CS235969B2 - Způsob výroby 2-guanidino-4-thiazolylthiazolů - Google Patents
Způsob výroby 2-guanidino-4-thiazolylthiazolů Download PDFInfo
- Publication number
- CS235969B2 CS235969B2 CS827451A CS745182A CS235969B2 CS 235969 B2 CS235969 B2 CS 235969B2 CS 827451 A CS827451 A CS 827451A CS 745182 A CS745182 A CS 745182A CS 235969 B2 CS235969 B2 CS 235969B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- histamine
- guanidino
- gastric
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 51
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- MZEWIHBWBREJIS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(1,3-thiazol-2-yl)-1,3-thiazol-2-yl]guanidine Chemical class S1C(NC(=N)N)=NC(C=2SC=CN=2)=C1 MZEWIHBWBREJIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 14
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 abstract description 12
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 abstract description 10
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 abstract description 10
- 206010020601 Hyperchlorhydria Diseases 0.000 abstract description 8
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 abstract description 8
- 239000002731 stomach secretion inhibitor Substances 0.000 abstract description 6
- -1 histamine compound Chemical class 0.000 abstract description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 4
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 abstract description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 abstract description 3
- 229940124056 Histamine H1 receptor antagonist Drugs 0.000 abstract description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 abstract description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000000938 histamine H1 antagonist Substances 0.000 abstract description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 abstract description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 102000003710 Histamine H2 Receptors Human genes 0.000 abstract 1
- 108090000050 Histamine H2 Receptors Proteins 0.000 abstract 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 abstract 1
- 235000001916 dieting Nutrition 0.000 abstract 1
- 230000037228 dieting effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical group NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HNCBHFLGVNAVNT-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-bromoacetyl)-1,3-thiazol-2-yl]guanidine;hydrobromide Chemical compound Br.NC(=N)NC1=NC(C(=O)CBr)=CS1 HNCBHFLGVNAVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- BYVUVDJTYQRZHQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-bromo-1,1-diethoxyethyl)-1,3-thiazol-2-yl]guanidine Chemical compound CCOC(CBr)(OCC)C1=CSC(NC(N)=N)=N1 BYVUVDJTYQRZHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 3
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KMNCWQZBROZORX-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromo-3,3-diethoxybutan-2-one Chemical compound CCOC(CBr)(OCC)C(=O)CBr KMNCWQZBROZORX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVKPPTWDKZOEQA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-1,3-thiazol-2-yl]guanidine;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.S1C(NC(=N)N)=NC(C=2N=C(N)SC=2)=C1 KVKPPTWDKZOEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFHWCZMTMRVBAN-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde hydrobromide Chemical compound Br.CC=O VFHWCZMTMRVBAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- OKGXJRGLYVRVNE-UHFFFAOYSA-N diaminomethylidenethiourea Chemical compound NC(N)=NC(N)=S OKGXJRGLYVRVNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CYEBJEDOHLIWNP-UHFFFAOYSA-N methanethioamide Chemical compound NC=S CYEBJEDOHLIWNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- DDGHBOLOCQWPKE-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazole;hydrobromide Chemical compound [Br-].C1=CSC=[NH+]1 DDGHBOLOCQWPKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZMOICJDRADLCT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dibromodiacetyl Chemical compound BrCC(=O)C(=O)CBr RZMOICJDRADLCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIZVCIIORGCREW-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxene Chemical compound C1COC=CO1 HIZVCIIORGCREW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOMFXATYAINJML-UHFFFAOYSA-N 2-Acetylthiazole Chemical compound CC(=O)C1=NC=CS1 MOMFXATYAINJML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXCNMJYJGZCULB-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(1,3-thiazol-4-yl)-1,3-thiazol-2-yl]guanidine Chemical compound S1C(NC(=N)N)=NC(C=2N=CSC=2)=C1 AXCNMJYJGZCULB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQOVTZHEZPKTGS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-1,3-thiazol-2-yl]guanidine Chemical compound S1C(NC(=N)N)=NC(C=2N=C(N)SC=2)=C1 GQOVTZHEZPKTGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000012839 Krebs-Henseleit buffer Substances 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQJQICVXLJTWQD-UHFFFAOYSA-N N-Methylthiourea Chemical compound CNC(N)=S KQJQICVXLJTWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCRBOOJBPETMF-UHFFFAOYSA-N N-acetylthiourea Chemical compound CC(=O)NC(N)=S IPCRBOOJBPETMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGEGHDBEHXKFPX-UHFFFAOYSA-N N-methylthiourea Natural products CNC(N)=O XGEGHDBEHXKFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 101150046432 Tril gene Proteins 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N mepyramine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000582 mepyramine Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Vynález se týká způsobu výroby nových 2-guanidiňo-4-thiazolylthiezolů. Tyto nové
sloučeniny působí jako antisekretorická činidle st jako antagonisty Hg-receptorů histaminu,
a lze je tedy používat k prevenci a léčbě překyselení žaludku a peptických vředů.
