SU1189347A3

SU1189347A3 - Способ получени производных эрголина

Info

Publication number: SU1189347A3
Application number: SU823506255A
Authority: SU
Inventors: Бернарди Луиджи; Темперилли Альдемио; Руджиери Даньела; Аркари Джулиана; Сальвати Патриция
Original assignee: Фармиталиа Карло Эрба С.П.А.(Фирма)
Priority date: 1981-11-06
Filing date: 1982-11-01
Publication date: 1985-10-30
Also published as: ATA399682A; DK494882A; SE8206282L; FI73214B; IT8224077A0; FI823727L; FI823727A0; IE54327B1; SE452884B; SE8206282D0; CA1191841A; GB2112382B; IL67155A0; US4500712A; FR2516083B1; GR77055B; AT381091B; AU553903B2; IE822614L; FI73214C

Abstract

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЭРГОЛИНА общей формулы CH2-NH-C-T H-C-B X о где R - низша алкильна группа; X - атом кислорода или серы; В - низший алкил или фенил, отличающийс тем, 5то эрголинамин общей формулы :нг-1мнс. н где R имеет указанные значени , SS подвергают взаимодействию в среде л ацетонитрила, диоксана или толуола при температуре кипени растворител с изоцианатом или изотиоцианатом общей формулы X C N-C-B II О эо со где X и В имеют указанные значени , с последукедим вьщелением целевых про00 дуктов. 4;

