SE451015B - Substituerade moranolinderivat - Google Patents

Description

15 20 25 30 35 40 451 01.5 v.

Uppffnnarna har fortsatt ett omfattande forskningsarbete med en mängd olika moranolin-derivat, och fann slutligen en grupp av vissa nya moranolinderivat, som är 10 gånger mer aktiva än moranolin.

Strukturellt kan de nya moranolinderivaten, som faller under denna grupp, kännetecknas så som N-aralkylmoranoliner eller N-aralkenylmoranoliner. Deras aktivitet är mycket starkare än för moranolin, såsom framgår i detalj nedan. Vidare är bland N~aralkylmoranolinerna N-bensylmoranolin och N-fenetylmorano- lin, som har enklare struktur än föreningarna i föreliggande grupp, mycket svagare i aktiviteten än N-aralkylmoranolinerna enligt föreliggande grupp. Sålunda har endast de substanser, som hör till denna grupp, med andra ord de, vari kedjan mellan kväveatomen i moranolin och fenylgruppen innehåller 3 kolato- mer eller mer, en mycket stark aktivitet. Även om de N-aral- kynylmoranolinderivat, som innehåller en trippelbindning mel- lan kväveatomen och fenylgruppen, t.ex. 3-fenyl-2-propynylmora- nolin, 3-fenyl-2-butynylmoranolin, 4-fenyl-3-butynylmoranolin, 4-fenyl-3-pentynylmoranolin etc. också har en stark aktivitet, har de litet värde i praktiken, eftersom de är svåra att fram- ställa kommersiellt.

Vidare finns några föreningar, som har liknande aktivitet, bland en grupp substanser, som i stället för fenylgruppen i formeln (A) innehåller rester av olika O-, N- och/eller S-haltiga heterocykliska aromatiska ringar med fem eller sex atomer, såsom furan, tiofen, pyrrol, imidazol, pyrazol, tiazol, oxazol, pyridin, pyrimidin, pyridazin och pyrazin eller rester av de kondenserade ringar, som innehåller dessa heterocykliska aromatiska ringar. Även om denna grupp av substanser i själva verket kan fram- ställas med förfaranden, analoga med de, som nämnts i denna beskrivning, så är framställningen mycket svår och oacceptabel i kommersiellt hänseende.

När de föreningar, som faller under föreliggande grupp, administ- reras oralt till råttor i doser om 10 mg/kg samtidigt med administrering av 2 g/kg-sackaros, och inhiberingsgraden av blodsockerökningen bestämmes 60 minuter senare, har alla föreningarna en cirka 100-procentig inhibering eller mer. I motsats här till är inhiberingsgraden för moranolin under sam- 10 15 20 25 30 35 ma försöksbetingelser endast 28 %, och N-bensylmoranolin och N-fenetylmoranolin förstärker snarare blodsockerökningen med 35 resp. 21 %._ I tabell l visas exempel på substanser, som faller under före- 3 451. G15 liggande grupp, tillsammans med inhiberingsgraden för blcd- sockerökningen, bestämdunder ovanstående försöksbetingelser.

Förêninq nr (I) (n) (Hi) (IV) (V) (V1) (vin) (vin) (IX) (I) (XI) Tabell 1 Z -(<=1I2>,+-@ -wuag-cn-CHQ -cna-ca-cxcašg-Q -caz-rxcašßc -@ -cliz-cfi-c \@ 40112) a-CH-C \© ..(cH¿,)5-CH-c '(m2)v5'© -Cflzßßfl-cßfi-(Q -ccaåš-cn-cn-Qà -(cn2)2-cfi-c(cu¿)@ % inhibering 127 93 105 417 11? 95 l0 15 20 25 30 35 451 015 L' Det framgår ovan att varje substans i föreliggande grupp har en stark inhiberande aktivitet på blodsockerökningen.

Substanserna är naturligtvis mycket värdefulla såsom läke- medel för profylax och behandling av hyperglykemisymptom och olika sjukdomar, orsakade av hyperglykemi hos människor och djur, såsom t.ex. diabetes, arterioskleros, obesitas, hjärtsjukdomar, gastrit, magsår och sår på tolvfingertarmen.

Substanserna i denna grupp är alla nya substanser, som ännu inte beskrivits i litteraturen, och de kan t.ex. framställas med följande förfaranden.

Det vanligaste och mest fördelaktiga förfarandet är det, som består i N-alkylering av moranolin. Föreningarna kan således framställas genom omsättning av moranolin med en mängd aralkylerande eller aralkenylerande medel i närvaro av ett lämpligt syraborttagande medel i ett polärt lösningsmedel såsom vatten, alkohol, DMSO, DMF, etylenglykol-monoetyleter en glym eller dioxan eller en blandning därav eller i ett suspensionsmedium bestående av ett sådant polärt lösningsmedel och ett icke polärt lösningsmedel såsom bensen eller hexan.

Det aktiva reagenset omfattar t.ex. aralkylhalogenider, aral- kenylhalogenider, aralkylsulfonater och aralkenylfosfater.

