SU1382401A3 - Способ получени тетрагидро-бета-карболиновых производных или их фармацевтически приемлемых солей - Google Patents
Способ получени тетрагидро-бета-карболиновых производных или их фармацевтически приемлемых солей Download PDFInfo
- Publication number
- SU1382401A3 SU1382401A3 SU843749299A SU3749299A SU1382401A3 SU 1382401 A3 SU1382401 A3 SU 1382401A3 SU 843749299 A SU843749299 A SU 843749299A SU 3749299 A SU3749299 A SU 3749299A SU 1382401 A3 SU1382401 A3 SU 1382401A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- beta
- tetrahydro
- methyl
- carboline
- carbodithioate
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G67/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming in the main chain of the macromolecule a linkage containing oxygen or oxygen and carbon, not provided for in groups C08G2/00 - C08G65/00
- C08G67/02—Copolymers of carbon monoxide and aliphatic unsaturated compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B32—LAYERED PRODUCTS
- B32B—LAYERED PRODUCTS, i.e. PRODUCTS BUILT-UP OF STRATA OF FLAT OR NON-FLAT, e.g. CELLULAR OR HONEYCOMB, FORM
- B32B27/00—Layered products comprising a layer of synthetic resin
- B32B27/32—Layered products comprising a layer of synthetic resin comprising polyolefins
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
см
1138240
Изобретение относитс к химии ге- тероциклическргх соединений, в частности к способу получени новых тет- рагидро-бета-карболиновых производных общей формулы I
(CHzlnOH
CSSR,
где R, - атом водорода, низша ал- кильна группа, циклогек- сильна группа, фенильна группа или гилроксизамещен- на finTii-iaH алкильна группа; К„-атом водорода, псразветнлен- }1а алкильна группа или группа формулы - (CH)Y, где Y - гиенильна группа, фенильна группа или фенильна группа, рмеюща заместитель в положе}щи 4, выбран- 1)1)111 из группы, состо щей из мйтила, MeioKcn, хлора, амина , питро п.пи формиламино; m или п - пелое число, I или 2, или их фармацен ически приемлемых солей, который могут быть испо.пьзо- ваны н качеспве тергшевтического или профилактического агента гепатитных заболеваний.
Целью изобретени вл етс создание на основе изместпых методов способа получени попр.к соединений, об- ладаюп }1х пеннрпи фармакологическими свойствами.
Пример 1. Нптрий-(3S)-3-OKcn15
20
25
30
35
30,3 г (35)-3-оксиметил-1,2,3,4- тетрагидро-бета-карболина раствор ют в смеси 300 мл метанола с 80 мл воды, после чего в раствор добавл ют 15,9 г триэтиламина и 11,9 г сероуглерода . Эту смесь перемешивают в течение 30 мин при 20°С, а затем в нее по капл м добавл ют 22,35 г йодистого метила. Смесь перемешивают при 20-25°С в течение 1,5 ч и пе- р ;гон ют дл удалени из нее растворител . Остаток ратсовр ют этил-. гщетате и промывают 5%-ной сол ной кислотой и водой, высушивают над сульфатом } атри и перегон ют дл удалени растворител . Остаток перекрис- таллизовывают из водного раствора этанола с получением 42,0 г целев ого соединени (выход 90%) в виде бесцветных иглоподобных кристаллов с
т.пл. 114-1 6 С, «3 1° +159,0°(с метанол).
ЯМР-спектр (CDC1 ) , f 3il, С„СНО.
Масс-спектр, т/е: ( ) .
П р и м е р 3. Метил-(ЗК)-З-окси- метил-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карбо2 ,62 Сс., 292 (М); 244
лин-2-карбодитиоат.
Аналогично примеру 2, использу (3 )-3-оксиметил-I,2,3,4-тетрагидрометил-1 , 2 , 3 , 4-тетрагидро-бета-карбо- 40 бега-карболин (22,58г) 15,7 мл триэтиламина , 6,93 мл сероуглерода, 7,16 мл йодистого метила и 340 мл 70; -ного этанола получают 28,7 г (88%-ный выход) целевого соединени
лин-2-карбодитиоат.
Смесь 5,06 г (3S)-3-оксиметил- 1 ,2,3,4-тетрагидро-бета-карболина, 2,0 г сероуглерода и 230 мл этанола по капл м доба и1Я1от в 25 мл 1 вора гидрата окиси атри при ной температуре. Эту смесь перемешивают в течение 2ч, после чего в добавл ют этанол. Выпавшие в осадок кристаллы собирают 1)п.пьтрова1П1ем и nepeKpncTa.4Jui3OHbmaK)T из смеси воды с этанолом ,и резул, са ге чего получают 5,3 г (выход 7 1 л) цс. леного соедипепи в В1зде бесцветных иглоподобных кристаллов с т.пл. 209-210 С (с разложением ) .
«I j 151, (с -i , метанол) .
Вычислено,%: С 49,06, 11 4,75; N 8,80; S 20,15
50
н.рас т-45 и виде бесцветных иглоподобных крис- комнат- таллов с т.пл. 106-108°С (после перекристаллизации из водного раствора этанола).
р - 158,6(,0, метанол ) .
ЯМР-спектр (CDClj) 2,67 (с., ЗН, С,,СИ,),
Масс-спектр, т/е: 292 (М); 244 (Г- ).
П р и м е р 4. Метил-(ЗНЗ)-3-окси- метил-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карбо- лин-2-карбодитиоат.
Аналогично примеру 2 использу 2,02 г (ЗКЗ)-З-оксиметил-1,2,3,4-те55
N
0
0
5
0
5
C,H,jNjOS,Na . 1/2Н50 Найдено;%: С 48,90; Н 4,92; 8,92;S 20,00. Масс-спектр, т/е; 244 (М - NaSH) П р и м е р 2. Метил-(33)-3-окси- метил-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карбо- лин-2-карбодитиоат.
30,3 г (35)-3-оксиметил-1,2,3,4- тетрагидро-бета-карболина раствор ют в смеси 300 мл метанола с 80 мл воды, после чего в раствор добавл ют 15,9 г триэтиламина и 11,9 г сероуглерода . Эту смесь перемешивают в течение 30 мин при 20°С, а затем в нее по капл м добавл ют 22,35 г йодистого метила. Смесь перемешивают при 20-25°С в течение 1,5 ч и пе- р ;гон ют дл удалени из нее растворител . Остаток ратсовр ют этил-. гщетате и промывают 5%-ной сол ной кислотой и водой, высушивают над сульфатом } атри и перегон ют дл удалени растворител . Остаток перекрис- таллизовывают из водного раствора этанола с получением 42,0 г целев ого соединени (выход 90%) в виде бесцветных иглоподобных кристаллов с
т.пл. 114-1 6 С, «3 1° +159,0°(с метанол).
ЯМР-спектр (CDC1 ) , f 3il, С„СНО.
Масс-спектр, т/е: ( ) .
П р и м е р 3. Метил-(ЗК)-З-окси- метил-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карбо2 ,62 Сс., 292 (М); 244
лин-2-карбодитиоат.
Аналогично примеру 2, использу (3 )-3-оксиметил-I,2,3,4-тетрагидротрагидро-бета-карболина , 1,4 мл три- этиламина, 0,68 мл сероуглерода, 0,68 мл йодистого метила и 30 мл 70%-ного этанола, получают 2,63 г (90%-ный выход) целевого соединени в виде бесцветных призматических кристаллов с т.пл. 172-173°С (после перекристаллизации из водного раствора этанола).
ЯМР-спектр (CDC1,,) : 2,65 (с., ЗН; Cgs СН j),
Масс-спектр, т/е: 292 (М); 244 (М - CH,SH).
П р и м е р 5. Этил-(-35)-3-окси- метил-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карбо- лин-2-карбодитиоат.
Аналогично примеру 2, использу 2,02 г (35)-3-оксиметил-I,2,3,4-тет- рагидро-бета-карболина, 1,52 г три- этиламина, 1,14 г сероуглерода, 2j34 г йодистого этила, 25 мл этанола и 5 мл воды, получают 2,0 г (65%- ный выход) целевого соединени в виде бесцветных иглоподобных кристаллов с т.пл. 74-76 С (после перекристаллизации из этанола).
Со Зв +146,0° (с 1, метанол).
ЯМР-спектр (CDC1,,), 1,35 (т., J 7,5 Гц, ЗН, .CH,); 3,36 (к. ,5 Гц, 2Н, CsgCHjCH ,) .
Масс-спектр, га/е: 306 (М ); 244 (М - тиоэтанол) .
П р и м е р 6. н-Пропил-(35)-3-ок симетил-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карб лин-2-карбодитиоат.
Аналогично примеру 2, использу 1,5 г (33)-3-оксиметил-1,2,3,4-тетра гидро-бета-карболина, 1,5 г тризтил- амина, 1,13 г с,ероуглерода, 2,52 г н-пропилиодида, I1 мл тетрагидрофу- рана и 2 мл воды, получают 1,50 г целевого соединени (63%-ный выход) в виде бесцветных призматических кристаллов с т.пл. 130-131°С (после переристаллизации из водного раствора этнола ) .
+ 141,8° (, метанол).
ЯМР-спектр (CDCl,,)/: 1,00 (т., ,0 Гц, ЗН, С55СН СН).
Масс-спектр, т/е: 320 (М) ; 244 (М - н-тиопропанол).
П р и м е р 7. Бути-(38)-3-окси- метил-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карбо- лин-2-карбодитиоат.
Аналогично примеру 2, использу 2,02 г (33)-3-оксиметил-1,2,3,4-те- трагидро-бета-карболина, 1,52 г три- этиламина, 1,14 г сероуглерода.
5
0
0
5
2,97 г н-бутилнодила, 25 мл метанола и 5 мл воды, получают 2,0 г целевого соединени ( ныход) в виде бесцветных иг лополоб ых кристаллов с т. пл. 60-63 С (после пефекрисгаллиза- ции из этанола),
Г J p + 133,6 ( ,0, метанол ) .
IQ ЯМР-спектр (СОС1з), 0,93 (м., ЗН, С,,(СНг) ,СН,) .
Масс-спектр, т/е: 334 (М); 244 (М - н-тиобутанол).
П р и м е р 8. Бенэил-(ЗК)-З-окси- 5 метил-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карбо- лин-2-карбодитиоат.
1,01 г (ЗК)-3-оксиметил-1,2,3,4- тeтparидpo-бeтa-кapбoлинa растиор - ют в 20 мл 70%-ного этанола и в раст- 0 вор по капл м добавл ют 2,5 мл 2н.
раствора г-идрата окиги кали , а затем добанл ют 0,30 мл сероуглерода. Смесь перемешивают при комнатной темпе1)атуре в течение 30 мин, а затем в нее 5 по капл м добавл ют 0,86 г бромистого бензила. Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, а затем перегог{ ют дл удалени растворител . Остаток раствор ют в этил- Q ацетате и раствор промывают 10%-ной сол ной кислотой и водой, высушивают над сульфатом натри и перегон ют дл удалени растпорител . Остаток очищают хроматографической обработкой ; колонке с силикагелем (растворитель хлороформ - метанол и соотношении 10:1) с получением I,29 г (70%- ный выход) целевого соединени в виде белого порошка.
o j j, - 1 17,3° (с 0,99, мета- но л) .
ЯМР-спектр (CDCl,) 4,58 (S,
С ).
Масс-спектр, т/е: 368 (мМ 5 244 5 C HsCHjSH).
П р и м е р 9. 4-Хлорбеизил-(35)- 3-оксиметил-1,2,3,4-тетрагидро-бета- карболШ1-2-карбодитиоат.
Аналогично примеру 8, использу 202 мг (ЗЗ)-З-оксиметил-,2,3,4-тет- рагидро-бета-карболина, 0,5 мл 2н. раствора гидрата окиси натри , 0,06мл сероуглерода. О,16 г 4-хлорбензил- хлорида и 5 мл 70%-ного этанола, получают 270 мг (67%-ный выход) целевого соединени в виде иглоподобньк бесцветных кристаллов с т.пл.175 - 176 С (после перекристаллизации из смеси этилацетата с н-гексаном).
94,4° (,0, метанол).
ЯМР-спектр (CDCl,,-IIMC()-dfe) , d : 4,57 (с., 2Н, С,.2СН,С Н -п-хлор).
Масс-спектр, m/e: 402 (М); 244 (М, п-хлор-С 14СН 5Н).
П р и м е р 10. 4-Хлорбензил-(3R 3-оксиметил-1,2,3,4-тетрагидро-бета карболин-2-карбодитиоат.
Аналогично примеру 8, использу
1.01г (ЗК)-З-оксиметил-1,2,3,4-тет рагидро-бета-карболина, 2,5 мл 2н. раствора гидрата окиси кали , 0,3мл сероуглерода, 0,81 г 4-хлор-бензил- хлорида и 20 мд 70%-ного этанола, получают 1,34 г {67%-ный выход ) целвого соединени в виде белого порошка .
- 1 1 1 , ,0, метанол
ЯМР-спектр CDCL ,,-/ДМСО-а ) , J :
4,56 (с., 2Н, С,5СН„С Н -п-хлор) .
Масс-спектр, m/e: 402 (М); 244 (М - п-хлор-С Н СН Н).
П р и м е р 11. 2-Тенш1--(33)-3- оксиметил-1,2,3,4-тетрагидро-бета- карболин-2-карбодитиоат.
Аналогично npitMepy 8, использу
2.02г (35)-3-оксиметил-1,2,3,4-тет рагидро-бета-карболина, 10 мл 2н. раствора гидрата окиси натри , 1,5 сероуглерода, 2,65 г 2-тенилхлорида и 50 мл 80%-ного этанола, получают 1,86 г(35%-ный выход) целевого соединени в виде белого порошка.
+ 108,4°(,0 метанол Я1-1Р-спектр (CDC1,), г: 4,84 (с..
2Н,
CSSCH
-О
Масс-спектр, m/e: 374 (М ); 244
м --О-аЬ5н ь
П р и м е р 12. 2-Тенил- (3R)-3- оксиметил-1,2,3,4-тетраг1щро-бета- карболин-2-карбодитиоат.
- Аналогично примеру 8, использу 2,02 г (ЗК)-3-оксиметил-1,2,3,4-тет- рагидро-бета-карболина, 12,5 мл 2н. раствора гидрата окиси натри , 1,9 г сероуглерода, 3,31 г 2-тенилхлорида и 50 мл 80%-ного этанола, полу1ают 1,68 г (45%-ный выход) целевого соединени в виде белого порошка.
ЯМР-спектр
-113,8° (,0, метанол). (СВСЦ), (f : 4,83 (с..
2Н. .-dj).
382401
Масс-спектр, m/e: 374 (М), 244
- -О (М - - -CH,SH).
0
5
0
5
0
5
0
5
0
5
П р и м е р 13. Метил-(13,35)-3- окснметил- -метил-1,2,3,4-тетрагид- ро-бета-карболин-2-карбодитиоат.
В смесь 30,5 г (IS, 35)-оксиме- тил-1-метил-1,2,3,4-тетрагидро-бета- карболина, 28,54 г триэтиламина, 800 мл этанола и 180 мл воды добавл ют 21,47 г сероуглерода и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, после чего в нее по капл м добавл ют 40,04 г йодистого металла. Далее смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем перегон ют под пониженным давлением с целью удалить растворитель. Остаток раствор ют в этилацетате и раствор промьшают водой , 5%-ной сол ной кислотой и вновь водой, высушивают над сульфатом натри и перегон ют дл удалени из нее растворител . Остаток раствор ют в 100 мл этанола, а приготовленный раствор по капл м добавл ют в 1,5 л воды. Выпавпше в осадок кристаллы собирают фильтрованием и высушивают с получением 37 г (86%-ный выход) целевого соединени в виде белого порошка.
+ 209, Г( ,0,метанол) .
ЯМР-спектр (СВСЦ),сГ: 1,68 (д., J 6,8 Гц, ЗН, С,- СН,); 2,72 (с., ЗН, CggCHj).
Масс-спектр, m/e: 306 (М); 258 (М - CH,,SH).
П р и м е р 14. Метил-(1К, 3R)-3- оксиметил-1-метил-1,2,3,4-тетрагид- ро-бета-карболин-2-карбод.итиоат.
Аналогично примеру 13, использу 4,32 г (1R, ЗR)-3-oкcимeтил-l-мeтил- 1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболина, 4,04 г триэтиламина, 3,04 г сероуглерода , 5,68 г йодистого метила и 150 мл 80%-ного этанола, получают 4,22 г (69%-ный выход) целевого соединени .
-205,4°(,0 метанол)..
ЯМР-спектр (CDC1 j), cJi : 1,66 (д., ,7 Гц, ЗН, C-CHj); 2,70 (с., ЗН, С ь5СН .j) .
Масс-спектр, m/e: 306 (М); 258 (М- - ).
Пример 15. Метил-(1Я, 3SR)- транс-3-оксиметил-1-метил-1,2,3,47
тетрагидро-6ета-карболин-2-карбоци- тиоат.
Аналогично примеру 13, использу 1,08 г (1RS, 35К)-транс-3-оксиметил- I-метил-1,2,3,4-тетрагидро-бета-кар- болина, 1,01 г триэтиламина, 760 мг сероуглерода, 1,42 г йодистого метила и 10 мл диметилсульфоксида, получают 1,22 г (выход 79,7%) целевое соединение в виде бесцветных игло- подобных кристаллов с т.пл.153-156°С (после перекристаллизации из водного раствора метанола).
ЯМР-спектр (CDClj), /: 2,60 (д., ,0 Гц, ЗН, С,-СН,); 2,68 (с., ЗН,
СдзСНэ).
Масс-спектр, т/е: 306 (М); 258 (М - CHjSH).
П р и м е р 16. Этил-(18, 3S)-3- оксиметил-I-метил-1,2,3,4-тетрагид- ро-бета-карбонил-2-карбодитиоат.
Аналогично примеру 13, использу 1,08 г (IS, 35)-3-оксиметил-1-метил- 1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболина, 1,01 г триэтиламина, 0,76 г сероуглерода , 1,56 г йодистого этила, 25 метанола и 2,5 мл воды, получают 1,25 г (78%-ный выход) целевого соединени в виде белого порошка.
+ 176,0°(, метанол).
ЯМР-спектр (CDClj), 1,38 (т., ,3 Гц, ЗН, CssCH CH,); 1,62 (д., ,8 Гц, ЗН, Ci-CHj).
Масс-спектр, т/е: 320 (М); 291 (М - этил); 258 (М - тиоэтил) .
П р и м е р 17. н-Пропил-(IS,ЗS)- 3-oкcимeтил-l-мeтил- 1,2,3,4-тетра- гидро-бета-карболин-карбодитиоат.
Аналогично примеру 13,использу 1,08 г (IS, ЗS)-3-oкcимeтшI-l-мeтил- 1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболина, 1,01 г триэтиламина, 0,76 г сероуглерода , 1,7 г н-пропилиодида, 20 м этанола и 4 мл воды, получают 1,26 г (76%-ный выход) целевого соединени в виде бесцветных иглоподобных кристаллов с т.пл. 115-118°С (после перекристаллизации из этанола).
Го(д +184,4° (,0 метанол ) .
ЯМР-спектр (CDCl3), 1,06 (т., ,0 Гц, ЗН, CssCHjCH-j-CH,); 1,65 (д., J 6,6Гц, ЗН, С,-СНз).
Масс-спектр, т/е: 334 (М ) ; 291 (М -н-пропил); 258 (М -н-тиопро- пил) .
824018
Пример 18. 4-Хлорбензил-(is, 35)-3-оксиметил-1-метил-1,2,3,4-тет- рагидро-бета-карбонил-2-карбодитиоат.
Аналогично примеру 13, использу 216 мг (18, 38)-3-оксиметил-1-метил- 1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболина, 1,5 мл 2н. раствора гидрата окиси натри , 228 мг сероуглерода, 480 мг 10 4-хлорбензилхлорида и 5 мл 80%-ного этанола, получают 292 мг (70%-ный выход) целевого соединени в виде
белого лорошка.
fo(7 p« +136,4 (с О 1, 1 ме15
танол),
ЯМР-спектр (СОСЦ),/ : 1,63 (д., ,5 Гц, ЗН, CI-CH.,); 4,57 (S, 2Н, С,,с;СН.|-С Н4-п-хлор) .
Масс-спектр, га/е: 291 (М -СНj- 2Q С Н -п-хлор), 258 (М -п-хлор- C lU-CHjSH).
П р и м е р 19. Meтил-(lRS, 3RS)- цис-1-этил-3-оксиметил-1,2,3,4-тетра- гидро-бета-карболин-2-карбодитиоат. 5 Аналогично примеру 13 использу 1,04 г (1RS, ЗRS)-циc-l-этил-3-oкcи- метил-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболина , 2,73 г триэтиламина, 2,05 г сероуглерода, 3,84 г йодистого ме
тила, 30 мл метанола и 3 мл воды, получают 940 мг (65%-ный выход) целевого соединени в виде бесцветных призматических кристаллов с т.пл. 177-180 С (после перекристаллизации из диэтилового эфира). МР-спектр (CDC1,,), сГ: 1,34 (т., ,0 Гц, ЗН, С -этил); 2,70 (с., JH, а/
Масс-спектр, т/е: 320 (М); 272 ( - тиометил).
П р и м е р 20. MeTHn-(lRS, 3RS)- транс-1-этил-3-оксиметил-I,2,3,4-тет- рагидро-бета-карболин-2-карбодитиоат.
Аналогично примеру 13, использу 300 мг (1RS, 38К)-транс-1-этил-3-ок- симетил-1,2,3,А-тетрагидро-бета-кар- болина, 330 мг триэтиламина, 250 мг сероуглерода, 460 мг йодистого метила и 3 мл диметилсульфоксида, получают 320 мг (77%-ный выход) целевого соединени в виде бесцветных иглоподобных кристаллов с т.пл. 170-172 С (после перекристаллизации из водного этанола).
ЯМР-спектр (СОС1э),сУ : 0,85 (т., ,0 Гц, С,-этил); 2,68 (с., ЗН, CjeCH i).
Marc-спектр, m/e: 320 (М); 272 ( тиометил) .
П р и м е р 21. Метил-(1КЗ, 3RS)- цис-1-бутил-3-оксиметил-1,2, 3,4- тетрагидро-бета-карболин-2-карбоди- тиоат.
Аналогично примеру 13, использу 1,05 г (1RS, ЗК8)-цис-1-бутил-3-окси метил-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карбо- лина, 0,53 г триэтиламина, 0,50 г сероуглерода, 0,95 г йодистого ме- тила и 8 мл диметилсульфоксида, получают 0,85 г (61%-ный выход) целевого соединени в В1ще белого порошка.
ЯМР-спектр (CDClj) ,,96 (т., ,0 Гц, ЗН, С,-(СН 2)зСНз); 2,72 (с., ЗН, Cp-jCH,).
Масс-спектр, т/е: 348 (М) ; 300 ( тиометил).
П р и м е р 22. Метил-(1RS,3SR)- транс-1-бутил-З-окслметил-1,2,3,4- тетрагидро-бета-карболин-2-карбоди- тиоат.
Аналогично примеру 13, использу 1,0 г (1RS, 3SR)-транс-1-бутил-З- оксиметил-1,2,3,4-тетрагидро-бета- карболина, 0,78 г триэтиламина, 0,59 г сероуглерода, 1,1 г йодистого метила и 8 мл диметилсульфоксида, получают 0,95 г (70%-ный выход) целевого соединени в виде белого порошка .
ЯМР-спектр (CDClj),o: 0,84 (т., ,0 Гц ЗН, С,-(СН,)зСН J ; 2,70 (с, ЗН, CgsCI}:,).
Масс-спектр, т/е: 348 (М) ; 300 (М - тиометил).
П р и м е р 23. Meтил-(lRS, 3SR)- цис-1,З-диоксиметил-1,2,3,4-тетра- гидро-бета-карболин-2-карбодитиоат.
Аналогично примеру 13,использу 0,70 г (1RS, ЗRS)-циc-l,3,-диoкcимe- тил-1,2,3,4-те трагидро-бета-карболи- на, 0,84 мл триэтиламина, 0,36 мл сероуглерода , 0,37 мл йодистого метила и 6 мл диметилсульфоксида. получают 369 мг (38%-ный выход) целевого соединени в виде белого порошка.
ЯМР-спектр (CDCl,),d : 2,66 (с., ЗН, С 55 метил).
Масс-спектр, га/е: 322 (М- );304 (М - вода); 274 (М -тиометил) .
П р и м е р 24. Метил-СШЗ, 3SR)- транс-1,3-диоксиметил-1,2,3,4-тетра- гидро-бета-карболин-2-карбодитиоат.
Аналогично примеру 13, использу 0,65 г (1RS, 3SR)-транс-1,3-диоксиметил- 1,2,3, 4-тетрагидро-бет а-карбо- лина, 0,79 мл триэтиламина, 0,34 мл
5
0
5
5
0
5
0
0
сероуглерода, 0,35 мл йодистого метила и 6 мЛ диметилсульфоксида, получают 350 мг (39%-ный выход) целевого соединени в виде бесцветных иглопо- добных кристаллов с т.пл.179-180°С (после перекристаллизации иэ смеси воды с этанолом).
ЯМР-спектр (CDClj-flMCO-dfe),J : 2,66 (с., ЗН, С55 метш1).
Масс-спектр, т/е: 304 ( вода); 274 (М - тиометил).
П р и м е р 25. Метил-(1К8, 3RS)- цис-I-циклогексил-3-оксиметил-1,2,3, 4-тетрагидро-бета-карболин-2-карбо- дитиоат.
Аналогично примеру 13, использу 569 мг (1RS, ЗRS)-циc-l-циклогексил- 3-оксиметил- 1 ,2,3,4-тетрагидро-бета- карболина, 405 мг триэтиламина,304 мг сероуглерода ,568 мг йодистого метила и 5 мл диметилсульфоксида, получают 490 мг (65%-ный выход) целевого соединени в виде белого порошка.
ЯМР-спектр (CDClj),cA 2,63 (с., JHj )«
Масс-спектр, т/е: 375 (М); 326 ( тиометил) .
П р и м е р 26. Метил-(1RS, 3RS)- цис-З-оксиметил-1-фенил-1,2,3,4-те- трагидро-бета-карболин-2-карбодитио- ат.
Аналогично примеру 13, использу 300 мг (IRS, ЗRS)-циc-3-oкcимeтил-l- фенил-1,,4-тетрагидро-бета-кар- болина, 220 мг триэтиламина, 160 мг сероуглерода, 306 мг йодистого метила и 6 мл диметилсульфоксида, получают 310 мг (78%-ный выход) целевого соединени в виде белого порошка.
ЯМР-спектр (CDClj), сГ: 2,72 (с., ЗН, Сд -метил).
Масс-спектр, т/е: 368 (М); 320 (М - тиометил).
П р и м е р 27. 4-Xлopбeнзшl-(ЗR)- 3-(2-оксиэтил)-1,2,3,4-тетрагидро- бета-карболин-2-карбодитиоат.
Аналогично примеру 13, использу 100 мг (ЗR)-3-(2-oкcимeтил)-l,2,3,4- тетрагидро-бета-карболина, 0,23 мл 2н. раствора гидрата окиси натри , 0,028 мл сероуглерода, 82 мг 4-хлор- . бензилхлорида и 2,5 мл 70%-ного этанола , получают 66 мг (34%-ный выход) целевого соединени в виде белого порошка.
- 115,8 (с 1, этилаце- тат) .
Масс-спектр, m/e: 416 (М); 258 (М - п-хлор-С Н -СН,,ЗН).
П р и м е р 28. (ЗЗ)-З-Оксиметил 1,2,3,А-тетрагидро-бета-карболин-2- карбодитионова кислота.
2,02 г (35)-3-оксиметил-1,2,3,4 тетрагидро-бета-карболина раствор ю в 10 мл диметилсульфоксида и в этот раствор добавл ют 1,67 мл триэтил- амина и 0,72 мл сероуглерода, после чего смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Далее реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом и нейтрализуют добавлением 10%-ной сол ной кислоты. Выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием, промывают водой, а затем перекристаллизовывают из метанола с получением 1,46 г (60%-ный выход) целевого соединени в виде бесцветных иглоподобных кристаллов с т.пл. 225-227°С.
ИК-спектр, ( J Moiko вазелиновое масло), см- : 3480, 3340.
Масс-спектр, m/e: 278 (М); 244 (М - сероводород).
+170,0°(,0, метанол)
П р и м е р 29. н-Гексил-(38)-3- оксиметил-1,2,3,4-тетрагидро-бета- карболин-2-карбодитиоат.
2,02 г (33)-3-оксиметил-1,2,3,4- тетрагидро-бета-карболина раствор ют в 10 мл диметилсульфоксида и в раствор добавл ют 1,67 мл триэтиламина и 0,72 мл сероводорода, после чего смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин. Затем в реакционную смесь по капл м добавл ют 1,98 г н-гексилбромида и смесь вновь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Далее реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом и подвергают ее экстракционной обработке этилацетатом. Этил ацетатный слой промьшают водой, сушат над сульфатом натри , а затем перегон ют с целью отогнать растворитель . Остаток кристаллизуют из смеси диэтилового эфира с н-гексаном, в результате чего получают 2,65 г (выход 73,2%) целевого соединени в виде бесцветных иглоподобных кристаллов с т.пл. .
ЯМР-спектр (CDClj),cf: 0,90 (широкий , т., ЗН, -(СН ) 5-метил) .
Масс-спектр, m/e: 362 (
to( + 130,0 (с 1,0 метанол ) .
5
П р и м е р 30. н-Децил-(35)-3- оксиметил-1,2,3,4-тетрагидро-бета- карболин-2-карбодитиоат. Аналогично примеру 29, использу
2,02 г (35)-3-оксиметил-1,2,3,4-тет- раг1щро-бета-карболрша, 1,67 мл триэтиламина , 0,72 мл сероуглерода, 2,65 г н-дипилбромида и 10 мл диме- 10 тилсульфоксида, получают 2,48 г (59%- ный выход) целевого соединени в виде бесцветных иглоподобных кристаллов с т.пл. 115-118 С (после перекристаллизации из смеси диэтилового эфи- 5 ра с н-гексаном).
+113,0(,0, мета- , нол) .
ЯМР-спектр (СВС1з),с/ : 0,85 (м., ЗН, метил).
0Масс-спектр,m/e: 418 (М); 244
(М - ,iSH).
П р и м е р 31. 4-(N-Фopмилaминo)- бензил-3-З-оксиметил-1,2,3,4-тетра- гидро-бета-карболин-2-карбодитиоат.
Аналогично примеру 29 ,использу 1,21 г (35)-3-оксиметил-1,2,3,4-те- трагидро-бета-карболина, 0,84 мл триэтиламина, 0,36 мл диметилсульфоксида , получают 1,43 г (58%-ный вы- 0 ход) целевого соединени в виде бледно-желтого порошка.
4.20,2°(,0, диметил- формамид).
ЯМР-спектр (ДМСО-а), : 3,54 (с.,
5 2Н, ).
Масс-спектр, m/e: 244 И-OHC JHXO)-CH2SH
0 П р и м е р 32. 4-Нитробензил (ЗК5)-3-оксиметил-1,2,3,4-тетрагидро- бета-карболин-2-карбодитиоат.
Аналогично примеру 29, использу 1,01 г (ЗК5)-3-оксиметил-1,2,3,4-те- 5 трагидро-бета-карболина, 0,77 мл триэтиламина, 0,33 мл сероуглерода, 1,0 г 4-нитробензилхлорида и 20 мл 80%-ного метанола, получают 1,47 г (71%-ный выход) целевого соединени в виде бледно-желтых иглоподобных кристаллов с т.пл. 193-194 С (после перекристаллизации из водного раствора метанола).
ЯМР-спектр, (ДМСО-а), 4,79
5 (с., 2Н, .)- ). Масс-спектр, ш/е: 244 )-СНг5НЧ
0
13
П р и м е р 33. 4-Метоксибензил ( ЗК8)-3-оксиметил-1,2,3,4-тетрагид ро-бета-карболин-2-карбодитиоат.
Аналогично примеру 29, использу 1,01 г (ЗК5)-3-оксиметил-1,2,3,4- тетрагидро-бета-карболина, 0,7 мл триэтиламина, 0,3 мл сероуглерода, 1,0 г 4-метоксибензилхлорида и 5 м диметилсульфоксида, получают 1,41 (71%-ный выход)целевого соединени в виде белого порошка.
ЯМР-спектр (CDClj ji HMCO-d), (f 4.52 (с., 2Н, „
244
Масс-спектр, (м --СНзО- о)-СН25Н .
П р и м е р 34. Метил-(IRS, 3RS)- цис-З-оксиметил-1-метил-1,2,3,4-тет- рагидро-бета-карболин-2-карбодитиоат
4,326 г (1RS, ЗКЗ)-цис-3-оксиме- тил-1-метил-1 ,2, 3-,4-тетрагидро-бета- карболина раствор ют в 20 мл диметилсульфоксида и в этот раствор добав- л ют 2,4 мл сероуглерода и 5,6 мл триэтиламина. Смесь перемешивают при
комнатной температуре в течение 30 мин и затем в нее по капл м добавл ют 2,5 мл йодистого метила, после чего смесь выливают в смесь воды со льдом и подвергают ее экстракционной обработке этилацетатом. Экстракт про мьюают водой, 5%-ной сол ной кислотой и вновь водой, сушат над сульфа- том натри , а затем отгон ют растворитель . Остаток перекристаллизовыва- ют из водного раствора этанола, в результате чего получают 5,5 г (90%-ны выход) целевого соединени в виде бесцветных иглоподобных кристаллов с т.пл. Гб4-166 С.
ЯМР-спектр (СПС1з), 1,68 (д., ,8 Гц, ЗН, ), 2,73 (с., ЗН, С 5sCH 3) .
Масс-спектр, т/е: 306 (М); 258 (М - тиометил).
П р и м е р 35. н-Бутил-(18,35)-3 оксиметил-1-метил-1,2,3,4-тетрагид- ро-бета-карболин-2-карбодитиоат.
Аналогично примеру 34, использу 1,08 г (IS, 35)-3-оксиметил-1-метил- 1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболина, 1,01 г триэтиламина, 0,76 г сероугле рода, 1,84 г н-бутилиодида и 8 мл диметилформамида, получают 1,3 г (75%-ный выход) целевого соединени в виде бесцветных иглоподобных крис14
таллов с т.пл. 1I0-113°с.(после перекристаллизации из водного раствора этанола).
Го/3 -И81,8°(,0, метанол ) .
ЯМР-спектр (CDClp.tf: 0,97 (м., ЗН, - (СН,),СН,).
Масс-спектр,т/е: 348 (М-); 258 (М - тиобутил) .
П р и м е р 36. 4-Метилбензил- (13,35)-3-оксиметил-1-метил-1,2,3,4- тетрагидро-бета-карболин-2-карбоди- тиоат.
Аналогично примеру 34, использу 1,08 г (1S,38)-3-оксиметил-1-метил- , 1,2,3,4-те трагидро-бета-карболина, 1,01 г триэтиламина, 0,76 г сероуглерода , 1,4 г 4-метилбенэилхло- рида и 10 мл диметилсульфоксида, получают 1,58 г (80%-ный выход) целевого соединени в виде белого порошка .
о : р+ 63,2°(,5, метанол).
ЯМР-спектр (CDC1 ,,),(: 2,31 (с.,
ЗН,
-СНп
СИ 5); 4,66 (с., 2Н, :о )Масс-спектр , т/е: 396 (М ) ; 258 (М -СНз- О)-СН25Н),
П р и м е р 37. 4-Метоксибензш1- (1RS, ЗЯ8)-цис-3-оксиметш1-1-метил- 1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболин-2- карбодитиоат.
Аналогично примеру 34, использу 2,16 г (1RS, ЗК5)-цис-3-оксиметил-1- метил-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболина , 1,4 мл триэтиламина, 0,60 мл сероуглерода, 2,01 г 4-метоксибензилхлорида и 10 мл диметилсульфоксида , получают 3,0 г (73%-ный выход) целевого соединени в виде бесцветных иглоподобных кристаллов с т.пл. 152-153°С (после перекристаллизации из водного раствора этанола).
ЯМР-спектр (CDC1 ,),/ : 3,79 (с..
ОСНз 4,57 (с., 2Н, 258
-СН
. /
Масс-спектр, т/е: 412 (М);
(м-СНзО-(2)-СН25Н ).
Пример 38. 2-Фенилэтил-(1К8, ЗЯ8)-цис-3-оксиметил-1-метил-,2,3,4- тетрагидро-бета-карболин-2-карбоди- тиоат.
Аналогично примеру 34, использу 1,08 г (1RS, ЗЯ5)-цис-3-оксиметил-1- метил-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карбо- лина, 0,7 мл триэтиламина, 0,3 мл сероуглероца, 0,93 г 2-фенилэтилбро- мида и 5 мл диметилсульфоксида, получают 1,88 г (85%-ный выход) целевого соединени , в виде бледно-желтого порошка.
ЯМР-спектр (СОС1з),сГ: 3,65 (Ь,, т., ,0 Гц, 2H,gg,.g .
Масс-спектр, т/е: 396 (М) ; 258
../oVcH cH sH .
П р и м е р 39. Этил-(1К8, 3RS)- транс-1-этил-З-оксиметил-1,2,3,4-тeт paгидpo-бeтa-кapбoлин-2-карбодитиоат
0,461 г (1RS, ЗКЗ)-транс-1-этил- З-оксиметил-1,2,3,4-тетрагидро бета- карболина раствор ют в 2 мл ди 1етил сульфоксида и добавл ют в раствор 0,27 мл сероуглерода и 0,61 мл триэтиламина . Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем в нее по капл м добавл ют 0,38 мл йодистого этила, после чего смесь вновь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Далее реакционнуто смесь выливают в смесь воды со льдом и провод т экстракционную обработку зтилацетатом. Экстракт промьшают водой. c Tiiar над сульфатом натри , а затем отгон ют растворитель. Остаток перекристал- лизовьшают в водном растворе этанола , в результате чего получают 0,477 г (71%-ный выход) целевого соединени в виде бесцветных иглоподоб ных кристаллов с т.пл. 82-84°С.
ЯМР-спектр (CDCl,),: 1,0 (т., ,0 Гц, ЗН, CpsCH,CH 3) .
Масс-спектр, га/е: 334 (М ); 272 (М - CHo,CH5SH) .
П р и м е р 40. Метил-(1К5, 3RS)- цис-1-пропил-3-оксиметил-1,2,3,4- тетрагидро-бета-карболин-2-карбоди- тиоат.
Аналогично примеру 39, использу 1,0 г (1RS, ЗRS)-циc-l-пропил-3-оксиметил- 1,2,3,4-тетрагидро-бета-карбо- лина, 0,83 г триэтиламина, 0,62 г сероуглерода, 1,16 г йодистого метила и 15 мл диметилсульфоксида ,получают 1,1 г (80%-ный выход) целевого соединени в виде белого порошка.
15
20
5
0
0
5
5
0
5
2,70 (с., (М), 286
ЯМР-спектр (CnClO, 2,72 (с., 3tl, С.СНз).
Масс-спектр, т/е: 334 () ; 286 г С - тиометил) .
П р и м е р 41. Meтил-(lRS, 3SR)- транс-1-пропил-3-оксиметил-1,2,3,4- 1етрагидро-бета-карболин-2-карбоди- тиоат.
10Аналог-ично примеру 39, использу
1,18 г (1RS, 3SR)-TpaHC-1-пропил-З- оксиметил- 1 ,2,3,4-тетрагидро-бета- карболина, 0,98 г триэтиламина, 0,7 j г сероуглерода, 1,37 г иодисто- I o метила и 23 мл диметилсульфоксида, получают 720 мг (44%-ный выход) целе- ного соединени в в(ще белого порошка ,
ЯМГ-спектр (CDC1 ,), / , CssCllO.
Масс-спектр, т/е: 334 ( гнометнл).
П р им е р 42. Meтил-{ЗR)-3-(2- (зкси:.) ч ил) - ,2,3, 4-тРтрагидро-бета- карбопин-2-1 ;арбодитиоат.
94 мг (ЗR)-3-(2-oкcи этил)-l ,2,3,4- тf т paiидро-бе1а-карболина раствор ют и 2,:- мл 80%-ного метанола и в этот liacTiiop добанл ю 0,026 мл сероугле- 10да и 0,061 мл триэтиламина. Эту смес1з пер( мешиван)т при комнатной температуре в течение 30 мин, после чего в нее по KaojiH.Ni добавл ют 0,027мл ИОДИ1ЧОГО мети.ла и вновь перемешивают iijiH комнатной температуре в течение . ч. Затем нэ реакционной смеси оп инчют растворнтель, раствор ют в этилацетате, раствор промы- . вакг: водой, сушат над сульфатом натрии , после чего вновь отгон ют раст- popi:TCjib. Остаток очищают тонко- споГшой хроматографией с использованием в качестве растворител смеси этил детата с н-гексаном в соотношении 2:3, в результате чего получают 51 мг (выход 38,3%) целевого сое- дине чи в виде бесцветных иглопо- добных кристаллов с т.пл. 166-167°С.
ЯМР-спектр (CDCI з), 2,72 (с., (ЗН, С.еСНз).
Масс-спектр, т/с: 306 (М), 258
- тиометил).
-178,0° (с 0,1, метанол ) .
Пример 43, 4-аминобензил (ЗР;)-оксиметил-1 ,2, 3,4-тетрагидро- бета-карболин-2-карбодитиоат.
412 мг 4-1 1-формиламинобензил-( 3S)- З-оксиметил- 1,2, 3 , 4.-тетрагидро-бета1713
карболин-2-карбодитиоат раствор ют в 10 МП диметнлформамида и в этот раствор добавл ют 10 мл 6н. сол ной кислоты, после чего смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Далее реакционную смесь разбавл ют водой и рН довод т до 10 добавлением 10н. раствора гидрата окиси натри . Выпавпий осадок собирают фильтрованием, промывают водой и затем супат, в результате чего получают 192 мг (50%-ный выход) целевого соединени в виде бледно-желтого порошка.
ЯМР-спектр (flM CO-d;). с/ : 4,40 (с., 2Н,
ИН
Масс-спектр, п/е: (М -NH
).
123,6 (с 0,5, диме- тилформамид) .
Пример 44 (сравнительный). А. Метил-(3S)-1,2,3,4-тетрагидро- бета-карболин-3-карбоксилат.
5,09 г гидрохлорида L-триптофан- метилового эфира раствор ют в 60 мл метанола и в раствор добавл ют 1,89 г 35%-ного раствора формальдегида, после чего смесь перемегшвают при комнатной температуре в течение ночи. После отгонки растворител полученный остаток перекристаллизовывают из метанола, в результате чего получают 4,42 г (выход 82,9%) целевого соединени в фооме гидрохлорида в виде бесцветных иглоподобных кристаллов с т.пл. 230-253 С.
Полученньп1 гидрохлорид раствор ют в воде и обрабатывают водным раствором аммиака, в результате чего получают соответствующее свободное основание с т.пл. 168-170°С.
64,3° (с 1,1, метанол). В. (35)-3-Оксиметил-1 ,2., 3,4-тетра- гидро-бета-карболин.
Смесь 15 г метил-(38)-1,2,3,4-тет- рагидро-бета-карболин-З-карбоксилата, 6,99 г NaBH4 и 225 мл 80%-ного этанола перемешивают при комнатной температуре в течение 12ч, а затем кип т т в течение 1,5 ч с обратным холодильником . Нерастворимые материалы отфильтровывают и промывают гор чим этанолом. Фильтрат и промывную жидкость объедин ют и отгон ют из всей массы растворитель. К остатку добавл ют 40 мл воды и раствор перемеишва18
0
5
0
5
0
5
0
5
ют в течение 40 мин. Выпавгиий осадок собирают фильтрованием, сушат и затем перекристаллизовывают из этанола, в результате чего получают 9,03 г (выход 79,4%) целевого соединени в виде бесцветных иглоподобных кристаллов с т.пл. 191-193°С.
Г д - 84,6° (с 1,0, метанол).
Аналогично изложенному в част х А и В данного примера с использованием D-триптофана или DL-триптофана получают следуювде соединени ,
(3R)-3-Оксиметил-I,2,3,4-тетрагид- ро-бета-карболин в виде бесцветных иглоподобных кристаллов с т.пл. 192- 194.
Ul
+ 82,9° (с 1,0, метанол). (3RS) -З-Оксиметил-1,2,3,4-тетра- гидро-бета-карболин в виде бесцветных иглоподобных кристаллов с т.пл. 187-188°С.
Пример 45 (сравнительный).
А. Метил-(1К8, ЗК5)-цис-1-бутил- 1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболин-З- карбоксилат и метил-(1KS, ЗЗК)-транс- 1-бутил-1,2,3,4,-тетрагидро-бета- карболин-3-карбоксилат.
Смесь 30,49 г гидрохлорида DL- триптофанметилового эфира, 12,4 г ва- леральдегида и 400 мл метанола кип т т с обратным холодильником в течение 48 ч, а затем концентрируют приблизительно до 1/5 первоначального объема. После охлаждени осадок отдел ют фильтрованием и перекристаллизовывают из метанола, в результате чего получают 20,5 г (53%-ный выход) метил-(1RS, ЗК5)-цис-1-бутил-1,2,3,4- бета-карболин-3-карбоксилатгидрохло- рида с т.пл. 218 С (с разложением). Полученный гидрохлорид обрабатывают водным раствором аммиака и перекристаллизовывают из смеси диизопропнло- вого эфира с изопропанолом, в результате чего получают соответствующее свободное основание с т.пл. 85-87 С.
Фильтрат, получаемый после фильтровани , концентрируют и к остатку добавл ют воды. Водный раствор подщелачивают добавлением водного раствора аммиака, а затем подвергают экстракционной обработке хлороформом. Экстракт промывают водой, сушат над сульфатом натри и отгон ют растворитель . Остаток очищают хроматографией в колонке с силикагелем, использу в качестве растворител смесь хлороформа с метанолом в соотношении
500:1, а ;пчп nt: ps ii)H; r;i.inH ii :- i-nиз смеси И.ЯОП11О11ПЛп1;п (1 ). f Игексаном , в pi/sy;;i, -гге. .T i ;v-ia:8 ,6 г (/ 5%,-iii i;i lif.ixcv ri чети - PiS, 3RS)-транс- -г,уг11,л 1 , , i, -- : п. ро-бета-карбол1пг--3- 1. лрп М ,1:и1 1 с i .
пл. 102-103 с.
В. (IRS, 3RS)-ii,nr- |-1. ;.-;( ;:
МЙТИЛ 1 , 2 , 3, А-Т ; г р;-| П1 :;, . -Г; I|:.,;Г1.
ЛИН ,
Смесь 1 ,) I ;ie ni.;r-( J){S . iS j in 1-6утнл-1 , 2 , 3,; t- г етг) i Hj i u-i, болин-3-к;1;: 5окс и la 1 л , ч П %,ii:;; ,, . 25 МЛ этаисита n I НчХ ;; j - .- ЮТ при комна I iSra ткмгri.-i - ; ;. ; Mi. Ш113 20 Ч, p за ; е;- no/- f : - ; .ilriliH/l рас ,. , ; , . 1.I. Li I:
.п ют мстаиг)Л и С -::;- ; . ; . i ,
Te lCli e 30 r-4iii , / ;:;| ,.., i .I м ;.... /i
вновь отгон ют, J-; ni/ivvi к;; . ьиводу и смесь ril JJiHf4n л ;.;Т i :- ной обработке lir;p - iiu;i--. ч;:, ir--;
npoMf-i)ai;i i i-Oju :t. t .; . , ;: . натри и от I I ;:...., . I.
ТаТ Я( Нер01--ри - V;.J. I; :i,- :.;b , . i ..:.: ;
этанола с ;ic гм.ч- i ; у- . .
4ei о no/iy4:l i I., - :.: v -,,-,
i: (ЛЛеВСИ ; i : .:- } : :: , , . ИГЛС-НОЛл-- : Ь I M.
,
СИг ft т I ..:- .,; : . i
ijO JHh „
Смес/- 2 , -i ,:: ; i.4
транг:- 1 -б vT n i ,..- ;
та- карб.1:Я11 -3 ; |Т У - .: i i; 1 . t
КаВНд, -A ; .-л -..,;,,,.,, u i- - ,. -
рабатиь-li iT 1 .
npHMe;ia , iir.л VM;-;KOTi ijK iC Ht r; -Г ; .; r i ;i r : - .
этанола , . ij: ... . .
,HO r f ИОХ-НМИ т;:ЦХ,-,;, , -; . ;
виде 6c C.iu i i Hi. .- ,i г - г таллов с --.пл- 175 -17fi . ,
При м е р i (ср.ич .
Л, 1 тил- 1 RS , )-тр И 3ил-1-метил- 1 . 2 , 3 J -- ттт;- ;- - та-карболи -- 3- - ; MRS, ЗКК)-нис--2 -бе; - т -i 3, 4-TeTpai-iuip(-fi.Ta---rai Oi . окснлат.
ЗД ,48 I .Л)) rps тилоного Э(;: Ира п;к:тр рл -- ч - им иетанола и п расти(тр д,оГ)а лн 1 т 5,23 г ксл-сното альдочгл-), r;ccjit -: го смесь ni.i, ep /.:iTT ,ai iT п.м i ) С г ге- лсние 5 л. ,Чале(: i; )TV .-r-ii.U i- л/абагл ют 10,5 Г yK vcHoro -4jn.. ; rii;,;i и вь;-:Л1-1 , ее лрп 50°С в течение ноч :aii N и H(;i С Тгон ют растворител .. ;ку добанл ют воду и смесь |1ч,слачи ьч : г .ониентрироваиным ра ги;, аммони с посл |;и,1-- Л экстракционной обработкой :. iaiieiaTOM. Экстракт иром1чвают во , гл-лчлт )1ад cyjTj-фатом натри и о t ai I ьс ригель, (Остаток очища||Г м , Г . -графией в колонке с силик л . i)(u; : М - ри Г ель х,1Ороформ) , i.y;ii.Ta i -e :eгo но.пучают метил- S . 1-,- .) 1 Р 1И 2-бе1гчил-1-метил- , j i -- i; ivn идро бета-карболин-З- :) :ii, :.iT, KCTop ii далее перекрис- i; г,Г л1 . ; и: -1ега)1ола, получа : I -I i . ill ;л лп.чод) продукта в
I- ; . у- к иглоиодобных кристал , - -. J1,;. 1 А J- (i С, и дополни- .110 гн тучл1 Т 3jl5 I (9%-ный выход I i (Ib s, 35ИО-иис-2 бензил-1-ме- ; 2 . ., ч 1 с paj идp ,v-бeтa-кapбo- I- ..лт,: ,t виде норотка. ; . ; I ( ii::-;, 3SR)-транс- 1-метил , .i : j 1 р ,:;Г:1;;1)о-бета-карболин-3- г ,:. i г 1 .
, 1 -1-:г1,л .ЗSR)-тpaнc-2- : i ч-М : , 2 ,, Л-тетрагидро-бе , : .-1 ., 11)(м- ччгилата раствор - .1 :ч :;Л.)Ч,1 И в раствор до- ; , lii/ |.;-,1 о лаллади на ч . ;.; Л . ,и- р ,;ю 1 каталити ;:,,, ,-,iii илеглчо ИОД атмосфер- 1 пнем . 1| Сле завершени реакции , ла..-и Л Фнл1 ; рованием и .- М .магЮ.лом. йил зтрат и про-
, I J / :.;:.( гJ:. 01УЬСД1 1НЯЮТ и ОТГОНЯ; .: ,. : :i:C;i растворитель, Оста- . : . .лизо;1ЫБангг из смеси ;: ; : ичпароииловым эфиром, в /л.;, - ., Л1ЛЛ1 лолучсчют 10,08 г 9Н,5/ иолепого соединени в бесцветных призматических крис-
..-.. с т,лл. . , MRS, ЗSR)-тpaнc-3-Oкcимeтил-l -1 ,2, 3,(-тетрагидро-бета-карбо , j суспендируют в аб- i;iic;;.i,;iiii:i -i тетрагидрофуране
:1|: ч i э V суспензию по капл м ) г prfCTBop м,15 г метил- , 3SK)-транс-l- icтил-1 ,2,3,4-тет- ;1 -;о бета-карболин--3-карбоксилата I ы.л абсолютированного тетрагидро- ;., при 0-5 С, носде чего смесь
; шл ают при той же температуре Л -Иё 1,5 Ч , В эту реакционную 7. ;1С1пав.и ют водный тетрагидрофуран и фильтруют. Остаток промывают тетрагидрофураном. Фильтрат и промывную жидкость объедин ют, а затем концентрируют. Остаток перекристал- лизовывают из смеси изопропилового спирта с метанолом, в результате чего получают 2,98 г (81%-ный выход) целевого соединени в виде бесцвет- Hbfx призматических кристаллов с т.пл. 197-198°С.
Пример 47 (сравнительный). А. Метил-(15, 38)-1-метил-1,2,3,4- тетрагидро-бета-карболин-3 карбокси- латгидрохлорид.
63,4 г (IS, 3S)-I метил-1,2,3,4- тетрагидро-бета-карболин-3-карбоно- вой кислоты суспендируют в 700 мл метанола и добавл ют в эту суспензию по капл м 39,2 г хлористого тионила охлажда смесь льдом. Далее смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 19 ч, после чего ее кип т т с обратным холодильником в течение 4 ч. Из реакционной смеси отгон ют растворитель и остаток перекристалли- зовывают из метанола, в результате чего получают 68,1 г (88%-ный выход) целевого соединени в виде бесцветных иглоподобных кристаллов с т.пл. 251-253°(:.
Со(3п - 89,4° (с 1,0,,метанол) В. (IS, ЗS)-3-Oкcимeтил-l-мeтил- 1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболин.
66,3 г метил-(IS,38)-1-метил-1,2, 3,4-тетрагидро-бета-карболин-З-карб- оксилатгидрохлорида раствор ют в смеси 900 мл этанола со 100 мл воды, после чего в течение 20 мин в смесь добавл ют 35,8 г NaBH. Смесь пере- мешивают при комнатной температуре в течение 1в ч, после чего в эту реакционную смесь добавл ют 500 мл метанола , а затем смесь перемешивают в течение 2 ч. После отфильтровани нерастворивгшхс материалов фильтрат концентрируют. Остаток подвергают экстракционной обработке хлороформом экстракт сугаат над сульфатом натри и отгон ют из него растворитель. Остаток перекристаллизовывают из мета- нола, в результате чего получают 30,5 г (60%-ный выход) целевого соединени в виде бесцветных иглоподобных кристаллов с т.пл. 197-198°С.
V - 73,0 (с 1,0, метанол Аналогично в част х А и В данного примера с использованием (1RS, 3RS)- и (1RS, ЗКВ)-цис-1-метил-1,2,3,4
Q
..
5
5
тетрагидро-бета-карболин-3-карбоно- вой кислоты получают следующие соединени .
(1RS, ЗRS)-3-Oкcимeтил-l-мeтил-l, 2,3,4-тетрагидро-бета-карболин в виде бесцветных иглоподобных кристаллов с т.пл. 198-200°С, + 72,4° (с 1,0, метанол).
(1RS, 3RS)-цис-3-Оксиметил-1-метил- I, ., 3,4-тетрагидро-бета-карболин, бесцветные кристаллы с т.пл.176-178.
Пример 48 (сравнительный).
A.(1RS, 3RS)-цис-1-Этил-3-оксиме- тил-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболин .
500 мг LiAlHi, суспендируют в аб- солютирюванном тетрагидрофуране (30 мл) и в эту суспензию добавл ют по капл м раствор 2,45 г мeтил-(lRS, 3KS)-цис-1-этил-1,2,3,4-тетрагидро-Г бета-карболин-3-карбоксилата в 30 мл абсолютированного тетрагидрофуранапри 5-10 С. Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение I ч и добавл ют в нее водный тетрагидрофуран. Смесь фильтруют и остаток промывают тетрагидрофураном. Фильтрат и промывание жидкости объедин ют, сугаат над сульфатом натри и из общей массы жидкости отгон ют растворитель. Остаток перекристаллизовьшают из метанола , в результате чего получают 1,84 г (выход 84,4%) целевого соединени в виде бесцветных иглоподобных кристаллов с т.пл. 205-206°С.
B.(1RS, ЗSR)-тpaнc-l-этил-3-oк- симетил-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболин .
Аналогично изложенному в части В данного примера с использованием 3,58 г метил-(1RS,3SR)-транс-1- этил-1,2,3,4-тeтpaгидpo-бeтa-jcapбo- лин-3-карбоксилата, 500 мг LiAtH и 60мл абсолютированноготетрагидрофу- рана получают 1,96 г (выход 85,2%) целевого соединени в виде бесцветных призматических кристаллов с т.пл. 170,5-171, (после перекрис- таллкзацк из метанола).
Пример 49 (сравнительный), А, (1RS, ЗSR)-циc-l,3-Дирксиметил- 1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболин.
1,3 г метил-(1RS, ЗRS)-циc-l-Oкcи- метил-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболин- З-карбоксилата раствор ют в смеси 60 мл этанола и 25 мл воды и в этот раствор добавл ют 0,76 г NaBHy,
Далее смесь перемеиивают в течение 20 ч при комнатной температуре, а зтем отгон ют из нее растворитель. Остаток ра.створ ют в гор чем этаноле и отфильтровывают нерастворив- шийс материал. Фильтрат выпаривают отгон растворитель, в результате чего получают 730 мг (63%-ный выход целевого соединени в виде белого порошкаi
Масс-спектр, т/е: 232 (М), 214 (М - вода).
В. (1RS, 3RS)-транс-1,3-Диокси- метил-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карбо лин.
Аналогично изложенному в части А данного примера с использованием 1,3 метил-(1RS, 3SK)-транс-1-окси- метил-1,2,3,А-тетрагидро-бета-карбо лин-3-карбоксилата, 50 мл 80%-ного этанола и 0,76 г NaBH4 получают 870 мг (65%-ный выход) целевого соединени в виде белого порошка.
Масс-спектр, т/е: 232 (М), 214 (М - вода).
Пример 50 (сравнительный).
А, (ЗК)-2-бензилоксикарбонил-3- метоксикарбонилметил-1,2,3,4-тетра- гидро-бета-карболин.
В раствор 1,05 г (ЗЯ)-2-бензилок- сикарбонил-1,2,3,4-тетрагидро-бета-- карболин-3-карбоновой кислоты в 50 мл абсолютированного тетрагидро- фурана добавл ют 0,3 г N-метилморфоли на и 0,39 мл изобутилхлорформиата при -5°С. Смесь перемегшвают при -5° в течение 40 мин, после чего в нее по капл м добавл ют раствор диазоме- тана в диэтиловом эфире, приготовленный с использованием 1,55 г N-метил- нитрозомочевины и 4,5 40%-ного гидрата окиси кали . Смесь перемешивают при -5 С в течение 4,5 ч, а затем из нее отгон ют раст воритель. Остаток раствор ют в 40 мл метанола и в раствор по капл м добавл ют раствор 90 мг бензоата серебра в 0,9 мл три- этиламина. Смесь перемешивают в течение 1 ч и фильтруют. Фильтрат раствор ют в этилацетате и смесь промывают 10%-ной сол ной кислотой, водой насыщенным водным раствором бикарбонат натри и вновь водой, а затем сушат над сульфатом магни и отгон ют из раствора растворитель. Остаток очищают хроматографией в колонке с сили кагелем, в результате чего получают
.-
- а , ) «д
-
- о
25
С , , а -
30
35
40
50
55
345 мг (30%-ный выход) целевого соединени с т.пл. 173-174 С.
Масс-спектр, т/е: 378 (М).
В. (ЗК)-2-Нензилоксикарбонил-3- (2-оксиэтил)-1,2,3,4-тетрагидро-бета- карболин.
580 мг (ЗК)-2-бензилоксикарбонил- 3-метоксикарбонилметил-1,2,3,4-тет- рагидро-бета-карболина раствор ют в смеси 6 мл этанола, 12 мл тетрагид- рофурана и 4,5 мл воды. В смесь по капл м добавл ют раствор 347 мг NaBH, в 5 мл 80%-ного этанола при охлаждении льдом. Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем реакционную смесь обрабатывают обычным путем, в результате чего получают 481 мг (90%-ный выход) целевого соединени в виде бесцветных иглоподобных кристаллов с т.пл, 125-127°С (после перекристаллизации из смеси этилацетата с н-гексаном).
С. (ЗК)-3-(2-Оксиэтш1)-1,2,3,4- тетрагидро-бета-карболин.
440 мг (3R)-2-бенэилоксикарбонил- 3-( 2-Оксиэтил)- ,2,3,4-тетрагидро- бета-карболина раствор ют в 10 мл этанола и в этот раствор добавл ют 20U мг 10%-ного паллади на угле , а затем эту смесь подвергают каталитическому восстановлению газообразным водородом, подаваемым под нор- мальным давлением. Реакционную смесь обрабатьгаают обычным путем, в результате чего получают 205 мг ( 75%-ный выход) целевого соединени в виде белого порошка.
Масс-спектр, т/е: 216(М ).
Пример 51 (сравнительный),
А. Meтил-(lRS, ЗRS)-циc-l-н-пpo- пил-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболин- 3-карбоксилат и мeтил-(IRS, 3SR) транс-1-н-пропил-I,2,3,4-тетрагид- ро-бета-карболин-3-карбоксилат.
Смесь 33 г гидрохлорида DL-трип- тофанметилового эфира, 21,0 г н-мас- л ного альдегида и 450 мл метанола кип т т с обратным холодильником в течение 48 ч. После заверщени реакции реакционную смесь концентрируют приблизительно до 1/3 первоначального объема и оставл ют сто ть, Выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием и перекристалли- зовьшают из метанола, в результате чего получают 1Ь,4 г (выход 38,4%)
гидрохлорида метил-(IRS, ЗКЗ)-цис- I-н-пролил-1,2,3,А-тетрагидро-бета-. карболин-3-карбоксилата в виде бесцветных призматических кристаллов с т.пл. 205-207 С.
Получаемый маточный раствор концентрируют и остаток раствор ют в воде, раствор подщелачивают водным раствором аммиака и подвергают экст- рационной обработке хлороформом. Хлороформный слой промывают водой, сушат, а затем из него отгон ют ра- Iстворитель. Остаток очищают хроматографией в колонке (растворитель - смесь хлороформа с метанолом в объемном соотноиюнии 300:1), в результате чего получают следующие соединени .
Me тип-(1 RS, 3113)-цис-1-н-прйпил- 1,2,3,4-тетрагидро-бетакарболин-З- карбоксилат (2,5-г 7%-ный выход) в виде бесцветных иглоподобных кристаллов с т.пл. 98-1 (после перекристаллизации из смеси изопропилово го эфира с изопропанолом).
Метил-(1RS, 3RS)-транс-1-н-про- пил-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболин З-карбоксилат (8,2 г, 23%-ный выход) в виде бесциетных призматических кристаллов с т . пл . 1 1 6-1 1 8 С (после перекристаллизации из изопропилового эфира ).
B.(1RS, ЗК5)-цис-3-Оксиметил-1-н npont Ji-1 ,2,3,4-тетрагидро-бета-карбо лин.
Смесь 3,4 г метил-(1RS,3RS)-цис- 1-н-пропил-1,2,3,4-тетрагидро-бета- карболин-3-карбоксилата, 1,2 г ЫаВНф и 40 мл 90%-ного этанола перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч и удал ют из нее фильтрованием неорганические материалы . .Фильтрат концентрируют и в остаток добавл ют небольшой объем воды. Затем смесь подвергают экстракционной обработке, экстракт промывают водой и сушат над сульфатом натри , после чего из него отгон ют раство.- ритель. Остаток нерекристаллизовы- вают из водного раствора метанола, в результате чего получают 2,3 г (75%-ный выход ) целевого соединени в виде бесцветных иглоподобных кристаллов с т.пл. 218-219°С.
C.(1RS, ЗК;т)-транс-3-ОксиметилI -Н пропил-1,2,3,4-тетраг1одро-бета- карбопин.
Смесь 2,0 г метил-(т5, 3SR)- транс-1-н-пропил-1,2,3,А-тетрагидро-бета-карболин-3-карбоксилата , 0,73 г NaBH4 и 31 мл 90%-ного этанола используют дл проведени реакили аналогично изложенному в части А данного примера, в результате чего получают 1,18 г (б4%-ный выход) целевого соединени в виде бесцветных иглоподобных кристаллов с т.пл.
170,5-171 С (после перекристаллизации из водного метанола).
Известны различные причинные факторы , вызывающие токсическое поражение печени, гепатиты и ее ожирение.
Г1ревалирую1цие причины таких заболеваний - некроз клеток печени, мезен- хемальна реакци и накопление липи- да. Степень некроза зависит от при- чгиного фактора; он может быть классифицирован как центрилобул рный,
перипорта.пьный или дискретный лобул р- ный некроз.
В экспериментах центрилобул рный некроз вызывают четыреххлористым
углеродом, причем степень поражени пс:чени определ ют путем 1- змерени веса печени и по изменению цвета печени .
Псрипоргальный некроз и дискретный лобул рный некроз, св занные с мс зенхемальной реакцией, вызывают соответственно аллиловым спиртом и В--гелактозамином, 1 ричем степень пораженн печени определ ют путем из- мё рени а1стивности глутаминовой пиро- виноградной тра}1сминазы ПТ и глута- МИНО1Ю1 ишвелевоуксуснои тпансмина- 311 (ГЩТ) в плазме крови.
Соединени 1 обладают эффективным действием при лечении (включа профилактику и ослабление заболевани ) различных Полезней печени, в
особенности св занных с центрило- бул рным, с перипортальным и с дискретным лобел рным некрозом и мезен- химальной реакцией, ожирением печени , гепатопатией, вызванной действием лекарств,застойным гепатитом.
Таким образом, соединени Г могут быть использованы в качестве терапевтического или профилактического агента генатитных заболеваний у животных, включа человека, поэтому их примен ют, например, при лечении и профилактике различных заболеваний , в частности вирусного гепатита , гепатопатии, вызванной действием лекарств, спиртового гепатита, ожирени печени, желтухи, а так же гепатоцирроза. Кроме того, соединени формулы I демонстрируют стимлирование функций печени с низкой токсичностью и, следовательно, с высокой степенью безвреднойти.
Так, например, когда предлагаемы соединени , т.е. метил-(35)-3-окси- метил-1,2,3,4-тетрагидро-бета-кар- болин-2-карбодитиоат, метил-(3R)- З-оксиметил-1,2,3,4-тетрагидро-бета карболин-2-карбодитиоат, метил-(IR, ЗК)-3 окси-метил-1-метил-1,2,3,4- тетрагидро-бета-карболин-2-карбо- дитиоат и метил-(1R,3R)-3-оксиметил I-метил-1,2,3,4-тетрагидро-бета-кар болин-2-карбодитиоат, вводили мышам через рот в дозировке 1500 мг/кг, в течение 7 дней наблюдений после введени не погибла ни одна из мышей, Кроме того, соединени I подавл ют нежелательное продуцирование перекисей липида. Содержание перекисей липида в ткан х млекопитающих с возрастом повьшаетс и вызывает гибель клеток и/или поражение с последующим изменением клеточной проницаемости . Кроме того, предполагаетс , что, перекиси липида вл ютс первичным этиологическим фактором в .систолическом генезисе.
Таким образом, соединени I могут быть использованы дл улучшени (снижени ) содержани перекисей липида в ткан х пожилых пациентов.
Соединени формулы I и их фармакологически приемлемые соли можно вводить в организм как пероральным, так и парентеральным путем (например , внутривенно, внутримьшечно и подкожно). Дозировка соединений Г и их солей может измен тьс в зависимости от возраста, веса и состо ни пациента, серьезности заболеваний и т.п., однако обычно она равна приблизительно 0,01-250 мг/кг/ден предпочтительнее 0,1-50 мг/кг/день, наиболее предпочтительно в случае введени через рот 0,1-250 мг/кг/ /день или 0,5-50 мг/кг/день.
Соединени I или их соли могут быть использованы в форме обычных фармацевтических препаратов в смеси с обычными фармацевтическими носител ми (наполнител ми) или разбавител ми, которые широко примен ют в произ10
5
0
5
0
5
0
5
0
5
водстве пероральных и парентеральных препаратов. Такие носители (наполнители ) включают, например, желатину , лактозу, глюкозу, хлористый натрий, крахмал, стеарат магни , тальк, растительные масла. Готовые фармацевтические препараты могут представл ть собой твердые препараты , в частности таблетки, пилюли, капсулы, или жидкие препараты, в частности растворы, суспензии и эмульсии . Эти препараты могут быть стерилизованными . Кроме того, в состав препаратов могут быть введены различные вспомогательные вещества, в частности стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы или любые другие добавки.
Защита от острой гепатотоксичности, вызьшаемой четьфеххлористым углеродом .
Методика. Испытьшаемые соединени суспендируют в 0,5%-ном растворе карбоксиметилцеллюлозы и через рот самцам мышей разновидности ddl (возраст 5-6 недель, вес 25-30 г, в каждой группе по 3 особи ) ввод т суспензию испытываемого соединени в дозировке 100мг/10 мл/кг,после чего животных не корм т. Спуст 3 ч животным дают через рот раствор четыреххлорис- того углерода в оливковом масле в дозе 50 мкл/5мл оливкового масла/кг. Спуст еще 3 ч испытываемые соединени вновь ввод т в организм животных через рот в той же дозировке. По истечении 24 ч после введени четырех- хлористого углерода измер ют вес животных , после чего их убивают. Непосредственно после умерщвлени животного извлекают его печень, взвешивают и подвергают макроскопическому исследованию. В нормальных контрольных экспериментах используют 0,5%-ный раствор карбоксиметилцеллюлозы и оливковое масло,которые дают животным через рот вместо суспензии испытьшаемого соединени и раствора четыреххлорис- того углерода. Кроме того, СС14 конт- рольной группе животных дают раствор четыреххлористого углерода и 0,5%-ный раствор карбоксиметилцеллюлозы .
Терапевтическое действие соединений 1 оценивают на основании степени подавлени (в процентах) прироста веса печени, рассчитываемого с помощью уравнени , представленного
ниже, а также на основании результатов макроскопического исследовани печени, как это показано в табл.1 (термин относительный вес печени
Средний относительный вес печени у животных группы, которым дают испытываемые соединени
означает вес (в граммах) печени на 100 г веса тела).
Степень подавлени (в процентах ) прироста веса печени
Средний относительный вес печени у животных нормальной контрольной группы.
Средний относительный вес печени у животных СС14-контрольной группы
Результаты исследований различных соединений формулы I представлены в табл.2 (оценка по табл.1)
Защита от острого гепатитного поражени , вызванного аллиловым спиртом.
Методика. Испытываемые соединени суспендировали в 0,5%-ном растворе карбоксиметилцеллюлозы и через рот самцам мышей разновидности ddl (возраст 6 Недель, вес 23-31 г, в каждой группе по 6 особей) вводили суспензию испытываемого соединени в дозе 300 мг/10 мл/кг, после чего животных не кормили. Спуст 3 ч животным давали через рот раствор аллилового спирта в оливковом масле в дозе 50 мкл/5мл оливкового масла/кг . Спуст еще 3 ч испытьшаемые соединени вновь вводили в организм животных через рот в той же дозе, По истечении 24 ч после введени аллилового спирта путем перерезани сонной артерии у животных собирали кровь и подвергали ее центрифугированию с целью отделени плазмы кро- ви. Измер ли активность ГПТ (глу- таминовой пировиноградной трансами- назы } и Г1ЦТ (глутаминовой щавелево- уксусной трансаминазы ) в плазме крови и полученные данные выразили в единицах Кармена /ЕК/.
В нормальных контрольных экспериментах использовали 0,5%-ный раствор карбоксиметилцеллюлозы и оливковое масло, которые давали животным вмес- то суспензии испытываемого соединени и раствора аллилового спирта. Кроме того, аллиловый спирт-контрольной группе животных давали раствор аллилового спирта и 0,5%-ный раст- вор карбоксиметилцеллюлозы.
Результаты экспериментов приведены в табл.3.
Средний относительный вес печени у животных нормальной контрольной группы
Действие против острого гепатитного заболевани , вызванного галакто- замином.
Методика.Испытываемые соединени суспендировали в 0,5%-ном растворе карбоксиметилцеллюлозы и через рот самцам крыс разновидности Уистар (возраст 9 недель, вес 190-220 г, по 5 особей в группе) вводили суспензию испытываемого соединени в дозе 200 мг/10 мл/кг, после чего животных не кормили. По истечении 3 ч животны внутрибрюшинно вводили раствор D-ra- лактозамина в физиологическом солевом растворе в дозе 250 мг/5 мп солевого раствора/кГо Спуст 3 ч через рот животным давали испытываемое соединение в той же дозировке, что и указанна выше. По истечении 24 ч после введени П-галактозамина животных убили, собрав у них кровь через осевую вену о Непосредственно после умерщвлени каждого животного у него удал ли печень Плазму отдел ли от : крови и измер ли активность ГПТ и ПЦТ в плазме о Кроме того, с помощью органического растворител из печени экстрагировали липиды и измер ли количества триглицеридов /ТГ/, фос- фолипидов /ФЛ/ и общее количество холестерина /Ох/о
Б нормальных контрольных экспериментах использовали 0,5%-ный раствор карбоксиметилцеллюлозы и физиологический солевой раствор, которые да- вгши животным вместо суспензии испытываемого соединени и раствора D-ra- лактозамина. Кроме того, D-галакто- замин-контрольной группе животных давали 0,3%-ный раствор карбоксиметилцеллюлозы и D-галактозаминовый раствор .
Результаты испытаний сведены в табл с 4.
Терапевтическое действие против подострого гепатитного заболевани , вызванного четьфеххлористым углеродом .
Методика. Смесь четыреххлористого углерода с оливковым маслом (1:1) подкожно вводили самцам крыс разновидности Уистар (возраст 10 недель, вес 200-230 г, по 5 животных в груп пе) в дозе 1 мп/кг, т.е. 0,5 мг/кг четыреххлористого углерода. Введение проводили по одному разу в день посто нно в течение 4 дней. Спуст 24 ч после последней процедуры введени четьфеххлористого углерода через от животным давали суспензию испытываемого соединени в 0,5%-ном растворе карбоксиметилцеллюлозы в озе 100 мг/10 мл/кг по одному разу в день в течение 4 дней По истечении 24 ч после завершени последней процедуры введени через рот испытываемого соединени с целью умерщвлени животных из полости нижней вены собирали кровь. Непосредственно посе этого у животных удал ли печень. Плазму отдел ли от крови и измер ли в ней активность ГПТ и ПЦТ„ Кроме того, аналогично описанному измер ли количества ТГ, ФЛ и Ох в печени.
В контрольных нормальных экспериментах животным давали оливковое масло в дозе 0,5 мл/кг вместо смеси четьфеххлористого углерода с оливковым маслом, а вместо суспензии испытываемого соединени в 0,5%-ном растворе карбоксиметилцеллюлозы в той же дозировке им давали 0,5%-ный раствор карбоксиметилцеллюлозы. Кро- ме того, животным СС1 -контрольной группы давали раствор четыреххлористого углерода и 0,5%-ный раствор карбоксиметилцеллюлозы .
Результаты испытаний сведены в табл о 5 о
Профилактическое действие на процесс образовани перекиси липида,
0,1 мл диметилсульфоксидного раствора , содержащего испытываемого соединени , добавили в смесь 2,4 мл 0,067 М калийфосфатного буферного раствора (рН 7,4) с 0,5 мл 10%-ного гомогената крысиного мозгового гомогената. После инкубировани смеси в течение 1 ч при в нее добавили 1 мл 20%-ной трихлоруксусной кислоты и по колориметрическому MeToy ду с использованием тиобарбитуровой
кислоты определили образование перекиси липида. Степень подавлени процесса образовани перекиси липида испытываемым соединением рассчитали в соответствии со следующим уравнением о
Степень ингибировани процесса образовани перекиси липида, %
10
1- где СП
л ОПис
и ОП юхтр.
100,
ИСП
- оптическа плотность ис
пытуемого соединени ; контр оптическа плотность диме тил сул ьфо к сид а о йОЕ рассчитали как разность между оптической плотностью, измеренной при 532 нм и оптической плотностью, измеренной при 600 нм.
Полученные результаты сведены в таблоб.
Claims (1)
- Формула изобретениСпособ получени тетрагидро-бета- карболиновых производных общей .(,CSSR.где R, - атом водорода, низша ал- кильна группа, циклогек- сильна группа, фенильна группа или гидроксизамещен- на низша алкильна группа;R - атом водорода, неразветвленна алкильна группа илигруппа формулы -(СН) Y,где Y - 2-тиенильна группа, фенильна группа или фенильна группа, имеюща заместитель в положении 4,выбранный из группы, состо щей из метила, метокси, хлора, амино, нитро и формиламино;m или п - целое число, 1 или 2, или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийс тем, что соединение общей формулы II55(CH lnOH .NHR1где R и п имеют указанные значени , подвергают взаимодействию с сероуглеродом или с сероуглеродом и соединением общей формулы IIIКэ - X,где R, - неразветвленна алкильна группа или группа формулы -(СИ,) tn Y, где Y и m имеют указанные значени , X - атом галогена.Почти то же, что и у нормальной контрольной группы животныхЗаметное улучшение в сравнении с СС1 -контрольной группой животныхОкраска или внешний вид аналогичны таковым у животных СС1 -контрольной группыАА - заметно эффективный. А, В и С а D - неэффективный.СоединениеНатрий-(35)-3-оксиметил-1,2,3, А-тетрагидро-бета-карболин-2- карбодитиоатМетил-(3R)-оксиметил-1,2,3,4- тетрагидро-бета-карболин-2- карбодитиоатМетил-(35)-3-оксиметил-1,2,3, 4-тетрагидро-бета-карболин- 2-карбодитиоатБензил-(ЗR)-3-oкcимeтил-l,2,3, 4-тетрагидро-бета-карболин- 2-карбодитиоат4-Хлорбензил-(38)-3-оксиметил- 1 ,2 ,3,4-тетрагидро-бета-карбо- лин-2-карбодитиоати когда RI - группа формулы - (СН,)Уи Y - за1цищенна аминофенильна группа, если необходимо,удал ют оттуда защитную группу, и когда R атом водорода при необходимости превращают полученное соединение общей формулы в его фармацевтически приемлемую соль.Таблица IААDэффективный,Таблица2ОценкаАААААААААА62-Тенил- (ЗК)-3-окснметил-1 ,2, 3,4-тетрагидро-6ета-карболин- 2-карбодитиоат72-Тенил-(33)-3-оксиметил-1,2, 3,4-тетрагидро-бета-карб.олин- 2-карбодитиоат8Метил-(1Е,ЗК)-3-оксиметил-1- метил-1,2,3,4-тетрагидро-бета- карболин-2-карбодитиоат9Метил-(15,38)-3-оксиметил-1- метил-1,2,3,4-тетрагидро-бета- карболин-2-карбодитиоат10Метил-(1К8,35К)-транс-1-метил- 3-оксиметил-1,2,3,4-тетрагидро бета-карболин-2-карбодитиоат11Метил-(1R,3RS)-цис-1-этил-3-ок метил-1,2,3,4-тетрагидро-бета- карболин-2-карбодитиоат12Метил-(1RS,3SR)-транс-1-этил- З-оксиметил-1,2,3,4-тeтpaгидpo бeтa-кapбoлин-2-кapбoдитиoaт13Метил-(lRS,ЗRS)-циc-l,3-диокси тил-1,2,3,4-тетрагидро-бета-ка лин-2-карбодитиоат14Метил-(1RS,3SR)-TpaHc-l,3-диок метил-1,2,3,4-тетрагидро-бета- карболин-2-карбодитиоатI 5 Meтил-(ЗRS) -З-оксиметил-1 ,2,3, 4-тетрагидро-бета-карболин- 2-карбодитиоат16Этил-(35)-3-оксиметил-1,2,3, 4-тетрагидро-бе а-карболин- 2-карбодитиоат17н-Пропил-(35)-З-оксиметил-1 ,2, 3,4-тетрагидро-бета-карболин- 2-карбодитиоат18н-Пропил-(18,33)-3-оксиметил- 1-метил-1,2,3,4-тетрагидро- бета-карболин-2-карбодитиоат19Этил-(IS,3S)-3-оксиметил-I-метил- 1 ,2,3,4-тетрагидро-бета- карболин-2-карбодитиоатААААААААААДААААААААААААА АААА20(38)-3-Оксиметил-1,2,3,4-тeт- paгидpo-бeтa-кapбoлин-2-кap- бoдитиoкиcлoтa214-Метоксибензил-(ЗЕ5)-3-оксиме- тил-1,2,3,4-тетрагидро-бета-кар- болин-2-карбодитиоат22Метил-(1RS,3RS)-цис-3-оксиметил- 1-метил-1,2,3,4-тетрагидро-бета- карболин-2-карбодитиоат23н-Бутил-(1,38)-3-оксиметил-1- метил-I,2,3,4-тетрагидро-бета- карболин-2-карбодитиоат24Этил-(1RS,3SR)-транс-3-оксиметил 1-этил-1,2,3,4-тетрагидро-бета- карболин-2-карбодитиоат25Meтил-(ЗR)-3-(2-oкcиэтил)-l,2,3,4-тетрагидро-бета-карболин-2- карбодитиоатТаблица 3Транс-Группа животных, получавшихАллиловыйНормальнааминаэаиспытываемые соединени спирт-конт-контрольнарольна группа жи12группа жи-вотныхвотныхГПТ.ЕК235,2+75,9366,64112,01027,8il06,8 20,8+2,8ПЦТ.ЕК- 80S,l-t:255,5 1084,5+349,32542,6+381,1 107,9+3,7-jИспытываемое соединение I - метил-(ЗБ)-З-рксиметил-),2,3,4- тетрагидро-бета-карболин-2-карбодитноат; соединение 2 - метил- (15, 38)-оксиметил-1 -метил-1 ,2,3,4-тетрагидро-бета-карбо- лин-2-карбодитиоат,Таблица4Группа животных,D-галактозамин-НормальнаПоказателиполучающих испы-контрольна контрольнатываемое соедине-группа животныхгруппа ние f1234ГПТ, ЕК ГЩТ, ЕК317,1+108,3 629,1+129,0Продолжение табл.2АААААААААААА956,2+267,6 1746,3+424,234,0+4,6 126,2+20,1Метил-(1S,3S)-3-оксиметил-1-метил-1,2,3,4-тетрагидро-бета- карболин-2-карбодитиоатоТаблицаЗМетил-(IS,3S)-3-оксиметил-1- карболин-2-карбодитиоат.Соединение1т6791112171819метил-1,2,3,4-тетрагидро-бета- ТаблицабСтепень подавлени процесса образовани перекиси липида,%94,4 93,7 93,6 96,8 91,9 90,2 93,1 95,9 94,1Al138240142Продолжение табл.62194,82396,22495,6Испытываемые соединени приведены , в табл.2Таким образом, предложенный способ позвол ет получать соединени общей формулы 1, обладающие ценными фармакологическими свойствами о
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB08315403A GB2140797A (en) | 1983-06-04 | 1983-06-04 | Tetrahydro-b-carboline derivatives |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU1382401A3 true SU1382401A3 (ru) | 1988-03-15 |
Family
ID=10543822
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU843749299A SU1382401A3 (ru) | 1983-06-04 | 1984-06-01 | Способ получени тетрагидро-бета-карболиновых производных или их фармацевтически приемлемых солей |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4612317A (ru) |
EP (1) | EP0128021B1 (ru) |
JP (1) | JPS59225187A (ru) |
KR (1) | KR870001239B1 (ru) |
AT (1) | ATE29496T1 (ru) |
AU (1) | AU563923B2 (ru) |
CA (1) | CA1251449A (ru) |
DE (1) | DE3465995D1 (ru) |
DK (1) | DK272684A (ru) |
ES (1) | ES8702909A1 (ru) |
GB (1) | GB2140797A (ru) |
HU (1) | HU198928B (ru) |
SU (1) | SU1382401A3 (ru) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20040253891A1 (en) * | 2000-09-12 | 2004-12-16 | Schierenbeck Alan W. | Composite structure for protective garment |
US20050137220A1 (en) * | 2003-07-23 | 2005-06-23 | Pharmacia Corporation | Beta-carboline compounds and analogues thereof as mitogen-activated protein kinase-activated protein kinase-2 inhibitors |
FR2869540B1 (fr) * | 2004-04-30 | 2008-05-16 | Centre Nat Rech Scient Cnrse | Compositions pharmaceutiques contenant des derives de b-carboline, et leur utilisation pour le traitement des cancers |
JP5649170B2 (ja) * | 2010-11-26 | 2015-01-07 | 国立大学法人 千葉大学 | テトラヒドロ−β−カルボリン誘導体及びその製造方法 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA668301A (en) * | 1963-08-06 | Leonard Frederick | PROCESS FOR THE PREPARATION OF NEW .beta.-CARBOLINE DERIVATIVES | |
DE20923C (de) * | H. LAMPRECHT In Gnarrenburg und G. HlRDES in Bremen | Neuerungen an Tropfenzählern | ||
DD20923A (ru) * | ||||
US2187719A (en) * | 1938-06-10 | 1940-01-23 | Du Pont | Derivative of hexamethylene-di-thio-carbamic acid |
ES273769A1 (es) * | 1961-01-18 | 1962-06-01 | Geigy Ag J R | Procedimiento para la preparaciën de nuevos derivados de amidas de acido beta-carbolin-carboxilico |
JPS5826755B2 (ja) * | 1975-09-01 | 1983-06-04 | オオキ サダオ | 3− ヒドロキシメチル − ベ−タ − カルボリンユウドウタイノ セイゾウホウ |
-
1983
- 1983-06-04 GB GB08315403A patent/GB2140797A/en not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-05-18 US US06/611,965 patent/US4612317A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-05-28 JP JP59109300A patent/JPS59225187A/ja active Pending
- 1984-05-29 KR KR1019840002970A patent/KR870001239B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-05-31 CA CA000455559A patent/CA1251449A/en not_active Expired
- 1984-05-31 AU AU28874/84A patent/AU563923B2/en not_active Ceased
- 1984-06-01 AT AT84303685T patent/ATE29496T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-06-01 DK DK272684A patent/DK272684A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-06-01 DE DE8484303685T patent/DE3465995D1/de not_active Expired
- 1984-06-01 SU SU843749299A patent/SU1382401A3/ru active
- 1984-06-01 EP EP84303685A patent/EP0128021B1/en not_active Expired
- 1984-06-01 ES ES533080A patent/ES8702909A1/es not_active Expired
- 1984-06-04 HU HU842165A patent/HU198928B/hu not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М.: Хими , 1968, с.379. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR850000034A (ko) | 1985-02-25 |
US4612317A (en) | 1986-09-16 |
KR870001239B1 (ko) | 1987-06-26 |
GB2140797A (en) | 1984-12-05 |
HUT34191A (en) | 1985-02-28 |
EP0128021B1 (en) | 1987-09-09 |
CA1251449A (en) | 1989-03-21 |
DK272684A (da) | 1984-12-05 |
AU563923B2 (en) | 1987-07-30 |
GB8315403D0 (en) | 1983-07-06 |
EP0128021A1 (en) | 1984-12-12 |
HU198928B (en) | 1989-12-28 |
ES8702909A1 (es) | 1987-01-16 |
DE3465995D1 (en) | 1987-10-15 |
AU2887484A (en) | 1984-12-06 |
ATE29496T1 (de) | 1987-09-15 |
JPS59225187A (ja) | 1984-12-18 |
ES533080A0 (es) | 1987-01-16 |
DK272684D0 (da) | 1984-06-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE60204718T2 (de) | 3-substituierte oxindol beta 3 agonisten | |
CA3000483C (en) | Compounds, compositions, and methods for modulating cftr | |
DE60120748T2 (de) | 3-substituierte oxindolderivate als beta-3-agonisten | |
US10632138B2 (en) | Uridine diphosphate derivatives, prodrugs, compositions and uses thereof | |
JPWO2006001318A1 (ja) | スルホンアミド化合物 | |
NZ551812A (en) | 5-substituted-2-phenylamino-benzamide as MEK inhibitor | |
SK93297A3 (en) | Indole derivatives, method for their producing, pharmaceutical comosition containing the same, and their use | |
DK2364298T3 (en) | Quinolone AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION | |
AU646251B2 (en) | 3-indolyl thioacetate derivatives | |
JP4832897B2 (ja) | エステル誘導体及びその医薬用途 | |
NO851950L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzazepinderivater. | |
DE60302156T2 (de) | Indolderivate und deren verwendung als liganden der receptoren cb2 | |
SU1382401A3 (ru) | Способ получени тетрагидро-бета-карболиновых производных или их фармацевтически приемлемых солей | |
JPH0536436B2 (ru) | ||
RU2384579C2 (ru) | Орто-замещенное производное анилина и антиоксидантное лекарственное средство | |
WO1998001436A1 (en) | Heteroaromatic pentadienoic acid derivatives useful as inhibitors of bone resorption | |
WO2014064219A1 (fr) | Derives de 1 h-indole-3-carboxamide et leurs utilisation comme antagonistes du p2y12 | |
JPH05502235A (ja) | イミダゾール類 | |
US5917047A (en) | Heterocyclic compounds | |
US20230077155A1 (en) | Tetrahydroisoquinoline compound as potassium channel modulator and preparation and application thereof | |
CA3182964A1 (en) | 1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-amine derivative | |
WO2011057580A1 (zh) | 有机二羧酸和其盐及其制备方法 | |
AU619049B2 (en) | New 1,4-dihydropyridinederivative, namely (-)-2-{(2- aminoethoxy) ethoxy)-4-(2,3-dichlorophenyl)-3- ethoxycarbonyl-50methoxycarbonyl-6-methyl}-1,4- dihydropyridine, process for preparing it and pharmaceutical compositions containing it | |
CA1211441A (fr) | Procede de preparation de nouvelles piperidinoguanidines substituees, et des compositions pharmaceutiques en renfermant | |
US5578596A (en) | 2-alkoxy-5,6,7,8-tetrahydroquinoxaline derivatives, and production method and use thereof |