CS235970B2 - Způsob výroby 2-guanidino-4-triazolylthiazolů - Google Patents
Způsob výroby 2-guanidino-4-triazolylthiazolů Download PDFInfo
- Publication number
- CS235970B2 CS235970B2 CS827452A CS745282A CS235970B2 CS 235970 B2 CS235970 B2 CS 235970B2 CS 827452 A CS827452 A CS 827452A CS 745282 A CS745282 A CS 745282A CS 235970 B2 CS235970 B2 CS 235970B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- guanidino
- formula
- acid
- compounds
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- VYASUAGYPLGDSK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2h-triazol-4-yl)-1,3-thiazol-2-yl]guanidine Chemical class S1C(NC(=N)N)=NC(C=2N=NNC=2)=C1 VYASUAGYPLGDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 34
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N histamine Natural products NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RGHIROSMHZJRQK-UHFFFAOYSA-N 2-(diaminomethylideneamino)-1,3-thiazole-4-carboxylic acid Chemical compound NC(=N)NC1=NC(C(O)=O)=CS1 RGHIROSMHZJRQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UJLNITKVGULKNI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(hydrazinecarbonyl)-1,3-thiazol-2-yl]guanidine Chemical compound NNC(=O)C1=CSC(NC(N)=N)=N1 UJLNITKVGULKNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 7
- 206010020601 Hyperchlorhydria Diseases 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 4
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- -1 histamine compound Chemical class 0.000 description 4
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 4
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 4
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 4
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000002731 stomach secretion inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- VICYTAYPKBLQFB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-bromo-2-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)CBr VICYTAYPKBLQFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- BDMVKKQPHWQHON-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(5-ethyl-1h-1,2,4-triazol-3-yl)-1,3-thiazol-2-yl]guanidine Chemical compound CCC1=NNC(C=2N=C(NC(N)=N)SC=2)=N1 BDMVKKQPHWQHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VDMGUZLKLQMVJV-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(5-methyl-1h-1,2,4-triazol-3-yl)-1,3-thiazol-2-yl]guanidine Chemical compound CC1=NNC(C=2N=C(NC(N)=N)SC=2)=N1 VDMGUZLKLQMVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- LBSBQVAGEVSBQP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(diaminomethylideneamino)-1,3-thiazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CSC(N=C(N)N)=N1 LBSBQVAGEVSBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- KSXJITOVDCAVAY-UHFFFAOYSA-N n,2-bis(diaminomethylideneamino)-1,3-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=N)NNC(=O)C1=CSC(NC(N)=N)=N1 KSXJITOVDCAVAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- WGMHMVLZFAJNOT-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxyethylideneazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(C)=[NH2+] WGMHMVLZFAJNOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000012839 Krebs-Henseleit buffer Substances 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQJQICVXLJTWQD-UHFFFAOYSA-N N-Methylthiourea Chemical compound CNC(N)=S KQJQICVXLJTWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- JEZVIUQRUWOXRY-UHFFFAOYSA-N ethyl butanimidate Chemical compound CCCC(=N)OCC JEZVIUQRUWOXRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGBFFMMKLWVKGU-UHFFFAOYSA-N ethyl butanimidate;hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCCC(=[NH2+])OCC YGBFFMMKLWVKGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VBZCVIBBTVSYSO-UHFFFAOYSA-N ethyl propanimidate Chemical compound CCOC(=N)CC VBZCVIBBTVSYSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATZIPACKTBIFAX-UHFFFAOYSA-N ethyl propanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)CC ATZIPACKTBIFAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N hydrazinecarbothioamide Chemical compound NNC(N)=S BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N mepyramine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000582 mepyramine Drugs 0.000 description 1
- SDDKIZNHOCEXTF-UHFFFAOYSA-N methyl carbamimidothioate Chemical compound CSC(N)=N SDDKIZNHOCEXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNBBQNFHCVVQHZ-UHFFFAOYSA-N methyl carbamimidothioate;sulfuric acid Chemical compound CSC(N)=N.OS(O)(=O)=O NNBBQNFHCVVQHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobů výroby nových 2-guanidino-4-triazolylthiazolů. Tyto nové sloučeniny působí jako antisekretorická činidla a jako antagonisty Hg-receptorů histaminu, a lze je tedy používat k prevenci a léčbě překyselení žaludku a peptických vředů.
