CS235969B2

CS235969B2 - Způsob výroby 2-guanidino-4-thiazolylthiazolů

Info

Publication number: CS235969B2
Application number: CS827451A
Authority: CS
Inventors: John L Lamattina; Christopher A Lipinski
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1980-10-14
Filing date: 1982-10-20
Publication date: 1985-05-15
Also published as: CS235968B2; CS235970B2

Abstract

Vynález se týká způsobu výroby nových 2-guanidiňo-4-thiazolylthiezolů. Tyto nové sloučeniny působí jako antisekretorická činidle st jako antagonisty Hg-receptorů histaminu, a lze je tedy používat k prevenci a léčbě překyselení žaludku a peptických vředů. Chronické žaludeční a dvanéctníkové vředy, které jsou společně zahrnovány pod pojem peptické vředy, představují obvyklou chorobu, kteróu je možno, v závislosti na závažnosti a rozsahu v tom kterém případě, léčit řadou způsobu, včetně aplikace diety, chemoterapie a chirurgického zákroku. Zvléšl cennými terapeutickými činidly užitečnými k léčbě prekyselení žaludku a peptických vředů jsou antagonisty Hg-receptorů histaminu, které blokují působení fyziologicky účinné sloučeniny histaminu na H2-receptóry v těle živočicha a tím ihhibují sekreci žaludečních kyselin. Vynález popisuje způsob výroby nových 2-guenidino-4-thiazolylthiazolů užitečných jako antagonisty Hj-receptorů histaminu a jako antisekretorická činidla, které je tedy možno používat k léčbě peptických vředů a jiných stavů způsobených nebo zhoršovaných překyselením žaludku. V souhlase s tím je tedy předmětem vynálezu způsob výroby 2-guanidino-4-thiazolylthiazolů obecného vzorce I

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových 2-guanidiňo-4-thiazolylthiezolů. Tyto nové sloučeniny působí jako antisekretorická činidle st jako antagonisty Hg-receptorů histaminu, a lze je tedy používat k prevenci a léčbě překyselení žaludku a peptických vředů.

Chronické žaludeční a dvanéctníkové vředy, které jsou společně zahrnovány pod pojem peptické vředy, představují obvyklou chorobu, kteróu je možno, v závislosti na závažnosti a rozsahu v tom kterém případě, léčit řadou způsobu, včetně aplikace diety, chemoterapie a chirurgického zákroku. Zvléšl cennými terapeutickými činidly užitečnými k léčbě prekyselení žaludku a peptických vředů jsou antagonisty Hg-receptorů histaminu, které blokují působení fyziologicky účinné sloučeniny histaminu na H₂-receptóry v těle živočicha a tím ihhibují sekreci žaludečních kyselin.

Vynález popisuje způsob výroby nových 2-guenidino-4-thiazolylthiazolů užitečných jako antagonisty Hj-receptorů histaminu a jako antisekretorická činidla, které je tedy možno používat k léčbě peptických vředů a jiných stavů způsobených nebo zhoršovaných překyselením žaludku.

V souhlase s tím je tedy předmětem vynálezu způsob výroby 2-guanidino-4-thiazolylthiazolů obecného vzorce I

35 9 69 ve kterém

R znamená atom vodíku, skupinu -NH₂, -NHR^ nebo NHCOR,, kde R, představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelných edičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, Se se sloučenina obecného vzorce II

(II) ve kterém

R představuje atom halogenu, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce

RC(S)NH₂ ve kterém

R mé shora uvedený význam, načež se popřípadě získané sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R znamená skupinu -NH₂, nechá reagovat s příslušným alkylhalogenidem za vzniku odpovídající sloučeniny, v níž R znamené skupinu -NHRj, kde Rj mé shora uvedený význam, nebo s halogenidem či anhydridem příslušné karboxylové kyseliny za-vzniku odpovídající sloučeniny, v níž R znamená skupinu -NHCOR,, kde R, mé shora uvedený význam, a výsledné sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede reakcí s farmaceuticky upotřebitelnou kyselinou na svoji farmaceuticky upotřebitelnou ediční sůl s kyselinou.

Výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku, skupinu -NHg, -NHCH₃ nebo -NHCOCHy

N<jvé sloučeniny vyráběné způsobem podle vynálezu je možno používat ve formě farmaceutických prostředků obsahujících antisekretoricky účinné množství sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelné ediční soli s kyselinou, společně s farmaceuticky upotřebitelným nosičem nebo ředidlem. Výhodné jsou ty farmaceutické prostředky, které jako účinné létky obsahují shora popsané výhodné sloučeniny obecného vzorce I.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno používat k léčbě překyselení žaludku u živočichů potřebujících takovéto ošetření, a to tím způsobem, že se živočichovi podó antisekretoricky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinou. Výhodnými látkami pro tento účel jsou shora popsané výhodné sloučeniny obecného vzorce I.

V souladu s vynálezem se nové sloučeniny obecného vzorce I připravují z odpovídajících nových meziproduktů obecného vzorce II, v němž R znamené atom halogenu, s výhodou chloru či bromu, nejvýhodněji hromu. Výchozí látky obecného vzorce II se připravují z 1,4-dihelogen-2,3-butandionu, výhodně z 1,4-dihrom-2,3-butandionu, reakcí s nadbytkem trielkylorthoformiétu, s výhodou triethylorthoformiótu, v přítomnosti katalytického množství silné kyseliny jako koncentrované kyseliny sírové nebo p-toluensulfonové kyseliny, při teplotě od 0 °C do 55 °C, s výhodou od 15 °C do 25 °C.

i

235 9 69

Takto vzniklý ,,4-dihalogen-2,2-dialkoxy-3-butan se pak podrobí reakcí s N-amidinothiomočovinou v organickém rozpouštědle, jako v tetrahydrofuranu, dioxenu nebo etheru, při teplotě od 0 °C do 55 °C, s výhodou od 20 °C do 50 °C, za vzniku 2-guanidino-4-(2-halogen-1,1-dialkoxyethyl)thiazolu. Posledně zmíněné sloučenina se zahřívé v roztoku halogenovodíku, s výhodou bromovodíku, na teplotu od 0 °C do 50 °C, s výhodou od 20 °C do 30 °C, za vzniku žédeného 2-halogen-l-(2-guanidino~4~thiazolyl)ethanonu, tj. sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce II, v němž R představuje atom halogenu, s výhodou bromu.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravit přímo z příslušného intermediárního 2-halogen-l-(2-guanidino-4-thiazolyl)alkanonu obecného vzorce II reakcí s odpovídející sloučeninou obecného vzorce RC(S)NH₂. Tak například reakcí intermediérního 2-halogen-1-(2-guanidino-4-thiazolyl)ethanonu s thiomočovinou nebo N-R, -substituovanou thiomočovinou se získají sloučeniny obecného vzorce I, v němž R znamená skupinu NHR,, zatímco reakcí s thioformamidem se získá sloučenina obecného vzorce I, v němž R je atom vodíku.

Reakce 2-halogen-1-(2-guanidino-4-thiazolyl)alkanonu s příslušnou sloučeninou obecného vzorce RC(S)NH₂ se obecně provádí při teplotě od 0 °C do 30 °C, s výhodou od 20 °C do 30 °C, v inertním rozpouštědle, jako v dimethylformemidu nebo v jiných polárních organických rozpouštědlech.

Alternativně je možno ty sloučeniny obecného vzorce I, v němž R znamená skupinu -NHR,, kde Rj představuje shora definovanou alkylovou skupinu, rovněž připravit reakcí odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, v němž R znamená skupinu -NH₂, s příslušným alkylhalogenidem v přítomnosti báze. Obdobně pak je možno sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená skupinu -NHC0R,, připravit reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená skupinu -NHg, s halogenidem nebo anhydridem příslušné • karboxylové kyseliny.

