KR860001314B1 - 티오알킬아미드 1-옥시드 니코틴산 및 그 염의 제조방법 - Google Patents

티오알킬아미드 1-옥시드 니코틴산 및 그 염의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

티오알킬아미드 1-옥시드 니코틴산 및 그 염의 제조방법
본 발명은 티오알킬아미드 1-옥시드 니코틴산 및 그 염의 제조방법에 관한 것이다.
히스타민 수용체가 H1수용체(Ash and Schild, Brit, J. Pharmac, Chemother. 1966, 27, 427) 및 H2수용체(Black 등, Nature 1972, 236, 1972)로 세분되고, 이들중 H2수용체의 선택적 차단(block)은 위액분비를 억제하므로, 히스타민 H2수용체의 길항 물질로서(이후 "H2차단제"로 칭함) 수많은 제춤들이 제안되어 왔다. 따라서 부리마미드, 메티아미드, 시메티딘, 라니티딘, 티오티딘, 에틴티딘, 옥스메티딘과 같은 국제 관용명을 가진 화합물들이 대부분의 과학 간행물의 주제를 이루어 왔고, 이들중 하나인 시메티딘은 이미 궤양성 질환의 치료에 널리 사용되어 왔다.
상기의 모든 생성물들은 그들의 분자내에 하기와 같은 구조가 존재함을 특징으로 한다.
Figure kpo00001
여기서, Y는 산소 또는 황원자 또는 N-CN 또는 CH-NO2기를 나타내고, 이들 구조는 선형이거나 또는 옥스메티딘의 경우에서와 같이 고리내에 포함되기도 한다. 상기의 생성물은 모두, 1개의 탄소원자에 대해 2개의 질소원자가 존재함을 특징으로 한다.
히스타민 H2수용체는 위점막뿐 아니라, 동결절, 심실의 심근층 및 관상혈관에 존재하고, 공지의 H2차단체는 심장 및 위수용체 모두에 대해 활성적이라는 사실이 공지되어 있다. 따라서, 심장의 H2수용체 차단은 시메티딘에 의한 궤양성 질환 치료에 있어 부작용을 야기하는 서맥 및 심장 수축부전의 원인이 되기도 한다(Clinica Terapeutica, 1981, 96, 81-91, 특히 84페이지).
따라서, 위와 심장의 H2수용체 차단 활성간의 해리, 특히 위의 경우에 더욱 바람직하고, 심장 레벨(cardiac level)에 부작용이 거의 없는 화합물을 얻는 것이 바람직하게 되었다.
상기의 구조(I)에는 존재하지 않았던 1-옥시드니코틴 아미드가 히스타민 H2수용체를 길항시키는 유익한 작용을 갖을뿐만 아니라 이 작용은 심장의 H2수용체 레벨에서 바람직하게 작용하는 것을 알아내었다.
따라서 본 발명은 하기 구조식(II)로 표시되는 새로운 티오알킬아미드 1-옥사이드 및 그의 약학적으로 허용되는 염의 제조법에 관한 것이다.
Figure kpo00002
이 약학적으로 허용되는 염에는, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 술페이트, 숙시네이트, 타르타레이트, 시트레이트, 푸마레이트, 말레에이트, 4, 4'-메틸렌-비스(3-히드록시-2-나프토에이트)(이하, "파모에이트"로 칭함), 2-나프탈렌-술포네이트(이하, "나프실레이트"로 칭함), 메탄술포네이트(이하, "메실레이트"로 칭함), p-톨루엔술포네이트(이하, "토실레이트"로 칭함), 등과 같은, 구조식(II)화합물의 분자내에 존재하는 1∼2개의 염기성 관능기를 염류화시키는 무기 또는 유기산으로 부터 유도된 무독성염이 포함된다.
구조식(II)의 생성물의 제법은, 0℃내지 사용용매의 비등온도에서 하기 구조식(III)의 2-(5-디메틸아미노메틸푸란-2-일메틸티오) 에틸아민과 1-옥시드니코틴산의 관능 유도체를 유기용매중에서 반응시킴을 특징으로 한다.
Figure kpo00003
(상기식의 화합물은 공지 화합물로서, 예를들면 프랑스공화국 특허공고 제2,360,587호에 기재되어 있다.)
무수물, 혼합무수물, 염화물 또는 활성화 에스테르를 적당한 관능 유도체로 사용할 수 있다.
