylindolin, 0,12 mol trietylamin, 100 ml toluen og 0,1 mol klormaursyrefenylester, holdes 10 timer ved 40°C, avkjøles deretter til 20°C og ut-røres med 250 ml vann i 15 min. Man adskiller toluenfasen, fordamper oppløsningsmiddelet under vakuum, oppløser r esidiv 100 ml n-hexylamin, og oppvarmer denne oppløsning 6 timer under til-bakeløp ved 130°C. Etter avkj øling'avdampes oppløsningsmiddel-et ved 50°C/10 torr, og residivet opptas i,250 ml toluen. Deretter ekstraheres oppløsningen i.rekkefølge med hver gang
200 ml 1n-natronlut, 1n-saltsyre og vann. Etter inndampning av oppløsningen omkrystalliseres''residivet fra petroleter.
Man får N-n-hexyl-aminokarbonyl-2-metylindolin av smeltepunkt 57 - 59°C.
Utbytte: 53$ av det teoretiske.
Analogt eksempel 1,fåes forbindelsene angitt-i,-. følgende tabell' 1 :
Eksempel 22
En oppløsning av 35 g 2, 2, 4-trimetyl-1 , 2 , 3, 4-tetrahydrochinolin i 100 ml eter, blandes med 16,8 g hexa-metylendisocyanat. Etter 1 dag tilsetter man 1/2 g DABCO (Diasabicyklooktan), lar det stå i 3 dager, og frasuger 23,8 g 1 , 6-bis - (N-2 , 2, 4-trimetyl-1,2,3, 4-tetrahydrochinolyl) -karbonylamino-hexan. Fra moderluten får man ytterligere 25,1 g (Samlet utbytte: 4-8,1 g = 94$ - av det teoretiske).
Sm.p. 125 - 128°C.
Eksempel 23
En oppløsning av 35 g 2,2,4-trimetyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin i 100 ml absolutt tetrahydrofuran, blandes med 18,2 g 1, 7-diisocyanatoheptan. Etter >1 dag tilsetter man 1/2 g DABCO. Etter lengre henstand frafiltrerer man noe uopp-løst, inndampe filtratet, oppløser irésidivet ved ca. 100 ml eter, fortynner oppløsningen med 200 ml petroleter, avkjøler til -70°C og frasuger etter 1 dag. Utbyttet 1,7-bis-(N-2, 2,4-trimetyl-1,2,3, 4-tetrahydrochinonyl) - karbonylamino-heptan: 42,9- g, sm. pf 112 - 116°C.
Eksempel 24
En oppløsning av 35 g 2,2,4-trimetyl-1,2,3,4-tetra-hydrochinolin, 23,8 g 1,11-diisocyanatoundecan og 1/2 g DABCO lar man stå i 3 dager, blander med 150 ml toluen/petroleter (1:1), oppvarmer kort til koking, og frasuger.
Utbytte: 46,4 g (83$) 1, 11-bis-l.(N-2 , 2 , 4-trimetyl - 1,2,3,4-tetrahydrochinolyl)-karbonylaminoundecan.
Sm. p. 102 - 108°C.
Ytterligere produkter fremstilles analogt, eks. 22, 23 respektiv 24 (se.følgende tabell 2, hvor fremgangsmåte-produktene er definert tilsvarende den generelle formel
Analogt eksempel 1, fåes forbindelsen i følgende tabell 3, idet A, X, R, R<1>, R<2>og R<3>er definert ifølge tabell 1 .

Claims (10)