Farmaceuticky upotřebitelné adiční aoli nových sloučenin obecného vzorce I s kyselinami se snadno připraví tak, že se ne volnou bázi působí příslušnou minerální nebo organickou kyselinou buá ve vodném roztoku nebo ve vhodném organickém rozpouštědle. Pevnou sůl je pak možno získat vysrážením nebo odpařením rozpouštědla. Mezi farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami podle vynálezu náležejí následující soli, na něž se ovšem rozsah vynálezu nijak neomezuje: hydrochloridy, sulfáty, hydrogensulfáty, mesyláty, nitráty, fosfáty, acetáty, laktáty, ipaleáty, fumaráty, citráty, tartrétv. sukcinéty a glukonáty. Výhodnými solemi jsou hydrochloridy a dihydrochloridy. Je-li to žůdouvx, lze sloučeniny obecného vzorce I ve forijiě volných bází získat z edičních soli s kyselinami působením vhodné báze a následující extrakcí žádané sloučeniny ve formě volné báze vhodným organickým rozpouštědlem.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky upotřebitelné adičhí soli s kyselinami vykazují účinnost jako antisekretorická činidla a jako antagonisty H₂-receptorů histaminu, a jsou proto terapeuticky cenné k léčbě překyselení žaludku a peptickýeh vředů. Používaný výraz léčba překyselení žaludku’ zahrnuje léčbu peptickýeh vředů e jiných takovýchto stavů vyvolaných nebo zhoršovaných sekrecí žaludeční kyseliny. Popisované sloučeniny je možno pacientovi potřebujícímu ošetření podávat různými obvyklými cestemi, včetně aplikace orální a parenterální. S výhodou se tyto sloučeniny aplikují orálně, ubecně _de možno sloučeniny podle vynálezu orálně aplikovat v dávkách od 0,1 do 20 mg/kg tělesné hmotnosti pacienta denně, s výhodou od 0,2 do 2,5 mg/kg denně. Je-li žádoucí parenterální aplikace, lze tyto sloučeniny podávat v dávkách od 0,1 do 1,0 mg/kg tělesné hmotnosti pacienta denně. Je pochopitelné, že v závislosti na ošetřovaném pacientovi a na zvolené sloučenině se nutně vyskytnou odchylky od shora uvedeného dávkování.

35 9 69

Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu je možno aplikovat samotné nebo ve směsi s farmaceuticky upotřebitelnými nosiči nebo ředidly, e to v jednorázové nebo v několika dílčích dávkách. Mezi vhodné farmaceutické nosiče náležejí inertní ředidla nebo plnidla, sterilní vodné roztoky a různá organická rozpouštědla. Farmaceutické prostředky vyrobené smíšením nových sloučenin obecného vzorce I nebo jejich solí s fermeceůticky upotřebitelnými nosiči lze pohodlně aplikovat v různých lékových formách, jako ve formě tablet, prášků, kapslí, kosočtverečných pastilek nebo sirupů. Tyto farmaceutické preparáty mohou popřípadě obsahovat další přísady, jako aromatické látky, pojidle nebo jiné pomocné látky.

Tak je možno k orálnímu podání používat tablety obsahující různé pomocné látky, jako citronan sodný, spolu s různými desintegračními přísadami, jako jsou škrob, alginová kyselina a různé složitější silikáty, a společně s pojidly, jako jsou polyvinylpyrrolidon, sacharosa, želatina a arabské guma. K přípravě tablet se mimoto často používají kluzné látky, jako stearét hořečnatý, natrium-laurylsulfét a mastek. K plnění měkkých a tvrdých želatinových kapslí je možno používat pevné prostředky obdobného typu. Mezi výhodné materiály pro přípravu těchto prostředků náležejí laktosa nebo mléčný cukr a polyethylenglykoly o vysoké molekulové hmotnosti. Mají-li se orálně podávat vodné suspenze nebo elixíry, je možno základní účinnou látku kombinovat s různými sladidly nebo aromatickými látkami, barviny a popřípadě emulgátory nebo suspendačními činidly, a mísit s ředidly, jako s vodou, ethanolem, propylenglykolem, glycerinem nebo jejích směsmi.

S výhodou se nové sloučeniny obecného vzorce I aplikují orálně v jednotkové dávkovači formě, tj. ve formě jednotlivých oddělených dávek obsahujících příslušné množství účinné látky v kombinaci s farmaceuticky upotřebitelným nosičem nebo ředidlem. Jako příklady těchto jednotkových dávkovačích forem lze uvést tablety nebo kapsle obsahující od 5 do 1 000 mg účinné látky, jíž je sloučenina obecného vzorce I, přičemž toto množství účinné látky představuje 10 až 90 i» celkové dávkovači jednotky.

K parenterélní aplikaci je možno používat roztoky sloučenin obecného vzorce I ve sterilních vodných roztocích, například ve vodném propylenglykolu, v roztocích chloridu sodného, dextrosy nebo hydrogenuhličitanu sodného. Tyto roztoky se v případě potřeby vhodně pufrují a kapalné ředidlo se nejprve převede do isotonického stavu přidáním příslušného množství chloridu sodného nebo glukózy. Příprava vhodných sterilních kapalných prostředí pro parenterélní podání je v daném oboru dobře známá.