Chronické žaludeční a dvanáctníkové vředy, které jsou společně zahrnovány pod pojem peptické vředy, představují obvyklou chorobu, kterou je možno, v závislosti na závažnosti a rozsahu v tom kterém případě, léčit řadou způsobů, včetně aplikace diety, chemoterapie a chirurgického zákroku. Zvláší cennými terapeutickými činidly užitečnými k léčbě překyselení žaludku a peptických vředů jsou antagonisty Hg-receptorů histaminu, které blokují působení fysiologicky účinné sloučeniny histaminu na Hg-receptory v těle živočicha a tím inhibují sekreci žaludeční kyseliny.
Vynález popisuje způsob výroby nových 2-guanidino-4-triazolylthiazolů užitečných jako antagonisty Hg-receptorů histaminu a jako antisekretorická činidle, které je tedy možno používat k léčbě peptických vředů a jiných stavů způsobených nebo zhoršovaných překyselením žaludku.
V souhlase s tím je tedy předmětem vynálezu způsob výroby 2-guanidino-4-tri8Zolylthiazolů obecného vzorce I
ve kterém
R znamená aminoskupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II o h2n
N (II), ve kterém
R má shora uvedený význam, cyklizuje záhřevem ve vodném prostředí a výsledná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede reakcí s farmaceuticky upotřebitelnou kyselinou ne svou farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou.
Reakční teplota se pohybuje od 75 do 110 °C, přičemž s výhodou se pracuje za varu.
Výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená aminoskupinu nebo methylovou skupinu.
Nové sloučeniny vyráběné způsobem podle vynálezu je možno používat ve formě farmaceutických prostředků obsahujících antisekretoricky účinné množství sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinou, společně s farmaceuticky upotřebitelným nosičem nebo ředidlem. Výhodné jsou ty farmaceutické prostředky, které jako účinné látky obsahují shora popsané výhodné sloučeniny obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno používat k léčbě překyselení žaludku u živočichů potřebujících takovéto oěetření, a to tím způsobem, že se živočichovi podá antisekretoricky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinou. Výhodnými látkami pro tento účel jsou shora popsané výhodné sloučeniny obecného vzorce I Výchozí látky shora uvedeného obecného vzorce II se připravují dvěma různými způsoby v závislosti na tom, jaký má význam symbol R.
V případě, že R znamená elkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, získají se výchozí látky obecného vzorce II tak, že se sloučenina obecného vzorce II'
CONHR' (IIZ), ve kterém
R' znamená skupinu -NHg, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce
R1C(NH)OR, ve kterém znamená elkylovou skupinu s 1 až č atorny uhlíku a
R představuje elkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, v přítomnosti báze
V případě, že R znamená aminoskupinu, připravují se výchozí látky obecného vzorce II reakcí sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce II' s methylisothiomočovinou.
Výchozí materiál obecného vzorce II se připraví reakcí alkyl-halogenpyruvátu, s výhodou ethyl-brompyruvátu, s N-amininothiomočovinou v organickém rozpouštědle, jako v nižším alkanolu s 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou v methanolu či ethanolu, při teplotě od 0 °C do ,00 °C, s výhodou za varu alkoholického rozpouštědla pod zpětným chladičem, za vzniku alkylesteru 2-guanidino-4-thiszolkarboxylové kyseliny. Tento ester se pak podrobí reakci s hydrazinem v nižším alkoholu jako rozpouštědle, s výhodou v absolutním ethanolu, při teplotě od 0 °C do ,00 °C, výhodně za varu alkoholického rozpouštědla pod zpětným chladičem za vzniku žádaného hydrazidu 2-guanidino-4-thiazolkarboxylové kyseliny.