1. Anvendelse avalkylurinstoff med den generelle formel (I) hvori
Y betyr R eller en rest idet n^ og n 2 er hele tall fra 3 til 9 og 1 betyr 0 eller 1, og idet R betyr en rettlinjet, forgrenet , cyklisk, mettet eller umetted alifatisk hydrokarbonrest med inntil 20 karbonatomer som eventuelt ,er substituert med halogen, hydroksy, alkoksy, alkoksykarbonyl eller eventuelt substituert aryl, R i betyr hydrogen eller lavere-alkyl, 2 R betyr lavere-alkyl 3 L 5 R , R og R ér"-like eller forskjellige og betyr hver hydrogen, halogen, hydroksy, cyano, lavere-alkyl, lavere-alkoksy, lavere-alkoksykarbonyl, lavere-alkylmerkapto, lavere-alkylsulfonyl, lavere-alkylsulfinyl, lavere-alkylkarbonyl,eventuelt substituert aryl eller eventuelt substituert aryloksy, X betyr oksygen eller svovel, og A betyr en av de følgende rester
I II idet R og R er like eller forskjellige, og hver betyr hydrogen eller lavere-alkyl, ii i R betyr lavere-alkyl og m betyr 0,1 eller 2 1 legemidler til behandling av sykdommer i fettstoff-skiftet.
2. Anvendelse av alkylurinstoffer med den generelle formel (I), hvori R betyr en rettlinjet forgrenet;, cyklisk, mettet eller umetted alifatisk / hydrokarbonrest med 4- til 20 karbonatomer som eventuelt er substituert med halogen, hydroksy, alkoksy eller ■alkoksykarbonyl, med hver gang 1 til 6 karbonatomer i alkoksy-rest, eller med fenyl, idet fenylresten på sin side eventuelt har 1 eller 2 substituenter fra gruppen halogen, trifluormetyl, hydroksy, alkyl med 1 til 2 karbonatomer eller."alkoksy med 1 til 2 karbonatomer, R 1 betyr hydrogen eller alkyl med 1 til 4- karbonatomer, R 2 betyr alkyl med 1 til 4- karbonatomer, R^3 ' R^ 4. og R 5 er like eller forskjellige, og hver betyr hydrogen, halogen, hydroksy, cyano, trifluormetyl, alkyl, alkylmercapto, alkylsulfonyl, alkylsulfinyl, alkylkarbonyl, alkoksy og alkoksykarbonyl, idet overnevnte alkyl- og alkoksyrester hver gang inneholder 1 til 4- karbonatomer, eller betyr fenyl eller fenoksy, idet fenylresten eventuelt substituert 1 eller 2 ganger med halogen, trifluormetyl eller alkoksy med 1 til 2 karbonatomer, X betyr oksygen eller svovel og A betyr en av følgende rester:
idét R' og R" er like feller forskjellige og hver betyr hydrogen eller alkyl med 1 til 4- karbonatomer, R"' betyr alkyl med 1 til 4- karbonatomer, og m betyr 0 eller 2.
3..-Alkylurinstof f-derivater med den generelle formel (I), ifølge krav 1, hvor R betyr rettlinjet, forgrenet eller cyklisk alkyl eller alkenyl med 6 til 18 karbonatomer, idet de nevnte alkyl- og alkenyl- grupper, eventuelt er substituret med klor, brom, fluor eller alkoksy med 1 til 4 karbonatomer eller med fenyl, R 1 og R 2 er like eller forskjellige og hver betyr alkyl med 1 eller 2 karbonatomer, 3 4 5. R , R og R er like eller forskjellige og hver betyr hydrogen, klor, brom, trifluormetyl, alkyl, alkylmercapto eller alkoksy, idet de nevnte alkyl- og alkoksyrester hver gang inneholder 1 til 4 karbonatomer, eller betyr fenoksy eller klorfenoksy, A betyr en~ a? de følgende rester:
idét R' og R" er like eller forskjellige og hver betyr hydrogen, metyl eller etyl, og X betyr oksygen.
4. Alkylurinstoff-derivater med den generelle formel (I) ifølge krav 1, hvor I=R, R betyr rettlinjet, forgrenet eller cykliske alkyler eller alkenyler med hver gang 6 til 18 karbonatomer, som eventuelt er substituert med klor, brom, fluor eller alkoksy med 1 til 4 karbonatomer, R 1 og R 2 er like eller forskjellige og hver betyr metyl ..eller etyl, R , R og R er like eller forskjellige og hver betyr hydrogen, klor, brom, trifluormetyl, fenoksy, klorfenoksy, alkyl, mercaptoalkyl eller alkoksy, med hver gang .1 til 2 karbonatomer, X betyr oksygen, og A betyr en av de følgende rester:
idet R' og R" hver betyr metyl eller etyl.
5. N-n -d ode cylamin okar bonyl -2,2, 4-trimetyl -1,2,3,4--tetrahydrochinolin.
6. Alkylurinstoff- derivater med den generelle formel (I), hvori Y betyr en rest,
idet n^ og n^ er hele tall fra 3 til 9 og 1 betyr 0 eller 1, og 1 2 3 A 5 R , R , R , R , R , A og X har de kravene 3 og 4- angitte betydninger.
7. Fremgangsmåten til fremstilling av forbindelser med den generelle formel(I), ifølge krav 1 og 3»karakterisert ved ata) Et amin med den generelle formel (II) hvori 1 5 A og R til R har overnevnte betydning, omsettes med en forbindelse med den generelle formel (III) respektiv en forbindelse med den generelle formel (IV)
hvori R, X, n^ n; s, og 1 har overnevnte betydning, eventuelt i et inert organisk oppløsnongsmiddel, samt eventuelt i nærvær av en katalysator, ved temperatur mellom 20° og 120°G, eller b) Et amin med den generelle formel (II) omsettes med klorraaursyrefenylester med formel (V)
Ved temperaturer mellom'-Q' og 50°C, og de derved dannede fenyl-karbamidsyreestere med den generelle formel (VI) hvori 15 A og R til R har overnevnte betydning, omsettes direkte eller etter dets isolering med et amin med den generelle formel (VII)
respektiv., et diamin med den generelle formel (VIII)
idet R, n^ , ng og 1 har overnevnte betydning, i et inert organisk oppløsningsmiddel ved temperaturer mellom 20 og U0°C.
8. Fettstoff-skiftefipavirkende legemiddel inneholder minst en forbindelse ifølge krav 1 eller 3.
9. Fremgangsmåten til fremstilling av fettstoff-skifte-påvirkende legemidler, karakterisert ved at forbindelsen ifølge krav 1 eller 3 overføres i en egnet applikasjonsform, eventuelt under anvendelse av vanlige hjelpe-og bærestoffer.
10. Forbindelsen med den generelle formel (I) ifølge krav 1, til anvendelse ved behandling av sykdommer i fettstoff-skiftet.
NO803266A 1979-11-09 1980-10-31 Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive alkylurinstoff-derivater. NO156087B (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19792945238 DE2945238A1 (de) 1979-11-09 1979-11-09 Verwendung von alkylharnstoffderivaten in arzneimitteln zur behandlung von fettstoffwechselstoerungen
DE19803030024 DE3030024A1 (de) 1980-08-08 1980-08-08 Alkylharnstoffderivate zur behandlung von erkrankungen des fettstoffwechsels, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung in arzneimitteln zur behandlung von festtstoffwechselstoerungen, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung der arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO803266L true NO803266L (no) 1981-05-11
NO156087B NO156087B (no) 1987-04-13

