DK151623B

DK151623B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-substituerede moranolinderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf

Info

Publication number: DK151623B
Application number: DK178379AA
Authority: DK
Inventors: Shingo Matsumura; Hiroshi Enomoto; Yoshiaki Aoyagi; Yoshiaki Yoshikuni; Kohei Kura; Masahiro Yagi; Ichiro Shirahase
Original assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority date: 1978-05-03
Filing date: 1979-05-01
Publication date: 1987-12-21
Also published as: SE451015B; CH642629A5; NL175820B; NL7903421A; SE8402551D0; SE8402549D0; SE451017B; SE8402551L; IT1116820B; SE8402549L; DK178379A; US4533668A; SE436874B; DE2915037C3; GB2020278A; FR2424910A1; GB2020278B; DK151623C; FR2424910B1; IT7948904A0

Description

DK 151623 B

i

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte N-substituerede mo-ranolinderivater med de i patentkravets indledning angivne almene formler II, III, IV og V, hvor X, x^, x^, Y^, Y^, 1 2 3 4 a b c 5 R , R , R , R , R , R og R har de sammesteds angivne betydninger, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.

Opfinderne af den foreliggende fremgangsmåde har tidligere som de første isoleret et stof med formlen I

10

OH

ηο\Λ/°η

I I

CH-OH H 15 som et naturligt forekommende stof fra den kinesiske droge Cortex mori,og stoffet har fået navnet moranolin og er omtalt af M. Yagi et al., Nippon Nogeikagaku Kaishi, 5_0, 571, 1976.

2Q Efterfølgende omfattende undersøgelser over de farma kologiske virkninger af moranolin viste at stoffet har nyttig medicinsk virkning, nemlig evne til at inhibere blodsukkerforøgelse hos sukkerbelastede dyr, hvorfor et middel til inhibering af blodsukkerforøgelse indeholdende moranolin 2^ er omhandlet i japansk offentliggørelsesskrift nr. Sho-52(1977)-83951.

Senere, omfattende forskningsarbejde vedrørende nye moranolinderivater har vist at visse N-aralkyl- og N-aralkenylderivater af moranolin som defineret i patentkra-vets indledning har langt kraftigere inhiberende virkning på blodsukkerforøgelse end moranolin selv, og der er nu udarbejdet en fremgangsmåde, genstand for den foreliggende opfindelse, til syntese af sådanne forbindelser.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er således ejendommelig ved det i patentkravets kendetegnende del angivne.

35

Ved oral indgift af 10 mg/kg af en forbindelse med formel II

2

DK 151623B

HO. ,CH2OH

HO-\f- X-^ ^ 11 / _ 5 H° hvor X er propylen eller propenylen, sammen med 2 g/kg sakkarose og måling af graden af inhibering af blodsukkerstigningen en time senere, var inhiberingen 54% for forbindelsen med 10 X = propylen og 93% for den med X = propenylen. Virkningen er således langt kraftigere end virkningen af moranolin, der under samme forsøgsbetingelser giver en inhibering på 28%.

Forbindelser med den almene formel 15 HOv ,CH0OH ,-v

H ./O

ho-(yN_~\

/ R

20 HO

hvor R er hydrogen eller fenyl og X"*" er alkylen eller alkenylen hvis R = H og alkenylen (hvorved bemærkes at der ved en alkenylengruppe forstås en kulbrintekæde med en 25 eller flere dobbeltbindinger og to frie valenser) hvis R = fenyl, viser sig ligeledes, ved afprøvning ved samme teknik som anvendt for forbindelserne II, at have højere in-hiberingsgrad for blodsukkerstigning end moranolin, nemlig nærved eller over 100%. Under samme betingelser gav som 30 nævnt moranolin en inhibering på 28%, mens N-benzylmoranolin og N-fenætylmoranolin potentierede blodsukkerstigningen med henholdsvis 35% og 21%. Eksempler på den af forbindelserne III bevirkede inhibering er vist i tabel 1, der ligesom andre tabeller er anbragt efter beskrivelsens almene del, lige før 3 5 eksemplerne.

Når forbindelser med den almene formel IV

DK 151623 B

3

HO CH2OH

HO-T^-X^1 J-J \γ2

5 HO

2 1 hvor X er C, , alkylen eller alkenylen, Y hydrogen, metyl 12 2 eller eventuelt med R og R substitueret fenyl og Y en 3 4 eventuelt med R og R eller en metylendioxygruppe substi- 1 4 10 tueret fenylgruppe eller en 2-tienylgruppe, hvor R -R uafhængigt af hinanden betegner hydrogen, halogen, alkyl eller alkoxy, hydroxy, trihalogenmetyl, fenoxy, di-(C^_4 alkyl)-amino, cyan, karboxy, karbamoyl eller karb-(Ci-4 alkoxy), afprøves ved den for forbindelserne II beskrev-15 ne forsøgsteknik, udviser de fleste af dem en inhibering af blodsukkerstigningen en time efter indgiften på over 70%.

Enkelte forbindelser udviser lavere inhiberingsgrader, 20-30%, men en grund hertil synes at være at disse forbindelser alle har meget dårlig opløselighed i vand; selv disse forbin-20 delser er dog næsten lige så virksomme som eller mere virksomme end moranolin. Virkningen er belyst i omstående tabel 2.

En beslægtet forbindelse, men med længere kulstofkæde mellem moranolingruppens nitrogenatom og fenylgruppen, nemlig 25 N-(8-feny1-oktyl)-moranolin udviste lav aktivitet, nemlig en inhiberingsgrad på 11%.

Forbindelser med den almene formel V

30 HO. _^CH20H

H0-(;»-CH2CH “C—{0RC V

>-' I '-'OCH-CH

/ Ra 2 \Rb

HO R

3 5 3. b hvor Ra er hydrogen eller metyl, RD hydrogen eller hydroxy- metyl og RC hydrogen, metyl, ætyl eller metoxyætyl, kan be- 4

DK 151623B

tragtes som N-cinnamylmoranolinderivater og har særlig kraftig inhiberende virkning på blodsukkerstigning. Derimod har moranolinderivater med kortere kæde mellem nitrogenatomet og fenylgruppen ringere eller ingen virkning, γ-metyl- og 5 γ-ætylcinnamylderivater har lignende virkning som de tilsvarende N-cinnamylmoranoliner uden substituent på den alifatiske kæde. Desuden er derivater med alkoxygrupper som defineret på den aromatiske kerne stærkt aktive. Blandt andet er forbindelser med en substituent af glykolætertypen i høj 10 grad aktive og har lav toxicitet, hvorfor de er særlig nyttige som lægemidler.