반응 온도는 0℃내지 사용용매의 비등온도까지 변화시킬 수 있으나, 보통 주위온도에서 반응을 수행한다. 1-옥시드 니코틴산의 관능 유도체로서 염화물이 사용되는 경우에서와 같이 발열반응일 경우에는, 냉각시키면서 반응을 수행하는 것이 바람직하다.
알코올(예 ; 메탄올, 에탄올), 또는 할로겐용매(예 ; 염화메틸렌, 디클로로에탄, 클로로포름)을 반응용매로 사용하는 것이 바람직하나, 사용된 시약에 적합한 기타유기용매(예 ; 디옥산, 테트라히드로푸란, 또는 헥산과 같은 탄화수소)도 사용이 가능하다.
반응하는 동안에 염산 또는 기타늬 산이 방출되는 경우에는 예를들어 알칼리성 탄산염 또는 3급 아민과 같은 산수용체의 존재하에서 반응을 수행시킬 수 있으나, 이 양성자수용체는 최종 생성물의 수득에 필수적인 것은 아니다.
반응은 매우 빠르게 진행되는데, 일반적으로 주위 온도에서 2∼4시간 후에 종료되고, 수득된 구조식(II)의 티오알킬아미드는 종래의 기술에 의해 유리염기 또는 그의 염의 형태로 분리된다.
이 유리염기는, 유기용매중에서 적당한 산용액으로 처리하여 그의 약학적으로 허용되는 염으로 변환시키고, 이와같이 수득된 염은 종래의 기술(일반적으로 침전물로 간단한 여과)에 의해 분리된다.
만약, 반응 종료시에, 식(II)의 티오알킬아미드가 염의 형태로 분리된다면, 수소 또는 알칼리성 탄산염에 의해 상응하는 유리염기를 제조할 수 있다.
본 발명의 구조식(II)의 신규 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염은 심장의 H2수용체에는 경미하게 작용하면서, 위의 H2수용체 레벨에서 위액분비를 선택적으로 억제시킴으로써 히스타민 H2수용체의 선택적 길항물질로 작용하므로, 궤양성 질환의 치료에 유용하다.
H2형 수용체에 대한 본 발명 생성물의 작용선택성은, 따로 떼어낸 기니아피그의 회장에서 히스타민에 의해 발생하는 수축실험에 있어서의, H1타입의 항콜린 효능성 및 파파베린 활성의 부재에)의해 결정된다.
위의 히스타민 H2수용체 레벨에서의 본 발명 화합물의 길항작용은, 기니아피그의 따로 분리시킨 위점막상에서 히스타민에 의해 발생하는 분비억제 실험으로 측정한다(P. Holton and J. Spencer, J. Physiol, 1976, 225 ; 465-479).
심장의 히스타민 H2수용체 레벨에서의 본 발명화합물의 길항작용은 기니아피그의 우심방에서의 히스타민에 의해 일어나는 맥박빈도 증가의 억제실험으로 측정한다(D. Rheinhardt 등, 시약 및 작용 1974, 4 ; 217∼221).
표1에는 하기의 실시예에 부호 번호 CM57755로 표시되는 디히드로클로라이드 형의 본 발명에 따른 화합물및 2종의 참조 물질인 국제관용명 "시메티딘"으로 표시되는 2-시아노-1-메틸-3-[2-[(5-메틸이미다졸-4-일)메틸티오]에틸]구아니딘 및 국제관용명 "라니티딘"으로 표시되는 N-[2-[[5-(디메틸아미노)메틸 푸르푸릴]티오]에틸]-N'-메틸-2-니트로-1, 1-에텐-디아민(프랑스 공화국 특허공고 제 FR2360587호)이 표시되어 있고, 떼어낸 기니아피그의 우심방에서의 히스타민에 의해 발생하는 맥박빈도의 증가를 50% 억제시키는 시험조건에서의 생성물 농도(IC50°) 및 떼어낸 기니아피그의 위점막에서의, 히스타민에 의해 발생하는 위액분비를 50% 억제시키는 시험조건하에서의 생성물의 농도(IC50m) 및 IC50m/IC50°의 비가 나타나 있다.
[표 1]
Figure kpo00004
참조 화합물의 값보다 매우 작은 본 발명에 대한 IC50m/IC50°비의 값은, CM57755가 히스타민에 의해 생기는 양성주기변동 작용보다 훨씬 선택적으로 위액분비과다를 길항시킬 수 있음을 나타낸다. 즉, 이는 심장의 H2수용체보다 위의 H2수용체에 대해 더 큰 친화력을 나타낸다.