Chronické žaludeční a dvanéctníkové vředy, které jsou společně zahrnovány pod pojem
peptické vředy, představují obvyklou chorobu, kteróu je možno, v závislosti na závažnosti
a rozsahu v tom kterém případě, léčit řadou způsobu, včetně aplikace diety, chemoterapie
a chirurgického zákroku. Zvléšl cennými terapeutickými činidly užitečnými k léčbě prekyselení
žaludku a peptických vředů jsou antagonisty Hg-receptorů histaminu, které blokují
působení fyziologicky účinné sloučeniny histaminu na H2-receptóry v těle živočicha a tím
ihhibují sekreci žaludečních kyselin.
Vynález popisuje způsob výroby nových 2-guenidino-4-thiazolylthiazolů užitečných
jako antagonisty Hj-receptorů histaminu a jako antisekretorická činidla, které je tedy
možno používat k léčbě peptických vředů a jiných stavů způsobených nebo zhoršovaných překyselením
žaludku.
V souhlase s tím je tedy předmětem vynálezu způsob výroby 2-guanidino-4-thiazolylthiazolů
obecného vzorce I
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových 2-guanidiňo-4-thiazolylthiezolů. Tyto nové sloučeniny působí jako antisekretorická činidle st jako antagonisty Hg-receptorů histaminu, a lze je tedy používat k prevenci a léčbě překyselení žaludku a peptických vředů.
Chronické žaludeční a dvanéctníkové vředy, které jsou společně zahrnovány pod pojem peptické vředy, představují obvyklou chorobu, kteróu je možno, v závislosti na závažnosti a rozsahu v tom kterém případě, léčit řadou způsobu, včetně aplikace diety, chemoterapie a chirurgického zákroku. Zvléšl cennými terapeutickými činidly užitečnými k léčbě prekyselení žaludku a peptických vředů jsou antagonisty Hg-receptorů histaminu, které blokují působení fyziologicky účinné sloučeniny histaminu na H2-receptóry v těle živočicha a tím ihhibují sekreci žaludečních kyselin.
Vynález popisuje způsob výroby nových 2-guenidino-4-thiazolylthiazolů užitečných jako antagonisty Hj-receptorů histaminu a jako antisekretorická činidla, které je tedy možno používat k léčbě peptických vředů a jiných stavů způsobených nebo zhoršovaných překyselením žaludku.
V souhlase s tím je tedy předmětem vynálezu způsob výroby 2-guanidino-4-thiazolylthiazolů obecného vzorce I
35 9 69 ve kterém
R znamená atom vodíku, skupinu -NH2, -NHR^ nebo NHCOR,, kde R, představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelných edičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, Se se sloučenina obecného vzorce II
(II) ve kterém
R představuje atom halogenu, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce
RC(S)NH2 ve kterém
R mé shora uvedený význam, načež se popřípadě získané sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R znamená skupinu -NH2, nechá reagovat s příslušným alkylhalogenidem za vzniku odpovídající sloučeniny, v níž R znamené skupinu -NHRj, kde Rj mé shora uvedený význam, nebo s halogenidem či anhydridem příslušné karboxylové kyseliny za-vzniku odpovídající sloučeniny, v níž R znamená skupinu -NHCOR,, kde R, mé shora uvedený význam, a výsledné sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede reakcí s farmaceuticky upotřebitelnou kyselinou na svoji farmaceuticky upotřebitelnou ediční sůl s kyselinou.
Výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku, skupinu -NHg, -NHCH3 nebo -NHCOCHy
N<jvé sloučeniny vyráběné způsobem podle vynálezu je možno používat ve formě farmaceutických prostředků obsahujících antisekretoricky účinné množství sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelné ediční soli s kyselinou, společně s farmaceuticky upotřebitelným nosičem nebo ředidlem. Výhodné jsou ty farmaceutické prostředky, které jako účinné létky obsahují shora popsané výhodné sloučeniny obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno používat k léčbě překyselení žaludku u živočichů potřebujících takovéto ošetření, a to tím způsobem, že se živočichovi podó antisekretoricky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinou. Výhodnými látkami pro tento účel jsou shora popsané výhodné sloučeniny obecného vzorce I.
V souladu s vynálezem se nové sloučeniny obecného vzorce I připravují z odpovídajících nových meziproduktů obecného vzorce II, v němž R znamené atom halogenu, s výhodou chloru či bromu, nejvýhodněji hromu. Výchozí látky obecného vzorce II se připravují z 1,4-dihelogen-2,3-butandionu, výhodně z 1,4-dihrom-2,3-butandionu, reakcí s nadbytkem trielkylorthoformiétu, s výhodou triethylorthoformiótu, v přítomnosti katalytického množství silné kyseliny jako koncentrované kyseliny sírové nebo p-toluensulfonové kyseliny, při teplotě od 0 °C do 55 °C, s výhodou od 15 °C do 25 °C.
i
235 9 69
Takto vzniklý ,,4-dihalogen-2,2-dialkoxy-3-butan se pak podrobí reakcí s N-amidinothiomočovinou v organickém rozpouštědle, jako v tetrahydrofuranu, dioxenu nebo etheru, při teplotě od 0 °C do 55 °C, s výhodou od 20 °C do 50 °C, za vzniku 2-guanidino-4-(2-halogen-1,1-dialkoxyethyl)thiazolu. Posledně zmíněné sloučenina se zahřívé v roztoku halogenovodíku, s výhodou bromovodíku, na teplotu od 0 °C do 50 °C, s výhodou od 20 °C do 30 °C, za vzniku žédeného 2-halogen-l-(2-guanidino~4~thiazolyl)ethanonu, tj. sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce II, v němž R představuje atom halogenu, s výhodou bromu.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravit přímo z příslušného intermediárního 2-halogen-l-(2-guanidino-4-thiazolyl)alkanonu obecného vzorce II reakcí s odpovídející sloučeninou obecného vzorce RC(S)NH2. Tak například reakcí intermediérního 2-halogen-1-(2-guanidino-4-thiazolyl)ethanonu s thiomočovinou nebo N-R, -substituovanou thiomočovinou se získají sloučeniny obecného vzorce I, v němž R znamená skupinu NHR,, zatímco reakcí s thioformamidem se získá sloučenina obecného vzorce I, v němž R je atom vodíku.
Reakce 2-halogen-1-(2-guanidino-4-thiazolyl)alkanonu s příslušnou sloučeninou obecného vzorce RC(S)NH2 se obecně provádí při teplotě od 0 °C do 30 °C, s výhodou od 20 °C do 30 °C, v inertním rozpouštědle, jako v dimethylformemidu nebo v jiných polárních organických rozpouštědlech.
