SE452884B - Ergolinderivat, forfarande for deras framstellning och farmaceutiska kompositioner der de ingar - Google Patents

Ergolinderivat, forfarande for deras framstellning och farmaceutiska kompositioner der de ingar

Info

Publication number
SE452884B
SE452884B SE8206282A SE8206282A SE452884B SE 452884 B SE452884 B SE 452884B SE 8206282 A SE8206282 A SE 8206282A SE 8206282 A SE8206282 A SE 8206282A SE 452884 B SE452884 B SE 452884B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
ergoline
methyl
group
benzoyl
lower alkyl
Prior art date
Application number
SE8206282A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8206282L (sv
SE8206282D0 (sv
Inventor
L Bernardi
A Temperilli
D Ruggieri
G Arcari
P Salvati
Original Assignee
Erba Farmitalia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Erba Farmitalia filed Critical Erba Farmitalia
Publication of SE8206282D0 publication Critical patent/SE8206282D0/sv
Publication of SE8206282L publication Critical patent/SE8206282L/sv
Publication of SE452884B publication Critical patent/SE452884B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/10—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hetero atoms directly attached in position 8
    • C07D457/12—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

452 884 I definitionen av formeln (I) omfattar "halogen" företrädes- vis klor och brom, men kan även betyda fluor.
"Lägealkyl“ hänför sig till alkylgrupper med l till 4 kol- atomer, särskilt metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, butyl, tert.butyl, isobutyl.
Föreningar enligt denna uppfinning som särskilt föredragas angives nedan: 6-metyl-8u-(3-bensoyl-tioureidometyl)-l0ß~ergolin, 6-metyl-8ß-(3-bensoyl-tioureidometyl)-ergolin, 6-metyl-8ß-(3-acetyl-tioureidometyl)-ergolin, 6-metyl-8ß-I3-propionyl-tioureidometyl)-ergolin, 6-metyl-Bcr(3-bensoyl-tioureidometyl)-ergolin, 6-metyl-8ß-(3-bensoyl-tioureido)-ergolin, 6-metyl-8cr(3-bensoyl-ureidometyl)-106-ergolin, 6-metyl-8ß-(3-bensoyl-ureidometyl)-ergolin, 452 884 6-metyl-8ß-(3-acetyl-ureidometyl)-ergolin, 6~metyl-8ar(3-bensoyl-ureidometyl)-ergolin, 6-metyl-8B-(3-bensoyl-ureido)-ergolin, 6-metyl-8B-(3-acetyl-ureido)-ergolin, 6-metyl-8B-(3-bensoyl-tioureidoetyl)-ergolin, 6-metyl-8ß-(3-acetyl~tioureidoetyl)-ergolin, 6-metyl-8ß-(3-bensoyl-ureidoetyl)-ergolin, 6-metyl-8B-(3-acetyl-tioureido)-ergolin, 6~metyl-8ß-(3-bensoyl-guanidinometyl)-ergolin, 6-metyl-8ß-(3-acetyl-guanidinometyl)-ergolin, l,6-dimetyl-8B-(3-acetyltioureidometyl)-ergolin, l,6-dimetyl-8B-(3-nikotinoyl-gunidinometyl)4ergolin, l,6-dimetyl-8B-[3-(5-bromnikotinoyl)-guanidinometyl]-ergolin, 6-metyl-8ß-(3-p-toluolsulfonyl-ureidometyl)-ergolin, l0-metoxi-6-metyl-8ß-(3-acetyl-tioureidometyl)-ergolin, l0-metoxi-l,6-dimetyl-86-(3-acetyl-tioureidometyl)-ergolin, 6-metyl-8a-(3-acetyl-tioureidometyl)-ergolin, 6-metyl-8a-(3-acetyl-ureidometyl)-ergolin, 6-propyl-8ß-(3-bensoyl-ureidoetyl)-ergolin, 6-allyl-8B-(3-bensoyl-ureidoetyl)-ergolin, 2,6-dimetyl-8ß-(3-acetyl-ureidometyl)-ergolin och 2-brom-6~metyl-8ß-(3-acetylureidometyl)-ergolin.
Uppfinningen hänför sig vidare till en framställningsmetod för ergolinderivat med den allmänna formeln (I), som defini- erats ovan, vilken består i att man omsätter en ergolinaminxned, den allmänna formeln (CHZ) nNH 2 (II), 452884 med ett isocyanat, ett isotiocyanat eller ett isoiminocyanat med den allmänna formeln X = C = N - A - B (III) i vilken formel Rl, R2, R3. R4, X, A, B och n har ovan angiven betydelse. Kondensationsförfarandet genomföres företrädesvis i ett organiskt lösningsmedel, såsom acetonitril, dioxan eller toluen, vid rumstemperatur eller vid lösningsmedlets kokpunkt under en halv till 2 timmar. När reaktionen är slutförd, kan råprodukten renas genom kristallisation eller kromatografi.