Family

ID=25781919

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO803266A NO156087B (no) 1979-11-09 1980-10-31 Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive alkylurinstoff-derivater.

Country Status (10)

Country Link
US (4) US4510156A (no)
EP (1) EP0028765B1 (no)
AU (1) AU538478B2 (no)
CA (1) CA1191133A (no)
DE (1) DE3062981D1 (no)
DK (1) DK475380A (no)
ES (1) ES8200094A1 (no)
GR (1) GR72127B (no)
HU (1) HU185018B (no)
NO (1) NO156087B (no)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5003106A (en) * 1983-07-19 1991-03-26 American Cyanamid Company Antiatherosclerotic ureas and thioureas
DE3738237A1 (de) * 1987-11-11 1989-05-24 Bayer Ag Bis-indolyl-ethylen
DE3738238A1 (de) * 1987-11-11 1989-05-24 Bayer Ag Bis-indolyl-ethylen-aldehyde
US6673334B1 (en) * 2000-10-16 2004-01-06 Mallinkcrodt, Inc. Light sensitive compounds for instant determination of organ function
US6669926B1 (en) 2000-10-16 2003-12-30 Mallinckrodt, Inc. Hydrophilic light absorbing indole compounds for determination of physiological function in critically ill patients
US7134941B2 (en) * 2002-07-29 2006-11-14 Nanoclean Technologies, Inc. Methods for residue removal and corrosion prevention in a post-metal etch process
US7101260B2 (en) * 2002-07-29 2006-09-05 Nanoclean Technologies, Inc. Methods for resist stripping and other processes for cleaning surfaces substantially free of contaminants
US7297286B2 (en) * 2002-07-29 2007-11-20 Nanoclean Technologies, Inc. Methods for resist stripping and other processes for cleaning surfaces substantially free of contaminants
US6764385B2 (en) * 2002-07-29 2004-07-20 Nanoclean Technologies, Inc. Methods for resist stripping and cleaning surfaces substantially free of contaminants
US7066789B2 (en) * 2002-07-29 2006-06-27 Manoclean Technologies, Inc. Methods for resist stripping and other processes for cleaning surfaces substantially free of contaminants
TWI329102B (en) * 2006-08-15 2010-08-21 Nat Health Research Institutes Thiourea compounds and method for inhibiting hepatitis c virus infection
US7985763B2 (en) * 2007-04-10 2011-07-26 National Health Research Institutes Hepatitis C virus inhibitors
TW200848016A (en) * 2007-06-08 2008-12-16 Nat Health Research Institutes Thiourea compound and composition of treating hepatitis C virus infection
US8198284B2 (en) * 2008-04-30 2012-06-12 National Health Research Institutes Treatment of neurodegenerative disorders with thiourea compounds
WO2015074064A2 (en) 2013-11-18 2015-05-21 Bair Kenneth W Tetrahydroquinoline compositions as bet bromodomain inhibitors
EP3071205B1 (en) 2013-11-18 2020-02-05 Forma Therapeutics, Inc. Benzopiperazine compositions as bet bromodomain inhibitors
KR20220100860A (ko) * 2019-09-17 2022-07-18 비알 - 알&디 인베스트먼츠, 에스.에이. 질병의 치료에 사용하기 위한 치환된, 포화 및 불포화 n-헤테로시클릭 카르복사미드 및 관련 화합물