위의 히스타민 H2수용체에 대한 본 발명 생성물의 길항작용은 고쉬 및 쉴드(Brit. J.Pharmacol 1958 ; 13, 14)법에 따라 히스타민에 의해 발생하는 쥐의 분비 과다에 대한 길항작용에 근거를 둔 분비억제작용시험에서 확인 되었다. 이 시험에 따라 위산분비과다는 15mcmol/kg/시에 해당하는 최대하량을 정맥내 주입시킴으로써 발생하고, 위액 분비는 동물의 위에서의 일정한 속도의 생리용액의 관류에 의해 측정된다. 이 조건에서, CM57755는 0.9mg/kg양의 정맥내투여에 의해 분비과다를 50% 억제하고, 쥐의 정맥내투여에 의한 생성물의 LD50은 300mg/kg이다.
본 발명 생성물의 분비 억제작용은, 분비과다제로서 디마프리트(dimaprit)를 640mcg/kg/시양만큼 사용하여, 에머스 등의 방법(Gastroenterology, 1639 ; 39,1971)에 의해 위수(gastric fistula)를 가진 고양이에게서 측정한다. 이들 조건하에서 정맥관류 및 위내투여에 의해 매우 잘 투여되는 CM57755는, 디마프리트에 의해 생기는 분비과다를 약용량-의존법으로 길항시키고, 그의 활성도는, 몰 기준상에서, 참조 화합물로서 사용된 시메티딘에 필적할만하다. 그러나 본 발명 생성물은 현탁액 치리 후에도 장기간 작용을 하는 반면, 참조 물질의 효과는 좀더 일시적이다.
이들의 활성도에 있어서, 본 발명의 화합물은 거의 독성이 없고 양호한 치료 개수를 나타낸다.
본 발명에서 수득된 화합물 및 그의 염은 약학적 조성물의 유효 성분으로도 사용될 수 있다.
본 발명에 의한 H2수용체 차단활성을 갖는 약학적 조성물에 있어서, 경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 진피투과 또는 직장투여를 위해 유효성분을 종래의 약학적 지지체와 혼합하여 투여단위 형태로 인축에 투여할 수 있고, 위액분비과다 및 소화성궤양을 치료할 수 있다.
본 발명에 의한 H2수용체 차단활성이 있는 약학적 조성물중에 경구, 역치하, 피하, 근육내, 정맥내, 진피투과 또는 직장투여를 위해, 종래의 약학적 지지체와 함께 유효성분을 투여 단위 형태로 하여, 위액 분비 과다 및 소화성 궤양의 치료를 위해 인축에 투여할 수 있다.
적당한 단위 투여형태 중에는, 피하, 근육내 또는 정맥내투여에 유용한 비경구 투여형 뿐만 아니라 정제, 캡슐, 분말, 과립제, 구강액, 현탁액 및 설하 투여의 형이 있다.
소기의 H2수용체 차단효과를 얻기 위해서는, 유효성분의 양을 중량 1kg당 1일 1∼100mg으로 변화시킬 수 있는데, 바람직하기는 중량 1kg당 1일 10∼50mg이다.
각 단위 약용량에는 약학적 지지제와 함께 10∼1000mg의 유효 성분이 함유되기도 하고, 이 단위 약용량을 1일 1∼4회 투여할 수 있다.
고체조성물을 정제형으로 제조할 경우, 주 유효성분을 젤라틴, 전분, 락토오즈, 스테아르산마그네슘, 활석, 아라비아고무 등과 같은 약학적 부형제와 섞는다. 정제는 자당 또는 기타 적절한 물질로 막을 입힐수도 있고, 이들의 활성을 확장 또는 연장시키기 위해, 또는 유효성분의 예정량을 지속적으로 방출시키도록 처리되기도 한다.
캅셀조제는 유효성분을 희석제와 혼합하고 이렇게 얻은 혼합물을 연질 또는 경질캅셀에 부어넣음으로써 얻는다.
시럽 또는 엘릭시르 형의 조제는 유효성분과 함께 가능한한 아칼로릭(acaloric) 감미제, 방부제로써 메틸 파라벤 및 프로필파라벤 뿐 아니라 맛부여제 및 적절한 색소를 함유할 수 있다.