Alternativně je možno ty sloučeniny obecného vzorce I, v němž R znamená skupinu -NHR,, kde Rj představuje shora definovanou alkylovou skupinu, rovněž připravit reakcí odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, v němž R znamená skupinu -NH2, s příslušným alkylhalogenidem v přítomnosti báze. Obdobně pak je možno sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená skupinu -NHC0R,, připravit reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená skupinu -NHg, s halogenidem nebo anhydridem příslušné • karboxylové kyseliny.
Farmaceuticky upotřebitelné adiční aoli nových sloučenin obecného vzorce I s kyselinami se snadno připraví tak, že se ne volnou bázi působí příslušnou minerální nebo organickou kyselinou buá ve vodném roztoku nebo ve vhodném organickém rozpouštědle. Pevnou sůl je pak možno získat vysrážením nebo odpařením rozpouštědla. Mezi farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami podle vynálezu náležejí následující soli, na něž se ovšem rozsah vynálezu nijak neomezuje: hydrochloridy, sulfáty, hydrogensulfáty, mesyláty, nitráty, fosfáty, acetáty, laktáty, ipaleáty, fumaráty, citráty, tartrétv. sukcinéty a glukonáty. Výhodnými solemi jsou hydrochloridy a dihydrochloridy. Je-li to žůdouvx, lze sloučeniny obecného vzorce I ve forijiě volných bází získat z edičních soli s kyselinami působením vhodné báze a následující extrakcí žádané sloučeniny ve formě volné báze vhodným organickým rozpouštědlem.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky upotřebitelné adičhí soli s kyselinami vykazují účinnost jako antisekretorická činidla a jako antagonisty H2-receptorů histaminu, a jsou proto terapeuticky cenné k léčbě překyselení žaludku a peptickýeh vředů. Používaný výraz léčba překyselení žaludku’ zahrnuje léčbu peptickýeh vředů e jiných takovýchto stavů vyvolaných nebo zhoršovaných sekrecí žaludeční kyseliny. Popisované sloučeniny je možno pacientovi potřebujícímu ošetření podávat různými obvyklými cestemi, včetně aplikace orální a parenterální. S výhodou se tyto sloučeniny aplikují orálně, ubecně de možno sloučeniny podle vynálezu orálně aplikovat v dávkách od 0,1 do 20 mg/kg tělesné hmotnosti pacienta denně, s výhodou od 0,2 do 2,5 mg/kg denně. Je-li žádoucí parenterální aplikace, lze tyto sloučeniny podávat v dávkách od 0,1 do 1,0 mg/kg tělesné hmotnosti pacienta denně. Je pochopitelné, že v závislosti na ošetřovaném pacientovi a na zvolené sloučenině se nutně vyskytnou odchylky od shora uvedeného dávkování.
35 9 69
Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu je možno aplikovat samotné nebo ve směsi s farmaceuticky upotřebitelnými nosiči nebo ředidly, e to v jednorázové nebo v několika dílčích dávkách. Mezi vhodné farmaceutické nosiče náležejí inertní ředidla nebo plnidla, sterilní vodné roztoky a různá organická rozpouštědla. Farmaceutické prostředky vyrobené smíšením nových sloučenin obecného vzorce I nebo jejich solí s fermeceůticky upotřebitelnými nosiči lze pohodlně aplikovat v různých lékových formách, jako ve formě tablet, prášků, kapslí, kosočtverečných pastilek nebo sirupů. Tyto farmaceutické preparáty mohou popřípadě obsahovat další přísady, jako aromatické látky, pojidle nebo jiné pomocné látky.
Tak je možno k orálnímu podání používat tablety obsahující různé pomocné látky, jako citronan sodný, spolu s různými desintegračními přísadami, jako jsou škrob, alginová kyselina a různé složitější silikáty, a společně s pojidly, jako jsou polyvinylpyrrolidon, sacharosa, želatina a arabské guma. K přípravě tablet se mimoto často používají kluzné látky, jako stearét hořečnatý, natrium-laurylsulfét a mastek. K plnění měkkých a tvrdých želatinových kapslí je možno používat pevné prostředky obdobného typu. Mezi výhodné materiály pro přípravu těchto prostředků náležejí laktosa nebo mléčný cukr a polyethylenglykoly o vysoké molekulové hmotnosti. Mají-li se orálně podávat vodné suspenze nebo elixíry, je možno základní účinnou látku kombinovat s různými sladidly nebo aromatickými látkami, barviny a popřípadě emulgátory nebo suspendačními činidly, a mísit s ředidly, jako s vodou, ethanolem, propylenglykolem, glycerinem nebo jejích směsmi.