Hydrazidový derivát připravený shora popsaným způsobem se pak nechá reagovat s alkyl-karboximidátem obecného vzorce RC(NH)OR, kde Rpředstavuje alfcylovou skupinu s , až 3 atomy uhlíku s výhodou skupinu methylovou nebo ethylovou, nebo s jeho adiční solí s kyselinou, s výhodou s hydrohalogenidem, jako hydrochloridem či hyůrobromidem, za vzniku odpovídajícího 2-karboximidohydrazidu 2-guanidino-4-thiazolkarboxylové kyseliny. Reakce se provádí v inertním organickém rozpouštědle, s výhodou v nižším alkylalkoholu, jako v methanolu či ethanolu, v přítomnosti báze, jako alkoxidu alkalického kovu, s výhodou ethoxidu sodného či draselného, při teplotě od 1 0 °C do 100 °C, s výhodou od 20 °C do 75 °C.
Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R znamená skupinu -NHg, je možno vyrobit z výše popsaného hydrazidu 2-guanidino-4-thiazolkarboxylové kyseliny reakcí s 2-methylisothiomočovinou nebo s její adiční solí k kyselinou, jako s hydrohalogenidem, s výhodou hydrochloridem či hydrobromidem, nebo hemisulfátem, vedoucí k vzniku příslušného 2-amidinohydrazidu 2-guanidino-4-thiazolkarboxylové kyseliny. Reakce se obecně provádí v organickém rozpouštědle, jako v dimethylsulfoxidu, při teplotě od ,50 °C do 225 °C, s výhodou od 180 °C do 200 °C.
Farmaceuticky upotřebitelné adiční soli nových sloučenin obecného vzorce I s kyselinami se snedno připraví tak, že se na volnou bázi působí příslušnou minerální nebo organickou kyselinou bud ve vodném roztoku nebo ve vhodném organickém rozpouštědle. Pevnou sůl je pak možno získat vysrážením nebo odpařením rozpouštědla. Mezi farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami podle vynálezu náležejí následující soli, na něž se ovšem rozsah vynálezu nijak neomezuje: hydrochloridy, sulfáty, hydrogensulfáty, mesyláty, nitráty, fosfáty, acetáty, laktáty, maleáty, fumaráty, citráty, tartráty, sukcináty a glukonáty. Výhodnými solemi jsou hydrochloridy a dihydrochloridy. Je-li to žádoucí, lze sloučeniny obecného vzorce I ve formě volných bází získat z edičních solí s kyselinami působením vhodná báze a následující extrakcí žádané sloučeniny ve formě volné báze vhodným organickým rozpouštědlem.
Sloučeniny obecného vzorce 1 a jejich farmaceuticky upotřebitelná adiční soli a kyselinami vykazují účinnost jako antisekretorická činidla a jako antagonisty Hg-receptorů histaminu a jsou proto terapeuticky cenná k léčbě překyselení žaludku a peptických vředů. Používaný výraz léčba překyselení žaludku zahrnuje léčbu peptických vředů a jiných takovýchto stavů vyvolaných nebo zhoršovaných sekrecí žaludeční kyseliny. Popisované sloučeniny je možno pacientovi potřebujícímu ošetření podávat různými obvyklými cestami, včetně aplikace orální a parenterální. S výhodou se tyto sloučeniny aplikují orálně. Obecně je možno sloučeniny podle vynálezu orálně aplikovat v dávkách od 0,1 do 20 mg/kg tělesné hmotnosti pacienta denně, s výhodou oď 0,2 do 2,5 mg/kg denně. Je-li žádoucí aplikace, lze tyto sloučeniny podávat v dávkách od 0,1 do 1,0 mg/kg tělesné hmotnosti pacienta denně. Je pochopitelná, že v závislosti na ošetřovaném pacientovi a na zvolené sloučenině se nutně vyskytnou odchylky od shora uvedeného dávkování.
Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu je možno aplikovat samotné nebo ve směsi s farmaceuticky upotřebitelnými nosiči nebo ředidly, a to v jednorázové nebo v několika dílčích dávkách. Mezi vhodné farmaceutické nosiče náležejí inertní ředidle nebo plnidla, sterilní vodné roztoky a různé organické rozpouštědla. Farmaceutické prostředky vyrobené smísením nových sloučenin obecného vzorce 1 nebo jejich solí s farmaceuticky upotřebitelnými nosiči lze pohodlně aplikovat v různých lékových formách, jako ve formě tablet, práěků, kapslí, kosočtverečných pastilek nebo sirupů. Tyto farmaceutické preparáty mohou popřípadě obsahovat dalěí přísady, jako aromatické látky, pojidla nebo jiné pomocné látky. Tak je možno k orálnímu podání používat tablety obsahující různé pomocné látky, jako citronan sodný, spolu s různými desintegračními přísadami, jako jsou Škrob, alginová kyselina a různé složitějěí silikáty, s společně s pojidly, jako jsou polyvinylpyrrolidon, sacharosa, želatina a arabská guma. K přípravě tablet se mimoto často používají kluzné látky, jako stearát hořečnatý, natrium-laurylsulfát a mastek. K plnění měkkých a tvrdých želatinových kapslí je možno používat pevné prostředky obdobného typu. Mezi výhodné materiály pro přípravu těchto prostředků náležejí laktosa nebo mléčný cukr a polyethylenglykoly o vysoké molekulové hmotnosti. Mají-li se orálně podávat vodné suspenze nebo elixíry, je možno základní účinnou látku kombinovat s různými sladidly nebo aromatickými látkami, barvivý a popřípadě emulgátory nebo suspendačními činidly, a mísit s ředidly, jako s vodou, ethanolem, propylenglykolem, glycerinem nebo jejich směsmi.
S výhodou se nové sloučeniny obecného vzorce 1 aplikují orálně v jednotkové dávkovači formě, tj. ve formě jednotlivých oddělených dávek obsahujících přísluěné množství účinné látky v kombinaci s farmaceuticky upotřebitelným nosičem nebo ředidlem. Jako příklady těchto jednotkových dávkovačích forem lze uvést tablety nebo kapsle obsahující od 5 do 1 000 mg účinné látky, jíž je sloučenina obecného vzorce I, přičemž toto množství účinné látky představuje 10 až 90 % celkové hmotnosti dávkovači jednotky.
K parenterální aplikaci je možno používat roztoky sloučenin obecného vzorce I ve sterilních vodných roztocích, například ve vodném propylenglykolu, v roztocích chloridu sodného, dextrosy nebo hydrogenuhličitanu sodného. Tyto roztoky se v případě potřeby vhodně pufrují a kapalné ředidlo se nejprve'převede do isotonického stavu přidáním přísluěného množství chloridu sodného nebo glukosy. Přípravě vhodných sterilních kapalných prostředí pro parenterální podání je v daném oboru dobře známá.
Účinnost sloučenin obecného vzorce I jako antisekretorických činidel a antegonistů Hg-receptorů histaminu je možno zjistit standardními farmakologickými testy, včetně například (1) měření jejich schopnosti antagonisovat účinky histaminu, jež nejsou blokovány takovými antihistaminiky, jako je mepyramin, a (2) měření jejich schopnosti inhibovat sekreci žaludeční kyseliny v žaludku psů s Heidenhainovou kapsou, kterým byl předem podán pentagastrin k stimulaci sekrece žaludeční kyseliny.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se věak rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklad 1
Ethylester 2-guanidino-4-thiazolkarboxylové kyseliny
111,2 g (0,94 mol) 2-amidinothiomočoviny se ze varu pod zpětným chládičem rozpustí v 1 litru ethanolu. K roztoku vroucímu pod zpětným chladičem se během deseti minut rychle přidá 200 g (1,02 mol) ethylbrompyruvátu. Po dvouhodinovém varu pod zpětným chladičem se přidá dalěích 20 g (0,1 mol) ethyl-brompyruvátu a v zahřívání k varu pod zpětným chladičem se pokračuje jeětě 2 hodiny. Reakční směs se ochladí na 10 °C a její pH se koncentrovaným roztokem hydroxidu amonného zvýěí na hodnotu 10. Vyloučený pevný produkt se odfiltruje a po dvojnásobném promytí etherem se vysuěí ve vakuu. Získá se 176,4 g (88 %) ethylesteru 2-guanidino-4-thiezolkarboxylové kyseliny, tajícího za rozkladu při 229 až 230 °C.
Příklad 2
Hydrazid 2-guanidino-4-thiazolkarboxylové kyseliny
16,7 g (0,0779 mol) ethylesteru 2-guanidino-4-thiazolkarboxylové kyseliny se smísí ,s 25 ml (0,514 mol) hydrazinhydrátu ve 200 ml absolutního ethanolu. Suspenze se zahřeje k varu pod zpětným chladičem . Po 1,5 hodinovém varu pod zpětným chladičem se z původně čirého roztoku začne vylučovat pevný produkt. Po dvouhodinovém varu pod zpětným chladičem se reakční směs ochladí, pevný produkt se odfiltruje a promyje se isopropylalkoholem a etherem. Získá se 12,8 g (82 %) hydrazidu 2-guanidino-4-thiazolkarboxylové kyseliny, tajícího za rozkladu při 247 °C.