I tabel 3 vises aktiviteten af typiske repræsentanter for forbindelser med formel V, i sammenligning med virkningen af moranolin og N-metyl-, N-benzyl-, N-fenylætyl- og N-cinna-15 mylmoranolin. Sidstnævnte forbindelse har foranstående formel II (X = propenylen) og hører således til dem der kan fremstilles ved den foreliggende fremgangsmåde.

Når de ovennævnte fem forbindelser i tabel 3 viser andre aktivitetsværdier og andre indbyrdes relationer mellem ak-20 tiviteterne end nævnt foran, hænger det sammen dels med at der ved afprøvningen ifølge tabel 3 er indgivet langt lavere doser end i de tidligere anførte forsøg, dels at der er gået dobbelt så lang tid mellem indgiften og blodsukkermålingen.

Ved disse forsøg blev der nemlig kun indgivet 1 mg/kg 25 af testforbindelsen oralt til rotterne, sammen med 2 g/kg sakkarose (altså samme mængde som i de andre forsøg), og blodsukkeret blev først målt 120 minutter efter indgiften. Tabel 3 viser iøvrigt, som de andre tabeller, aktiviteten, konstateret ved sammenligning med blodsukkerstigningen hos kontrol-30 grupper af rotter.

Det forholder sig således at N-metylmoranolin normalt virker stærkere end moranolin, men i almindelighed varierer inhiberingsaktiviteten af forbindelser af den foreliggende type til dels afhængigt af tidsfaktoren. Sammenligninger bør 35 følgelig ske under hensyn til virkningstid og dosisstørrelse for de enkelte forbindelser, da de ikke er lige hurtige. Sammenligning i tabel 3 af cinnamylmoranolin med N-metylmorano- i 5

DK 151623B

lin eller med moranolin er i og for sig relevant, men den indbyrdes sammenligning her mellem N-metylmoranolin og moranolin giver et forkert billede (forskellen er næppe signifikant).

Skal moranolin og N-metylmoranolin sammenlignes bør det ske 5 60 minutter efter indgift af 10 mg/kg.

Det fremgår af tabellerne at de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser har kraftig inhi-berende virkning på blodsukkerstigning, og de er derfor meget nyttige som lægemidler til forebyggelse og behandling af 10 hyperglykæmiske symptomer og forskellige følgesygdomme som bevirkes af hyperglykæmi såsom diabetes, prædiabetes, hyper- lipæmi, arteriosclerose, fedme, hjerteinfarkt og andre hjertesygdomme, gastritis, mavesår, tolvfingertarmssår og andre mavesygdomme hos mennesker og dyr.

. Forbindelserne med formlerne II-V fremstilles som 15 nævnt på den i patentkravets kendetegnende del angivne måde, dvs. ved i og for sig kendte metoder til N-aralkylering eller aralkenylering af moranolin med halogenider eller sulfona-ter svarende til den ønskede N-substituent. I stedet for mo-2Q ranolin kan man som udgangsmateriale bruge moranolin hvis hydroxygrupper er beskyttet, typisk med en af beskyttelsesgrupperne acetyl, benzoyl, tetrahydropyranyl eller benzyl, idet beskyttelsesgrupperne så fjernes efter substitutionsreaktionen hvis de endnu er til stede.

25 Omsætningen mellem moranolin-udgangsmaterialet og den substituerende forbindelse sker hensigtsmæssigt i et polært opløsningsmiddel såsom vand, en alkohol, dimetylsulfoxyd (DMSO), dimetylformamid (DMF), en cellosolve, en glyme eller blandinger deraf, eller i et suspensionsmedium bestående af 2Q et sådant polært opløsningsmiddel og et ikke-polært opløsningsmedium såsom benzen eller i hexan, og i nærværelse af et syrebindende middel, fx et alkali- eller jordalkalimetal-hydroxyd, -karbonat eller hydrogenkarbonat, ved stuetemperatur eller under opvarmning. I tilfælde hvor reaktionen udfø-25 res i et suspensionsmedium kan den gennemføres i nærværelse af en faseoverføringskatalysator såsom et kationisk overfladeaktivt middel.

I nogle tilfælde kan det være hensigtsmæssigt ved frem- 6

DK 151623B

gangsmåden ifølge opfindelsen at fremstille en forbindelse med visse substituenter på N-sidekæden og derpå ved bireaktioner at omdanne den først dannede forbindelse til en anden forbindelse med en af formlerne III-V. Således kan man fx 5 omdanne en nitrilgruppe på en fenylring i en forbindelse med formel IV til en karboxy-, karbamoyl- eller karboalkoxygrup-pe ved hydrolyse under passende omstændigheder; eller en hydroxygruppe kan på kendt måde omdannes til en alkoxygruppe eller omvendt, inden for rammerne af de i kravet og foran 10 for slutproduktet angivne substituentdefinitioner.

De efterfølgende tabeller tjener til belysning af forbindelsernes biologiske effekt og tabel 2 tillige til fysisk karakterisering af forbindelserne, mens de derpå følgende eksempler tjener til belysning af fremgangsmåden 15 ifølge opfindelsen.

20 25 . 30 1

DK 151623 B

7

Tabel 1 (formel III)

Forbindelse X C W % inhibering ^_\r_ 5 1 " 127 2 -(CH2)2-CH=CH_^^y 98 4 -CH2-C(CH3)=CH_-(^^> 90 5 -CH~-CH=C ^ 98 Y> 15 ___ _ jo 6 -(CH0).0-CH=C^ 103 _is_ ” , -1ον,~-0 __ 25 /__ 8 -(CH2)5_-^\ 94 9 -CH2jCH=CHjY^~y 117 30 io -(ch2)3-ch=ch -^3 98 35 8

DK 151623B

CO Η Η H H HH HH g 5? 0 CO CO ~-J Ol uit(5> Goto nu • Π σ

H

3

Di

(D

H

cn

CD

1 I I I I II II

oooo o o o o o κκκω S3 KM w S3 to to to to to to to toto

OOOO O O O O O

KEffiK W KW W S3

II II II II II II II II II I

O OOO O O O O O X

S3 3! S3 S3 K S3 S3 S3 S3 O ^ nj

0 0 2! o—/ S3 S3 OH

lz| to GO go M

S3 S3 go to 1-3 iU tr Φ i—1 i—1 I—1 H HH H if ΰΡ Η

O O O VO O OH -O tO CD

to O CO CO «O O 00 toto 1-iHtO

h 3 3 ir _

ID H C

I ^ 1 o n 3

CD

to to S' HH H HH tOH to H

H cn cn(< <too (oi oo cn ton 3i_i 00 S CO D Η Ό Ό Η -J Gn Ό f0 Si

1 3 I Η I I I II II

to Di to o Η Η Η Η H to H

CO CD ΟΪ kV "J VO CTi 00 CTi to <1 —' 0 li to H to O O £» VO 00 GO 0

Di O O

CD li — H H- H Di 3

<D

1 I I I I II II r-i GO H Cn Js» £>· Cn to p « <| o VO Gn 00 O GJ VO —1 •>j ^ >· ·* * -* - «< ·- Oto 0 oo vo σι Ό voh cn go it> 0 0 O 0 0 0 0 CD <J ^ ·—~