S výhodou se nové sloučeniny obecného vzorce I aplikují orálně v jednotkové dávkovači formě, tj. ve formě jednotlivých oddělených dávek obsahujících příslušné množství účinné látky v kombinaci s farmaceuticky upotřebitelným nosičem nebo ředidlem. Jako příklady těchto jednotkových dávkovačích forem lze uvést tablety nebo kapsle obsahující od 5 do 1 000 mg účinné látky, jíž je sloučenina obecného vzorce I, přičemž toto množství účinné látky představuje 10 až 90 i» celkové dávkovači jednotky.
K parenterélní aplikaci je možno používat roztoky sloučenin obecného vzorce I ve sterilních vodných roztocích, například ve vodném propylenglykolu, v roztocích chloridu sodného, dextrosy nebo hydrogenuhličitanu sodného. Tyto roztoky se v případě potřeby vhodně pufrují a kapalné ředidlo se nejprve převede do isotonického stavu přidáním příslušného množství chloridu sodného nebo glukózy. Příprava vhodných sterilních kapalných prostředí pro parenterélní podání je v daném oboru dobře známá.
Účinnost sloučenin obecného vzorce I jako antisekretorických činidel a antagonistů H2-receptorů histaminu je možno zjistit standardními farmakologiekými testy, včetně například (1) měření jejich schopnosti antagonisovat účinky histaminu, jež nejsou blokovány takovými antihistaminiky, jako je mepyramin, a (2) měření jejich schopnosti inhibovat sekreci žaludeční kyseliny v žaludku psů s Heidenhainovou kapsou, kterým byl předem podán' pentagastrin k stimulaci sekrece žaludeční kyseliny.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozseh vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklad 1 t,4-dibrom-2,2-diethoxy-3-butanon
Směs 40 g (0,164 mol) 1,4-dibrom-2,3-butandionu, 60 ml (0,36 mol) triethylorthoformiétu a 2 ml koncentrované kyseliny sírové se 14 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se zředí 600 ml chloroformu a postupně se promyje 100 ml vody, 0,5N kyseliny chlorovodíkové a 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného.
Organický roztok se vysuší bezvodým síranem sodným, zfiltruje se a odpaří se ne olejovítý zbytek. Tento olejovitý materiál se vyjme 300 ml hexanu a roztok se filtrací zbaví nerozpustných podílů. Hexanový filtrát se ochladí v lázni tvořené pevným kysličníkem uhličitým v acetonu a vyloučená sraženina se odfiltruje. Po vysušení se získá 44 g (84 %)
1,4-dihrom-2,2-diethoxy-3-butanonu ve formě bílé krystalické látky o teplotě tání 40 až 41,5 °C.
NMR (deuterochloroform hodnoty δ'): 4,50 (singlet, 2H), 3,6 až 3,2 (multtplet, 6H),
1,22 (triplet, 6H).
Příklad 2
2-guanidino-4-(2-brom-l,1-di ethoxyethyl)thiazol
Směs 25,5 g (80 mmol) 1,4-dibrom-2,2-diethoxy-3-butanonu, 11,8 g (100 mmol) N-amidinothiomočoviny a 150 ml tetrahydrofuranu se 3 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se filtrací zbaví určitého množství nerozpustných pevných podílů s filtrát se zahustí. Odparek se trituruje s 200 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pak se extrahuje celkem 500 ml ethylacetétu ve 4 dávkách. Spojené ethylaeetétové extrakty se vysuší síranem sodným a po filtraci se odpaří. Pevný zbytek poskytne po překry štelování z 250 ml acetonitrilu za odbarvení aktivním uhlím 9,7 g (36 %) 2-guanidino~4-(2-brom-1,1-diethoxyethyl)thiazolu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 157 až 158 °C.
