SE451016B - N-substituerade derivat av moranolin - Google Patents

Description

451 016 vilket medel innehåller moranolin (japansk patentansökan Japanese Kokai Sho-52 (1977) 83 951).

Uppfinnarna har sedan utfört omfattande forskningsarbete med en mängd nya moranolin-derivat, och föreliggande uppfinning har full- bordats baserad på upptäckten att en viss grupp av moranolin-deri- vat har en mycket starkare aktivitet jämfört med moranolin.

De föreningar, som hör till denna grupp av föreningar, kännetecknas av att de alla är N-(substituerade alkyl)- eller N-(substituerade aralkenyl)-moranoliner. De har således en struktur, där kväveatomen såsom substituent har en kolväterest innehållande 3-6 kolatomer, vilken rest i sin tur på sin kolkedja har en fenyl-, substituerad fenylgrupp eller en heterocyklisk aromatisk grupp.

Såsom framgår av data över den biologiska aktiviteten, redovisade nedan, har alla de föreningar, som hör till föreliggande grupp, en mycket starkare inhiberande aktivitet på blodsockerökning än mora- nolin. Undantag utgöres av nâgra få föreningar, som är svârlösliga i vatten, och som är.aktiva endast i ungefär samma grad som morano- lin.Det förekommer även en del föreningar, som har en aktivitet liknande aktiviteten för föreningarna enligt föreliggande uppfin- ning, bland sådana föreningar, som har samma kolskelett som förenin- garna enligt föreliggande uppfinning, och som innehåller en trippel- bindning såsom en omättad bindning i kolkedjan, samt bland sådana föreningar, som har andra aromatiska ringar än fenyl- eller tiofen- ringen, såsom naftyl, O-, N- eller S-haltiga heterocykliska aroma- tiska grupper med 5 eller 6 atomer, t.ex. furan-, pyrrol-, imidazol-, pyrazol-, oxazol-, tiazol-, pyridin-, pyrimidin-, pyridazin- och pyrazinrest eller kondenserade ringgrupper, som innehåller nämnda heterocykliska grupper, t.ex. bensofuran-, indol-, bensotiofen-, kinolin- och purinrest. En del effektiva substanser kan även åter- finnas bland föreningar, vari nämnda kondenserade ring omvandlats till ett sådant skelett som karbostyril, isokarbostyril, indan, koumarin, isokoumarin och bensopyron. Det förefaller således som om den inhiberande aktiviteten mot blodsockerökning, som återfinns hos föreningarna enligt föreliggande grupp, är en aktivitet, som allmänt återfinns hos den grupp av föreningar, som har en struktur, som liknar strukturen av föreningarna enligt föreliggande uppfin- ning, och denna aktivitet påverkas inte väsentligen av vissa för- ändringar i slaget av aromatisk ring, slaget av substituent på den '4-51 Û16 aromatiska ringen, kolväterestens struktur etc. Icke desto mindre har antalet kolatomer i kolväteresten och isynnerhet antalet kol- atomer i den huvudkedja, som bestämmer avståndet mellan kväveato- men i moranolin och aromaten, ett stort inflytande på aktiviteten.

Om kedjelängden ligger utanför de gränser, som specificeras av fö- religgande-grupp, dvs 3-5 kolatomer, är aktiviteten mycket lägre, och vissa föreningar förstärker till och med blodsockerökningen.

När föreningarna enligt föreliggande grupp administreras oralt till - råttor-i en dos om 10 mg/kg tillsammans med 2 g/kg sackaros,-och-f inhiberingsgraden av blodsockerökningen mätes 60 minuter efrer ad- ministreringen, visar de flesta föreningar inhiberingsgrader över 70%. De föreningar, som visar exceptionellt låg inhiberingsgrad om 20-30%, är alla mycket svårlösliga i vatten, vilket förefaller va- ra en av orsakerna till deras låga aktivitet. Även dessa föreningar, som har relativt låg aktivitet, är nästan lika aktiva som eller mer aktiva än moranolin, som har en inhiberingsgrad av 28% under samma försöksbetíngelser. Två exempel av de föreningar, som faller utanför gruppen, och som har kolkedjor utanför gränsen 3-5, nämli- gen N-fenetylmoranolin och N-bensylmoranolin, förstärkta blodsoc- kerökningen med 21 resp. 35%, och ett annat exempel på sådana för- eningar, N-(ßfenyloktyl)-moranolin, visade en mycket låg aktivitet, nämligen en inhiberingsgrad på 11%.