Příklad 3
Hemisulfát 2-amidinohydrazidu 2-guanidino-4-thiazolkarboxylové kyseliny '7,9 g (0,089 mol) hydrazidu 2-guanidino-4-thiazolkarboxylové kyseliny se smísí s 24,9 g (0,089 mol) síranu 2-methyl-2-thioisomočoviny a směs se ve '25 ml dimethylsulfoxidu rychle zahřeje k varu pod zpětným chladičem. Reakční složky se rozpustí a během pětiminutového varu pod zpětným chladičem se vyloučí těžká sraženina. Ve varu pod zpětným chladičem se pokračuje celkem 30 minut. Reakční směs se ochladí, vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje se nejprve malým množstvím dimethylsulfoxidu e pak isopropylalkoholem a etherem.
Po vysuěení pevného materiálu ve vakuu se získá 34,6 g 2-amidinohydrezidu 2-guanidino-4-thiazolkarboxylové kyseliny, obsahujícího určité množství krystalového dimethylsulfoxidu.
Příklad 4
2-guanidino-4-(3-amino-5,1,2,4-triazolyl)thiezol
29.1 g (0,1 mol) hemisulfátu 2-amidinohydrazidu 2-guanidino-4-thiazolkarboxylové kyseliny se zahřívá k varu s 250 ml koncentrovaného hydroxidu amonného. Pokles objemu způsobený ztrátou amoniaku se vyrovná přidáním dalšího hydroxidu amonného. Po osmihodinovém zahřívání se ve varu pokračuje tak dlouho, až hodnota pH poklesne pod 8,0, načež se reakční směs nechá zchladnout. Vyloučený pevný materiál se odfiltruje, promyje se malým množstvím vody, vyčeří se aktiv.ím uhlím, překrystaluje se z vody a vysuší se ve vakuu. Získá se 10,8 g (48 %) 2-guanidino-4-(3-amino-5,1,2,4-triezolyl)thiazolu o teplotě tání 173 až 175 °G.
NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty δ ): 7,07 (singlet, 1H), 6,93 (široký singlet, 4H), 5,53 (široký singlet, 2H),
Pro C6H8NaS vypočteno: 32,14 % C, 3,60 % H, 49,97 % N;
nelezeno : 32,'3 % C, 3,70 % H, 50,15 % N.
Příklad 5
2-ecetiminohydrazid 2-guanidino-4-thiezolkarboxylové kyseliny
37.1 g (0,3 mol) ethyl-acetimidát-hydrochloridu se rozpustí ve 200 ml absolutního ethanolu a k tomuto roztoku se přidá roztok ethoxidu sodného, připravený ze 6,9 g (0,3 mol) sodíku ve 300 ml absolutního ethanolu. Vysrážený chlorid sodný se odfiltruje a k čirému filtrá tu se přidá 20,0 g (0,1 mol) hydrazidu 2-guanidino-4-thiazolkarboxylové kyseliny. Výsledná suspenze se 60 hodin míchá při teplotě 25 °C, přičemž dojde k úplnému rozpuštění všech pevných podílů. čirý, světleoranžový roztok se zahustí ve vakuu na měkký pevný zbytek, který po trituraci se směsí ethylacetátu a ethanolu (10 : 1) poskytne 24,0 g (88 surového 2-acetiminohydrazidu 2-guenidino-4-thiazQll£arboxylové kyseliny tajícího za rozkladu v širokém intervalu 150 až 178 °C.