Analýza: pro C^H^Íi^OgSQr vypočteno 35,62 % C, 5,08 # H,. 16,61 % N, 23,69 % Br, 9,51 % S;
nelezeno 35,60 » C, 4,97 % H, 16,99 % N, 23,75 %Br, 9,59 % S.
Příklad 3
2-brom-1-(2-guanidino-4-thiazolyl)ethanon-hydrobromid
Směs 9,5 g (28 mmol) 2-guanidino-4-(2-brom-1,1-diethoxyethyl)thiazolu a 50 ml 48½ kyseliny bromovodíkové se 15 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří k suchu, čímž se získá 10,1 g (100%) 2-brom-l-(2-guanidino-4-thiazolyl)ethanon-hydrobromidu, tajícího za rozkladupři 247 °C. Tento materiál je možno převést na volnou bázi triturecí s nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu seHného, patnáctiminutovým mícháním, odfiltrováním pevného produktu a jeho vysušením ve vakuu. Tímto způsoben se 3,0 g hydrobromidu převede na 1,7 g (83 %) volné b£ze tající za rozkladu při 210 °C.
NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty fi ): 7,84 (singlet, 1H), 6,92 (singlet,
4H), 4,78 (singlet, 2H).
Příklad 4
2-guanidino-4-(2-amino-4-thiazolyl)thiazol-dihydrobromid
Rottok 688 mg (2,0 mmol) 2-brom-1-(2-guanidino-4-thiazolyl)ethanon-hydrobromidu a 183 mg thiomočoviny v 5 ml dimethylformamidu se míchá při teplotě místnosti. Po krátké době se z roztoku začhe vylučovat pevná sraženina. Po celkem 4 hodinách se pevný produkt odfiltruje, promyje se ethylacetétem a vysuší se. Získá se 595 mg (74 %) 2-guanidino-4-(2-amino-4-thiazolyl)thiazol-dihydrcbromidu ve formě bílého prášku tajícího za rozkladu při 320 °C. Hmotnostní spektrum produktu obsahuje signál při 240 pro odpovídající volnou bázi.
235 9 69
Shora připravený produkt je možno převést na volnou bázi triturací s nasyceným roztokem hydrogenuhli51 tanu sodného, patnéctiminutovým mícháním, odfiltrováním pevného materiálu a jeho vysušením ve vakuu. Tímto způsobem se získá 2-guanídino -4-(2-amino-4-thiazolyl)thiazol ve formě krystalické pevné látky o teplotě tání 274 °C.
Analýza: pro vypočteno 34,99 % C, 3,36 % H, 34,97 % N;
nalezeno 34,94 % C, 3,41 % H, 34,80 % N.
Příklad 5
2-guanidino-4-(4-thiazolyl)thiazol
Směs 1,8 g (5,2 mmol) (5,5 mmol) thioformamidu a pak se zahustí a zbytek se a po promytí aceton!trtlem thiazol-dí hydrobromidu.
2-brom-1-(2-guantdino-4-thiazolyl)ethanon-hydrobromidu, 0,34 g ,0 ml dimethylformamidu se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, trituruje s ecetonitrilem. Výsledná sraženina se odfiltruje se vysuší. Získá se 1,74 g (85 %) 2-gueni di no-4-(4-thí ezolyl)Tento produkt se rozpustí v 10 ml vody a k roztoku se přidá 1 ml nasyceného roztoku hydrogenuhliči tanu sodného. Vyloučená sraženina se odfiltruje, důkladně se promyje vodou a pak ecetonitrilem, načež se vysuší ve vakuu. Získá se 1 i 17 g 2-guani. d1.no-4-(4-thi.nzolyl)thiazolu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 220 až 222 °C.