Tabell 1 % Fas 1 fx - _ _ 3:3* <°c> fffäf* 01 1 fizcfløw 122 117-179 .E-gngátmn 2, -m¿ om ' . 3 3 -fliaflfl-w-fl@/ 118 167-169 -so,1° (metanol) 451 016 Tabell 1, forts .

X Förening _-A: Inhibe- Smp- (OC) Åalïštl nummer ring 4 -mizczx-cs-(êlcu, 100 101-104 -4s,9° J (metanol) _ 0:15 5 -Cfiàflll-GH-(Qf 107 157-160 -45,7° ' -' ' (metanol) e -cnaczn-cn 98 187-190 -49,e° (metanol) -0a2cu-cn-@-cn 100 171-172 -50,9° (metanol) ß -Gfizflfl-GH-(Ö-GO 100 mamma-ia -17 s° au 250-262 (näten) (sönderfall) 9 -cn2ca-cn-@-conn2 102 210-220 -z, (ättiksym) 10 -cn Cn-ca-@-co ca 97 hwdz-onona -12 a” 2 2 5 197-199 (mešmm) m; 11 -cn cH-c c1 100 145-147 -41 s° 2 \@/ - (meïzanol) “ /ma 12 -cnzcn- 127 174-175 -15,7° _ (metanol) 01 . (m3 13 'weak 99 104-106 -32.o° (lotunøl Tabell 1, forts. 451 016 % _ 4 Förening -Aíx Iqhibe- SmP- (oc) [dig nummer Y 11119 “H5 111 -cxxzcfl-c cl 1oo 162-164 -5?.6° \@/' ' (metanol) \c1 'm5 15 -cn cn-c om 115 159-161 -39 6° 2 \©/ 5 (meízanol) “H5 16 -cugcu-c 105 177-179 , ° \@\ (metanol) ocn- /mz 9 o 17 -mzcn-c ' 111 166-169 45,6 \@ (netanol) \w5 18 - en cx-cn-@-c1 76 162-165 -25 s° cflz 2 (mešanol) 19 -cu cn-mi-Cfir 65 166-172 -23 6° 2% (mešanol) 2o -cu en cn-cu-Qcfl 76 161-165 -22 7° 2 2 5 (mešanol) r 21 -cnz cn-ca-CZ-ow an 175-175 -2o 2° m2 5 (mešanol) cl 22 -cn m1 axx-m: -oc 69 169-195 -21 5° 2 2 2H5 (mšo) I . 23 -unzcazcn-c/ m5 51 man: 13 4° ß 72-76 (meêanol) 451 016 Tabell 1 , forts . % _ Förening -Aíx Ißhibe' SWP' (oc) Lä? nummer 1111119 I /ma o 24 -mæzcaacu-c \_@._c1 75 129-135 zâšëânol) ¶ en . _ / 5. _ . . ._ 0 _ 25 -mamacn-c 1 so 1so-1e3 el) \ c1 /ma 26 -czzzcnam-c r 1oe 146-150 -(-24¿_o° I) \@/ ne ann ca / a ~ 0 27 -ca21m2cu-c\@- 93 1115-148 -zäëznon _ \1, aa -cn ca ca c/æä-fc /wæ 0 æ *“2°“2“'°>@ f” hä* . zzzšznol, mao ¶ . ca; o 30 -macuzczhc 102 152-156 zäâml) OM; /æz - 51 -æzuzzm-cïjk 109 117-151 Tgšäol) Tabell 1 , forts .