De önskade föreningarna kan även erhållas genom användning av en lämplig OH-skyddad moranolin såsom utgångsmaterial, varefter den skyddande gruppen avlägsnas efter N-substitutionsreaktionen_ Exempel på en sådan skyddande grupp är acetyl, bensoyl, bensyl och tetrahydropyranyl. Det är även möjligt att framställa före- ningarna genom utföring av så kallad reduktiv alkylerings- eller aralkenyleringsreaktion med användning av ett karbonyl- haltigt reagens så som en aralkyl-aldehyd eller en aralkenyl- aldehyd så som reaktant. Olika slag av metallkomplexhydrider samt katalytisk hydrering kan användas som reduktionsmedel i detta fall. De önskade föreningarna kan även erhållas genom det förfarande, som består i reduktiv alkylering eller aral- kenylering av nojirimycin eller derivat därav, varvid reduk- tionen och alkyleringen eller aralkenyleringen utföres sam- tidigt. Det är vidare även möjligt att framställa föreningarna t.ex. genom att först syntetisera N-acylmoranolin-derivat och a. x 10 15 20 25 30 35 451 015 5 därefter reducera dem till motsvarande N-alkyl- eller N-aralkenyl- derivat.

Följande exempel beskriver substanser, som faller under föreliggande grupp, samt ett förfarande för framställning därav och fysikaliska egenskaper.

Exempel 1 Framställning av förening I. 3,26 g moranolin löses i en blandning av 25 ml metanol och 25 ml DMF under värmning. 5,0 g natriumbikarbonat och 8,5 g 4-fenylbutyl-bromid tillsättes, och blandningen värmes och omröres vid 80°C under 4 timmar och därefter vid 95°C under 2 timmar. Reaktionsblandningen spädes med vatten, surgöres genom tillsats av saltsyra, tvättas med bensen, göres alkalisk med ammoniak och extraheras med n-butanol. Efter tvätt med vatten destilleras butanolen av. De återstående kristallerna om- kristalliseras ur aceton. Smp.: 118-119°C. Utbyte: 2,91 g. [š7â4= -19,00 (metanol). p-toluensulfonatsaltet: omkristalliserat från isopropylalkohol. smp.= 163-164°c ¿§7š4= -4° (vatten).

Exempel 2 Syntes av förening II. _ 3,26 g moranolin löstes i 25 ml DMF under värmning. 4,0 g natrium~ vätekarbonat och 7,0 g 4-fenyl-3-butenyl-bromid tillsattes, och blandningen värmdes vid 80-85°C under omrörning 6 timmar.

Därefter behandlades reaktionsblandningen så som i exempel 1, och 3,5 g p-toluensulfonsyra sattes till den så erhållna reaktionsprodukten för omvandling av denna till saltet, som omkristalliserades ur etanol. Smp.: 160-162°C, utbyte: 3,12 g ¿š7š4 = -s,o° (metanol).

Exempel 3 Syntes av förening V. 1,5 g moranolin löses i-20 ml DMF under värmning. 1,5 g kalium- karbonat och 4,0 g 1'-fenylcinnamylbromid tillsättes, och bland- 10 l5 20 25 30 35 4551 0'fS 5 ningÉn_värmes vid GOOC under 1 timme med omrörning. Därefter utvinnes reaktionsprodukten med det förfarande, som beskrevs i exempel 1, och Omkristalliseras ur en blandning av etylacetat och n-hexan. smp.= 91-94°c, utbyte; 0,93 g,¿š7š4 = -s7,2° (metanol).

Exempel 4 Syntes av förening XI. 2,0 g moranolin löses i 40 ml DMF under värmning. 3,5 g kalium- karbonat och 5,5 g 4-fenyl-3-pentenyl-bromid tillsättes, och blandningen värmes vid 60OC under 11 timmar med omrörning.

Därefter utvinnes reaktionsprodukten med det förfarande, som beskrevs i exempel 1, och omkristalliseras ur isopropylalkohol.

Smp.: 126-131oC, utbyte: 0,40 g, Éš7š4= -23,20 (metanol). aNedan återges fysikaliska egenskaper för andra föreningar än ovanstående, vilka föreningar faller under uppfinningens ram.

De har framställts med ovanstående förfarande. 19 - 17o°c, ¿š7š4= -39,9° (metanol) smp.= 138 - 141°c ¿š7š4= -71,40 (metanol) smp.: 164 - 166°C, ¿g7š4= -16,9° (metanol) smp.= 160 - 162°c, [š7š4= -10,40 (metanol) Förening VIII (p-toluensulfonat) smp.= 190 - 192°c, Åš7š4= -2,70 (vatten) smp.= 116 - 118°c, [š7š4= -51,70 (metanol) (p-toluensulfonat) smp.= 223 - 226°c [š7š4= - 4,60 (metanol) Förening III smp.: Förening IV Förening VI Förening VII Förening IX Förening X <1/

Claims (1)

1. 0 l5 1, 451 015 Patentkrav N-substituerade moranolinderivat, k ä n n e t e c k n a d e av att de har formeln vari Z betecknar R -X\<:} , vari R betecknar väte eller fenyl, och X betecknar alkylen eller alkenylen med 4-5 kolatomer, när R betecknar väte eller betecknar X alkenylen med 3, 4 eller 5 kolatomer, när R betecknar fenyl, varvid fenylgruppen och R är bundna till den ändstâende kolatomen i X, och syraadditionssalter därav.