NMB (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty δ): 8,96 (singlet, 1H), 7,96 (stnglet, ,H),
7,18(singlet, 1H), 7,0 (široký signál, 4H).
Analýza: pro vypočteno 37,32 5fr C, 3,13 % H, 31,09 % Nj nalezeno 36,94 C, 3,52 % H, 29,74 % N.
Příklad 6
2-guani dino-4-(2-N-me thylami no-4-thi a zoly1)thi a zol
Směs 1,77 g (5,14 mmol) 2-brom-1-(2-guanidino-4-thiazolyl)ethanon-hydrobromidu, 0,49 g (5,5 mmol) N-methylthiomočovlny a 10 ml dimethylformamidu se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se zahustí a zbytek se trituruje s melým množstvím aceton!trilu. Surový pevný produkt se odfiltruje, rozpustí se ve vodě, vodný roztok se zalkalizuje nasyceným roztokem hydrogenuhliči tanu sodného a vyloučené sraženina se odfiltruje. Po vysušení a překrystalování ze směsi ethanolu a vody se získá 0,70 g (54%) 2-guanidino-4-(2-N-methylemino-4-thiazolyl)thiazolu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 267 °C.
NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty δ ): 7,44 (kvartet, 1H,), 7,0 až 6,9 (singlet + singlet + široký signál, 6H), 2,85 (triplet, 3H).
Analýza: pro CgH,QNgS2 vypočteno 37,77« C, 3,96 % H, 33,05 % N; nalezeno 38,01 % C, 4,47 % H, 32,84 % N.
Přiklad 7
2-guanidino-4-(2-N-8cetylamino-4-thiazolyl)thiazol
Směs 1,77 g (5,14 mmol) 2-brom-1-(2-guenidino-4-thiezolyl)ethanon-hydrobromidu,
0,65 g (5,5 mmol) N-acetylthiomočoviny a 10 ml dimethylformamldu se 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zshustí, zbytek se trituruje s scetonitrilem, pevný materiál se odfiltruje, vnese se do 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se 1 hodinu míchá. Pevný produkt se odfiltruje a nechá se vyschnout. Po překrystalování z vodného ethanolu· se získá 1,0 g (68 361 2-guanidino-4-(2-N-acetylamino-4-thiazolyl) thiazolu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 288 °C.
NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty δ ): 7,40 (singlet, 1H), 7,0 až 6,9 (Široký signál, 5H), 3,2 (široký signál, 1H), 2,22 (singlet, 3H).
Analýza: pro C^H^N^OS^ vypočteno 38,13 % C, 3,57 % H, 29,77 56 N;
nalezeno . 38,13 56 C, 4,07 i H, 29,41 36 N.
Příklad 8
Účinnost sloučenin podle vynálezu na potlačování sekrece žaludeční kyseliny se zajištuje na bdících psech s Heidenhainovou kapsou, kteří byli ponecháni přes noc o hladu.
K stimulaci sekrece kyseliny se používá pentagastrin (Pentavlon-Ayerst) aplikovaný kontinuální infusí do povrchové žíly na tlapě psa v dávkách, o nichž bylo předem zjištěno, že stimulují téměř maximální sekreci kyseliny ze žaludečního vaku. Od počátku infuse pentsgastrínu se ve třicetiminutových intervalech shromežSují žaludeční šlóvy, jejichž objem se mění s přesností na 0,1 ml. V průběhu pokusu se od každého psa odebere 10 vzorků. Koncentrace kyseliny se zjišluje ti třecí vždy 1,0 ml žaludeční Slávy na pH 7,4 0,1N hydroxidem sodným za použití automatické byrety a pH-metru se skleněnou elektrodou (Radiometer·).
Za 90 minut po zahájení infuse pentagastrinu se intrevenosně podá buň testovaná látka nebo nosné prostředí, a to v dávce 1 mg/kg. Antisekretorická účinnost na vylučování žaludeční kyseliny se vypočte porovnáním nejnižší sekrece kyseliny po aplikaci testované látky s průměrnou sekrecí kyseliny před podáním testované látky.