Dj D 3 3 3 33 33

Di 3 (D CD CD CD CD CD CD

HDir+r+ rt rt (+ r+ r+ ^ 3 3 D 3 3 3 3 CD 3333333 co 0000000

t<j HH H HH HH

^ <_> «w* v_>· </ o s_i

CD

9

DK 151623B

to tO fO tO to to to P •’d

jy, σ ui ji. U) to h *i O

Ql · M

Φ o1 H·

D

&

(D

H

tn ro

i II I I I I

0 n o O o Q o a w a a a a « KJ to [O to to to to 1 on o o o o n æ æ æ a a a S ΠΠ Η II II " ' π yo o o o nox i r(W\7\ J\J\ÅI\ r v/ w “ u “ j “ w “ v - lil O no w o 'Vi o

IL X a Η H « H HtO

V ω g u> t-3

D

σ

(D

H

to (_I Η Η Η1 & ύΡ ^ HO VO tO O^OtDHl

Jz U) o VO -J O <1 t"i H- O

g H· S H

00 a p* t+ IQ H- cn I P> rt

£ Η Η Η Η H Htf M

vo cn σι oo Ό it* voK 3 1 in tO £> i&. (-Π vi pi Tj

Η II I I I IH

-j HH H HH H O

0 cn σι co Ό ^ . vo ir '-r

i—i ^ σ'! t_n —t ίο I—1 O

0 O

H — H· D* 1 II i i i 1 τ’

u) oj co ω >&*· HP

VD vo Ό to w H to ‘-i

, - - - - - ••OtO

vD σισι o -J σ»ω>^ 0 0 0 Ο Ο Ο Ο 3 3 3 3 i g g ro ro α> <d o ro o rt rt rt ft J+ J+ 5+ ro ro ro ro d ro d 3 3 3 3 3 3 3 o 0 0 0 0 0 0

H HH Η H HH

^ »*_✓ s./ S^· s»^ ^ w 10

DK 151623B

u> OO 00 oo oo to NO NoP^d

u> 00 NO H O OD 00 H O

pj · R

tr H· 3 o.

Φ

H

w Φ

I I I I I I I I

^ ΩΟΩΟΟΟ Ω ω ω S3 S3 S3 S3 æ tu

S3 NO NO NO NO N) NO NO

No ΩΩΩΩΩΩ Ω — S3 S3 S3 S3 S3 S3 S3

NO NO NO NO NO NO II II

I ΩΩΩΩΩΩ Ω

Ω M S3 S3 SJ S3 / ' / \ I

S3 II II II II II / \ / \ X

II Ω Ω Ω Ω Ω / \ / \ . no Ω S3 S3 S3 S3 S3 Ω p=s( O /{

O X X X X V /) ω / /> ω κ| kJ

JE Ij I ill II il I [i I / ] w H

(T /r /T /V V Ω ° / I /1^1 f I S3 Ω T^O^dO Ω *3 Ω oo tu . 1 Ω Ω S3 Η oo ^ No S3 oo S3 oo on h3 P) S1 Φ

Μ H tT dP H

UD 00 00 ΌΟΟΌ H O CD

on oo it* ooono H oni-JH-No

w- SS

s ts — OQ H- Hi I o h c+

M

P> Η Μ Μ Μ Η Η Η H ffl ft no oo -o σο σο σο oo

¢30 OD 00 H 00 NO OO

I I I III I I

I-. I_I I_1 Η Η Η Η H

00 OD O OO -J OO OO <i

I-· oo on ooNoon od odO

Ω s»/ I I I III I I —·

NO NO NO ΝΟΝΟΝ) Φ* OOP

to H o Noooon On O1—1 > ί ^ ** > O Eo) NO 00 NO -J 00 CO OO OOit»

O O 0 0 0 O O

F d F F F F F F

φ g φ φ φ φ φ φ rt Ui rt (+f+r+ ft (+ fu ΟΦ p) P) PJ Φ p)

S v_-j3 PSSi SI SS

O 0 0 0 0 0 O

Η Μ M M Η Η H

v^/ S»> W ‘«w·* > * ^

DK 151623 B

11 it. to to to to co cog'll

0 cd cd ό σ cn it»nO

• π tf H· 3 0.

Φ

H

CO

Φ 1 I I I I I 1

O O Ω O O O Q

æ m w w ffl w to tO CO CO tO CO to

0 O O O O Ω O

x a s k tu tu a to to to to to to to π η o o o o o k a x si to a to i

ΟΠΪΙΠΙΙΙΙΙΙ IL X

ton η o n o o n to “?/\ Λ /\ /\ /\ Λ v/\ H ® / \ s r~\ s f \ s / \ s r\ s j \ * M H γ_/ω {jr Uwy^i\i ω \j n ^ \ι η n

1¾ HH

CO

►3 3 tf Φ

H

00 H tf o'? CO

OJ U) CD O 00 Ό cn Φ cn co oc o to H H μ· — H 3 Hi 3 3* O tQ H- hi I tf cn 3 tf

Ul 3* Η Η Η Η H -J P* H?

cnKl rf* .&> σ to coK! S

I Qj o cn σ O CD ΙΡιΤ) σ ti I I I I i ό 3 · 03 Η Η H h-1 Η σ 3 rt ^ .t* cn σ ω . tf —«

¢, oo o co co O

O

1 I I I I I I <->

|_| to to to to to HP

CO CO H if*· &> to CO

«« «* ** n ^ u o Ό -J O 00 i&if^ oooooo o b ? b F ? F ? φ φ φ φ φ φ r+ rt rt rt rt r+ tf qj qj 3 3 3 3 3

3 3 3 3 P P P

0 0 0 0 0 0 0

l_i H h-1 Η1 I—1 Η H

12

DK 151623B

(fs· it. it. t. t. t. Ϊ3 0 o\ U1 £. OJ CO H Ro • g· H· 3

Oi ro

H

CO

ro

1 I I I I I I

O O O O O O Q

tu K SU tu K W ffi

NJ CO tO tO CO tO tO

o o o o o o o K M a tu K S! ffi to to to to to to to 0 o o o o o ni o a a a a w a w x a li ii ii ii ii 11 I nto ω o o o o n o o o/\ \/\ “V/\ Λ J\ Λ Λ Λ ik Y-J n n f=r< o o /=4 o π n γΛ a / \ a / \ a /\ a / \ w / \ a / \ a \\_/ω \/ω yy ν/ω yyw γ/ω \\j ω Ο 2 0 0 0 0 a / \ a \ η η / \ rf h Μ 'a u,w on a a {. ,) υι ι-3 a a ω ω \\ // ro ro

H

to

Η Η H CJ1 oV

tn -Ο O <1 Ό O O (!) ^ it. U) UJ ' Ό U1 tO tO H H' Hi h* 3 o 3 tr n iQ H· rt

I CO

ro rt

it. 3* Η Η H 00 31 H MW

oo>< to ~j ui^! ui 3 I0i it. <n voiOj ό to ^

Ul hj I I I to 3 I I

top) I-1 H Hop) Η H

rt to co 'j rt σι ui -> vj h to Η σι 0 n «w* 1 I I I I I 1.-.

H HCOMM Η ωρ CTl ID CTl CO —] 00 to ·—1 . . . . N . . O to t. —i to co to σι co t.

0 0 O 0 0 0 0 ? ?????? ro ro ro ro ro ro rt rt rt rt rt rt rt ro fu ro ro ro ro ro ro 3 3 3 3 3 3 0

Ο Ο Ο Ο Ο Ο H

Η Η Η Η Η H ^

Im/ *«_✓ W W N-X'

DK 151623 B

13 U1 Ul U1 it* ift· 3 4 to H o oo oo li 0 • 1-i tr H· ts pi

(D

H

01 Φ

I I I I I

o o o o o b b a b b

to tO to tO (O

o o o o n

B B B B B

to to II II II I

oooo o o o x B B B B / \ / \ / ’ nw ° O ° O *=/ .½¾ fc=/ )ε=λ >=* / L/L/ <-/W \j\j \)\j \j\j Y/Yi y/(_i g ^ p

Η H W

1-3 P> tf Φ

H

tf <JP tO

σι on Ό to oo φ 00 o o to oHP·'— HD Hi

3 f O

iQ Η H

I (Ι ΟΙ Φ (+ H P) ffi JD H votrcp σι Du rt 3 ^ ^k< 3 Ό Di)<! O on I Cb ό 1 C! Η Η I HH· H ff Φ Hi H OP) σ rt 3 rt o rt —r 00 0Q Ό 0

Η H U O

£ w to ff H

t O < HH Φ

O I H

On 1 I I II'—'

ID H on On P

H 00 OO 1 σι > >« ·» ·· D to 0 W on on ib

OOOO

Φ 3 3 3 § rt Φ Φ Φ Φ P) rt- tt rt ft 3 p) fu 5D fl) O 3 EJ D g

H O O O O

I—' Η Η H

•w«· W *·—1' 14

DK 151623B

cn cn cn cn cn cn cn P +1 CO 00 Ό O) Cn .£> CO hi 0

• P

tr H·

S

Pi

(D

H

CO

(D

I I III i I

o o o o o o o a td Ed td Ed Ed Ed to to to to to to to

O O O O Ω Π O

a Ed a Ed Ed Ed Ed II to to to to to to 0-0 O O O O O Q * ai Ed aEdEd w æx ωΟ to to to to II II .to a o o o o o o/\ 11 Ed Ed Ed K / \ / \ / '

O II II II II / \ / V K K

Ed o o o o o t={ h=\ t=\ }==\ to h / \ ja a Ed Ed / \ f \ / Λ ^ \ \_7 // o o o o o / \ I i \ i o a Ed Ed Ed H / \ o OWOH u> oo ω to 0 0 0 0 1-50 _ η η a Ed Ed £ to co co Ρ σ φ Η to t r dp 00 to WO 03 CO οφ'-' 01 rfs. -o tfs. £>. (_n Ull-iH-Hl H· P 0 P E+ P iQ P- ft I 01 P) ft l—1

Η H Ό tf Η H -J E+ VOW W

oo to η·< cn I—1 ook! o»C 3 0 -o I Oi I I-· I Pj I P> *ϋ 1 I -j p Η I oo hi vo t-j

Η H it* P) H H opt >£»P

00 ω c+ -J H r+ (+ co o cn

O

w 1 I III I I τ’

to H Η I—1 I—1 H HP

O U) tO O iP· VO J—1 «« ^ «* ">· > ·* o ^ to (J\ H' CO C\ U1 O >£>· 0 0 0 0 0 0 0 Ό ? ? ? f I 5

kJ φ φ Φ Φ Φ S

hi ft (+(+(+ (+ da

H SD iu 51) p P) O

pJ P P P P P w H 0 0 0 0 0

P Η Η Η Η H

*w' W 'w' ^ 15

DK 151623B

O) (Ti CTi cn σ·\ σι σ\ 3 a

σ\ (jn it» U) to H o *"{ O

• 3 tr H- ti o.

(D

H

w

(D

I I I I I I I

o o o o n o o a a a a a a a

fo NJ (O tO tO tO tO

η o o nnnoi a a a a a a a x II II M tO to to M to π η π ο η ο ο /\ / \ a a a a a a / \

/ \ > o to O to to to to h$ kJ

_/ 'o h=r aoao π o nton \ a / oj a w a a a a CD ω a O / \ O to_^ to_^ to to

}~\ tj1* nT* A A

Cjv π hj o a h I a i ο ω o ι-i o h >-3 a a £.

u CD I—1 to (—i Η H tr op s— Ο {Ω Ο Ό *~J H1 Ο Φ Hi ι-i KO <1 to OOtt^HtiH-0

^ H· 3 H

33“ (t

iQ. H- CO

I P> rt

H Η Η H -J tJ* Η H tQ

00 cn oo ok; to to g i_i IX) ' CO I Pj Cn 00¾ 1 i i t —11~{ i I · Η Η Η I—1 U1 Pi I—1 I—1 00 c\ oo js. rt to. CO'-' lo to <Ti a Ό O 0 o s-t 1 I I lilt'—'

cn U1 H HHHHP

Cn -J cn O CO Ό oo 1—1 ·* ^ ' ' ' ' ' D to oj cn H ooHooit· o 0 0 0 0 0 0 B 2 D iT 3 3 3

O (D S CD fD CD fD

rf rt a rt rt rt rt Q) (U o pj pj pj P) 3 3 — 3 3 S g 0 0 0 0 0 0

(-J Μ Η Η Η H

DK 151623B

16

Tabel 3 (formel V) __OR^

Forbindelse Inhibe- nr. -CI^CH^C \—/ R rings- \ _ grad

5 R

/Och2ch2och3 67 -CH2CH=CH_^\ 128% jOl 10 68 -CH^CH^^^^OCH^CH^OCH- 106% Δ ^CH3 ά 69 -CH2CH=CH _^^_0CH2CH20CH3 80% 15 70 -CH2CH=CH-^~y_OCH2CH2OC2H5 93% 71 -CH2CH=CH-^~V-OCH2CH2OH 90% 72 -CH2CH=CH-^~~y-OCH2CH2OCH2CH2OCH3 126% 20 7, /r\ /ch2oh 73 -CH2CH=CH^y y_OCH2CH^ 91%

Moranolin H 41% N-metylmorano- lin -CH, 33%

ΔΟ O

N-benzyl- -CH2—/ \ -12,1% moranolin \=/ N-fenylætyl- .—.

moranolin -CH2CH2—^ y - 3,6% N-cinnamyl- , moranolin -CH2CH=CH_/ 51% 35

DK 151623 B

17

Nogle eksempler tjener til nærmere belysning af fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

Eksempel 1 5 N-Fenylpropyimoranolin (formel II; X = propylen) 0,82 g moranolin opløses i 2 ml vand og fortyndes med 6 ml ætanol, der tilsættes 1,3 g fenylpropylbromid og 0,38 g kaliurakarbonat og blandingen opvarmes til 80-90°C under omrøring i 6 timer, hyorpå den afkøles, fortyndes med 100 ml 10 yand, vaskes med æter og føres gennem en "Amberlite" ® IR-12QB (H) ionbytterharpiks. Adsorbatet elueres med l%s ammoniakvand, eluatet inddampes til tørhed under nedsat tryk, remanensen opløses i isopropylalkohol, der tilsættes 0,24 g p-toluensulfonsyre og det resulterende krystallinske bund-15 fald opsamles ved filtrering. Det omkrystalliseres fra alkohol og giver den ønskede forbindelse. Udbytte 0,51 g. Smp. 219-221°C, [a]p4 = -3,5° (vand).

Eksempel 2 20 ....................

N-Cinnamylmoranolin (formel II; X = propenylen) 3,2 g moranolin opløses i 100 ml DMF, der tilsættes 7,9 g cinnamylbromid og 8,0 g vandfri kaliumkarbonat og blandingen opvarmes til 70-80°C under omrøring i 4 timer, hvorpå den afkøles, fortyndes med 400 ml vand, surgøres med saltsyre og vaskes med benzen. Benzenlaget ekstraheres med l%s saltsyre, de forenede, vandige lag gøres alkaliske med ammoniakvand og ekstraheres med n-butanol. Ekstrakten vaskes med vand, inddampes til tørhed under nedsat tryk. De tilbagevæ-3Q rende krystaller omkrystalliseres fra metanol. Udbytte 2,8 g.

Smp. 167-168°C, [a]^4 = -49,0° (metanol) .

Hydrokloridet har efter omkrystallisation fra metanol smp. 216-218°C, [a]^4 = -15,0° (vand).

35 Eksempel 3

Forbindelse 1 3,26 g moranolin opløses i en blanding af 25 ml metanol og 25 ml DMF under opvarmning, der tilsættes 5,0 g natri- 18

DK 151623B

umbikarbonat og 8,5 g 4-fenylbutylbromid og blandingen opvarmes og omrøres ved 80°C i 4 timer og derefter ved 95°C i 2 timer. Reaktionsblandingen fortyndes med vand, syrnes ved tilsætning af saltsyre, vaskes med benzen, gøres alkalisk med ammo-5 niakvand og ekstraheres med n-butanol. Efter vask med vand afdestilleres butanolen. De tilbageværende krystaller omkrystalliseres fra acetone. Smp. 118-119°C. Udbytte 2,91 g.

[a]^4 = -19,9° (metanol).

p-Toluensulfonatsaltet har efter omkrystallisation fra isopropylalkohol smp. 163-164°C, [a]^4 = -4° (vand) .

Eksempel 3 Forbindelse 2 15 3,26 g moranolin opløses i 25 ml DMF under opvarmning, der tilsættes 4,0 g natriumhydrogenkarbonat og 7,0 g 4-fenyl- 3-butenylbromid og blandingen opvarmes til 80-85°C under omrøring i 6 timer.

Reaktionsblandingen behandles som i eksempel 3 og der 20 sættes 3,5 g p-toluensulfonsyte til det derved opnåede reaktionsprodukt for at omdanne dette til saltet, som omkrystalliseres fra ætanol. Smp. 160-162°C, [a]p4 = “8/0° (metanol). Udbytte 3,12 g.

25 Eksempel 5

Forbindelse. 5 1,5 g moranolin opløses i 20 ml DMF under opvarmning, der tilsættes 1,5 g kaliumkarbonat og 4,0 g γ-fenylcinnamyl- 2Q bromid og blandingen opvarmes til 60°C i 1 time under omrøring. Derefter udvindes reaktionsproduktet på den måde der er angivet i eksempel 3, og det omkrystalliseres fra en blanding af ætylacetat og n-hexan. Smp. 91-94°C, [a]^4 = ~57,2° (metanol). Udbytte 0,93 g.

Eksempel 6 Forbindelse. 33a 2,0 g moranolin opløses i 40 ml DMF under opvarmning, 35 19

DK 151623B

der tilsættes 3,5 g kaliumkarbonat og 5,5 g 4-fenyl-3-pente-nylbromid og blandingen opvarmes til 60°C i 11 timer under omrøring. Derefter udvindes reaktionsproduktet på den i eksempel 3 beskrevne måde og omkrystalliseres fra isopropyl-5 alkohol. Smp. 126-131°C. [<x]p4 = -23,2° (metanol) . Udbytte 0,40 g.

I det følgende er der angivet fysiske konstanter for andre forbindelser med formel III eller IV end de foran nævnte. Disse forbindelser er syntetiseret i henhold til 10 ovenstående proces, dvs. som angivet i eksempel 3-6.

Forbindelse 26a : Smp. 169-170°C, [a]p4 = -39,9° (metanol).

Forbindelse 4: Smp. 138-141°C, [α]β4 = -71,4° (metanol).

15 Forbindelse .6: Smp. 164-166°C, [a]^4 = -16,9° (metanol).

Forbindelse 7 .· Smp. 160-162°C, [a]p4 = ”10,4° (metanol).

Forbindelse 8 (p-toluensulfonat): Smp. 190-192°C, 20 [a]p4 = -2,7° (vand).

Forbindelse 9: Smp. 116-118°C, [a]^4 = -51,7° (metanol).

Forbindelse 10(p-toluensulfonat): Smp. 223-226°C, 24 ' n [a)D = -4,6υ (metanol).

25

Eksempel 7 Forbindelse' 16 2,0 g n-metylcinnamylbromid, vundet ved behandling med. koncentreret brombrintesyre af 1-(m-metylfenyl)-allylalkohol, der for sit vedkommende er fremstillet ud fra m-metylbenzalde-hyd og vinylmagniumbromid, 1,0 g moranolin og 3,0 g natrium-hydrogenkarbonat omrørtes i 15 ml ætylenglykol ved 40-55°C ^ i 1,5 timer. Efter reaktionens fuldførelse fortyndes reak tionsblandingen med 100 ml vand og syrnes med saltsyre. Det neutrale stof fjernes ved ekstraktion med æter. Det vandige lag gøres alkalisk med ammoniak og ekstraheres med n-butanol.

DK 151623B

20

Ekstrakten renses ved søjlekromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse af kloroform/metanol 3:1, og der omkry-stalliseres fra isopropylalkohol. Udbytte 0,65 g. Smp. 157-160°C, [a]^4 = -45,7° (metanol) .

5

Eksempel 8

Forbindelserne 19 og 20 1,8 g af forbindelsen nr. 18, fremstillet på samme måde som forbindelsen nr. 16 (eksempel 7), opvarmes i 70 ml koncentreret saltsyre til 95-100°C i 3 timer og reaktionsblandingen koncentreres til ca. 20 ml under nedsat tryk. Det bundfald som danner sig ved afkøling opsamles ved filtrering og omkrystalliseres fra metanol. Udbytte 1,42 g af forbindelse- se nr. 19. Smp. 258-262°C (sønderdeling). [a]p4 = -17,8° (vand).

0,5 g af forbindelsen nr. 18 henstår i 30 ml koncentreret saltsyre ved stuetemperatur natten over. Reaktionsblandingen inddampes til tørhed under nedsat tryk og remanensen opløses i 5 ml vand, hvorpå opløsningen gøres alkalisk med ammo-2o niakvand. Det resulterende krystallinske bundfald omkrystalliseres fra vandig metanol. Udbytte 0,29 g af forbindelse nr.

20. Smp. 218-220°C, [a]^4 = -3,7° (eddikesyre).

Eksempel 9 25 ----------;

Forbindelse 23

Det rå reaktionsprodukt der vindes ved omrøring af 5,0 g af karbinolforbindelsen (fremstillet ud fra p-kloraceto- fenon og vinylmagniumbromid)med 30 ml koncentreret brombrinte-30 syre i 1 time omrøres med 1,5 g moranolin og 4,0 g natrium-hydrogenkarbonat i 15 ml ætylenglykol ved 6Q-70°C i 2 timer.

Samme behandling som i eksempel 7, efterfulgt af omkrystallisation af reaktionsproduktet fra isopropylalkohol giver et udbytte på 1,1 g. Smp. 174-175°C. [a]^4 = -43,7° (metanol).

Eksempel 10 Forbindelse 32 4-(3-Klor-4-metoxyfenyl)-3-butenylbromid fremstilles 35 DK 151623B · 21 ved opvarmning af 4,Q g l-(3-klor-4-metoxyfenyl)-l,3-butan-diol (der kan vindes fra o-kloranisol og ravsyreanhydrid ved en Friedel-Craft-reaktion efterfulgt af forestring og reduktion med litiumaluminiumhydrid) og 4,0 g fosfortribromid i 5 40 ml benzen ved 0-5°C i 5 timer efterfulgt af omrøring ved stuetemperatur i 12 timer. 2,7 g af bromidet, 1,3 g morano-lin og 4,5 g kaliumkarbonat omrøres i 50 ml DMF ved 70-80°C i 14 timer. Det reaktionsprodukt der udvindes på den i eksempel 7 beskrevne måde omkrystalliseres fra metanol. Udbyt-10 te 0,6 g. Smp. 173-175°C, [a]p4 = “20,2° (metanol) .

Eksempel 11

Forbindelserne 41 og 44 15 14 g af den karbinolforbindelse der vindes ved Grig- nard-reaktion af cyklopropylmetylketon og p-metoxyfenylmag-niumbromid omrøres med 40 ml koncentreret brombrintesyre ved stuetemperatur i 1 time, hvorefter reaktionsproduktet omrøres sammen med 3,0 g moranolin og 15 g kaliumkarbonat og 80 ml 2q DMF ved 60-70°C i 5 timer. Det reaktionsprodukt som udvindes på den måde der er beskrevet i eksempel 7 omkrystalliseres fra isopropylalkohol. Udbytte 1,9 g af forbindelse nr. 41.

Smp. 152-156°C, [α]^4 = -32,8° (ætanol).

0,7 g af forbindelsen nr. 41 opvarmes med 10 g pyridin-25 hydroklorid ved 200°C i 30 minutter. Reaktionsproduktet udvindes på den måde der er beskrevet i eksempel 7 og omkrystalliseres fra isopropylalkohol. Udbytte 0,35 g forbindelse 44.

Smp. 169-173°C, [a]^4 = -18,8° (metanol). 1

Eksempel 12

Forbindelse 49 5,0 g af den karbinolforbindelse der fremstilles ud fra 4-fluorbenzofenon og vinylmagniumbromid ved Grignard-reak-35 tion omrørtes med 25 ml koncentreret brombrintesyre ved stuetemperatur i 1 time. Reaktionsproduktet omrøres sammen med 1,5 g moranolin og 5,0 g natriumhydrogenkarbonat i 15 ml ætylenglykol ved 60-70°C i 6 timer. Reaktionsproduktet udvin- 22

DK 151623B

des på den i eksempel 7 beskrevne måde og omkrystalliseres fra ætylacetat. Udbytte 1,75 g. Smp. 145-147°C, [a]^4 = ”58,5° (metanol), 5 Eksempel 13

Forbindelse 52 13 g af den karbinolforbindelse der fremstilles ud fra ætylcyklopropankarboxylat og o-metoxyfenylmagniumbromid om-^ røres med 50 ml koncentreret brombrintesyre ved stuetemperatur i 2 timer. 10 g af det dannede reaktionsprodukt omrøres med 2,5 g moranolin og 6,0 g kaliumkarbonat i 60 ml DMF ved 65°C i 14 timer. Reaktionsproduktet udvindes på den måde der er beskrevet i eksempel 7 og omkrystalliseres fra isopropyl-. _ alkohol. Udbytte 4,1 g. Smp. 167-169°C, [a]^4 = -9,6° (meta-nol) .

Eksempel 14

Fremstilling af forbindelse 55 20 1-(3-Klor-4-metoxyfenyl)-1,5-pentandiol, syntetiseret ud fra o-kloranisol og glutarsyreanhydrid på samme måde som anvendt til fremstilling af forbindelsen nr. 32, omsættes med trifenylfosfin og kulstoftetrabromid i acetonitril. 6,0 g af det resulterende bromderivat omrøres med 1,0 g moranolin 25 o og 5,0 g kaliumkarbonat i 30 ml ætylenglykol ved 60-70 C i 5 timer. Reaktionsproduktet udvindes på den måde der er beskrevet i eksempel 7 og omkrystalliseres fra vand. Udbytte 0,50 g. Smp. 111-1150C,[o]£4 = -14,6°.

30

Eksempel 15

Fremstilling af forbindelse· 58

Det reaktionsprodukt der vindes ved tilbagesvaling med 30 ml koncentreret brombrintesyre i 1 time af 5,0 g af den 35 karbinolforbindelse der fremstilles ud fra δ-valerolakton og p-klorfenylmagniumbromid, omrøres med 1,0 g moranolin og 5,0 g natriumhydrogenkarbonat i en blanding af 10 ml ætylenglykol og 10 ml DMF ved 85°C i 4,5 timer. Reaktionsproduktet udvin- 23

DK 151623B

des på den måde der er beskrevet i eksempel 7 og omkrystalli- o i seres fra isopropylalkohol. Udbytte 0,26 g. Smp. 127-130 C, [a]p4 = -13,6° (metanol) .

5 Eksempel 16

Forbindelse 59 5.0 g af den karbinolforbindelse der fremstilles ud fra p-klorbenzalacetone og vinylmagniumbromid, omrøres med 25 ml koncentreret brombrintesyre ved 3-5°C i 45 minutter, hvorpå reaktionsproduktet omrøres med 1,0 g moranolin og 5,0 g na-triumhydrogenkarbonat i 10 ml ætylenglykol ved 60-70°C i 2 timer. Reaktionsproduktet udvindes på den måde der er angivet i eksempel 7 og omkrystalliseres fra ætanol. Udbytte 0,35 g.

15 Smp. 180-183°C, [a]p4 = -27,2° (pyridin).

Eksempel 17 Forbindelse. 65 5.0 g af den karbinolforbindelse der fremstilles ud fra 20 tiofen-2-aldehyd og vinylmagniumbromid, opløses i ca. 50 ml kloroform, der tilsættes 4,1 g moranolin og der tildryppes 3,6 g metansulfonylklorid i løbet af 10 minutter under isafkøling. Efter omrøring ved 0-10°C i 1/2 time vaskes reaktionsblandingen med vand og tørres, og opløsningsmidlet afdestille-25 res under nedsat tryk. Det tilbageværende reaktionsprodukt omrøres med 1,0 g moranolin og 5,0 g natriumhydrogenkarbonat i 10 ml ætylenglykol ved 55-65°C i 2 timer. Reaktionsproduktet udvindes på den måde der er beskrevet i eksempel 7 og omkrystalliseres fra isopropylalkohol. Udbytte 0,15 g. Smp. 159-30 162°C, [<x]^4 = -57.,5° (metanol).

Eksempel 18 Forbindeis e 67 35 En opløsning af 12,7 g ιη-β-metoxyætoxybenzaldehyd (fremstillet ved omsætning af m-hydroxybenzaldehyd med metoxy-ætylbromid i DMF i nærværelse af vandfrit kaliumkarbonat) i 50 ml vandfrit tetrahydrofuran tildryppes til en vandfri tetra- 24

DK 151623B

hydrofuranopløsning indeholdende ca. 22 g vinylmagniumbromid under omrøring og isafkøling. Efter tildrypningen fortsættes omrøring ved stuetemperatur i 30 minutter og derefter behandles blandingen på sædvanlig måde til dannelse af 12,6 g af 5 karbinolforbindelsen som en farveløs olie.

12 g af den på denne måde vundne karbinol opløses i 50 ml æter og der tilsættes 8,1 g fosfortribromid under isafkøling, og der omrøres i 5 minutter. Reaktionsblandingen vaskes med 100 ml koldt vand, æterlaget tørredes over vandfrit magnium-10 sulfat og æteren afdestilleres ved en temperatur under 30°C under nedsat tryk. På denne måde vindes 14 g af cinnamylbro-midderivatet som en lysegul olie.

3,0 g moranolin opløses i 5Q ml ætylenglykol, der tilsættes derefter 5,0 g natriumbikarbonat og derefter tilsæt-15 tes det ovennævnte cinnamylbromidderivat under omrøring ved stuetemperatur i løbet af ca. 20 minutter, hvorpå blandingen omrøres ved stuetemperatur i 3 timer. Derefter fortyndes reaktionsblandingen med vand, syrnes med saltsyre, vaskes med æter, gøres alkalisk med ammoniak og ekstraheres med n-buta-20 nol. Butanol afdestilleres og det tilbageværende krystallin ske stof omkrystalliseres fra en blanding af isopropylalkohol og metanol. Udbytte 4,1 g. Smp. 136-138°C, [a]^4 = -39,7° (metanol).

25 Eksempel 19

Forbindelse 68 m-(3-Metoxyætoxyacetofenon, fremstillet ud fra m-hydroxy-acetofenon og metoxyætylbromid, underkastes en Grignard-reak-2g tion som beskrevet i eksempel 19, og 14,3 g af den resulte rende karbinolforbindelse behandles i 50 ml æter med 9,2 g fosfortribromid under isafkøling i 5 minutter; der vindes 16,4 g af forbindelsen af typen cinnamylbromid. 3,1 g moranolin opløses i 50 ml DMSQ, der tilsættes 5,0 g natriumbikarbonat og 16 g af det ovenfor beskrevne cinnamylbromid til- 3 5 dryppes under omrøring ved stuetemperatur i løbet af 1,5 timer. Efter tildrypningen fortsættes omrøring i 30 minutter.

DK 151623 B

25

Derefter foretages samme behandling som beskrevet i eksempel 18, og butanolekstrakten behandles med isopropylalkohol. De resulterende krystaller omkrystalliseres fra ætanol. Udbytte 3,13 g. Smp. 116~119°C, [a]^4 = -34,9° (metanol).

5

Eksempel 20 Forbindelse 69

Ved at benyttes p-hydroxybenzaldehyd som udgangsmate-•j^q riale og gå frem som i eksempel 18, vinder man 7,1 g af bro-midet som derefter omsættes med 3,2 g moranolin og 3,3 g natriumbikarbonat og 30 ml DMSO under omrøring ved stuetemperatur i 1 time. Derefter behandles reaktionsblandingen som i eksempel 18 og den vundne butanolekstrakt omkrystalliseres fra ætanol. Udbytte 1,68 g, smp. 172-174°C, [a]p4 = -48,6° (metanol) .

Forbindelserne nr. 70 og 72 fremstilledes på samme måde som beskrevet i eksemplerne 18-20.

Forbindelse, nr. 70: smp. 166-169°C, [a]p4 = -43,1° 2Q (metanol).

Forbindelse nr. 72: smp. 118-121°C, [a]^4 = -37,7° (metanol).

Eksempel 21 25 .....

Forbindelserne 71 og 73 20 g p-hydroxybenzaldehyd opløses i 200 ml DMF, der tilsættes 44 g vandfrit kaliumkarbonat og 45 g β-metoxyætoxy- metylklorid og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 3 timer. Fortynding med vand, æterekstraktion og destillation af eks- O Π trakten under nedsat tryk giver 25 g af en fraktion med kp. 15Q-153°C/5 mm Hg. Denne fraktion underkastes en Grignard-reaktion med vinylmagniumbromid som i eksempel 18, 19 eller 20 og den på denne måde vundne karbinol behandles i æter med en ækvimolær mængde tionylklorid ved -10°C i 1 minut, hvor- 35 på det resulterende derivat af cinnamylklorid omsættes med moranolin i DMSO i nærværelse af natriumbikarbonat som i eksempel 19 eller 20, hvorved der vindes ρ-β-metoxy-ætoxymetoxycinnamylmoranolin. Smp. 111-114°C.

26

DK 151623B

5/2 g af de på den ovenfor beskrevne måde vundne krystaller opløses i 50 ml metanol, der tilsættes 2 ml koncentreret saltsyre og 5 ml vand og blandingen tilbagesvales i 2,5 timer. Reaktionsblandingen inddampes til tørhed under 5 nedsat tryk, remanensen vaskes med æter og det uopløselige stof behandles med en blanding af ætanol og ætylacetat for at bevirke krystallisation. Udbytte 3,1 g (p-hydroxycinnamyl-moranolin-hydroklorid).

10 Forbindelse. J1 vundne 1/0 g af de på den ovenfor beskrevne måde/rå krystaller opløses i 30 ml metanol indeholdende 1,0 g kaliumhydroxyd, der tilsættes 2 ml ætylenoxyd og blandingen opvarmes i et lukket rør ved 80°C i 3 timer. Reaktionsblandingen inddampes til 15 tørhed under nedsat tryk og remanensen opløses i vand og føres gennem en "Dowex" ®50W x 4 (H-form) ionbytterkolonne. Kolonnen vaskes med vand, adsorbatet elueres med 50%s vandig metanol indeholdende 1% ammoniak, eluatet inddampes til tørhed under nedsat tryk, der sættes 0,5 g p-toluensulfonsyre til 20 den tilbageværende lysegule viskose produktolie og blandingen behandles med isopropylalkohol til frembringelse af krystaller som omkrystalliseres fra ætanol. Udbytte 0,82 g. Smp. 131-134°C, [<x]^4 = -29,6° (metanol).

25 Forbindelse. 73 1,0 g af det på den tidligere beskrevne vundne p-hy-droxycinnamylmoranolin opløses i 30 ml metanol, der tilsættes 1,0 g kaliumhydroxyd, derpå tilsættes 2 ml glycidol og blandingen tilbagesvales i 4 timer. Reaktionsproduktet udvindes 30 på den måde der er beskrevet for forbindelsen nr. 71 og omdannes til p-toluensulfonatet, der omkrystalliseres fra isopropylalkohol. Udbytte 0,81 g. Smp. 126-13Q°C, [a]^4 = -25,8°.

Eksempel 22 35

Forbindelse 69 o 24 5,2 g tetra-O-benzylmoranolin (smp. 44-46 C, [a]D = 38° (ætanol)) opløses i 30 ml DMF. Der tilsættes 3,0 g vandfri kaliumkarbonat og derpå under omrøring 3,0 g af det i eksem- 27

DK 151623B

pel 20 nævnte p-metoxyætoxycinnamylbromid, hvorpå blandingen opvarmes og omrøres ved 60-70°C i 6 timer. Efter reaktionen fortyndes reaktionsblandingen med vand, syrnes med fortyndet saltsyre, vaskes med n-hexan, gøres alkalisk med ammoniak og 5 ekstraheres med benzen. Benzenet afdestilleres og det tilbageværende krystallinske stof behandles som det er med 50 ml 24%s brombrintesyre ved 90-95°C i 3 timer. Blandingen inddampes til tørhed under nedsat tryk og remanensen opløses i vand, vaskes med æter, gøres alkalisk med ammoniak og ekstraheres 10 med n-butanol. Ekstrakten renses ved silikagelkromatografi med kloroform/metanol 3il og omkrystalliseres fra ætanol.

Udbytte 1,83 g. Smp. 172-174°C, [a]^4 = -48,6° (metanol).

15 20 25 1 35

Claims

5 HQ ,CH20H HQ K-X-Q II H0/ 10 hvor X er en propylen- eller propenylengruppe, HQ CH OH _. 15 _M yf) HO / N XY \—/ J-' hvor R er et hydrogenatom eller en fenylgruppe og Xx en alkylen- eller alkenylengruppe med 4-5 kulstofatomer hvis R 20 er hydrogen,og en alkenylengruppe med 3-5 kulstofatomer hvis R er fenyl, HQ PH20H ·> 25 \_/ yY HO -Ρ-Χϊ2 2 2Q hvor X er en alkylen- eller alkenylengruppe med 3-6 kulstofatomer, Y3- et hydrogenatom, en metylgruppe eller gruppen -GC
35. R og Y^ en af grupperne DK 151623 B XX -Cp xx 5 12 3 4 hvor R , R , R og R er ens eller forskellige og hver betegner et hydrogen- eller halogenatom, en alkyl- eller alkox-ygruppe med 1-4 kulstofatomer, en hydroxygruppe, en trihalo-]^0 genmetylgruppe, en fenoxygruppe, en dialkylaminogruppe med 1-4 kulstofatomer i hver alkyldel, en cyangruppe, en karbox-ylsyregruppe, en karbamoylgruppe eller en karbalkoxygruppe med 1-4 kulstofatomer i alkyldelen, 15 0RC H0\_/CH20H OCH2CH^ ho-^n_ch2ch=c-/T Χε"
20 HO s. b hvor R er et hydrogenatom eller en metylgruppe, R et hydro- genatom eller en hydroxymetylgruppe og R et hydrogenatom eller en metyl-, ætyl- eller metoxyætylgruppe, 25 eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved at man omsætter moranolin, der har formlen OH HO 30 ^N^^CH-OH H og hvori hydroxygruppeme eventuelt er beskyttede på kendt måde, 35 rned et aralkylhalogenid, aralkenylhalogenid, aralkylsulfonat eller aralkenylsulfonat svarende til den ønskede N-substi-tuent, hvnrnå man i viTkårlϊσ rækkefølcre fierner eventuelle DK 151623B beskyttelsesgrupper på hydroxygrupperne i piperidinringen på i og for sig kendt måde og om ønsket på i og for sig kendt måde omdanner en CN-substituent på sidekædens fenylgruppe til en karbamoyl-, 5 karboxy- eller karbalkoxygruppe som ovenfor defineret eller omdanner en alkoxysubstituent til en hydroxygruppe eller for-ætrer en hydroxysubstituent til en alkoxy- eller fenoxy- gruppe, og om ønsket omdanner en vunden forbindelse til et far-10 maceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf eller frigiver basen fra et dannet syreadditionssalt. 15 20 25 1 35