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2364347A (en) * 1940-09-26 1944-12-05 Eastman Kodak Co Nitrogen heterocyclic compounds
US3143545A (en) * 1961-11-27 1964-08-04 Searle & Co 4-aminoalkanoyl-2-phenyl-3, 4-dihydro-2h-1, 4-benzothiazines
US3880847A (en) * 1969-04-05 1975-04-29 Bayer Ag Thiocarbamic acid derivatives
US3890348A (en) * 1973-03-26 1975-06-17 Sandoz Ag Indole-1 and indoline-1-carboxamides and thiocarboxamides
GB1574019A (en) * 1977-01-14 1980-09-03 Joullie International Sa Therapeutically useful 3,4,5-trimethoxybenzene derivatives
IL51342A (en) * 1977-01-27 1980-11-30 Abic Ltd Ethoxyquin derivatives,their preparation and pharmaceutical and veterinary compositions comprising them

Also Published As

Publication number Publication date
EP0028765A1 (de) 1981-05-20
AU6418980A (en) 1981-05-14
HU185018B (en) 1984-11-28
EP0028765B1 (de) 1983-05-04
ES496650A0 (es) 1981-10-16
US4460607A (en) 1984-07-17
US4466964A (en) 1984-08-21
NO156087B (no) 1987-04-13
US4510156A (en) 1985-04-09
CA1191133A (en) 1985-07-30
DK475380A (da) 1981-05-10
AU538478B2 (en) 1984-08-16
US4574124A (en) 1986-03-04
DE3062981D1 (en) 1983-06-09
ES8200094A1 (es) 1981-10-16
GR72127B (no) 1983-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO803266L (no) Alkylurinstoff-derivater til behandling av sykdommer i fettstoffskiftet, fremg.m. til deres fremst., deres anvend. i legemidler til behandl. av fettstoffskiftetforstyrrelser, legem. inneh. disse, og fremgm. til fremst. av legemidlene
EP0005528B1 (en) Imidazole derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions
NO151362B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive urinstoffderivater
SE451016B (sv) N-substituerade derivat av moranolin
DE2828529A1 (de) Neue 5-phenylpyrazol-derivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel
EP0072960A2 (de) 1,5-Diphenylpyrazolin-3-on-Verbindungen sowie Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US4113868A (en) 5,6-dihydropyrimidin-4(3h)one derivatives, and antiedema compositions and methods employing them
EP0011747B1 (de) Aminopropanolderivate des 6-Hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-2-ons, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
JPS63119455A (ja) グリシン誘導体
US4162257A (en) N,N-dimethyl-5-phenyl-2-furamides
US4102890A (en) 2-Amino oxazolines and process for making the same
JPH0211592A (ja) 光学活性なジヒドロピリジンホスホン酸エステル
DD210266A5 (de) Verfahren zur herstellung von 3-(ureidocyclohexylamino)-propan-1,2-diolderivaten
US4251541A (en) 1-Substituted-3-arylthio-4-hydroxypyrrolidines
US3976650A (en) Process for preparing optically active 6,7-dimethoxy-2-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1-quinoline carboxylic acid ester analgesics
US4643996A (en) 5-phenyl-2-furoic acid hydrazides
US4100287A (en) Pyrimidine derivative
US3595861A (en) Novel synthesis of 2-quinazolinepropionic acids and derivatives
CA1185181A (en) Alkylurea derivatives for the treatment of diseases of the lipometabolism, processes for the preparation thereof their use in medicaments containing these alkylurea derivativesand process for the preparation of the medicaments
US4006242A (en) Certain benzothiazoles used in the treatment of helminthiasis
US3444167A (en) Process for the production of thiamine derivatives
KR910003117B1 (ko) 세미카바지드의 제조방법
US2991288A (en) Camphidine derivatives
US4151168A (en) 5-Phenyl-2-oxazole carboximidamides as antidepressants
US3464984A (en) Thiomorpholine derivatives containing a 5-nitrothiazolyl-(2) radical in 4-position