Příklad 6
2-guanidino-4-(3-methyl-5-l,2,4-triazolyl)thiazol-hemihydrát
23,0 g (0,095 mol) 2-acetiminohydrazidu 2-guanidino-4-thiazolkarboxylové kyseliny se zahřívá k varu s 200 ml koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného. Pokles objemu způsobený ztrátami amoniaku se vyrovná přidáním dalšího hydroxidu amonného. Po sedmihodinovém zahřívání se ve varu pokračuje až do poklesu hodnoty pH pod 8,0, neíež se směs nechá zchladnout. Pevný produkt se odfiltruje, promyje se malým množstvím, vody a 24 hodiny se suší při 110 °G/13 Pa. Získá se 8,6 g (39 %) 2-guanidino-4-(3-methyl-5-1,2,4-triazolyl) thiazol-hemihydrátu tajícího nejprve při 185 °C (ztráta vody) p pak za rozkladu při 260 °C.
NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty ): 7,22 (singlet, 1H), 6,90 (široký singlet, 4H), 3,50 (široký singlet, IH - HgO), 2,32 (singlet, 3H).
Pro G7H9N7S.l/2 HgO vypočteno: 36,'9 % C, 4,34 % H, 42,22 % N;
nalezeno : 36,43 % C, 4,29 % H, 42,17 % N.
Příklad 7
2-butyriminohydrazid 2-guanidino-4-thiazolkarboxylové kyseliny
K 2,90 g (14,48 mol) hydrazidu 2-guanidino-4-thiazolkarboxylové kyseliny v 50 ml suchého ethanolu se přidá 29,1 mmol ethyl-butyrimidátu připraveného z 4,41 g (29,1 mmol) ethylbutyrimidát-hydroohloridu, výsledná suspenze se 5 dnů míchá při teplotě 25 °C, načež se zfiltruje. Pevný produkt se promyje ethanolem a etherem, a vysuěí se. Získá se 3,071 g (78 %) 2-butyriminohydrazidu 2-guenidino-4-thiazolkarboxylové kyseliny.
Příklad 8
2-guanidino-4-(3-propy1-5-1 ,2,4-triazolyl)thlazol-hemihydrát
2,547 g (9,5 mmol) 2-butyriminohydrazidu 2-guanidino-4-thiazolkarboxylové kyseliny se v 50 ml vody 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí a pevný produkt se překrystaluje ze 150 ml směsi vody a ethanolu (4 : 1). Získá se 1,119 g (47 %) 2-guanidino-4-(3-propy1-5-1,2,4-thiazolyl)thiazol-hemihydrátu, tajícího za rozkladu při 268 až 270 °C.
NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty·^;: 13,68 (široký singlet, 1H), 7,18 (singlet, 1H), 6,90 (široký singlet, 4H), 2,64 (triplet, 2H), 1,70 (multiplet, 2Hl, 0,90 (triplet, 3H).
Pro GgH^l^S.1/2 HjO vypočteno: 41,52 % G, 5,42 % H, 37,66 % N;
nalezeno: 41,81 % G, 5,50 % H, 38,10 % N.
Příklad 9
2-propioniminohydrezid 2-guanidino-4-thiazolkarboxylové kyseliny
2,90 g (14,48 mmol) hydrazidu 2-guanidino-4-thiazolkarboxylové kyseliny v 50 ml suchého ethanolu se 5 dnů míchá při teplotě 25 °C s 29,1 mmol ethyl-propionimidátu, připraveného z 4,0 g (29,1 mmol) ethyl-propionimidát-hydrochloridu. Výsledné suspenze se zfiltruje a pevný produkt se 2 hodiny suSí ve vakuu při teplotě 60 °C, ěímž se získá 2,802 g (75 %) 2-propioniminohydrazidu 2-guanidino-4-thiazolkarboxylové kyseliny.
Příklad 10
2-guanidino-4-(3-ethyl-5-1,2,4-triazolyl)thiazol
2,726 g (10,7 mmol) 2-propíoniminohydražidu 2-guanidino-4-thiazolkarboxylové kyseliny se v 50 ml vody 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení reakční směsi se vysráží pevný produkt, který se rozmíchá s 200 ml vroucí vody. Malé množství nerozpustného materiálu se odfiltruje a roztok se ochladí, čímž se vyloučí bílý pevný produkt. Po následujícím dvojnásobném překrystalovéní z vody se získá 1,048 g (41 %) 2-guanidino-4-(3-ethyl-5-t,2,4-triazolyl)thiazolu tajícího za rozkladu při 251 až 257 °C.
NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty δ): 13,80 (Široký singlet, 1H), 7,27 (singlet, 1H), 6,95 (Široký singlet, 4H), 2,70 (kvartet, 2H), 1,25 (triplet, 3H).
Pro ΟθΗ,,Ν^ vypočteno: 40,49 % C, 4,67 % H, 41,32 % N;
nalezeno : 40,61 % C, 4,60 % H, 40,50 % N.
Přikladli
Účinnost sloučenin podle vynálezu na potlačování sekrece žaludeční kyseliny se zjišluje na bdících pseoh s Heidenhainovou kapsou, kteří byli ponecháni přes noc o hladu. K stimulaci sekrece kyseliny se používá pentagastrin (Pentavlon-Ayerst) aplikovaný kontinuální infusí do povrchové žíly ne tlapě psa v dávkách, o nichž bylo předem zjištěno, že stimulují téměř maximální sekreci kyseliny ze žaludečního vaku. Od počátku infuse pentagastrinu se ve třioetiminutovýoh intervalech shromež3ují žaludeční Slávy, jejichž objem se měří s přesností na 0,1 ml. V průběhu pokusu se od každého psa odebere 10 vzorků. Koncentrace kyseliny se zjiěluje titraoí vždy 1,0 ml žaludeční Slávy na pH 7,4 0,1N hydroxidem sodným ze použití automatické byrety a pH-metru se skleněnou elektrodou (Radiometer).
Za 90 minut po zahájení infuse pentagastrinu se intravenosně podá bu3 testovaná látka nebo nosné prostředí, a to v dávce 1 mg/kg. Antisekretorická účinnost na vylučování žaludeční kyseliny se vypočte porovnáním nejnižěí sekrece kyseliny po aplikaci testované látky s průměrnou sekrecí kyseliny před podáním testované látky.
Z dosažených výsledků vyplývá, že sloučeniny z příkladů 4, 6, 8 a 10 vesměs inhibují sekreci žaludeční kyseliny nejméně o 15 %, jsou-li aplikovány v dávce 1 mg/kg.
Příklad 12
Antagonistická účinnost sloučenin podle vynálezu na Hg-receptory histeminu se zjiětuje následujícím způsobem.
Morčata se rychle usmrtí ranou do hlavy a z jejich srdce se vyjme pravá předsíň, která se isometricky suspenduje v tkáňové lázni (10 ml okysličeného (95 % Og, 5 % Krebs-Henseleitova pufru (pH 7,4) , jejíž teplota se udržuje na 32 + 2 °C, kde se nechá stabilizovat zhruba 1 hodinu, během kteréžto doby se tkáňové lázeň několikrát vymění. Sledují se individuální stahy předsíně, a to za použití převaděče silových posunů spojeného s kardiotachometrem a polygrafickým záznamovým zařízením (Grass). Po získání křivky závislosti odpovědi na aplikované dávce histaminu se lázeň s každou předsíní několikrát propláchne čerstvým pufrem a počet stahů předsíně za jednotku času se reekvilibruje na základní hodnotu. Po dosažení této základní rychlosti se do lázně vnese testované látka v předem určené finální koncentraci a znovu se zjistí křivka závislosti odpovědi na dávce histaminu, tentokrát v přítomnosti antagonistu. Výsledky se vyjadřují jako poměry dávek, tedy jako poměr koncentrací histaminu potřebných k dosažení poloviční hodnoty maximální stimulace v přítomnosti a nepřítomnosti antagonistu, a zjištuje se zdánlivá disociační konstanta antagonistu Hg-receptoru, označovaná pAg.
Ze zjiětěných výsledků vyplývá, že sloučeniny z příkladů 4, 6, 8 a 10 mají hodnoty pAg vyěší než 5,7.