Účinnost sloučenin obecného vzorce I jako antisekretorických činidel a antagonistů H₂-receptorů histaminu je možno zjistit standardními farmakologiekými testy, včetně například (1) měření jejich schopnosti antagonisovat účinky histaminu, jež nejsou blokovány takovými antihistaminiky, jako je mepyramin, a (2) měření jejich schopnosti inhibovat sekreci žaludeční kyseliny v žaludku psů s Heidenhainovou kapsou, kterým byl předem podán' pentagastrin k stimulaci sekrece žaludeční kyseliny.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozseh vynálezu v žádném směru neomezuje.

Příklad 1 t,4-dibrom-2,2-diethoxy-3-butanon

Směs 40 g (0,164 mol) 1,4-dibrom-2,3-butandionu, 60 ml (0,36 mol) triethylorthoformiétu a 2 ml koncentrované kyseliny sírové se 14 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se zředí 600 ml chloroformu a postupně se promyje 100 ml vody, 0,5N kyseliny chlorovodíkové a 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného.

Organický roztok se vysuší bezvodým síranem sodným, zfiltruje se a odpaří se ne olejovítý zbytek. Tento olejovitý materiál se vyjme 300 ml hexanu a roztok se filtrací zbaví nerozpustných podílů. Hexanový filtrát se ochladí v lázni tvořené pevným kysličníkem uhličitým v acetonu a vyloučená sraženina se odfiltruje. Po vysušení se získá 44 g (84 %)

1,4-dihrom-2,2-diethoxy-3-butanonu ve formě bílé krystalické látky o teplotě tání 40 až 41,5 °C.

NMR (deuterochloroform hodnoty δ'): 4,50 (singlet, 2H), 3,6 až 3,2 (multtplet, 6H),

1,22 (triplet, 6H).

Příklad 2

2-guanidino-4-(2-brom-l,1-di ethoxyethyl)thiazol

Směs 25,5 g (80 mmol) 1,4-dibrom-2,2-diethoxy-3-butanonu, 11,8 g (100 mmol) N-amidinothiomočoviny a 150 ml tetrahydrofuranu se 3 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se filtrací zbaví určitého množství nerozpustných pevných podílů s filtrát se zahustí. Odparek se trituruje s 200 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pak se extrahuje celkem 500 ml ethylacetétu ve 4 dávkách. Spojené ethylaeetétové extrakty se vysuší síranem sodným a po filtraci se odpaří. Pevný zbytek poskytne po překry štelování z 250 ml acetonitrilu za odbarvení aktivním uhlím 9,7 g (36 %) 2-guanidino~4-(2-brom-1,1-diethoxyethyl)thiazolu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 157 až 158 °C.

Analýza: pro C^H^Íi^OgSQr vypočteno 35,62 % C, 5,08 # H,. 16,61 % N, 23,69 % Br, 9,51 % S;

nelezeno 35,60 » C, 4,97 % H, 16,99 % N, 23,75 %Br, 9,59 % S.

Příklad 3

2-brom-1-(2-guanidino-4-thiazolyl)ethanon-hydrobromid

Směs 9,5 g (28 mmol) 2-guanidino-4-(2-brom-1,1-diethoxyethyl)thiazolu a 50 ml 48½ kyseliny bromovodíkové se 15 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří k suchu, čímž se získá 10,1 g (100%) 2-brom-l-(2-guanidino-4-thiazolyl)ethanon-hydrobromidu, tajícího za rozkladupři 247 °C. Tento materiál je možno převést na volnou bázi triturecí s nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu seHného, patnáctiminutovým mícháním, odfiltrováním pevného produktu a jeho vysušením ve vakuu. Tímto způsoben se 3,0 g hydrobromidu převede na 1,7 g (83 %) volné b£ze tající za rozkladu při 210 °C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty fi ): 7,84 (singlet, 1H), 6,92 (singlet,

4H), 4,78 (singlet, 2H).

Příklad 4

2-guanidino-4-(2-amino-4-thiazolyl)thiazol-dihydrobromid

Rottok 688 mg (2,0 mmol) 2-brom-1-(2-guanidino-4-thiazolyl)ethanon-hydrobromidu a 183 mg thiomočoviny v 5 ml dimethylformamidu se míchá při teplotě místnosti. Po krátké době se z roztoku začhe vylučovat pevná sraženina. Po celkem 4 hodinách se pevný produkt odfiltruje, promyje se ethylacetétem a vysuší se. Získá se 595 mg (74 %) 2-guanidino-4-(2-amino-4-thiazolyl)thiazol-dihydrcbromidu ve formě bílého prášku tajícího za rozkladu při 320 °C. Hmotnostní spektrum produktu obsahuje signál při 240 pro odpovídající volnou bázi.