수분산성분제 또는 입제는 유효성분을 분산제, 또는 습윤제, 또는 폴리비닐피롤리돈 등과 같은 현탁제, 및 감미제 또는 맛 조정제와 함께 함유할 수 없다.
직장에 사용하기 위해서는 좌제는 예를들어 코코넛버터 또는 폴리에틸렌글리콜과 같이 직장온도에서 응용하는 결합제와 함께 제조한다.
경구 투여를 위해서는, 수성 현탁액, 등장 생리 식염수 용액 또는 멸균주사용액을 사용하는데, 폴리프로필렌 글리콜 또는 부틸렌글리콜 같은 약학적으로 적합한 분산제 및/또는 습윤제를 함유한다.
유효 성분은 가능한한 1종 이상의 지지제 또는 첨가제와 함께 마이크로캡슐의 형으로 제재될 수 있다.
하기의 실시예들은 본 발명을 설명하나 이 범위로 한정하지 않는다.
[실시예 1]
8.6g의 2-(5-디메틸아미노메틸푸란-2-일메틸티오) 에틸아민 및 12.2g의 4-디메틸아미노피리딘을 80ml의 염화 메틸렌에 녹인용액에 0∼5℃로 교반시키면서 9g의 1-옥시드 니코티노일 염화물의 히드로클로라이드를 일부분씩 가한다. 혼합물을 0∼5℃에서 30분간 및 주위 온도에서 30분간 교반시킨 다음, 여과하고 용매는 감압하 증발시킨다. 잔류물을 80ml의 이소프로판올에 용해시키고 이소프로판올중의 염산으로 산성화한다. 빙수로 냉각한 다음 30분후 여과한다. 95% 에탄올로 결정화시키면 15.5g의 N-[2-(5-디메틸아미노메틸푸란-2-일메틸티오)에틸]-3-피리딘-카르복스아미도 1-옥시드(CM57755)의 디히드로클로라이드가 수득된다.
융점 160∼162℃
[실시예 2]
6.4g의 2-(5-디메틸아미노메틸푸란-2-일메틸티오) 에틸아민 및 12.7ml의 디이소프로필아민을 50ml의 염화 메틸렌에 녹인용액에, 0∼5℃에서 교반시키면서 1-옥시드 니코티노일 염화물의 히드로클로라이드 8.7g을 가한다. 반응 혼합물을 0∼5℃에서 3시간 동안 방치한 다음, 감압하 건조상태까지 증발시키고, 잔류물을 40ml의 물에 용해시키고 염산으로 산성화한다. 이 산용액을 30ml의 에틸 아세테이트로 2회 세척하고 활성탄으로 여과하여 진한 수산화나트륨을 사용하여 완전히 염기성으로 만든다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기용액을 무수 황산나트륨으로 탈수시키고 증발건조 시킨다. 잔류물을 소량의 디에틸 에테르로 용해시킨다. 결정을 여과한 후 에틸 아세테이트로 재결정하면 5.2g의 N-[2-(5-디메틸 아미노메틸푸란-2-일 메틸티오) 에틸]-3-피리딘카르복스아미드 1-옥시드(CM57862)가 수득된다.
융점 76∼78℃
[실시예 3]
1g의 N-[2-(5-디메틸아미노메틸푸란-2-일메틸티오)에틸]-3-피리딘카르복스아미드 1-옥시드를 15ml의 에탄올에 녹인용액에 0.3g의 옥살산을 10ml의 에탄올에 녹인용액을 가한다. 침전된 염을 여과하여 탈수시킨 후 95%의 에탄올 10ml로 결정화한다. 이와같이 하여, 1g의 N-[2-(5-디메틸아미노메틸푸란-2-일메틸티오)에틸]-3-피리딘카르복스아미드 1-옥시드(CM57874)의 옥살레이트가 수득된다.
융점 105∼107℃
[실시예 4]
10.2g의 N-[2-(5-디메틸아미노메틸푸란-2-일메틸티오)에틸]-3-피리딘 카르복스아미드 1-옥시드의 디히드로클로라이드를 15ml의 물에 녹인 용액에, 완전히 염기성이 될때까지 수산화나트륨을 가한다. 에탄올을 함유하는 에틸 아세테이트로 혼합물을 추출하고, 유기상 무수황산나트륨으로 탈수하여 건조상태까지 증발시킨다. 이와같이 수득된 점성의 액체는 서서히 결정화한다. 생성물을 디에틸 에테르 중에서 분쇄하여 여과및 건조시킨다. 30ml의 에틸아세테이트로 결정화하면 실시예 2의 생성물과 동일한 6.8g의 N-[2-(5-디메틸아미노 메틸푸란-2-일메틸티오)에틸]-3-피리딘카르복사미드 1-옥시드가 수득된다.