Claims (1)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZUZpůsob výroby 2-guanidino-4-triazolylthiazolů obecného vzorce IN=r a), rh2ncnh— ve kterém.R znamená arainoskupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelných edičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IINH *,_H2NCNH-jOlHjN RV (II), ve kterémR má shora uvedený význam, zahřívá k varu ve vodném prostředí, načež se popřípadě výsledná sloučenina reakcí s farmaceuticky upotřebitelnou kyselinou převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou.Severografia, n. p., MosCena 2,40 Kčs
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS827452A CS235970B2 (cs) | 1980-10-14 | 1982-10-20 | Způsob výroby 2-guanidino-4-triazolylthiazolů |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US19623180A | 1980-10-14 | 1980-10-14 | |
| CS817500A CS231182B2 (en) | 1980-10-14 | 1981-10-13 | Processing method of 2-guanidine-4-imidazolythissole |
| CS827452A CS235970B2 (cs) | 1980-10-14 | 1982-10-20 | Způsob výroby 2-guanidino-4-triazolylthiazolů |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS235970B2 true CS235970B2 (cs) | 1985-05-15 |
Family
ID=25746508
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS827451A CS235969B2 (cs) | 1980-10-14 | 1982-10-20 | Způsob výroby 2-guanidino-4-thiazolylthiazolů |
| CS827450A CS235968B2 (cs) | 1980-10-14 | 1982-10-20 | Způsob výroby 2-guanidino-4-imidazolylthiazolů |
| CS827452A CS235970B2 (cs) | 1980-10-14 | 1982-10-20 | Způsob výroby 2-guanidino-4-triazolylthiazolů |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS827451A CS235969B2 (cs) | 1980-10-14 | 1982-10-20 | Způsob výroby 2-guanidino-4-thiazolylthiazolů |
| CS827450A CS235968B2 (cs) | 1980-10-14 | 1982-10-20 | Způsob výroby 2-guanidino-4-imidazolylthiazolů |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (3) | CS235969B2 (cs) |
-
1982
- 1982-10-20 CS CS827451A patent/CS235969B2/cs unknown
- 1982-10-20 CS CS827450A patent/CS235968B2/cs unknown
- 1982-10-20 CS CS827452A patent/CS235970B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS235969B2 (cs) | 1985-05-15 |
| CS235968B2 (cs) | 1985-05-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1375127A3 (ru) | Способ получени производных 1,2-диаминоциклобутен-3,4-диона или их хлоргидратов | |
| KR850001858B1 (ko) | 2-구아니디노-4-헤테로아릴티아졸의 제조 방법 | |
| UA43841C2 (uk) | Імідазопіридини та фармацевтична композиція на їх основі | |
| CS248750B2 (en) | Production method of the 2-(n-subst.guanidino)-4-heteroarylthiazols | |
| RU2184113C2 (ru) | Новые соединения | |
| JPH0233031B2 (cs) | ||
| EP0094191B1 (en) | Antiulcer 2-guanidino-4-(2-substituted-amino-4-imidazolyl)-thiazoles and process therefor | |
| NO822122L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av amidobenzamider | |
| NO144928B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive zantinderivater | |
| BG51044A3 (bg) | Метод за получаване на производни на триазолилхидразид | |
| CS235970B2 (cs) | Způsob výroby 2-guanidino-4-triazolylthiazolů | |
| KR860000103B1 (ko) | 3'-치환-5'-(2-아미노-4-피리딜)-1', 2', 4'-트리아졸류의 제조 방법 | |
| SU1251804A3 (ru) | Способ получени производных гетероциклсодержащего фениламидина или их кислотно-аддитивных солей | |
| CS244145B2 (en) | Method of 4,5,6,7-tetrahydrothiazolo-(5,4-c)pyridine derivatives production | |
| SU1205768A3 (ru) | Способ получени производных 2-гуанидино-4-тиазолилтиазола или их кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей | |
| NO853935L (no) | Fremgangsm¨te ved fremstilling av 2-pyridin-thiolderivater | |
| US4590299A (en) | 2-guanidino-4-heteroarylthiazoles | |
| JPH06135925A (ja) | ヒスタミンｈ▲２▼−受容体拮抗活性をもつ置換３，４−ジアミノ−１，２，５−チアジアゾール用中間体 | |
| CH623310A5 (cs) | ||
| US4003901A (en) | Nitrosourea derivative | |
| KR860001314B1 (ko) | 티오알킬아미드 1-옥시드 니코틴산 및 그 염의 제조방법 | |
| US4452987A (en) | Haloacetyl imidazoles | |
| US4510313A (en) | 2-Guanidino-4-heteroarylthiazoles | |
| JPS58170779A (ja) | ピリジン誘導体 | |
| JPH0510343B2 (cs) |