Ergolinaminerna enligt formel (II), utgångsmaterialet för metoden, är kända föreningar eller kan framställas genom reduktion av motsvarande 8-karbamoyl-(alkyl)-ergolin med litium- och aluminiumhydrid, som beskrives i US-PS 3.238.211.
Ergolinderivaten enligt uppfinningen och deras farmaceutiskt godtagbara salter visar en måttlig till god antihypertonisk effekt och påverkar mag-tarmsystemet. I synnerhet har de en antiulcerogen, antisekretorisk och en mycket försumbar anti- kolinergisk verkan och är därför användbara som läkemedel, exempelvis vid förebyggande och behandling av peptiska, till exempel duodenala, gastriska och esofagala, sår och för att hämma magsyresekretionen.
Föreningarna enligt formel (I) och deras icke-toxiska, farma- ceutiskt godtagbara syræadditionsprodukter eller blandningar härav kan ges antingen parenteralt eller oralt. En "verksam mängd" av derivatet kombineras på vanligt sätt med en farma- ceutiskt lämplig bärare.
Det här använda uttrycket "verksam mängd" omfattar varje mängd, som ger den önskade effekten utan att framkalla skadliga bi- verkningar.
De farmaceutiska bärarna, som på vanligt sätt användes för derivaten, kan vara fasta eller flytande och väljes i allmän- het med hänsyn till det avsedda doseringssättetf 452 884 Fasta bärare omfattar exempelvis laktos, sackaros, gelatin, agar och liknande, medan flytande bärare kan vara vatten, si- raper, jordnötolja, olivolja och liknande.
Kombinationen av derivaten och bärarna kan ske på många olika sätt, exempelvis kan tabletter, kapslar, suppositorier, lösningar, emulsioner, pulver, siraper och liknande framstäl- las.
Värdering av effekten på mag-tarmsystemet Den antiulcerogena effekten hos föreningarna enligt uppfin- ningen visas exempelvis genom det förhâllandet, att de är aktiva vid försök att hämma öppna sår hos råttor enligt en metod av Bonfils et al., Therapie, l960, l5, 1096. Enligt denna metod gavs de testade föreningarna per os l timme före immobiliseringen. 6 Sprague-Dawley-hanrâttor (100-120 9): som hade hungrat 24 timmar, användes för försöket: ett rektangu- lärt flexibelt trâdnät med liten maskvidd användes för immobi- liseringen, och 4 timmar senare dödades râttorna, deras magar avlägsnades och såren räknades under ett Seziermikroskop.
Föreningarna enligt uppfinningen visar även gastrisk anti- sekretorisk effekt, vilket visas exempelvis genom det förhål- landet att de visar sig aktiva efter intraduodenal dosering genom att hämma magsekretionen hos råttor enligt metod av H. Shay et al., Gastroenter. 1945, 43, 5. Enligt denna metod injicerades de testade föreningarna intraduodenalt vid tid- punkten för ligaturen. 6 Sprague-Dawley-hanråttor (ll0-l30 g) användes i varje grupp. I 24 timmar före försöket gavs râttor- na ingen föda, dock upprätthölls vattenförsörjningen. Pâ ope- rationsdagen avsnördes pylorus under lätt eternarkos. Fyra timmar efter ligaturen dödades råttorna. Magsaften uppsamlades och centrifugerades l0 minuter vid 3500 UpM. och volymen bes- tämdes minus sediment. Halten fri saltsyra i magsaften bestäm- des genom titrering med 0,01 n natriumhydroxid till pH 7.
Tabell I visar ED50-värdena för den antiulcerogena effekten 452 884 (oral dosering) och den antisekretoriska effekt (intraduodenal dosering)som erhållits på råttor med föreningar enligt före- liggande uppfinning.
TABELL I Förening Antiulcerogen Antisekreto- aktivitet risk aktivi- (ED , mg/kg tet (ED , Ä M p.o§9 mg/kg iêâ.) 6-mety1-8ß-(3-bensoyltioureido- metyl)-ergolin, exempel 2 0,7 1,4 6-metyl-8d-(3-bensoyltioureido- metyl)-l0ß-ergolin, exempel l 4,2 2,5 6-metyl-8d-(3-bensoylureido- metyl)-ergolin, exempel 10 7 l Med beaktande av att många antiulcerogena medel visar en anmärkningsvärd men oönskad antikolinergisk effekt, som är fallet hos atropin, undersöktes föreningarna enligt uppfin~ ningen även på deras antagonism mot genom oxotremorin-indu- cerat syndrom hos möss enligt metod av G.P. Leszkovszky och L.Tardos, Europ. J.Pharmac, 1971, 15, 310.