Description

1 Изобретение относитс к способу получени новых производных эрголин общей формулы I , СН2-МН-С-Ш-С-В О О . N-R 1Н где R - низша алкильна группа; . X - атом кислорода или серы; В - низший алкил или фенщ1, обладакнцих ценными фармакологически ми свойствами. Известен способ получени 8-заме щенных зрголенов подобной структуры путем взаимодействи изоцианатпроиз водных эрголенов с вторичными амина в среде инертного органического раств рител , например толуола, при повышенных температурах. Целевые продук ты обладают гипотензивным действием to . Цель изобретени - получение нов производных эрголина общей структур ной формулы 1, обладающих новьми дл данной группы соединений фармакологическими свойствами. Цель достигаетс тем, что соглас но предлагаемому способу эрголинамин общей формулы П где R )имеет указанные значени , подвергают взаимодействию в среде ацетонитрила, диоксана или толуола при температуре кипени растворител с изоцианатом или изотиоцианатом об щей формулы Ш X C N-C-B II О где X и В имеют указанные значени , с последукмдим выделением целевых пр дуктов известными методами. Пример 1. 6-Метил-8о -(3-бен зоил-тиоуреидометил)-10 /J-эрголин (К,, R,CH,, , ,). 7 1,05 мл бензоилтиоцианата добавл ют к суспензии из 2 г 8ог-аминометил-6-метил-10/3-эрголина в 2Й мл ацетонитрила при при встр хивании . Раствор подвергают нагреванию с обратным холодильником в течение 30 мин, а затем выпаривают в вакууме до высыхани . Остаток хроматографируют на силикагеле (раствор дл элюировани - хлороформ с 2% метанола). Получают 2,2 г целевого соединени , т.пл. 153-155 С, после кристаллизации из простого диэтилового эфира. П р и м е р 2. 6-Метил-8/Э-(3-бензоил-тиоуреидометил )-эрголин ( S; ) получают, как в примере 1, использу 8 аминометш1-6-метил-зрголин вместо 8л -аминометил-6-метш1-10/ -эрголина . Т.пл. 236-237°С. Выход .70%, П р и м е р 3. 6-Метил-8 -(3-ацетил-тиоуреидометил )-эрголин ( ) получают, как в примере 2, использу ацетилизотиоцианат вместо безоилизотиоцианата и толуол вместо ацетонитрила . Т.пл. 209-2Ю С. Выход 55%. П р и м е р 4, 6-Метил-8й-(3-пропионил-тиоуреидометил )-эрголин (R, R,CH.5; ) получают так же, как и в примере 2, исдользу пропионилизотиоцианат вместо бензоилизотиоцианата и диоксан вместо ацетонитрила. Т.пл. 225-226 С. Выход 58%. П р и м е р 5. 6-Метил-8(-(3-бензоил-тиоуреидометил )-эрголин (R .; ) получают так же, как в примере 1, использу 8о -аминометил-6-метил-эрголин вместо 8об-аминометш1-6-метил-10уЗ-эрголина . Т.пл. 155-15б С. Выход 65%. П р и м е р 6. 6-Метил-8уЗ-(3-бензонл-тиоуреидо )-эрголин (, ) получают так же, как в примере 1, использу 8 амино6-метил-эрголин вместо 8 об-аминометил-6-метш1-10уЗ-эрголина . Т.пл. 224225°С . Выход /0%. Пример 7, 6-Метил-8а;-(3-бензоил-уреидометил )-10у}-эрголин ( R,,H; ,; В получают так же, как и в примере 1, использу беизоилизоцианат вместо 142-144С. бензоилизотиоцианата. Т.пл. Выход 64%. П р и м е р 8. 6-Метил-8 -(3-бензоил-уреидометил )эрголин ( В ) получают так же как и в примере 2, использу бензоилизоцианат вместо бензоилизотиоцианата . Т.пл. 180-181°С, Выход 73%. П р и м е р 9. 6-Метил-8 -(3ацетил-уреидометил )-эрголин ( ,; ) получают так ке, как ив примере 2, использу ацетилизоцианат вместо бензоилизотиоцианата . Т.пл. 256-257с. Выход 65%. Пример 10. 6-Метил-81Й-(3-бензоил-уреидометил )-эрголин (R ,H ) получают так же как и в примере 5, использу бензоилизоцианат вместо бензоилизотиоиианата Т.Ш1. 19р-191°С. Выход 70%. Пример 11. 6-Метил-8(3-бензоил-уреидо )-эрголин ( C(,V.; ) получают так же, как и в примере 6, использу бензоилизоцианат вместо бензоилизотио цианата. Т.пл. 239-241 0. Выход 74%. Пример 12. 6-Метил-8/3-(3ацетил-уреидо )-эрголин (R, ) получают так же, как и в примере 6, использу ацетилизоцианат вместо бензоилизотиоцианата Т.пл. 237-239с. Выход 54%. П р и м е р 13. 6-Метил-8Л -(3-бен зоил-тиоуреидоэтил)-эрголин (R,,H; ) получают так же, как и в примере 1, использу СД-аминоэтил-б-метилэрголин вместо 8 -аминоэтил-6-метил10 -эрголина . Т.пл. 205-207°С. Выход 85% Пример 14. 6-Метил-8/ -(3-ацетил-тиоуреидозтил )-эрголин (R,R2 ) получают так же, как и в примере 13, использу ацетилизоцианат вместо бензоилизотиоцианата . Т.пл. 213-215с. Выход 78%. Пример 15. 6-Метил-8уЗ-(3-бен- 5 зоил-уреидоэтил)-эрголин (Rj R CHg; ,; ) получают так же, как и в примере 13, использу бензоилизоцианат вместо бензоилизотиоцианата . Т.пл. 215-217 0, Вькод 72%. jo Пример 16. 6-Метил-8 -(3-ацетил-тиоуреидо )-эрголин (Rj R, X-S; ) получают также, как и в примере 6, использу ацетилизотиоцианат вместо бензоилизотио- jj цианата. Т .