235 9 69

Shora připravený produkt je možno převést na volnou bázi triturací s nasyceným roztokem hydrogenuhli51 tanu sodného, patnéctiminutovým mícháním, odfiltrováním pevného materiálu a jeho vysušením ve vakuu. Tímto způsobem se získá 2-guanídino -4-(2-amino-4-thiazolyl)thiazol ve formě krystalické pevné látky o teplotě tání 274 °C.

Analýza: pro vypočteno 34,99 % C, 3,36 % H, 34,97 % N;

nalezeno 34,94 % C, 3,41 % H, 34,80 % N.

Příklad 5

2-guanidino-4-(4-thiazolyl)thiazol

Směs 1,8 g (5,2 mmol) (5,5 mmol) thioformamidu a pak se zahustí a zbytek se a po promytí aceton!trtlem thiazol-dí hydrobromidu.

2-brom-1-(2-guantdino-4-thiazolyl)ethanon-hydrobromidu, 0,34 g ,0 ml dimethylformamidu se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, trituruje s ecetonitrilem. Výsledná sraženina se odfiltruje se vysuší. Získá se 1,74 g (85 %) 2-gueni di no-4-(4-thí ezolyl)Tento produkt se rozpustí v 10 ml vody a k roztoku se přidá 1 ml nasyceného roztoku hydrogenuhliči tanu sodného. Vyloučená sraženina se odfiltruje, důkladně se promyje vodou a pak ecetonitrilem, načež se vysuší ve vakuu. Získá se 1 i 17 g 2-guani. d1.no-4-(4-thi.nzolyl)thiazolu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 220 až 222 °C.

NMB (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty δ): 8,96 (singlet, 1H), 7,96 (stnglet, ,H),

7,18(singlet, 1H), 7,0 (široký signál, 4H).

Analýza: pro vypočteno 37,32 5fr C, 3,13 % H, 31,09 % Nj nalezeno 36,94 C, 3,52 % H, 29,74 % N.

Příklad 6

2-guani dino-4-(2-N-me thylami no-4-thi a zoly1)thi a zol

Směs 1,77 g (5,14 mmol) 2-brom-1-(2-guanidino-4-thiazolyl)ethanon-hydrobromidu, 0,49 g (5,5 mmol) N-methylthiomočovlny a 10 ml dimethylformamidu se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se zahustí a zbytek se trituruje s melým množstvím aceton!trilu. Surový pevný produkt se odfiltruje, rozpustí se ve vodě, vodný roztok se zalkalizuje nasyceným roztokem hydrogenuhliči tanu sodného a vyloučené sraženina se odfiltruje. Po vysušení a překrystalování ze směsi ethanolu a vody se získá 0,70 g (54%) 2-guanidino-4-(2-N-methylemino-4-thiazolyl)thiazolu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 267 °C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty δ ): 7,44 (kvartet, 1H,), 7,0 až 6,9 (singlet + singlet + široký signál, 6H), 2,85 (triplet, 3H).

Analýza: pro CgH,QNgS₂ vypočteno 37,77« C, 3,96 % H, 33,05 % N; nalezeno 38,01 % C, 4,47 % H, 32,84 % N.

Přiklad 7

2-guanidino-4-(2-N-8cetylamino-4-thiazolyl)thiazol

Směs 1,77 g (5,14 mmol) 2-brom-1-(2-guenidino-4-thiezolyl)ethanon-hydrobromidu,

0,65 g (5,5 mmol) N-acetylthiomočoviny a 10 ml dimethylformamldu se 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zshustí, zbytek se trituruje s scetonitrilem, pevný materiál se odfiltruje, vnese se do 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se 1 hodinu míchá. Pevný produkt se odfiltruje a nechá se vyschnout. Po překrystalování z vodného ethanolu· se získá 1,0 g (68 361 2-guanidino-4-(2-N-acetylamino-4-thiazolyl) thiazolu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 288 °C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty δ ): 7,40 (singlet, 1H), 7,0 až 6,9 (Široký signál, 5H), 3,2 (široký signál, 1H), 2,22 (singlet, 3H).

Analýza: pro C^H^N^OS^ vypočteno 38,13 % C, 3,57 % H, 29,77 56 N;

nalezeno . 38,13 56 C, 4,07 i H, 29,41 36 N.