X 451 016 Förening _-A< Ir_1hibe- SNP' (oc) Åwšli, nummer Ilng /ms az -cuawaw-c vs wåra: -1v.2° ñuß 85-90 (namn / 5 53 -Gflzfliaflfl-G 77 169-173» -1ß.a° . _ h (metanol) \ on /cn än -cuzcmpa-c 5 103 176-1131 -2c>,2° " GH (metanol) n/ 3 \wš / “H3 55 'Wígcfigflfl-c 73 124-127 -19.7° í (metanol) 54 mat -16 4° -36 ass-Sa (mešanoa. - 57 30 hmm -s9.s° 99-100 (netanøl 58 22 145-147 -5a,5° (metanol) 39 -cazca-c/ 70 man 44.31: Pul-nr (metanol) om 451 016 Tabell 1, forts.

X % Förening -Aí Inhibe- Smp. (OC) LW? nummer Y ring @/°* 40 -crxzmzcu-c í 50 ëëlšš: -gëèzzon 8 \c1 102-105 C330 ¶ _ , _, 1 41 -cn i cn-c: : sa 167-169 - e° 2 2 >@ (metanol) :man 12' -cn cn cn-c ' 2 OCH; 75 hwmfi -19 0° 2 2 \@\wu 90-94 (IHšO) 43 -W GH 03-0 GRZ» 45 man: -14 5° 2 2 \@/°H5 'za-eo (mgëml) cl 44 -Gfigflflzfliafl-H-GI-(áflfli, 94 111-115 '-1§,6° Br (metanøl) 45 -cnzcfizczzâca-æ -00115 su 115-117 .17,5° (metanol) “6 “m2 03 -OCH 9? 111m: -121° 2 (m2 / 5 71,74 (møzzanol) Cia 01 * . “7 'Wáïgfigm-f* 24 127-150 -1z.s° W I (metanol) Tabell 1, forts.

X 451 016 % Förening -Aí Ilïlhibe- Smp- (oc) nummer 1109 0 aa -cu¿cu.1i.cu.cu-@-c1 05 180-185 m) cn 5 49 -cn2cn2cu2c112-@;c1 101 128-130 1 IÄäKånOI) , _ o so -cazcnzcuzmiz 114 125-12? (åzêgnol) _ ' c -17 1° 51 -cnzcxåcxacazmz -oH 78 älg; (mät-imon m- 2 -cn en ca en - 2 143-146 -1o s° 5 2 2 2 -°-“*f©“ 7 . ßanon °“§°\@ 55 -cflmzcniam/ 107 1811-186. -15-1° 2 än» “fw 01150 , _ o 54 -cH zman-Q 99 159-162 (åzânol) /æå ø 55 -cuacn-c 101 181-183 -SSJ s (metanol) Ii || 451 016' 10 Det framgår ovan att de substanser, som tillhör föreliggande grupp, alla har stark inhiberande aktivitet på blodsockerökningen, och de är naturligtvis mycket användbara såsom läkemedel för behand- ling och profylax av hyperglykemisymptom och olika sjukdomar, orsakade av hyperglykemi hos människor och djur, såsom diabetes, arterioskleros, obesitas, hjärtsjukdomar, gastrit, magsår, sår på f tolvfingertarmen etc.

O: Alla substanser, som faller inom uppfinningen ram, är nya substan- ser, som hittills inte beskrivits i litteraturen, och de kan fram- ställas med t.ex. följande förfaranden.

Det vanligaste och mest fördelaktiga förfarandet är N-alkylering av moranolin. Föreningarna kan således framställas genom omsättning av moranolin med en mängd aktiva aralkylerings- eller aralkenylerings- medel i närvaro av ett lämpligt syraborttagande medel i ett polärt lösningsmedel såsom vatten, en alkohol, DMSO, DMF, etylenglykol-mo= noetyleter, glym eller dioxan eller en blandning därav eller ett SUS- pensionsmedium bestående av ett sådant polärt lösningsmedel och ett icke polärt lösningsmedel såsom bensen eller hexan. Exempel på det aktiva reagenset är aralkylhalogenider, aralkenylhalogenider, aral- kylsulfonat och aralkenylfosfater. Det är även möjligt att erhålla de önskade produkterna genom användning av en OH-skyddad moranolin såsom utgångsmaterial och avlägsna den skyddande gruppen efter N- substitutionsreaktionen. Acetyl, bensoyl, bensyl och tetrahydropy- ranyl är exempel på lämpliga skyddande grupper. Föreningarna kan vidare även framställas genom så kallad reduktiv alkylering eller aralkenylering med användning av ett karbonylhaltigt medel såsom en aralkyl- eller aralkenylaldehyd såsom reagens. I detta fall kan olika slags metallkomplexhydrider samt katalytisk hydrering använ- das såsom reduktionsmedel. De önskade produkterna kan även erhål- las genom att nämnda reduktiva alkylering eller aralkenylering till- lämpas på nojirimycin eller derivat därav, varvid reduktionen och alkyleringen eller aralkenyleringen utföres samtidigt. De kan även framställas genom att man först framställer N-acylmoranolin-derivat och därefter reducerar dessa till N-alkyl- eller N-aralkenyl-deri- vat eller med andra förfaranden. Det är vidare möjligt att fram- ställa de föreningar, som har en sådan substituent såsom karboxyl, karbamoyl eller karboalkoxi på den aromatiska ringen, från motsva- lå?- rande nitrilgrupphaltiga föreningar, t.ex. förening 7 genom hydro- 451 016 11 lys.'Det är dessutom möjligt att omvandla en av de ovan nämnda för- eningarna till en annan ovan nämnd förening och vice versa. Vidare kan en hydroxyl-haltig förening omvandlas till motsvarande alkoxi- -haltiga förening och vice versa såsom i fallet med förening 30 och förening 33.

Följande utföringsexempel beskriver typiska exempel på föreningarna enligt denna grupp samt ett exempel på framställningsförfarande därav. Alla de föreningar, som faller inom ramen för föreliggande grupp, kan framställas med samma förfarande eller med ett förfaran- de, analogt med det, som beskrives i exemplen.

Exempel 1 Framställning av förening 5 2,0 g m-metylcinnamyl-bromid (framställd genom behandling med kon- centrerad bromvätesyra av 1-(m-metylfenyl)-allylalkohol, framställd i sin tur från m-metylbensaldehyd och vinylmagnesiumbromid), 1,0 g moranolin och 3,0 g natriumvätekarbonat omröres i 15 ml etylengly- kol vid 40-55°C under 1,5 timmar. Efter avslutad omsättning spädes reaktionsblandningen med 100 ml vatten och surgöres med saltsyra.

Den neutrala substansen avlägsnas genom extraktion med eter. Vatten- skiktet göres alkaliskt med ammoniak och extraheras med n-butanol.

Extraktet renas genom kromatografi på silikagelkolonn med användning av kloroform-metanol (3:1) och omkristalliseras ur isopropylalkohol. utbyte: 0,65 g, smp.= 157-16o°c, ¿x7š4 = -45,7° (metanol).

Exempel 2 Syntes av föreningarna 8 och 9 0,5 g av förening 7, framställd på samma sätt som förening 5 (exem- pel 1) får stå i 30 ml koncentrerad saltsyra vid rumstemperatur över natt. Reaktionsblandningen indunstas till torrhet under sänkt tryck, och återstoden löses i 5 ml vatten och lösningen göres al- kalisk med ammoniak. Den erhållna kristallina fällningen omkristal- liseras ur vattenhaltig metanol. Utbyte: 0,29 g, smp.: 218-220°C, ¿ä]š4 = -3,7° <ättiksyra). 1,8 g av förening 7 värmes i 70 ml koncentrerad saltsyra vid 95- 100°C under 3 timmar, och reaktionsblandningen koncentreras till ca 20 ml under sänkt tryck. Den fällning, som bildas vid kylning, uppsamlas genom filtrering och omkristalliseras ur metano1¿ Ut- byte= 1,42 g, smp.= 258-262°c (sönderfall), ¿ñ7š4 = -17,s° (vat- ten). 451 016 12 Exemgel 3 Syntes av förening 12 Den råa reaktionsprodukt, som erhölls genom omröring av 5,0 g av metylalkohol-föreningen (framställd från p-kloracetofenon och vi- nylmagnesiumbromid) med 30 ml koncentrerad bromvätesyra under 1 timme, omröres med 1,5 g moranolin och 4,0 g natriumvätekarbonat i 15 ml etylenglykol vid 60-70°C under 2 timmar. Samma behandling såsom i exempel 1, följt av omkristallisation av reaktionsprodukten ur isopropylalkohol ger ett utbyte av 1,1 g, smp.: 174-115°C áfi7š4 = -43 , 7° (metanol) .

Exemgel 4 Syntes av förening 21 4-(3-klor-4-metoxifenyl)-3-butenyl-bromid framställes genom omrö= ring av 4,0 g 1-(3-klor-4-metoxifenyl)-1,3-butandiol (kan erhållas från o-kloranisol och bärnstenssyraanhydrid med Friedel-Craft-reak- tion, följt av förestring och reduktion med litiumaluminiumhydrid), och 4,0 g fosfortribromid i 40 ml bensen vid 0-5°C under 5 timmar, följt av omröring vid rumstemperatur under 12 timmar. 2,7 g av bro- miden, 1,3 g moranolin och 4,5 g kaliumkarbonat omröres i 50 ml DMF vid 70-80°C under 14 timmar, Reaktionsprodukten, utvunnen med för- farandet enligt exempel 1, omkristalliseras ur metanol. Utbyte: 0,6 g. smp.= 173-17s°c, ßšíff = -2o,2° (metanol).

Exemgel 5 Syntes av föreningarna 30 och 33 Metylalkoholföreningen (14 g) erhâllen genom Grignard-reaktion av cyklopropyl-metyl-keton och p-metoxi-magnesiumbromid omröres med 40 ml koncentrerad bromvätesyra vid rumstemperatur under 1 timme, och reaktionsprodukten omröres tillsammans med 3,0 g moranolin och 15 g kaliumkarbonat i 80 ml DMF vid 60-70°C under 5 timmar.

Reaktionsprodukten, utvunnen med förfarandet enligt exempel 1, om- kristalliseras ur isopropylalkohol. Utbyte: 1,9 g, smp.: 152-156°C, C47? = -32,s° (etanol).

Förening 30 (0,7 g) värmes med 10 g pyridinhydroklorid vid 200°C under 30 minuter. Reaktionsprodukten utvinnes med förfarandet en- ligt exempel 1 och omkristalliseras ur isopropylalkohol. Utbyte: 0,35 g, smp.= 169-173°c, få? = -1s,a° (metanol). m, 'u 451 016 13 Exempel 6 Syntes av förening 38 Metylalkoholföreningen (5,0 g) framställd från 4-fluorbensofenon och vinylmagnesiumbromid med Grignard-reaktion omröres med 25 ml koncentrerad bromvätesyra vid rumstemperatur under 1 timme. Reak- tionsprodukten och 1,5 g moranolin samt 5,0 g natriumvätekarbonat omröres i 15 ml etylenglykol vid 60-70°C under 6 timmar. Reaktions- produkten utvinnes med det förfarande, som beskrives i exempel 1, och omkristalliseras ur etylacetat. Utbyte: 1,75 g, smp.: 145-14700, ÄZÉ4 = -58,5° (metanol).

Exempel 7 Syntes av förening 41 13 g av metylalkoholföreningen, framställd från etylcyklopropankar- boxylat och o-metoxifenyl-magnesiumbromid omröres med 50 ml koncent- rerad bromvätesyra vid rumstemperatur 2 timmar. Den erhållna reak- tionsprodukten (10 g) omröres med 2,5 g moranolin och 6,0 g kali- umkarbonat i 60 ml DMF vid 65°C under 14 timmar. Reaktionsprodukten utvinnes med förfarandet enligt exempel 1 och omkristalliseras ur isopropylalkohol. Utbyte: 4,1 g. smp.= 167-1e9°c @52š4 = -9,a° (metanol).

Exempel 8 Sxntes av förening 44 1-(3-klor-4-metoxifenyl)-1,5-pentandiol, syntetiserad från o-klor- anisol och glutarsyraanhydrid med det förfarande, som användes för förening 21, omsättes med trifenylfosfin och koltetrabromid i ace- tonitril. Det erhållna bromderivatet (6,0 g) omröres med 1,0 g moranolin och 5,0 g kaliumkarbonat i 30 ml etylenglykol vid 60- 70°C under 5 timmar. Reaktionsprodukten utvinnes med förfarandet enligt exempel 1 och omkristalliseras ur vatten. Utbyte: 0,50 g. smp.= 111-11s°c, @ä7š4 = -14,6°.

Exempel 9 Syntes av förening 47 Den reaktionsprodukt, som erhålles genom återloppskokning med 30 ml koncentrerad bromvätesyra under 1 timme av 5,0 g av metylal- koholföreningen, framställd från.8-valerolakton och p-klorfenyl- -magnesiumbromid, omröres med 1,0 g moranolin och 5,0 g natrium- vätekarbonat i en blandning av 10 ml etylenglykol och 10 ml DMF 451 016 14 vid 85°C under 4% timmar. Reaktionsprodukten utvinnes med förfa- randet enligt exempel 1 och omkristalliseras ur isopropylalkohol. utbyte: 0,26 g, smp.= 127-13o°c, ¿?¶š4 = -13,s° (metanol).

Exemgel 10 Syntes av förening 48 5,0 g av den metylalkoholförening, som framställts från p-klorbens- c: alaceton och vinyl-magnesiumbromid, omröres med 25 ml koncentrerad (i: bromvätesyra vid 3-5°C under 45 minuter, och reaktionsprodukten omröres med 1,0 g moranolin och 5,0 g natriumvätekarbonat i'10 ml etylenglykol vid 60-70°C 2 timmar. Reaktionsprodukten utvinnes med förfarandet enligt exempel 1 och omkristalliseras ur etanol. Utby- te: 0,35 g, smp.= 180-1s3°c, ¿m7å4 = -27,2° (pyriain).

Exemgel 11 Sxntes av förening 54 5,0 g av metylalkoholföreningen, framställd från tiofen-2-aldehyd och vinyl-magnesiumbromid upplöses i 50 ml kloroform, 4,1 g mora- nolin tillsättes, och 3,6 g metansulfonylklorid droppas i under 10 minuter och iskylning. Efter omröring vid 0-10°C under 30 minuter tvättas reaktionsblandningen med vatten.afl1torkas, och lösningsmed- let destilleras av under sänkt tryck. Den återstående reaktions- produkten omröres med 1,0 g moranolin och 5,0 g natriumvätekarbonat i 10 ml etylenglykol vid 55-65°C under 2 timmar. Reaktionsprodukten utvinnes med förfarandet enligt exempel 1 och omkristalliseras ur isopropylalkonol. Utbyte: 0,15 g, smp.= 159-162°c, gx7š4 = -s1,s° (metanol). 4A w

Claims (1)

1. *f 451 016 Patentkrgv N-substituerade moranolinderivat, k ä n n e t e c k n a d e av att de har formeln HO on x Ho N'A / ~\\ Y Ho vari A betecknar en kolväterest med 3-6 kolatomer som kan ha en _dubbe1bindning, X betecknar väte, metyl eller R1 RS Oï , Y betecknar I -@_O eller , vari R1, R2 R4 S R2, R3 och R4 har lika eller olika betydelser och var och en betecknar väte, halogen, lägre alkyl, lägre alkoxi, hydroxyl, trihalogenmetyl, fenoxi, dialkylamino, cyano, karboxyl, karbamoyl eller karboalkoxi, varvid X och Y är bundna till den ändstående kolatomen i A, och syraadditionssalter därav.