Enligt denna metod användes 5 hanmöss med en kroppsvikt på till 25 g i varje grupp. De erhållna resultaten visar, att föreningarna enligt uppfinningen är fria från antikoliner- gisk effekt upp till en dos av 100 mg/kg p.o.
Beräkning av den antihypertoniska effekten Indirekta mätningar av det systoliska blodtrycket genomfördes på grupper av 4 spontant hypertoniska råttor (SHR, Kyoto), 8 till 10 veckor gamla och levererade av Charles Rives, Italiem Djuren förvarades under 10 till 15 minuter i en omgivning av 36°C, för att möjliggöra registrering av pulstrycket, och sedan mättes det systoliska blodtrycket och hjärtfrekvensen med den indirekta svansslagmetoden med en W + W, BP-Recorders, modell 8005. 452 884 5 Föreningarna gavs oralt, suspenderade i 5 procentig gummi arabicum-lösninglen gång dagligen i 4 på varnadra följande da- gar, och mätningarna gjordes dels före'behandlingens början och dels l och 5 timmar efter doseringen såväl pâ behandling- ens första som fjärde dag.
Kontrolldjuren fick enbart bäraren (0,2 ml/100 g kroppsvikt).
Som standardreferenser testades även hydralazin (l till 5 mg/ kg p.o.) och a-metyldopa (30 till 100 mg/kg p.o.).
Läkemedelsinducerade förändringar av det systoliska blodtryck- et och hjärtfrekvensen beräknades som skillnaden till värde- na före behandling.
TABELL II Effekt på det systoliska blodtrycket (S.B.P.) hos SH-råttor.
Medeldifferensen till värdena före behandlingen (mm Hg) har angivits (4 råttor per grupp) Förening Dos Förändringar i S.B.P. (mg/kg (A mm H9) P'°') 1. dag 4. dag l h 5 h l h 5 h efter läkemedels- efter läkeme- dos delsdos f 6-metyl-8ß~(3~acetyl- tioureidometyl)-ergo- lin, exempel 3 5 - 22 - 36 - 16 - 40 6-metyl-8ß-(3-acetyl- ureidometyl)-ergolin, exempel 9 5 - 25 - l7 - 57 - 56 6-metyl-8c-(3-acetyl- ureidometyl)-ergolin, § exempel 26 5 - 28 - 60 - 45 - 36 Q Hydralazin l - 5 - 15 - 5 - 40 - 20 - 20 - a-metyl-dopa 30 - 10 - 20 - 10 100 - 10 ~ 25 - 20 - 25 452- 884 TABELL III Effekt på hjärtfrekvensen (HR) hos SH-råttor.
Medeldifferensen till värdena före behandlingen (slag/min.) har angivits (4_råttor per grupp) Förening Dos Förändringar av HR _ (mg/kg (slag per minut) “ P'o°) l. dag H 4. dag l h 5 h l h 5 h efter läkeme- efter läkeme- delsdos _ _ delsdos 6-metyl-8B-6-acetyl- tioureidometyl)-ergo- lin, exempel 3 5 - 10 - 20 - 15 - 21 6-metyl-8B-(3-acetyl- ureidometyl)-ergolin, exempel 9 5 + 10 - 15 - 17 - 22 6-metyl-8a-(3-acetyl- ureidometyl)-ergolin, exempel 26 5 + 5 + 8 + 9 + 10 Hydralazin l + 30 + 35 + 25 + l5 + 40 + 45 + 18 + 15 a-metyl-dopa 30 + 35 + 40 + 45 + 30 100 + 70 + 40 + 50 + 10 Enligt i tabell II angivna data inducerar föreningarna enligt uppfinningen en konsistent systolisk blodtryckssänkning hos spontant hypertoniska råttor.
Denna sänkning av blodtrycket uppträder inte bara pâ första behandlingsdagen utan även på fjärde dagen, vilket visar att motstàndsförmâgan inte utvecklas. Vid jämförelse med hydra- lazin och a-metyl-dopa visar de nya föreningarna i en dos av mg/kg en starkare hypotonisk effekt i synnerhet på fjärde dagen.
Om man ser på effekten på hjärtfrekvensen (HR), är det tydligt (tabell III), att de nya föreningarna inte ökar HR som hydra- lazin och urmetyl-dopa gör utan tvärtom inducerar måttlig bradykardi. 452 884 9 Uppfinningen åskådliggöres närmare medelst följande exempel.
Följande exempel förtydligar uppfinningen utan att denna skall vara begränsad till desamma.
Exemgel l: 6-metyl-8a-(3-bensoyl-tioureidometyl)-lOB-ergolin (Rl=R2=R3=H, R4=CH3, X=S, A=CO, B=C6H5, n=l) l,O5 ml bensoylisotiocyanat sattes under omskakning till en suspension av 2 g 8c-aminometyl-6-metyl-106-ergolin i 22 ml acetonitril vid 80°C. Lösningen hölls vid återflöde under 30 minuter och indunstades sedan i vakuum till torrhet. Åter- stoden kromatograferades på silikagel(elueringsmedel kloroform med 2% metanol),varvid 2,2 g erhölls av titelföreningen efter kristallisation ur dietyleter, smp. 153-l55°C.
Exemgel 2: 6-metyl-8B-(3-bensoyl-tioureidometyl)-ergolin (Rl=R2=R3=H, R4=CH3, X=S, A=CO, B=C6H5, n=l) Förfarande enligt exempel l, varvid dock 8ß-aminometyl-6- -metylergolin användes i stället för 8a-aminometyl-6-metyl- -l0B-ergolin. 70% utbyte av titelföreningen, smp. 236-237°C.
Exemgel 3: 6-metyl-8ß-%3-acetyl-tioureidometyl)-ergolin (Rl=R2=R3=H, R4=B=CH3, X=S, A=CO, n=l) Förfarande enligt exempel 2, varvid dock acetylisotiocyanat användes i stället för bensoylisotiocyanat och toluen i stället för acetonitril. 55% utbyte av titelföreningen,«smp. 209-21o°c.
Exemgel 4: 6-metyl-8B-(3-propionyl)-tioureidometyl)-ergolin (Rl=R2=R3=H, R4=CH3, X=S, A=CO, B=C2H5, n=l) Förfarande enligt exempel 2, varvid dock propionylisotiocya- nat användes i stället för bensoylisotiocyanat och dioxan i stället för acetonitril. 58% utbyte av titelföreningen, smp. 225-226°c.
Exemgel 5: 6-metyl-8u-(3-bensoyl-tioureidometyl)-ergolin (Rl=R =R =H, R =CH , X=S, A=CO, B=C H5, n=l) 2 3 4 3 6 452'884 Förfarande enligt exempel l, varvid dock 8a-aminometyl~6- -metylergolin användes i-stället för 8afaminometyl-6-metyl- -l0ß-ergolin. 65% utbyte av titelföreningen, smp. 155-l56°C.
Exempel 6: 6-metyl-8ß-(3-bensoyl-tioureido)-ergolin (Rl=R2=R3=H, R4=cH3, x=s, A=co, B=c6H5, n=o) Förfarande enligt exempel 1, varvid dock 8ß-amino-6-metyl- ergolin användes i stället för 8a-aminometyl-6-metyl-l0B- -ergolin. 70% utbyte av titelföreningen, smp. 224-225OC.
Exempel 7: 6-metyl-8a-(3-bensoyl-ureidometyl)-106-ergolin Förfarande enligt exempel l, varvid dock bensoylisocyanat användes i stället för bensoylisotiocyanat. 64% utbyte av titelföreningen, smp.l42-l44°C.
Exempel 8: 6-metyl-8B-(3-bensoyl-ureidometyl)-ergolin (Rl=R2=R3=H, R4=CH3, X=O, A=CO, B=C6H5, n=l) Förfarande enligt exempel 2, varvid dock bensoylisocyanat användes i stället för bensoylisotiocyanat. 73% utbyte av titelföreningen, smp. 180-l8l°C.
Exempel 9: 6~metyl-8B-(3-acetylureidometyl)-ergolin (Rl=R2=R3=H, R4=B=CH3, X=O, A=CO, n=l) Förfarande enligt exempel 2, varvid dock acetyliàocyanat användes i stället för bensoylisotiocyanat. 65% utbyte av titeiföreningen, amp. 256-2s7°c.
Exempel 10: 6-metyl-8a-(3-bensoyl-ureidometyl)-ergolin (Rl=R2=R3=H, R4=CH3, X=O, A=CO, B=C6H5, n=l) Förfarande enligt exempel 5, varvid dock bensoylisocyanat användes i stället för bensoylisotiocyanat. 70% utbyte av titelföreningen, smp. l90-l9l°C. 4s2isa¿_m ll Exemgel ll: 6-metyl-8ß-(3~bensoylureido)-ergolin (Rl=R2=R3=H, R4=CH3, X=O, A=CO, B=C6H5, n=0) Förfarande enligt exempel 6, varvid dock bensoylisocyanat användes i stället för bensoylisotiocyanat. 74% utbyte av titelföreningen, smp. 239-24l°C.
Exemgel l2: 6-metyl~8B-(3-acetylureido)-ergolin (Rl=R2=R3=H, R4=B=CH3, X=O, A=CO, n=0) Förfarande enligt exempel 6, varvid dock acetylisocyanat användes i stället för bensoylisotiocyanat. 54% utbyte av titelföreningen, smp. 237-239°C.
Exempel 13: 6-metyl-8ß-(3-bensoyl-tioureidoetyl)-ergolin (Rl=R2=R3=H, R4=CH3, X=S, A=CO, B=C6H5, n=2) Förfarande enligt exempel l, varvid dock 8ß-aminoetyl-6-metyl- ergolin användes i stället för Bafaminometyl-6-metyl-lOB- -ergolin. 85% utbyte av titelföreningen, smp. 205-207°C.
Exempel 14: 6~metyl-8B-(3-acetyl-tioureidoetyl)-ergolin (Rl=R2=R3=H, R4=B=CH3, X=S, A=C0, n=2) Förfarande enligt exempel 13, varvid dock acetylisotiocyanat användes i stället för bensoylisotiocyanat. 78% utbyte av titelföreningen, smp. 213-2l5oC.
Exempel 15: 6-metyl-8ß-(3-bensoyl~ureidoetyl)-ergolin (Rl=R2=R3=H, R4=CH3, X=O, A=CO, B=C6H5, n=2) Förfarandeenligtexempel 13, varvid dock bensoylisocyanat användes i stället för bensoylisotiocyanat. 72% utbyte av titelföreningen, smp. 2l5~2l7oC.
Exemgel 16: 6-metyl-8B-(3-acetyl-tioureido)-ergolin (Rl=R2=R3=H, R4=B=CH3, x=s, A=co, n=o) Förfarande enligt exempel 6, varvid dock acetylisotiocyanat användes i stället för bensoylisotiocyanat. 68% utbyte av titeiföreningen, smp. 240-242°c. 4522884 l2 Exempel l7: 6-metyl-8B~(3-bensoyl-guanidinometyl)-ergolin (Rl=R2=R3=H, R4=CH3, X=NH, A=CO, B=C6H5, n=l) Förfarande enligt exempel 2, varvid dock bensoylcyanamid användes i stället för bensoylisotiocyanat. 64% utbyte av titelföreningen, smp. 190-l9l°C. ' Exempel l8: 6~metyl-8B-(3~acetyl-guanidinometyl)-ergolin (Rl=R2=R3=H, R4=B=CH3, X=NH, A=CO, n=l) Förfarande enligt exempel 2, varvid dock acetylcyanamid an- vändes i stället för bensoylisotiocyanat. 58% utbyte av titelföreningen, smp. 218-220°C.
Exempel 19: l,6-dimetyl-8ß-(3-acetyl~tioureidometyl)-ergolin (R2=R3=H, Rl=R4=B=CH3, X=S, A=CO, n=l) Förfarande enligt exempel 3, varvid dock 8B-aminometyl-l,6-di- metylergolin användes i stället för 8B~aminometyl-6-metyl- ergolin. 70% utbyte av titelföreningen, smp. l95-l97oC.
Exempel 20: l,6-dimetyl-8B-(3-nikotinoylguanidinometyl)-ergolhx (R2=R3=H, Rl=R4=CH3, X=NH, A=CO, B=3-C5H4N, n=l) Förfarande enligt exempel l9, varvid dock nikotinoylcyanamid användes i stället för acetylisotiocyanat. 48% utbyte av ticelföreningen, smp. 207-2o9°c.
Exempel 21: l,6-dimetyl-8B-[3-(5-bromnikotinoyl)-guanidino- metyl]-ergolin (R2=R3=H, R =R =CH3, X=NH, A=CO, B=5-Br-3-C 1 4 H N, n=l) 3 Förfarande enligt exempel 19, varvid dock 5-bromnikotinoyl- cyanamid användes i stället för acetylisotiocyanat. 55% ut- byte av titelföreningen, smp. 140-l42oC.
Exempel 22: 6-metyl-8ß-(3-p-toluolsulfonyl-ureidometyl)~ergolin (Rl=R2=R3=H, R4=CH3, X=O, A=SO2, B=4-CH3-C6H4, n=l) Förfarande enligt exempel 2, varvid dock p-toluolsulfonyliso- cyanat användes i stället för bensoylisotiocyanat. 73% utbyte av titelföreningen, smp. 234-236OC. _ n 452 884 13 Exempel 23: l0-metoxi-6-metyl-8B-(3-acetyl-tioureidometyl)- 2=H, R3=OCH3, R4=B=CH3, X=S, A=CO, n=l) Förfarande enligt exempel 3, varvid dock 8ß-aminometyl-l0- -ergolin (R1=R -metoxi-6-metylergolin användes i stället för 8ß-aminometyl- -6-metylergolin. 75% utbytet av titelföreningen, smp.2l2-2l4°C Exempel 24: 10-metoxi-1,6-dimetyl-8B-(3-acetyl-tioureidometylr -ergolin (R2=H, R3=0CH3, Rl=R4=B=CH3, X=S, A=CO, n=l) Förfarande enligt exempel 3, varvid dock 8B-aminometyl-l0- -metoxi-1,6~dimetylergolin användes i stället för 8ß-amino- metyl-6-metyl-ergolin. 73% utbyte av titelföreningen, smp. 170-172°c.
Exempel 25: 6-metyl-8dr(3-acetyl-tioureidometyl)-ergolin (Rl=R2=R3=H, R4=B=CH3, X=S, A=CO, n=l) Förfarande enligt exempel 5, varvid dock acetylisotiocyanat användes i stället för bensoylisotiocyanat. 71% utbyte av titelföreningen, smp. 204-205°C.
Exempel 26: 6-metyl-8ur(3-acetyl-ureidometyl)-ergolin (Rl=R2=B3=H,-R4=B=cxa3, x=o, A=CO, n=1) Förfarande enligt exempel 5, varvid dock acetylisocyanat användes i stället för bensoylisotiocyanat. 70% utbyte av titelföreningen, smp. l82~l83°C., Exempel 27: 6-propyl-BB-(3-bensoyl-ureidoetyl)-ergolin (Rl=Rffi3=H, R4=nC3H7, X=O, A=CO, B=C6H5, n=2) Förfarande enligt exempel 8. varvid dock 8ß~aminoetyl~6- -propyl~ergolin användes i stället för 8ß-aminometyl~6- -metylergolin. 71% utbyte av titelföreningen, smp. 194-l96°C.
Exempel 28: 6-allyl-8ß-(3-bensoyl-ureidoetyl)-ergolin (Rl=R2=R3=H, R4=CH2-CH=CH2, X=O, A=CO, B=C6H5, n=2) Förfarande enligt exempel 8, varvid dock 8B-aminoetyl-6- -allylergolin användes i stället för 8ß-aminometyl-6-metyl- 452 884 14 ergolin. 64% utbyte av titelföreningen, smp. 173-17s°c.
Exempel 29: 2,6-dimetyl~8B-(3-acetyl-ureidometyl)-ergolin (Rl=R3=H, R2=R4=B=CH3, X=O, A=CO, n=l) Förfarande enligt exempel 9, varvid dock 8ß-aminometyl-2,6- -dimetylergolin användes i stället 8B-aminometyl-6-metylergo- lin. 69% utbyte av titelföreningen, smp. 275-277°C.
Egemgel 3 : 2-br0m-6~metyl-8ß-(3-acetyl~ureidometyl)-ergolin (Rl=R3=H,R2=Br, R4=B=CH3, X=O, A=CO, n=l) Förfarande enligt exempel 9, varvid dock 8ß-aminometyl-2- -brom-6-metylergolin användes i stället för 8ß-aminometyl-6- -metylergolin. 73% utbyte av titelföreningen, smp. 210-2l2°C.

Claims (8)

452 884 15 PATENTKRAV
1. l. Ergolinderivat k ä n n e t e c k n a d e av att de mot- svararden allmänna formeln X l (en ) -Nu-c-Nn-A-B . 2 n /N"'R4 (Il: vari Rl betecknar en väteatom eller en metylgrupp; R2 beteck- nar en väteatom eller halogenatom eller en metylgrupp; R 3 be- tecknar en väteatom eller en metoxigrupp; R4 betecknar en lägre alkyl- eller allyl-grupp; X betecknar en syre- eller svavelatom eller en iminogrupp: A betecknar en karbonyl- eller sulfonyl-grupp; B betecknar lägre alkyl, fenyl, eventuellt substituerad med lägre alkyl, pyridyl, eventuellt substituerad med halogenatom, och n är 0, 1 eller 2; och farmaceutiskt god- tagbara salter därav.
2. EV
3. aV
4. ÖV Ergolinderivat enligt patentkrav l k ä n n e t e c k n at att det är 6-metyl-BB-(3-acetyltioureidometyl)-ergolin. Ergolinderivat enligt patentkrav 1 k ä n n e t e c k n a t att det är 6-metyl-8ß-(3-acetylureidometyl)-ergolin. Ergolinderivat enligt patentkrav l k ä n n e t e c k n at att det är 6-metyl-SB-(šbensoyltioureidometyl)-ergolin. 452 884 16
5. Förfarande för framställning av ergolinderivat enligt patentkrav l, k ä n n e t e c k n a t av att en ergolin- amin med den allmänna formeln (cnynnnz R , (11) 1 vari Rl betecknar en väteatom eller en metylgrupp: R2 beteck- nar en väteatom eller halogenatom eller en metylgrupp; R3 be- tecknar en väteatom eller en metoxigrupp; R4 betecknar en lägre alkyl- eller allyl-grupp, och n är 0, l eller 2; omsättes i ett organiskt lösningsmedel med ett isocyanat, ett isotiocyanat eller ett ísoiminocyanat med den allmänna formeln X=C=N-A-B (III) vari X betecknar en syre- eller svavelatom eller en imino- grupp; A betecknar en karbonyl- eller sulfonyl-grupp; B be- tecknar lägre alkyl, fenyl, eventuellt substituerad med lägre alkyl, pyridyl, eventuellt substituerad med halogenatom, och farmaceutiskt godtagbara salter därav.
6. Förfarande enligt patentkrav 5 k ä n n e t e c k n a t av att man som organiskt lösningsmedel använder acetonitril, dioxan eller toluen.
7. Förfarande enligt patentkrav 5 eller 6 k ä n n e t e c k- n a t av att man genomför reaktionen vid en temperatur från l8°C till lösningsmedlets kokpunkt under en halv till 2 tim- mar.
8. Farmaceutisk komposition k ä n n e t e c k n a d av att den innehåller en terapeutisk andel av en förening enligt pa- tentkrav l i blandning med en farmaceutiskt användbar bärare.
SE8206282A 1981-11-06 1982-11-04 Ergolinderivat, forfarande for deras framstellning och farmaceutiska kompositioner der de ingar SE452884B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8133631 1981-11-06

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE8206282D0 SE8206282D0 (sv) 1982-11-04
SE8206282L SE8206282L (sv) 1983-05-07
SE452884B true SE452884B (sv) 1987-12-21

Family

ID=10525712

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8206282A SE452884B (sv) 1981-11-06 1982-11-04 Ergolinderivat, forfarande for deras framstellning och farmaceutiska kompositioner der de ingar

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4500712A (sv)
JP (1) JPS5885886A (sv)
AT (1) AT381091B (sv)
AU (1) AU553903B2 (sv)
BE (1) BE894927A (sv)
CA (1) CA1191841A (sv)
CH (1) CH650506A5 (sv)
CS (1) CS232000B2 (sv)
DE (1) DE3240727A1 (sv)
DK (1) DK494882A (sv)
FI (1) FI73214C (sv)
FR (1) FR2516083A1 (sv)
GB (1) GB2112382B (sv)
GR (1) GR77055B (sv)
IE (1) IE54327B1 (sv)
IL (1) IL67155A (sv)
IT (1) IT1205272B (sv)
NL (1) NL8204225A (sv)
SE (1) SE452884B (sv)
SU (1) SU1189347A3 (sv)
ZA (1) ZA828095B (sv)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3151912A1 (de) * 1981-12-23 1983-06-30 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue ergolin-aminoderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel
PH21123A (en) * 1983-04-28 1987-07-27 Erba Farmitalia Ergoline derivatives
DE3413657A1 (de) * 1984-04-09 1985-10-17 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue ergoline
ATE107647T1 (de) * 1984-04-09 1994-07-15 Schering Ag 2-substituierte ergolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel.
GB2173189B (en) * 1985-02-21 1988-04-27 Maruko Pharmaceutical Co Ergoline derivatives and salts thereof and pharmaceutical compositions thereof
GB8515528D0 (en) * 1985-06-19 1985-07-24 Erba Farmitalia Ergoline derivatives
DE3528584A1 (de) * 1985-08-06 1987-02-19 Schering Ag Neue 1-alkyl-ergolin-thioharnstoffderivate
DE3533672A1 (de) * 1985-09-19 1987-03-26 Schering Ag Neue 12- und 13-substituierte ergolinderivate
DE3535930A1 (de) * 1985-10-04 1987-04-09 Schering Ag Neue 2-substituierte ergolinderivate
DE19832191A1 (de) * 1998-07-17 2000-01-27 Knoell Hans Forschung Ev Neuartige Ergolinamin-Derivate und ihre Verwendung
ES2325880T3 (es) 2001-06-08 2009-09-23 Ipsen Pharma Analogos quimericos de somatostatina-dopamina.
TW200637559A (en) * 2005-03-29 2006-11-01 Shionogi & Co 3-propenylcefem derivative
TWI523863B (zh) 2012-11-01 2016-03-01 艾普森藥品公司 體抑素－多巴胺嵌合體類似物
US9777039B2 (en) 2012-11-01 2017-10-03 Ipsen Pharma S.A.S. Somatostatin analogs and dimers thereof

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3238211A (en) * 1966-03-01 Derhvatives of g-methyl and i,g-dimethyl ergolhne
AT258479B (de) * 1961-05-29 1967-11-27 Farmaceutici Italia Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen aus der Klasse des D-6-Methyl- (und -1,6-Dimethyl)-8-amino-methyl-ergolins I
GB1005880A (en) * 1961-11-10 1965-09-29 Sandoz Ag Ergolene and ergoline derivatives
NL6710210A (sv) * 1966-07-29 1968-01-30
CH507248A (de) * 1967-03-16 1971-05-15 Spofa Vereinigte Pharma Werke Verfahren zur Herstellung von D-6-Methylergolin(I)ylessigsäure
BR6915443D0 (pt) * 1969-07-18 1973-03-13 Farmaceutici Italia Processo para a preparacao de derivados de ergolina
US3966941A (en) * 1970-09-23 1976-06-29 Spofa United Pharmaceutical Works Composition for preventing lactation or pregnancy in mammals and the method for using the same
SE393615B (sv) * 1971-05-19 1977-05-16 Sandoz Ag Forfarande for framstellning av 6-metyl-8 beta-ureidometyl-ergolener
NL7416120A (nl) * 1973-12-21 1975-06-24 Farmaceutici Italia Werkwijze voor het bereiden van pyrimidinoami- nomethylergolinederivaten.
US3996228A (en) * 1973-12-21 1976-12-07 Societa' Farmaceutici Italia S.P.A. Pyrimidinoaminoethyl ergoline derivatives
GB1573621A (en) * 1976-01-02 1980-08-28 Sandoz Ltd Acylated 6-methyl-8a-amino-ergoline i compounds
DE2656344A1 (de) * 1975-12-23 1977-07-07 Sandoz Ag Ergolinderivate, ihre verwendung und herstellung
HU178396B (en) * 1978-03-20 1982-04-28 Vianova Kunstharz Ag Process for producing new 8-beta-hydrazion-methyl-ergoline-and -ergolene derivatives
DD138979A1 (de) * 1978-09-27 1979-12-05 Karlheinz Seifert Verfahren zur herstellung von acylthioharnstoffen mit ergolinstruktur
US4201862A (en) * 1979-03-16 1980-05-06 Eli Lilly And Company 2-Azaergolines and 2-aza-8(or 9)-ergolenes
DE3129714A1 (de) * 1981-07-23 1983-02-10 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Anti-psychotikum

Also Published As

Publication number Publication date
ATA399682A (de) 1986-01-15
DK494882A (da) 1983-05-07
SE8206282L (sv) 1983-05-07
FI73214B (fi) 1987-05-29
IT8224077A0 (it) 1982-11-04
FI823727L (fi) 1983-05-07
FI823727A0 (fi) 1982-11-01
IE54327B1 (en) 1989-08-30
SU1189347A3 (ru) 1985-10-30
SE8206282D0 (sv) 1982-11-04
CA1191841A (en) 1985-08-13
GB2112382B (en) 1985-03-06
IL67155A0 (en) 1983-03-31
US4500712A (en) 1985-02-19
FR2516083B1 (sv) 1984-05-25
GR77055B (sv) 1984-09-05
AT381091B (de) 1986-08-25
AU553903B2 (en) 1986-07-31
IE822614L (en) 1983-05-06
FI73214C (sv) 1987-09-10
FR2516083A1 (fr) 1983-05-13
GB2112382A (en) 1983-07-20
CS775282A2 (en) 1984-01-16
JPS628433B2 (sv) 1987-02-23
JPS5885886A (ja) 1983-05-23
AU9009082A (en) 1983-05-12
CH650506A5 (de) 1985-07-31
BE894927A (fr) 1983-05-05
ZA828095B (en) 1983-09-28
CS232000B2 (en) 1985-01-16
DE3240727A1 (de) 1983-05-19
IL67155A (en) 1985-07-31
IT1205272B (it) 1989-03-15
NL8204225A (nl) 1983-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1560056A3 (ru) Способ получени производных 1,3,9,9 @ -тетрагидро-2Н-имидазо [4,5- @ ]хинолин-2-она или их фармацевтически приемлемых солей
SU1349700A3 (ru) Способ получени (2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо-/2,1- @ /хиназолинил)оксиалкиламидов,их оптических изомеров или фармакологически приемлемых солей с кислотами
FI91151C (sv) Förfarande för framställning av farmaceutiskt aktiva bensimidazolföreningar
SE452884B (sv) Ergolinderivat, forfarande for deras framstellning och farmaceutiska kompositioner der de ingar
SE451015B (sv) Substituerade moranolinderivat
SE460968B (sv) Mellanfoerening, till framstaellning av terapeutiskt anvaendbara derivat av 4-amino-5-alkylsulfonyl-orto-anisamider, vilken utgoeres av 2-metoxi-4-amino-5-alkyltio- eller 2-metoxi-4-amino-5-alkylsulfonylbensoesyra
PL136015B1 (en) Method of obtaining novel imidazolilophenylamidines
NO311672B1 (no) Nye forbindelser, farmasöytisk preparat inneholdende slike forbindelser, deres anvendelser, og fremgangsmåter for deresfremstilling
HU201955B (en) Process for producing new ribofuranuronic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
SE446267B (sv) Nya kinolylguanidinderivat, forfaranden for framstellning derav samt farmaceutiska kompositioner innehallande nemnda derivat
US4432990A (en) 5-Aminoimidazoles as immunoregulants
EP0397364B1 (en) Heterocyclic guanidines as 5ht 3 antagonists
EP0180158A1 (en) Thiadiazine compound, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it
EP0329126B1 (en) Heterocyclic compounds and antiulcer agents
EP0069154B1 (en) Novel thiazole compounds, process for their preparation, and medicinal composition containing same
CA1058208A (en) Pharmaceutical n,n'(phenylphenylene) dioxamic acid derivatives
US4164579A (en) Hydroxythiazolidine-2-thiones
US4451475A (en) Cyclic sulphenamide compounds, their production and their medicinal use
US4511574A (en) N-(4-Phenyl-2-thiazolyl)carbamate derivatives
CA1075240A (en) 4,5,6,7-tetrahydroimidazo-(4,5-c)-pyridine derivatives
US4349674A (en) Quinoalinyl esters of carbamimidothioic acids
JPS596851B2 (ja) ピペリジン誘導体
US4582907A (en) 2-(2-amino-2-thiazolin-4-yl)acetic acid
US6500837B2 (en) Fused ring system containing indole as M4 selective aza-anthracene muscarinic receptor antagonists
EP0641784B1 (en) Benzimidazole derivative, production thereof, antiemetic containing same as active ingredient, and intermediate for producing same

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8206282-9

Effective date: 19900706

Format of ref document f/p: F