[실시예 3]
정제의 조성은 다음과 같다.
CM 57755 100mg 폴리비닐피롤리돈 8mg
락토오즈 70mg 스테아르산마그네슘 2mg
감자전분 40mg
유효성분과 락토오즈 및 감자전분과의 혼합물을 폴리비닐피롤리돈의 15% 알코올 용액으로 적셔, 생성된 입자를 1mm의 체를 통과시키고 스테아르산 마그네슘과 혼합하여 압축시켜 정제를 만든다. 정제의 중량 : 220mg.
[실시예 6]
실시예 5에 기재한 바와같이 제조된 정제를, 설탕 및 탈크를 필수적으로 함유하는 필(pill)을 공지의 방법으로 코우팅하고 완성된 필을 밀랍으로 광을 낸다. 필의 중량 : 300mg.
[실시예 7]
캅셀의 조성은 다음과 같다 :
CM 57755 200mg 탈크 10mg
옥수수전분 90mg
유효성분과 및 부형제를 함께 혼합하여 얻은 혼합물을 디멘죤 1(Dimension 1)의 젤라틴 캅셀내에 넣는다. 캅셀의 함량 : 300mg.
[실시예 8]
좌제의 조성은 다음과 같다.
CM 57755 300mg
좌제용 중량(위테스폴 W45) 1450mg
미세하게 분쇄된 활성물질을 37℃의 좌재용 중량중에 현탁시키고, 혼합물을 미리 약간 냉각된 주형내에 붓는다. 좌제의 중량 : 1750mg.
[실시예 9]
정제의 조성은 다음과 같다.
CM 57755 300mg 폴리비닐피롤리돈 10mg
미결정질 셀룰로오즈 100mg 스테아르산마그네슘 5mg
옥수수전분 50mg
유효성분을 3종의 부형제와 함께 혼합하고, 수득된 혼합물을 0.5mm의 체를 통과시킨 다음, 윤활제인 스테아르산마그네슘을 가하고 혼합물을 압축시킨다.
동일한 방식으로 500mg의 CM57755를 함유하는 정제가 제조된다.
[실시예 10]
캅셀의 조성은 다음과 같다 :
CM 57755 350mg 탈크 10mg
옥수수전분 140mg
유효성분을 부형제와 혼합하고 이와 같이 얻은 혼합물을 디멘죤 0의 젤라틴캅셀내에 넣는다.
동일한 방식으로 500mg의 CM 57755를 함유하는 정제가 제조된다.

Claims (5)

  1. 하기식(III)
    Figure kpo00005
    의 2-(5-디메틸아미노메틸푸란-2-일메틸티오)에틸아민을 0℃내지 사용용매의 비점 사이의 온도로 유기용매중에서 1-옥시드 니코틴산의 관능 유도체와 반응시키고, 수득된 생성물을 그의 약학적으로 허용되는 염으로 전환시킴을 특징으로 하는 하기식(II)
    Figure kpo00006
    의 N-[2-(5-디메틸아미노메틸푸란-2-일메틸티오)에틸]-3-피리딘카르복스아미드 1-옥시드 및 그 염의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 1-옥시드 니코틴산의 관능 유도체가 1-옥시드 니코티노일 염화물의 히드로클로라이드를 특징으로 하는방법.
  3. 제1또는 2항에 있어서, 반응이 양성자수용체 존재하에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, N-[2-(5-디메틸아미노에틸푸란-2-일메틸티오)에틸]-3-피리딘카르복스아미드 1-옥시드가 디히드로클로라이드의 형으로 분리됨을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, N-[2-(5-디메틸아미노메틸푸란-2-일메틸티오)에틸]-3-피리딘카르복스아미드 1-옥시드가 수산화물 또는 알칼리성 탄산염에 의해 그의 염으로 얻음을 특징으로 하는 방법.
KR8201039A 1981-03-11 1982-03-11 티오알킬아미드 1-옥시드 니코틴산 및 그 염의 제조방법 KR860001314B1 (ko)

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