Příklad 8

Účinnost sloučenin podle vynálezu na potlačování sekrece žaludeční kyseliny se zajištuje na bdících psech s Heidenhainovou kapsou, kteří byli ponecháni přes noc o hladu.

K stimulaci sekrece kyseliny se používá pentagastrin (Pentavlon-Ayerst) aplikovaný kontinuální infusí do povrchové žíly na tlapě psa v dávkách, o nichž bylo předem zjištěno, že stimulují téměř maximální sekreci kyseliny ze žaludečního vaku. Od počátku infuse pentsgastrínu se ve třicetiminutových intervalech shromežSují žaludeční šlóvy, jejichž objem se mění s přesností na 0,1 ml. V průběhu pokusu se od každého psa odebere 10 vzorků. Koncentrace kyseliny se zjišluje ti třecí vždy 1,0 ml žaludeční Slávy na pH 7,4 0,1N hydroxidem sodným za použití automatické byrety a pH-metru se skleněnou elektrodou (Radiometer·).

Za 90 minut po zahájení infuse pentagastrinu se intrevenosně podá buň testovaná látka nebo nosné prostředí, a to v dávce 1 mg/kg. Antisekretorická účinnost na vylučování žaludeční kyseliny se vypočte porovnáním nejnižší sekrece kyseliny po aplikaci testované látky s průměrnou sekrecí kyseliny před podáním testované látky.

Z dosažených výsledků vyplývá, že sloučeniny z příkladů 4, 5, 6 a 7 vesměs inhibují sekreci žaludeční kyseliny nejméně o 15 %, jsou-li aplikovány v dávce 1 mg/kg.

Příklad 9

Antagónistická účinnost sloučenin podle vynálezu ne Hg-receptory histaminu se zjišluje následujícím způsobem.

Morčete se rychle usmrtí ranou do hlavy a z jejich srdce se vyjme pravá předsíň, které se isometricky suspenduje v tkáňové lázni flO ml okysličeného (95 56 O,, 5 36 CO₉)

-+ * o

Krebs-Henseleitova pufru (pH 7,4)/ , jejíž teplota se udržuje na 32 - 2 C, kde se nechá stabilizovat zhruba 1 hodinu, během kteréžto doby se tkáňová lázeň několikrát vymění. Sledují se individuální stahy předsíně, a to za použiti převaděče silových posunů spojeného s kardlotachometrem a polygrafickým záznamovým zařízením (Gross). Po získání křivky závislostí odpovědi na aplikované dávce histaminu se lázeň s každou předsíní několikrát propláchne čerstvým pufrem a počet stahů předsíně za jednotku času se reeklibruje na základní hodnotu. Po dosažení této základní rychlosti se do lázně vnese testované látka v předem určené finální koncentraci a znovu se zjistí křivka závislosti odpovědi ne

235 9 6 9 dávce histaminu, tentokrát v přítomnosti antagonistů. Výsledky se vyjadřují jako poměry dávek, tedy jako poměr koncentrací histaminu potřebných k dosažení poloviční hodnoty maximální stimulace v přítomnosti a nepřítomnosti antagonistů, a zjišluje se zdánlivé disociační konstanta antagonistů Hg-receptoru, označovaná pAg.

Ze zjištěných výsledků vyplývá, že sloučeniny z příkladů 4, 5, 6 a 7 mají hodnoty pAg vyšší než 5,7.

Claims

Způsob výroby 2-guanidino-4-thiazolylthiazolů obecného vzorce I /”

N=f CD

NH N-π¹¹ II

H_ZNCNHve kterém

R znamená atom vodíku, skupinu -NHg, -NHR, nebo -NHCOR₁, kde R, představuje elkylovou skupinu s I až. 6 a torny uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí ε kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II ve kterém

R představuje atom halogenu, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce

RC(S)NHg ve kterém

R mé shora uvedený význam, načež se popřípadě získá sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R znamená skupinu -NHg, nechá reagovat ε příslušným alkylhalogenidem za vzniku odpovídající sloučeniny, v níž R znamená slupinu -NHRp kde R^ má shora uvedený význam, nebo s halogenidem či anhydridem příslušné karboxylové kyseliny za vzniku odpovídající sloučeniny, v níž R znamená skupinu -NHCORp kde R, má shora uvedený význam, a výsledné sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede reakcí s farmaceuticky upotřebitelnou kyselinou na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselineu.