CS232000B2 - Manufacturing process of new ergoline derovatives - Google Patents
Manufacturing process of new ergoline derovatives Download PDFInfo
- Publication number
- CS232000B2 CS232000B2 CS827752A CS775282A CS232000B2 CS 232000 B2 CS232000 B2 CS 232000B2 CS 827752 A CS827752 A CS 827752A CS 775282 A CS775282 A CS 775282A CS 232000 B2 CS232000 B2 CS 232000B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- methyl
- ergoline
- carbon atoms
- yield
- Prior art date
Links
- AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 6-[4-[(6ar,9r,10ar)-5-bromo-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carbonyl]piperazin-1-yl]-1-methylpyridin-2-one Chemical compound O=C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC(Br)=C(C=34)C2)C1)C)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(=O)N1C AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 0.000 title claims abstract description 68
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 44
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 4
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000006431 methyl cyclopropyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- -1 3-benzoyl-thioureidomethyl Chemical group 0.000 description 28
- CPEKAXYCDKETEN-UHFFFAOYSA-N benzoyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NC(=O)C1=CC=CC=C1 CPEKAXYCDKETEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 13
- RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N Hidralazin Chemical compound C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VITFJKNVGRZRKB-UHFFFAOYSA-N acetyl isothiocyanate Chemical compound CC(=O)N=C=S VITFJKNVGRZRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N alpha-methyl-L-dopa Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N 0.000 description 5
- 229960002474 hydralazine Drugs 0.000 description 5
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 4
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OCKPROYBCPQWJO-UHFFFAOYSA-N acetyl isocyanate Chemical compound CC(=O)N=C=O OCKPROYBCPQWJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000026 anti-ulcerogenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 3
- 101100231508 Caenorhabditis elegans ceh-5 gene Proteins 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- LURYMYITPCOQAU-UHFFFAOYSA-N benzoyl isocyanate Chemical compound O=C=NC(=O)C1=CC=CC=C1 LURYMYITPCOQAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDKCFLQDBWCQCV-UHFFFAOYSA-N benzyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NCC1=CC=CC=C1 MDKCFLQDBWCQCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- BNTOYYSKEDTQHC-QFIXIFRTSA-N n-[[(6ar,9r,10ar)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]methylcarbamoyl]benzamide Chemical compound C([C@@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)C1)C)NC(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 BNTOYYSKEDTQHC-QFIXIFRTSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- SJVGFKBLUYAEOK-SFHVURJKSA-N 6-[4-[(3S)-3-(3,5-difluorophenyl)-3,4-dihydropyrazole-2-carbonyl]piperidin-1-yl]pyrimidine-4-carbonitrile Chemical compound FC=1C=C(C=C(C=1)F)[C@@H]1CC=NN1C(=O)C1CCN(CC1)C1=CC(=NC=N1)C#N SJVGFKBLUYAEOK-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001340534 Eido Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCRBOOJBPETMF-UHFFFAOYSA-N N-acetylthiourea Chemical compound CC(=O)NC(N)=S IPCRBOOJBPETMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAADZYUXQLUXFX-UHFFFAOYSA-N N-phenylmethylthioformamide Natural products S=CNCC1=CC=CC=C1 QAADZYUXQLUXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030201 Oesophageal ulcer Diseases 0.000 description 1
- RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N Oxotremorine Chemical compound O=C1CCCN1CC#CCN1CCCC1 RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- IXCCQSTVBSTCLP-PSOPSSQASA-N [(6ar,9s,10ar)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]methanamine Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN)CN([C@@H]2C2)C)=C3C2=CNC3=C1 IXCCQSTVBSTCLP-PSOPSSQASA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Substances C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- PUSKHXMZPOMNTQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,1,3-benzoselenadiazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C2N=[Se]=NC2=C1 PUSKHXMZPOMNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- BNZBMEIFAOYZEA-UHFFFAOYSA-N n-cyanoacetamide Chemical compound CC(=O)NC#N BNZBMEIFAOYZEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000001175 peptic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020004 porter Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- LYULLJDMUFOQHU-UHFFFAOYSA-N propanoyl isothiocyanate Chemical compound CCC(=O)N=C=S LYULLJDMUFOQHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035485 pulse pressure Effects 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 102000012498 secondary active transmembrane transporter activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040003878 secondary active transmembrane transporter activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/10—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hetero atoms directly attached in position 8
- C07D457/12—Nitrogen atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových ergolinových derivátu, které je možno používat jako léčiva.
Vynález zejména popisuje způsob výroby ergolinových derivátů obecného vzorce I
X (CH^ňNH-C-NH-A”6
ve kterém
Ri znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
Rž představuje atom vodíku, atom halogenu, methylovou skupinu, kyanoskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylthioskupinu,
Rs znamená atom vodíku nebo methoxyskupinu,
Rá představuje alkylovou, alkenylovou, al kinylovou nebo cykloalkylovou skupinu, obsahující vždy až 4 atomy uhlíku nebo methylcyklopropylovou skupinu,
X znamená atom kyslíku, atom síry nebo iminoskupinu,
A představuje karbonylovou skupinu nebo sulfonylovou skupinu,
В znamená alkylovou, alkenylovou, alkinylovou či cykloalkylovou skupinu obsahující vždy až 4 atomy uhlíku, methylcyklopropylovou skupinu, popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou arylalkvlovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku nebo popřípadě substituovanou monoheterocyklickou skupinu, obsahující 5 nebo 6 členů kruhu a 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, síru a kyslík, přičemž shora zmíněné substituenty jsou vybrány ze skupiny zahrnující alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu a atomy halogenů, dále znamená alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenoxyskupinu a n má hodnotu 0, 1 nebo 2, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí.
Výraz „halogen“ v definici sloučenin obecného vzorce I zahrnuje s výhodou chlor nebo brom, ale také fluor.
Alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku se míní zejména skupina methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová, butylová, terc.butylová a isobutylová.
Heterocyklickými zbytky ve významu symbolu B mohou být například zbytek triazolylový, tetrazolylový, imidazolylový, pyrrolylový, pyridylový, pyrimidylový, pyrazinylový a pyridazinylový.
Jako zvlášť výhodné sloučeniny vyráběné způsobem podle vynálezu se uvádějí:
6-methyl-8a- (3-benzoyl-thioureidomethyi )-10/-ergolin,
6-methyl-83- (3-benzoylllhioureidomethyl) ergolin,
6-methy--8i3l- (3-acetyl-thioureidomethyl ] ergolin,
6lmethyl-83l· (3-propionyllthioureidomethyl) ergolin,
6lmethyl-8al (3-benzo o^dlU^ii^i^H^(^i^do]^(e thy 1) ergolin,
6^01144-8/8- (3-benzoyl-thiour eido) ergolin, 6-methyl-8αe (3-benzo yl· ureid omethyl) -103ergolin,
6^θΐΙη4-843- (3-benzoyl-ureidomethyl J ergolin,
6-methyl-8^- (3-acetyl-ureidomethyl J ergolin, 6-Inethyll8al (3-benzoyl-ureidomethyl ] ergolin,
6-methy--8;-l (3-benzoyl-ureido J ergolin, 6-methy--&3- (3-ac e ty 1 - ureido) ergolin, 6-methyl-8-- (3-b enz оуЬИЯои reedoe thyl) ergolin,
6lmethy--81/3l (3-acttyl-thiouгeidoethyl J ergolin,
6-methy 1-8/3- (3-benzoyl-иге idoe thyl) ergolin, 6^01117--83- (3-acetyl-thioureido ] ergolin, 6 '‘mothy--8-l (3-benzoyl-guanidinomethyl ) ergolin,
6-methyl-813- (3-acetyl-guanidinomethyl J ergolin,
1.6- dimethyl·83-( 3-acetyl-thioureidomethyl)ergolin,
1.6^^βϋ^1-83- (3-nikotinoyl-guanidinomethyl Jergolin,
1,6 -dimethyl-83l [ 3- (5-bromnikotlnoyl Jguanidinomethyl ] ergolin,
6-methy--83l (3-p-toluensulf ony-lureidomethyl)-ergolin,
10-methoxy-6-methy--83'- ( 3-a c ety 1-thioureidomethyl jergoHn,
10-me thoxy-l,6-dimethy--83- (3-acetyllthioureidomethyl ) ergolin,
B-methyl--^ 3-acetyl-thioureidomethyl ergolin,
6-methy-l8a- (ureido methyl) ergolin,
6-pгopyl-83l (3-b e nzo у Ι-ηρθο doethyl) ergolin, e-ally 1 - -/3- (3-benzoyl-ureidoethyl J ergolin,
2.6- dimethy--8(3-( 3-acetyllureidomethyl Jergolin a
2-br om-6-methyl-83l (3-acetyl-ureidomethyl Jergolin.
V souladu s vynálezem se způsob výroby ergolinových derivátů shora uvedeného o becného vzorce I vyznačuje tím, že se ergolinamin obecného vzorce II
Ri, Rž, Rs, Rí a n mají shora uvedený význam, nechá reagovat s isokyanátem, isothiokyanátem nebo isoiminokyanátem obecného vzorce III
X=C = N—A—B (ΠΙ) ve kterém
A, B a X mají shora uvedený význam,
Kondenzace podle vynálezu se s výhodou provádí v organickém rozpouštědle, jako v acetonitrilu, dioxanu nebo toluenu, při teplotě místnosti nebo za varu rozpouštědla, po dobu od 1/2 do 2 hodin. Po ukončení rtakce je možno surový produkt vyčistit krystalizací nebo chromatografií.
Ergolinammy obecného vzorce III, používané jako výchozí látky při práci způsobem podle vynálezu, jsou buď známé, nebo je lze připravit redukcí odpovídajících --karbamoyl( alkyl )-ergolinů lithium- a aluminiumhydridem, jak je popsáno v americkém patentním spisu č. 3 23Б 211.
Způsobem podle vynálezu vyrobené ergolinové deriváty a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli mají průměrnou až dobrou antihypertoníckou účinnost a působí na gastroenterický systém. Tyto sloučeniny zejména vykazují antiulcerogenní, antisekretorickou a prakticky zanedbatelnou anticholinergní účinnost a lze je proto používat v terapii, například při prevenci a léčbě pep- * tických, například duodenálních, žaludečních a jícnových vředů, a k inhibici sekrece žaludeční kyseliny.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich netoxické, farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami nebo jejich směsi, je možno aplikovat buď . parenterálně, nebo orálně. Obvykle se příslušný podíl účinné látky kombinuje s vhodným farmaceutickým nosičem.
Výrazem „příslušný podíl účinné látky“ se míní každé množství, které vykazuje žádanou účinnost bez vyvolávání nežádoucích vedlejších účinků.
Farmaceutické nosiče, které se obvykle používají v kombinaci s výše zmíněnými látkami podle vynálezu, mohou být pevné nebo kapalné a obecně se volí v závislosti na zamýšleném způsobu aplikace.
Mezi pevné nosiče náležejí například laktosa, sacharosa, želatina, agar apod., zatímco kapalnými nosiči jsou voda, sirup, podzemnicový olej, olivový olej apod.
Sloučeniny podle vynálezu je možno s nosnými látkami kombinovat řadou způsobů . a vyrábět například tablety, kapsle, čípky, roztoky, emulze, prášky, sirupy apod.
Hodnocení účinnosti na gastroenterický systém
Antiulcerogenní účinnost sloučenin vyrobených způsobem podle vynálezu dokládá například jejich aktivita při testu inhibice otevřených vředů u krys podle metody, kterou popsali Bonfils a spol., Therapie, 1960, 15, 1096. Podle této metody se testované sloučeniny podávají orálně 1 hodinu před imobilizací. K testu se používá 6 samců krys [Sprague-Dawley) o hmotnosti 100 až 120 g, kteří byli 24 hodiny udržováni o hladu. Imobilizace se ' provádí za použití pravoúhlé ohebné drátěné sítě s malými oky. Po 4 hodinách se krysy usmrtí, jejich žaludky se vyjmou a mikroskopicky se zjistí počet poškozených míst.
Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu vykazují rovněž antisekretorickou ú činnost na žaludeční sliznici, o čemž svědčí například to, že jsou aktivní co do inhibice žaludeční sekrece po intraduodenální aplikaci krysám podle metody, kterou popsali H. Shay a spol., Gastroenter. 1945, 43,, 5. Podle této metady se testované sloučeniny aplikují intraduodenální injekcí v době provedení ligatury. K ' testu se používají skupiny vždy 6 samců krys (Sprague-Dawleyj o hmotnosti 110 ' až 130 g. 24 hodiny před zahájením pokusu se krysy nekrmí, neomezují se však v příjmu pitné vody.
Test se provádí. tak, že se vrátníky zvířat pod lehkou etherovou narkosou podvážou a za 4 hodiny po ligatuře se krysy usmrtí. Žaludeční sekret se shromáždí a 10 minut se odstřeďuje při 3500 ot/min, načež se zjistí obsah objemu vzorku s odečtením sedimentu. Podíl volné kyseliny chlorovodíkové v žaludeční šťávě se zjišťuje titrací 0,01 N hydroxidem sodným. do pH 7.
V následující tabulce I jsou shrnuty zjištěné hodnoty EDso jednak antiulcerogenní účinnosti (orální aplikace) a jednak antisekretorické účinnosti (intraduodenální aplikace) u krys, jimž byly shora uvedeným způsobem podávány sloučeniny podle vynálezu.
sloučenina
Tabulka I protivředová účinnost (EDso mg/kg per os) antisekretorická účinnost (EDso, mg/kg intraduodenálně)
6-methyl-8e-(3-benzoylthiour eidome-
| thyljergolin (příklad 2) | 0,7 | 1,4 |
| 6-methyl-8a- (3-benzoylthioureidome- | ||
| thyl)-10Ccrgolin (příklad 1) | 4(2 | 2,5 |
| 6-methyl-8a- (3-benzoy lureidomethyl) - | ||
| ergolin (příklad 10) | 7 | 1 |
Vzhledem k tomu, že četná protivředová činidla vykazují pozoruhodnou, ale nežádoucí anticholinergní účinnost, jako je tomu v případě atropinu, byla zkoumána schopnost sloučenin podle vynálezu antagonisovat syndrom vyvolaný u myší oxotremorinem, podle metody, kterou popsali G. P. Leszkovszky a L. Tardos, Europ. J. Pharmac. 1971, 15, 310.
Tento test se provádí na skupinách vždy 5 myších samců o hmotnosti 20 až 25 g. Z dosažených výsledků vyplývá, že sloučeniny podle vynálezu nevykazují až do dávky 100 mg/kg (orální podání) žádný anticholinergní účinek.
Hodnocení antihypertonické účinnosti
U skupin vždy 4 spontánně hypertonie kých krys (SHR, Kyoto) starých 8 až 10 týdnů (Charles Rives, Itálie), se provádí nepřímé měření systolického krevního tlaku.
Zvířata se 10 až 15 minut udržují za o kolní teploty 36 °C, aby se umožnil záznam tepového tlaku, načež se u nich nepřímou metodou (snímání na ocasu) měří systolický . krevní tlak a srdeční frekvence.
Testované sloučeniny se podávají jednou denně po čtyři po sobě následující dny, a to orálně v suspenzi v 5% arabské gumě. Měření se provádí před začátkem ošetření a pak za 1 a 5 hodin po podání účinné látky, a to jak prvního, tak čtvrtého dne ošetřování.
Kontrolní zvířata dostávají pouze nosič v množství 0,2 ml/100 g tělesné hmotnosti. Jako standardní srovnávací látky se testují rovněž hydralazin (1 až 5 mg/kg per os) a a-methyl-dopa (30 až 100 mg/kg per os).
Změny systolického krevního tlaku a srdeční . frekvence, způsobené testovanou látkou, se vypočítávají a vyjadřují jako odchylky od hodnot naměřených před ošetřením.
Zjištěné hodnoty jsou uvedeny v následujících tabulkách II a III.
Tabulka II
Účinek na systolický krevní tlak (SKT) u spontánně hypertonických ' krys. Střední odchylky od hodnot naměřených před ošetřením v mm Hg (skupiny po 4 krysách)
| sloučenina | dávka (mg/kg per os) | změny SKT (Δ шш Hg) | |||
| 1. den | 4. den | ||||
| 1 hodina po aplikaci | 5 hodin po aplikaci | 1 hodina po aplikaci | 5 hodin po aplikaci | ||
| 6-methyl-8/3- (3-acrtylthio- | |||||
| ureidomethyl j ergolin | |||||
| (příklad 3) | 5 | —22 | —36 | —16 | —40 |
| 6-methy--83- (3-acetylureido- | |||||
| mrthyl)rrgolin (příklad 9) | 5 | —25 | —17 | —57 | —56 |
| 6-methyl-8«- (3-80^^^- | |||||
| idomethyl) ergolin | |||||
| (příklad 26) | 5 | —28 | — 60 | —45 | —36 |
| hydralazin | 1 | — 5 | — 15 | — 5 | 0 |
| 5 | —40 | — 20 | —20 | — 7 | |
| a-methyl-dopa | 30 | —10 | —20 | — 10 | 0 |
| 100 | —10 | — 25 | —20 | -25 |
Tabulka III účinek na srdeční frekvenci (SF) u spontánně hypertonických krys. Střední odchylky od hodnot naměřených před ošetřením sloučenina dávka (mg/kg per os) v počtu tepů za minutu (skupiny po 4 krysách) změny SF (tepy/min)
1. den 4. den hodina 5 hodin 1 hodina 5 hodin po aplikaci po aplikaci po aplikaci po aplikaci
6-methyl-8+ (3-acetyl-thioureidomethyl) ergolin
| (příklad 3) | 5 | -10 | —20 | —15 | —21 |
| 6 -methyl-83- (3-acetylureidomethyl) ergolin (příklad 9) | 5 | -10 | —15 | —17 | —22 |
| 6-methyl-8a- (3-acrtylureidomethyl) ergolin (příklad 26) | 5 | + 5 | + 8 | J- 9 | +10 |
| hydralazin | 1 | +30 | +35 | +25 | +15 |
| 5 | — 40 | —-45 | -+18 | +15 | |
| a-methyl-dopa | 30 | +35 | +40 | +45 | +30 |
| 100 | +70 | +40 | + 50 | +10 |
Z údajů uvedených v tabulce II vyplývá, že sloučeniny podle vynálezu spolehlivě způsobují snížení systolického krevního tlaku u spontánně hypertonických krys.
K tomuto snížení krevního tlaku nedochází pouze prvního dne ošetření, ale i čtvrtého dne, z čehož vyplývá, že v daném případě nedochází k obvyklému poklesu účinnosti při dlouhodobějším podávání. V porovnání s hydralazinem a a-methyl-dopa vykazují nové sloučeniny podle vynálezu v dávce 5 mg/kg silnější hypotonický účinek, zejména čtvrtého dne.
Pokud jde o účinek na srdeční frekvencí je z tabulky III zřejmé, že nové sloučeniny nezvyšují srdeční frekvenci, jak k tomu dochází v případě hydralazinu a a-methyl-dopa, ale že naopak vyvolávají mírnou bradykardii.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklad 1
6-methyl-8a- ( ) -lOJergolin (Rí = Rz = R3 = H, Rd = СНз, X = s, A = CO, B = CsHs, n = 1)
K suspenzi 2g 8a-aminomethyl-6-methyl-10:j/--rgolinu ve 22 ml acetonltrilu se při teplotě 80 °C za třepání přidá 1,05 ml benzoylisothiokyanátu. Reakční roztok se 30 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se odpaří ve vakuu k suchu. Chromatografií zbytku na silikagelu za použití chloroformu s 2 % methanolu jako elučního činidla se získá 2,2 g sloučeniny uvedené v názvu, tající po krystalizaci z diethyletheru při 153 až 155 °C.
Příklad 2
6-шг№у-*83- (3-benzoyШlioш'eidomethyl) ergolin (Ri - R2 — Rs = H, R4 — CHs, X = = S, A = CO, B = СбИз, n = 1)
Pracuje se analogickým způsobem jako v příkladu 1 s tím, že se namísto 8a-aminoinethyl6miethyl110j-eegolinu použije 8/3-aminomethyl-6-methylergolin. Ve ' výtěžku 71 1/1 se získá sloučenina uvedená v názvu tající při 236 až 237 °C.
Příklad 3
6imethyl-83- (3-acetylthioureidomethyl) ergolin (Ri = R? = Rs — H, Rd = B — CHs, X = S, A = CO, n = 1)
Pracuje se analogickým způsobem jako v příkladu 2 s tím rozdílem, že se namísto benzoylisothiokyanátu použije acetylisothiokyanát a namísto acetonitrilu toluen. Ve výtěžku 55 % se získá sloučenina uvedená v názvu, o teplotě tání 219 až 211 °C.
Příklad 4
6-me^-^li5^]^&/3i (--propionyltliioureidomethyl ) ergolin (Ri — R2 = Rs = H, Rd = CHs, X = = S, A = CO, B = C2H5, n = 1)
Pracuje se analogickým způsobem jako v příkladu 2 s tím rozdílem, že se namísto benzoylisothiokyanátu použije propionyliso— thiokyanát a namísto acetonitrilu dioxan. Ve výtěžku 58 % se získá sloučenina uvedená v názvu, o . teplotě tání 225 až 226 °C.
Příklad 5
6imethyl—8ai (3-benzoylthioureidomethyl ] ergolin (Ri = Rž = Rs — H, Rd = CHs, X — = S, A = CO, B = CeHs, n = 1)
Pracuje se analogickým ' způsobem jako v příkladu - 1 s tím rozdílem, že se namísto 8αlaminomethy^6-InetIlyl-10/Sergolinu použije 8aiaminomethyli6-methylergolin. Ve výtěžku 65 % se získá sloučenina uvedená v názvu, o teplotě tání 155 až 156 °C.
Příklad 6
6-meth.yl-83--3-—enzov1ihioureido) ergolin (Ri = Rz = Rs = H, Rd = CH3, X = S, A = = CO, B = C5H5, n i 1)
Pracuje se analogickým způsobem jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že se namísto - 8i lαlaminomethyll6lmethyl-11j---rgolinu použije e/^aπlino--6--me6hylergolin. Ve výtěžku 71 % se získá sloučenina uvedená v názvu, o teplotě tání 224 až 225 °C.
Příklad 7
6-methyli8ai (3-benzoylureidomethyl ) —1O3— gfgBlm [Ri = Rž = R s = H, Ri = CHs, X ' = = O, A = CO, B = CeHs, n = 1]
Pracuje se analogickým způsobem jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že se namísto benzoylisothiokyanátu použije benzoylisoi kyanát. Ve výtěžku 64 % se získá sloučenina uvedená v názvu, o teplotě tání 142 až 144 °C.
Příklade
6imethyi-83i (3-Ьепгоушге1ЬотеШу1) i ergolin (Ri = R2 = Rs = H, Rd = CHs, X = = O, A = CO, B = C6H5, n = 1)
Pracuje se analogickým způsobem jako v příkladu 2 s tím . rozdílem, -že se namísto benzoylisothiokyanátu použije benzoylisoi kyanát. Ve výtěžku 73 % se získá sloučenina uvedená v názvu, o teplotě tání 181 až 181 °C.
P ř -í k 1 - a d 9
6imethyi-83i (3-ac etyiur eidomethyl) ergolin (R1 = r2 _ R3 = H, R4 ~ B = CHs, X = O, A — CO, n = 1)
Pracuje se analogickým způsobem jako v příkladu 2 s tím rozdílem, že se namísto benzoylisothiokyanátu použije acetylisokyai nát. Ve výtěžku 65 % se získá sloučenina uvedená ' v názvu, o teplotě tání 256' až i 257 °C.
Příklad ' 11
6lmethyi-8α— (3-be nzo а^Уушг^ i } i ergolin (Ri = Rz — Rs ~ H, Ri = CHs, X = = O, A = CO, B = C6H5, n = 1)
Pracuje se analogickým způsobem jako v příkladu 5 s tím rozdílem, že se namísto benzoylisothiokyanátu použije benzoylisoi kyanát. Ve výtěžku 71 % se získá sloučenina uvedená v názvu, o teplotě tání 191 až 191 °C.
Příklad 11
6-m(^ethyi-8J/^--(^--κeΊn^c^I^1iUΊ^]^<^io) ergolin [Rl = Rz = Rs = H. R4 = CHs, X = O. A = = CO. B = CeHs, n = 1)
Pracuje se analogickým způsobem, jako v příkladu 6 s tím rozdílem, že se namísto benzoylisothiokyanátu použije benzoylisoi kyanát. Ve výtěžku 74 % se získá sloučenina uvedená v názvu, o teplotě tání - 239 až 241 - °C.
Příklad 12
6imethyi-83i (3-acetylur eido) ergolin (Ri = R;; = Rs = H, Rd = B = CHs, X = ~ O, A — CO, n = 1)
Pracuje se analogickým způsobem jako v příkladu -6 s tím rozdílem, že se namísto benzoylisothiokyanátu·· použije acetylisokyanát. Ve · výtěžku 54 % se získá sloučenina uvedená v názvu, o teplotě tání 237 až 239 °C.
Příklad 13
6-methy--83- (3-benzoylthiour eidoethyl) ergolin (Ri = Ra = Rs = H, Rá = CHs, X = = S, A'= CO, B = C6H5, n = 2)
Pracuje se analogickým způsobem jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že se namísto ea-aminomethyl-6-methyl-1OJergolinu použije 8/-aminoethyl-6-methylergolin. Ve výtěžku 85 °/o se získá sloučenina uvedená v názvu, o teplotě tání 205 až 207 °C.
Příklad 14
6-methy--83- (3-acetylthioureideethyl) ergolin (Ri = R2 Rs = H, R4 = B = CH3, X = g, A = CO, n = 2]
Pracuje se analogickým způsobem jako· v příkladu 13 s tím rozdílem, že se namísto benzoylisethiekyanátu použije acety-lsethlekyanát. Ve výtěžku 78 % se získá sloučenina uvedená v názvu, o teplotě tání · 213 až 215 °C.
Příklad 15
6-methyl-&3- ( ) ergolin (R1 = Rz = Rs = · H, R4 = CH3, X = O, A = = CO, B = C6H5, n = 2]
Pracuje se analogickým způsobem jako· v příkladu . 13 s tím rozdílem, že se namísto benzeylisethiokyanátu použije beozoylisokyanát. Ve výtěžku 72 % teorie se získá sloučenina uvedená· v názvu, o· teplotě tání 215 · až 217 °C.
Příklad 16
6lmethyll80- (3-ace ty 1 thiou reido) ergolin (Ri = Rž = Rs = H, R4 · = B = CHs, X = = S, A = CO, o = 0)
Pracuje se analogickým způsobem jako v příkladu 6 s tím rozdílem, že se namísto benzeylisothiokyanátu použije acetylisethiel kyanát. Ve výtěžku 68 % se získá sloučenina uvedená v názvu, o teplotě tání 240 až 242 °C.
Příklad 17
6lmethyl-8.3l (3-benzoy1guanidinemethyl ] ergolin (Ri = R2 = R3 = H, Rr = CHs, X = = NH, A = CO, B = C6H5, n = 1)
Pracuje se analogickým způsobem jako v příkladu 2 s tím rozdílem, že se namísto beozeylisothiokyanátu použije benzoylkyanl amid. Ve výtěžku 64 % se získá sloučenina uvedená v· názvu, o teplotě tání 190 až 191 °C.
Příklad 18
6^611^1-83- () ergolin (Ri = R2 = Rs· = H, · R4 = B = CHs, X · = NH, A = CO, n = l)
Pracuje se analogickým způsobem jako v příkladu 2 s tím rozdílem, že se namísto beozoylisothiokyanátu použije acetylkyanamid. Ve · výtěžku 58 ··% · se získá sloučenina uvedená v názvu, o teplotě tání 218 až 220 °C.
Příklad 19
1.6-dimethyl-83- (3-acetylthioureldomethyl) ergolin (Ra = R3· = H, Ri — R4 = B — Clk, X = · S, A = · CO, n = 1]
Pracuje se analogickým způsobem jako v příkladu 3 s tím rozdílem, že se · namísto 8β-aminomethy--6-methylergo-inu použije 81íi-aminomethy1ll,6-dimethylerge-m. Ve výtěžku 70 % se získá sloučenina uvedená v názvu, o teplotě tání 195 až 197 °C.
Příklad 20 e,6-dimeyhylj8$- (3-niketiney-guanidioomethylj ergolin (Ra = R3 = H, Ri = R4 = CHs, X = NH, A = CO, B = 3-C5H4N, n = 1)
Pracuje se analogickým způsobem jako v příkladu 19 s tím rozdílem, že se namísto 2cetylisethiekyaoátu použije niketinoylkya0l · amid. Ve výtěžku 48 % se získá· sloučenina uvedená v názvu, o teplotě tání 207 až 209 °C.
Příklad 21
1,6ldlmethyl-íjS- [ 3- (5-br ) gu2nidioemethy- ] ergolin (R2 = R3 = H, Ri · = R4 - CHs, X = NH, A = CO, B = 5^-3^5^^ o = 1)
Pracuje se analogickým způsobem jako v příkladu 19 s tím rozdílem, že se namísto acetylisothiokyanátu použije 3-bromoikotlnoy-kyanamid. Ve výtěžku 55 °/o se získá sloučenina uvedená v názvu, o teplotě tání 140 až 142 °C.
Příklad 22
6lmethy--8ι/^ (3-p-telueosulf enylureidomel thyl)ergelio (Ri = R2 = R3 = H, R4 = CHs, X = o, A = SO2, B · = 4-CH3-C6H4, n = 1)
Pracuje se analogickým způsobem jako v příkladu 2 s tím rozdílem, že se namísto benzoylisothiokyanátu použije p^^osu-fonylisokyanát. Ve · výtěžku ·73 % se · získá sloučenina uvedená v názvu o teplotě tání 234 až 236 °C.
Příklad 23
10^01^^7-6^6111-1-83- (3-acetylthioureidomethylj ergolin (Ri = R2 = H, R3 - OCH3, R4 = B = CHs, X = s, A = CO, n = 1)
i
Pracuje se analogickým způsobem jako v příkladu 3 s tím rozdílem, že se namísto 8i61-6^I^ii101^m^t:hyl- 6-methylergolinu použije 8/36minomethyl-10-methoxy-6-methylergolin. Získá se sloučenina uvedená v názvu, o teplotě tání 212 až 214 °C. Výtěžek činí 75 %.
P ř í k 1 a d 24
10-methoxy-l,6-dimethy--83- (3-aeetylthioureidomethyl) ergolin (R2 = H, R3 = . OCHs, Ri = R4 = B = CHs, X = s, A = CO, n = 1)
Pracuje se analogickým způsobem jako v příkladu 3 s tím rozdílem, že se namísto 83-aminnmethy1l6-methy1ergolinu použije 83-6minomethy1-10-methoxy-l,6-dlmethyíergolin. Ve výtěžku 73 % se získá sloučenina uvedená v názvu, o teplotě tání 170 až 172 °C.
Příklad 25
6-methyl-8a- (3-ac etylthioureido те Шу1) ergolin (Ri = Ri = R3 — H, Ri = CHs, X ~ = S, A = CO, n = 1)
Pracuje se analogickým způsobem jako v příkladu 5 s tím rozdílem, že se namísto benzoylisothiokyanátu použije acetylisothiokyanát. Ve výtěžku 71 o/o se získá sloučenina uvedená v názvu, o teplotě tání · 204 až 205 °C.
Příklad 26
6-methyl-8a- (3-acetylur eidom ethyl) ergolin [Ri = r2 = R3 = h, R4 = B = · CHs, X = = O, A = · CO, n = 1)
Pracuje se analogickým způsobem jako v příkladu 5 s tím rozdílem, že se namísto benzoylisothiokyanátu použije acetylisokyanát. Ve výtěžku 70 % se získá sloučenina uvedená v názvu, o teplotě . tání 182 až 183 °C. ;
Příklad 27
6-pr opyl-83l· (3-benzoylur eidoethyl) ergolin (R1 = r2 . = Rj = h, R4 = nCsHz, X = O, . A = CO, B = CeHs, n = 2)
Pracuje se analogickým způsobem jako v příkladu 8 .s tím rozdílem, že se . namísto 83-6mmnmethy1l6-methy1ergolinu použije 83-aminoethyl-B-propylergolin.. Ve výtěžku 71 % se získá sloučenina uvedená v názvu, . o teplotě tání 194 až 196 °C.
Příklad 28
6-ally--83- (3-benzoylureidoethyl ) ergolin (R1 = R2 = Rs = H, R4 = CHz— CH = CH2, X = o, A = CO, B .= CeHs, n = 2]
Pracuje se analogickým způsobem jako v příkladu 8 s tím rozdílem, že se namísto 83-aminomethyl-6-methylergolinu použije 8/3-aminoethyl-6-allylergolin. Ve výtěžku 64 % se získá sloučenina uvedená v názvu, o teplotě tání 173 až 175 °C.
Příklad 29
2,6-dime-h3--83- (3-acetylur eidomethyl) ergolin (Ri = Rs = H, R2 = R4 — B = CHs, X = O, A CO, n = lj
Pracuje se analogickým způsobem jako v příkladu 9 s tím rozdílem, že se namísto 33-am ' Llomethyl-6-methyldrgolinu použije 86-6ImnoImGthy1l6,6-6imethylergolm. Ve . výtěžku 69 % se získá sloučenina uvedená .v názvu, o teplotě tání 275 až 277 °C.
Příklad 30
2-brom-6-methy--83- [ 3-acetylurdidomdthyl) ergolin (Ri . — R3 = H,.R2 = Br, R4 — = B = CHs, X = O, A = CO, n = l)
Pracuje se analogickým způsobem jako v příkladu 9 s tím, že se namísto 83-aminomdthyl-6-methylergolinu použije 83-aminomdthyl-2-brom-6-methylergolin. Získá se .sloučenina uvedená v názvu, o teplotě tání 210 až 212 °C. Výtěžek činí 73 °/o.
Claims (3)
- PREDMET vynalezu1. Způsob výroby nových ergolinových derivátů obecného vzorce I sík, síru a kyslík, přičemž shora zmíněné substituenty jsou vybrány ze skupiny zahrnující alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s . 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu a atomy halogenů, dále znamená alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenoxyskupinu a n má hodnotu 0, 1 nebo 2, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se ergolinamin obecného vzorce II ve kterémRi znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,Rz představuje atom vodíku, atom halogenu, methylovou skupinu, kyanoskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylthioskupinu,R3 znamená atom vodíku nebo methoxyskupinu,Rá představuje alkylovou, alkenylovou, alkinylovou nebo cykloalkylovou skupinu, obsahující vždy až 4 atomy uhlíku nebo methylcyklopřopylovou skupinu,X znamená atom kyslíku, atom síry nebo iminoskupinu,A představuje karbonylovou skupinu nebo sulfonylovou skupinu,B znamená alkylovou, alkenylovou, alkinylovou či cykloalkylovou skupinu obsahující vždy až 4 atomy uhlíku, methylcyklopropylovou skupinu, popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou arylalkylovou . skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku nebo popřípadě substituovanou monoheterocyklickou skupinu, obsahující 5 nebo 6 členů kruhu a 1 . až 4 heteroatomy vybírané ze skupiny zahrnující du- ve kterémRi, Rz, Rí, Rí a n mají shora uvedený význam, nechá v organickém rozpouštědle reagovat s isokyanátem, isothiokyanátem ' nebo isoimlnokyanátem obecného ' vzorce IIIX=C = N—A—B (III) ve kterémA, B a X mají shora uvedený význam a získaná sloučenina se popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující - se tím, že se jako organické rozpouštědlo použije acetonltril, dioxan nebo toluen.
- 3. Způsob podle bodu 1 nebo 2,. vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě od 18 °C do teploty varu rozpouštědla, po dobu od 1/2 do 2 hodin.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8133631 | 1981-11-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS775282A2 CS775282A2 (en) | 1984-01-16 |
| CS232000B2 true CS232000B2 (en) | 1985-01-16 |
Family
ID=10525712
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS827752A CS232000B2 (en) | 1981-11-06 | 1982-11-01 | Manufacturing process of new ergoline derovatives |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4500712A (cs) |
| JP (1) | JPS5885886A (cs) |
| AT (1) | AT381091B (cs) |
| AU (1) | AU553903B2 (cs) |
| BE (1) | BE894927A (cs) |
| CA (1) | CA1191841A (cs) |
| CH (1) | CH650506A5 (cs) |
| CS (1) | CS232000B2 (cs) |
| DE (1) | DE3240727A1 (cs) |
| DK (1) | DK494882A (cs) |
| FI (1) | FI73214C (cs) |
| FR (1) | FR2516083A1 (cs) |
| GB (1) | GB2112382B (cs) |
| GR (1) | GR77055B (cs) |
| IE (1) | IE54327B1 (cs) |
| IL (1) | IL67155A (cs) |
| IT (1) | IT1205272B (cs) |
| NL (1) | NL8204225A (cs) |
| SE (1) | SE452884B (cs) |
| SU (1) | SU1189347A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA828095B (cs) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3151912A1 (de) * | 1981-12-23 | 1983-06-30 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue ergolin-aminoderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
| PH21123A (en) * | 1983-04-28 | 1987-07-27 | Erba Farmitalia | Ergoline derivatives |
| DE3413657A1 (de) * | 1984-04-09 | 1985-10-17 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue ergoline |
| ATE107647T1 (de) * | 1984-04-09 | 1994-07-15 | Schering Ag | 2-substituierte ergolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel. |
| GB2173189B (en) * | 1985-02-21 | 1988-04-27 | Maruko Pharmaceutical Co | Ergoline derivatives and salts thereof and pharmaceutical compositions thereof |
| GB8515528D0 (en) * | 1985-06-19 | 1985-07-24 | Erba Farmitalia | Ergoline derivatives |
| DE3528584A1 (de) * | 1985-08-06 | 1987-02-19 | Schering Ag | Neue 1-alkyl-ergolin-thioharnstoffderivate |
| DE3533672A1 (de) * | 1985-09-19 | 1987-03-26 | Schering Ag | Neue 12- und 13-substituierte ergolinderivate |
| DE3535930A1 (de) * | 1985-10-04 | 1987-04-09 | Schering Ag | Neue 2-substituierte ergolinderivate |
| ATE204278T1 (de) * | 1992-12-24 | 2001-09-15 | Pharmacia & Upjohn Spa | Serotoninergische ergolin derivate |
| DE19832191A1 (de) * | 1998-07-17 | 2000-01-27 | Knoell Hans Forschung Ev | Neuartige Ergolinamin-Derivate und ihre Verwendung |
| JP3996897B2 (ja) | 2001-06-08 | 2007-10-24 | ソシエテ・ドゥ・コンセイユ・ドゥ・ルシェルシュ・エ・ダプリカーション・シャンティフィック・エス・ア・エス | ソマトスタチン−ドーパミンキメラ類似体 |
| WO2006104141A1 (ja) * | 2005-03-29 | 2006-10-05 | Shionogi & Co., Ltd. | ３－プロペニルセフェム誘導体 |
| TWI523863B (zh) | 2012-11-01 | 2016-03-01 | 艾普森藥品公司 | 體抑素－多巴胺嵌合體類似物 |
| RU2015120570A (ru) | 2012-11-01 | 2016-12-20 | Ипсен Фарма С.А.С. | Аналоги соматостатина и их димеры |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3238211A (en) * | 1966-03-01 | Derhvatives of g-methyl and i,g-dimethyl ergolhne | ||
| AT258479B (de) * | 1961-05-29 | 1967-11-27 | Farmaceutici Italia | Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen aus der Klasse des D-6-Methyl- (und -1,6-Dimethyl)-8-amino-methyl-ergolins I |
| GB1005880A (en) * | 1961-11-10 | 1965-09-29 | Sandoz Ag | Ergolene and ergoline derivatives |
| NL6710210A (cs) * | 1966-07-29 | 1968-01-30 | ||
| CH507248A (de) * | 1967-03-16 | 1971-05-15 | Spofa Vereinigte Pharma Werke | Verfahren zur Herstellung von D-6-Methylergolin(I)ylessigsäure |
| BR6915443D0 (pt) * | 1969-07-18 | 1973-03-13 | Farmaceutici Italia | Processo para a preparacao de derivados de ergolina |
| US3966941A (en) * | 1970-09-23 | 1976-06-29 | Spofa United Pharmaceutical Works | Composition for preventing lactation or pregnancy in mammals and the method for using the same |
| DK140596B (da) * | 1971-05-19 | 1979-10-08 | Sandoz Ag | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 8beta-(ureidomethyl)-ergolenderivater. |
| US3996228A (en) * | 1973-12-21 | 1976-12-07 | Societa' Farmaceutici Italia S.P.A. | Pyrimidinoaminoethyl ergoline derivatives |
| NL7416120A (nl) * | 1973-12-21 | 1975-06-24 | Farmaceutici Italia | Werkwijze voor het bereiden van pyrimidinoami- nomethylergolinederivaten. |
| GB1573621A (en) * | 1976-01-02 | 1980-08-28 | Sandoz Ltd | Acylated 6-methyl-8a-amino-ergoline i compounds |
| DE2656344A1 (de) * | 1975-12-23 | 1977-07-07 | Sandoz Ag | Ergolinderivate, ihre verwendung und herstellung |
| HU178396B (en) * | 1978-03-20 | 1982-04-28 | Vianova Kunstharz Ag | Process for producing new 8-beta-hydrazion-methyl-ergoline-and -ergolene derivatives |
| DD138979A1 (de) * | 1978-09-27 | 1979-12-05 | Karlheinz Seifert | Verfahren zur herstellung von acylthioharnstoffen mit ergolinstruktur |
| US4201862A (en) * | 1979-03-16 | 1980-05-06 | Eli Lilly And Company | 2-Azaergolines and 2-aza-8(or 9)-ergolenes |
| DE3129714A1 (de) * | 1981-07-23 | 1983-02-10 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Anti-psychotikum |
-
1982
- 1982-10-29 GB GB08231053A patent/GB2112382B/en not_active Expired
- 1982-11-01 NL NL8204225A patent/NL8204225A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-11-01 US US06/438,259 patent/US4500712A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-11-01 CS CS827752A patent/CS232000B2/cs unknown
- 1982-11-01 FI FI823727A patent/FI73214C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-11-01 SU SU823506255A patent/SU1189347A3/ru active
- 1982-11-02 AT AT0399682A patent/AT381091B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-11-02 AU AU90090/82A patent/AU553903B2/en not_active Ceased
- 1982-11-02 IL IL67155A patent/IL67155A/xx unknown
- 1982-11-02 IE IE2614/82A patent/IE54327B1/en unknown
- 1982-11-03 GR GR69718A patent/GR77055B/el unknown
- 1982-11-03 FR FR8218418A patent/FR2516083A1/fr active Granted
- 1982-11-04 SE SE8206282A patent/SE452884B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-11-04 JP JP57192620A patent/JPS5885886A/ja active Granted
- 1982-11-04 DE DE19823240727 patent/DE3240727A1/de not_active Ceased
- 1982-11-04 IT IT24077/82A patent/IT1205272B/it active
- 1982-11-04 CA CA000414917A patent/CA1191841A/en not_active Expired
- 1982-11-04 ZA ZA828095A patent/ZA828095B/xx unknown
- 1982-11-05 DK DK494882A patent/DK494882A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-11-05 CH CH6452/82A patent/CH650506A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-11-05 BE BE0/209409A patent/BE894927A/fr not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA828095B (en) | 1983-09-28 |
| NL8204225A (nl) | 1983-06-01 |
| DK494882A (da) | 1983-05-07 |
| IT8224077A0 (it) | 1982-11-04 |
| ATA399682A (de) | 1986-01-15 |
| IE54327B1 (en) | 1989-08-30 |
| SE8206282L (sv) | 1983-05-07 |
| IE822614L (en) | 1983-05-06 |
| GB2112382A (en) | 1983-07-20 |
| AU9009082A (en) | 1983-05-12 |
| AU553903B2 (en) | 1986-07-31 |
| FR2516083B1 (cs) | 1984-05-25 |
| IL67155A (en) | 1985-07-31 |
| FI73214C (fi) | 1987-09-10 |
| CA1191841A (en) | 1985-08-13 |
| US4500712A (en) | 1985-02-19 |
| GR77055B (cs) | 1984-09-05 |
| CH650506A5 (de) | 1985-07-31 |
| SE8206282D0 (sv) | 1982-11-04 |
| JPS5885886A (ja) | 1983-05-23 |
| AT381091B (de) | 1986-08-25 |
| FI73214B (fi) | 1987-05-29 |
| FI823727A0 (fi) | 1982-11-01 |
| DE3240727A1 (de) | 1983-05-19 |
| JPS628433B2 (cs) | 1987-02-23 |
| BE894927A (fr) | 1983-05-05 |
| IT1205272B (it) | 1989-03-15 |
| CS775282A2 (en) | 1984-01-16 |
| SE452884B (sv) | 1987-12-21 |
| GB2112382B (en) | 1985-03-06 |
| IL67155A0 (en) | 1983-03-31 |
| SU1189347A3 (ru) | 1985-10-30 |
| FI823727L (fi) | 1983-05-07 |
| FR2516083A1 (fr) | 1983-05-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4076820A (en) | Benzoquinolizines and hypotensive compositions containing them | |
| CS232000B2 (en) | Manufacturing process of new ergoline derovatives | |
| US4125620A (en) | 2-[(2',6'-Disubstituted-phenyl)-imino]-imidazolidines and salts thereof | |
| HUP0102313A2 (hu) | Imidazo-piridin-származékok, eljárás előállításukra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint intermedierek | |
| GB2071095A (en) | Heterocyclic compounds processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR100717489B1 (ko) | 피리도피리미디논 화합물, 이의 제조 방법 및 이를함유하는 약제 조성물 | |
| KR880001317B1 (ko) | 이미다졸릴페닐 아미딘 유도체의 제조방법 | |
| HU198713B (en) | Process for producing ergolin derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| NZ203956A (en) | Imidazo(1,2,-a)pyridine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| EP0216247A2 (en) | Use of alpha 2 adrenergic receptor antagonists for the production of pharmaceutical compositions for treating colonic spasm, irritable bowel syndrome and constipation and process for preparing such pharmaceutical compositions | |
| CA1051878A (en) | Compounds with ergoline skeleton and a process for the preparation thereof | |
| US4472398A (en) | Condensed pyrimidines | |
| US4734501A (en) | N-alkylation of dihydrolysergic acid | |
| US4432990A (en) | 5-Aminoimidazoles as immunoregulants | |
| US3822262A (en) | Phenyl acetylimino-imidazolines and-hexahydropyrimidines | |
| IL112364A (en) | Pharmaceutical compositions containing 3-phenylsulphonyl-3, 7-diazabicyclo £3.3.1| nonane compounds for the treatment of cardiac arrhythmias, some new such compounds and their preparation | |
| US4024258A (en) | Composition of and method for reducing hypertension with a 1-[1-(indol-3-ylethyl)-piperazin-4-yl]-3-substituted urea | |
| US4452982A (en) | Process for the preparation of nitrogen-bridgehead condensed pyrimidine compounds, and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4495189A (en) | Condensed pyrimidines | |
| CS220336B2 (en) | Method of producing new guanidine derivatives | |
| US4681881A (en) | 5-alkoxy-pyrido[4,3-d]pyrimidine derivatives | |
| US4499269A (en) | Fused 1,3,5-triazines | |
| US4681885A (en) | 5-oxo-pyrido[4,3-]pyrimidine derivatives | |
| US4720499A (en) | Treating blood vessel diseases with pyrido[4,3-b][1,6]naphthyridine-derivatives | |
| EP1047668B1 (en) | Triazepinones, process for their preparation and their therapeutic application |