пл. 240-242 С. Выход 68%. Пример 17. 6-Метил-80-(3-бензоил-гуанидинометил )-эрголин ( R,,H; ,; ) получают так же, как и в примере 2, использу бензоилцианамид вместо бензоилизотиоцианата. Т.пл. 19019lc . Выход 64%. Пример 18. 6-Метил-8/3-(3-ацетил-гуанидинометил )-зрголин (R, ) получают так же, как и в примере 2, использу ацетилцианамид вместо бензоилизотиоцианата. Т.пл. 218220°С . Выход 58%. Пример 19. 1,6-Диметил-8 /3-(3-ацетил-тиоуреидометил)-зрголин ( ) получают так же, как и в примере 3, использу 8/3 амино-метил-1,6-диметилэрголин вместо 8й-аминометил-6-метилзрголина . Т.пл. 195-197с. Выход 70%. П р и м е р 20. 1,6-Димeтил-8 (3-никoтинoил-гyaнидинoмeтил)-эpгoлин ( R,,; B 3-CcH-N; ) получают так же, как и в примере 19, использу никотиноилцианамид вместо ацетилизотиоцианата. Т.пл. 207-209°С. Выход 48%. П р и м е р 21. 1,6-Диметил-8Л 3- (5-бромникотиноил)-гуанидинометил1эрголин ( R, B 5Br-3-CjH2N; ) получают так же, как и в примере 19, использу 5-бромникотиноилцианамид вместо ацетилизотиоцианата . Т.пл. 140-142 0. Выход 55%. Пример 22. 6-Метш1-8Я-(3-г толуолсульфонил-уреидометил )-эрголин (.H; В 4-СН5-CgH ; ) получают так же, как и в примере 2, использу П-толуолсульфонилизоцианат вместо бензоилизотиоцианата . Т.пл. 234-236 0; Выход 73%. П ри м е р 23. 10-Метокси-6-метил-8Д- (3-ацетил-тиоуреидометил)-эрголин (R, .; ,; ) получают так же, как и в примере 3, использу 8Д-аминометил1О-метокси-6-метил-эрголин вместо 8Я-аминометил-6-метил-эрголина. Т .пл. 212-214 о. Выход 75%. П р и м е р 24. 10-Метокси-1,6диметил-8 - (3-ацетил-тиоуреидометил)эрголин ( R,R 4. ) получают так же, как и в примере 3, использу 83-аминометил1р-метокси-1 ,6-диметил-эрголин вместо 8 р-аминометил- 6-метил-эрголина. :Т.пл. 170-172 0. Выход 73%. П р и м е р 25. 6-Метил-8|)г-(3-аце ггил-тноуреидометил)-эрголин (Ri R ) получают так же, как и в примере 5, использу ацетилиэотиоцианат вместо бензоилизотиоцианата . Т.пл. 20А-205 С. Выход 71%, . П р и м е р 26. 6-Метил-8(х;-(3-аце тил-уреидометил)-эрголин ( ) получают, так же, как и в примере 5, использу ацетилизоцианат вместо бензоилизотио цианата. Т.пл. 182-183с. Выход 70% Пример 27. 6-Пропил-8(3бензоил-уреидоэтил )-эрголин ( ,; ) получают так же, как и в примере 8, использу 8В-амино.этил-6-пропш1-эрголин вместо 8/ -аминометил-6-метилэрголина . Т.пл. 194-196°С. Выход 71% П р и м е р 28. 6-Аллил-8А-(3-бен зоил-уреидоэтил)-эрголин ( , Кл СН СН-ъНл 5 ) получают так же, как и в примере 8, использу 8/}-аминоэтил-6-аллил-эрголинвместо 8А-аминометил6-метил-эрголина . Т.пл. 173-175 С, Выход 64%. Пример 29.2,6-Диметил-8-уЗ (3-ацетил-уреидометш1)-эрголин (R,R. ) получают так же, как и в примере 9, использу 8Я-аминонетил-2,6-диметилэрголин вместо 8/ -аминометил-6-метил-эрголина . Т.пл. 275-277 С. Выход 69%. П р и м е р 30. 2-Вром-6-метил-8 /:}-(3-ацетилуреидометил)-эрголин (К,Кз Н; ) получают так же, как и в примере 9, использу 8Я-аминометил-2-бром-6-мети-эрголин вместо 8/ -аминометил-6метил-эрголина . Т.пл. 210-212 С. Выход 73%. Производные эрголина, полученные согласно предлагаемому способу про вл ют противогипертоническое действие (от умеренного до хорошего) и активны по отношению к желудочнокишечной системе (в частности, они обладают противо звенной, антисекреторной и очень незначительной антихолинергической активностью, поэтому их используют в терапии, например, дл предупреждени и лечени пептических зв, например дуоденальной желудочной и пищевода, и подавл ют секрецию желудочной кислоты). Соединени 1 и их нетоксичные фармацевтически приемлемые кислые добавочные соли или их смеси можно вводить парентерально или перорально, обычно в комбинации с подход щим фармацевтическим носителем. Фармацевтические носители могут быть твердьми или жидкими в зависимости от способа введени . К твердым носител м относ тс лактоза, сахароза, желатина, агар-агар и т.п., к жидким - вода, сироп, арахисовое масло, .оливковое масло и т.п. Соединение формулы 1 можно выпускать в виде различных лекарственных форм, таких как таблетки, капсулы , свечи, растворы, эмульсии, порошки и сиропы. Действие на желудочно-кишечную систему. Соединени формулы 1 про вл ют противо звенное действие: подавл ют ограниченные звы у крыс в соответствии с методом Бонфилса. В соответствии с этим методом испытуемые соединени вводили через рот за час до иммобилизации. Дл эксперимента использовали шесть самцов крыс Sprague-Dawley (100-120 г), голодавгших в течение 24 ч. Дл иммобилизации использовали квадратную гибкую проволочную сеть с маленькими чейками . Через 4 ч после иммобилизации крыс умертвили, удалили желудки и подсчитали повреждени под аналитическим микроскопом. Соединени формулы 1 обладают также гастрическим антисекреторным действием: они оказались активными после введени в двенадцатиперстную кишку, подавл секрецию в желудке у крыс в соответствии с методом H.Shay, В соответствии с этим методом испытуемые соединени ввели посредством инъекций в двенадцатиперстную кишку во врем перев зки. Дл каждой группы использовали шесть самцов крыс Sprague-Dawley. За 24 ч до испытатани крыс лишили пищи, но продолжали давать воду. В день операции перев зали под легкой эфирной анестезией привратник (пилорус). Через 4 ч после перев зки крыс умертвили . Секреторное содержимое желудка центрифугировали со скоростью 3500 об/мин в течение 10 мин и определили объем меньшего осадка. Количество свободной хлористоводород ной кислоты в желудочном соке определили путем титровани 0,01н, гидр ксидом натри до конечной точки рН 7. В табл. 1 приведены величины ЭД (эффективна доза) соединений, полученных по предлагаемому способу, дл крыс, Та:к как многие противо звенные агенты про вл ют как и атропин неже лательное антихолинергическое дейст вие, соединени формулы 1 также оценивали с точки зрени их действи против синдрома, вызванного оксотреморином у мьппей в соответствии со способом Leszkovszky G.P. и Tardos L, В соответствии с этим методом использовали дл каждой группы 5 самцов мьппей (вес тела 2025 г). Полученные результаты показы вают, что соединени формулы 1 не обладают антихолинергическим действием , при дозе не выше 100 мг/кг пе рорально. Противогипертоническое действие. Непр ь&ле измерени систолического давлени крови (СДК) проводили у групп из четьфех крыс со спонтанной гипертонией (SHR/Киото) в возра те 8-10 недель (Чарлз Ривес, Итали Животных держали при в течение 10-15 мин, после чего записали пуль а затем измерили СДК и частоту серд цебиени пр мым методом с манжетой на хвосте, использу W+W. ВР-измери тель, модель 8005, Соединени , суспендированные в 5%-ной аравийской камеди, вводили перорально раз в течение четьфех дней подр д аГ измерени проводили до начала лечени и через 1 и 5 ч после введени дозы как в первый, так и на четвертый день лечени . Привод тс средние значени разности величин (4 крысы в группе). Контрольные животные получали только аксципиент (0,2 мл/100 г вес В качестве ссылочных стандартов испытали также гидралазин и 0 -метил диоксифенилаланин. Вызванные лекарством изменени в СДК и частоте серд 478 цебиени вычислили как разницу в величинах до и после лечени . Результаты испытаний приведены в табл. 2 и 3. Из данных табл. 2 видно, что соединени формулы 1 вызывают стойкое понижение СДК у спонтанно гипертонических крыс (то, что уменьшение кров ного давлени наблюдаетс не только в первый день лечени , но и на четвертьй день, доказывает отсутствие толерантности). По сравнению с действием гидралазина и ой-метил-д оксифенилаланина новые соединени при дозе 5 мг/кг оказывают большее гипотензивное действие, особенно на четвертый день. Как видно из данных табл. 3, новые соединени не увеличивают частоту сердцебиени , как гидралазин и oi-метил-диоксифенилаланин, а вызывают умеренную брадикардию. Таблица 1 6-Метил-8р (3-бензоилтиоуреидометил )-эрго- . ЛИН (пример 2) 6-Метил-8оС (3-бензоИлтиоуреидометил )-10уЗэрголин (пример 1) 6-Метил-8л (3-бензоилуреидометил )эрголин (пример 10)

Таблица2

6-Метил-8й-(З-ацетил-тиоуреидометил )-эрголин (пример 3)

6-Метил-8/}-(3-ацетил-уреидометил)эргол .ин (пример 9)

6-Метил-8ой-(3-ацетил-уреидометил)6-Кетил-8/3- (3-ацетил-тиоуреидометил )-эрголин (пример 3)

6-Метил-8й-(3-ацетил-уреидометан)эрголин (пример 9)

6-Метил-8с,-(3-ацетил-уреидометил)эрголин (пример 26)

-22

-36

-40

-16

-25

-56

-17

-57

ТаблицаЗ

-10 -20 -15 -21

+10 -15 -17 -22

+5 +8 +9 +10 Примечание. Привод тс (4 крысы в средние значени разности величин группе).

Claims

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОД-

НЫХ ЭРГОЛИНА общей формулы где R - низшая алкильная группа; X - атом кислорода или серы; В - низший алкил или фенил, отличающийся тем, пто эрголинамин общей формулы где R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию в среде ацетонитрила, диоксана или толуола при температуре кипения растворителя с изоцианатом или изотиоцианатом общей формулы

X=C=N—С~В

II

О где X и В имеют указанные значения, с последующим выделением целевых продуктов.