Z dosažených výsledků vyplývá, že sloučeniny z příkladů 4, 5, 6 a 7 vesměs inhibují sekreci žaludeční kyseliny nejméně o 15 %, jsou-li aplikovány v dávce 1 mg/kg.
Příklad 9
Antagónistická účinnost sloučenin podle vynálezu ne Hg-receptory histaminu se zjišluje následujícím způsobem.
Morčete se rychle usmrtí ranou do hlavy a z jejich srdce se vyjme pravá předsíň, které se isometricky suspenduje v tkáňové lázni flO ml okysličeného (95 56 O,, 5 36 CO9)
-+ * o
Krebs-Henseleitova pufru (pH 7,4)/ , jejíž teplota se udržuje na 32 - 2 C, kde se nechá stabilizovat zhruba 1 hodinu, během kteréžto doby se tkáňová lázeň několikrát vymění. Sledují se individuální stahy předsíně, a to za použiti převaděče silových posunů spojeného s kardlotachometrem a polygrafickým záznamovým zařízením (Gross). Po získání křivky závislostí odpovědi na aplikované dávce histaminu se lázeň s každou předsíní několikrát propláchne čerstvým pufrem a počet stahů předsíně za jednotku času se reeklibruje na základní hodnotu. Po dosažení této základní rychlosti se do lázně vnese testované látka v předem určené finální koncentraci a znovu se zjistí křivka závislosti odpovědi ne
235 9 6 9 dávce histaminu, tentokrát v přítomnosti antagonistů. Výsledky se vyjadřují jako poměry dávek, tedy jako poměr koncentrací histaminu potřebných k dosažení poloviční hodnoty maximální stimulace v přítomnosti a nepřítomnosti antagonistů, a zjišluje se zdánlivé disociační konstanta antagonistů Hg-receptoru, označovaná pAg.
Ze zjištěných výsledků vyplývá, že sloučeniny z příkladů 4, 5, 6 a 7 mají hodnoty pAg vyšší než 5,7.
Claims (1)
- Způsob výroby 2-guanidino-4-thiazolylthiazolů obecného vzorce I /”N=f CDNH N-π11 IIHZNCNHve kterémR znamená atom vodíku, skupinu -NHg, -NHR, nebo -NHCOR1, kde R, představuje elkylovou skupinu s I až. 6 a torny uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí ε kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II ve kterémR představuje atom halogenu, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorceRC(S)NHg ve kterémR mé shora uvedený význam, načež se popřípadě získá sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R znamená skupinu -NHg, nechá reagovat ε příslušným alkylhalogenidem za vzniku odpovídající sloučeniny, v níž R znamená slupinu -NHRp kde R^ má shora uvedený význam, nebo s halogenidem či anhydridem příslušné karboxylové kyseliny za vzniku odpovídající sloučeniny, v níž R znamená skupinu -NHCORp kde R, má shora uvedený význam, a výsledné sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede reakcí s farmaceuticky upotřebitelnou kyselinou na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselineu.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS827451A CS235969B2 (cs) | 1980-10-14 | 1982-10-20 | Způsob výroby 2-guanidino-4-thiazolylthiazolů |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US19623180A | 1980-10-14 | 1980-10-14 | |
| CS817500A CS231182B2 (en) | 1980-10-14 | 1981-10-13 | Processing method of 2-guanidine-4-imidazolythissole |
| CS827451A CS235969B2 (cs) | 1980-10-14 | 1982-10-20 | Způsob výroby 2-guanidino-4-thiazolylthiazolů |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS235969B2 true CS235969B2 (cs) | 1985-05-15 |
Family
ID=25746508
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS827451A CS235969B2 (cs) | 1980-10-14 | 1982-10-20 | Způsob výroby 2-guanidino-4-thiazolylthiazolů |
| CS827450A CS235968B2 (cs) | 1980-10-14 | 1982-10-20 | Způsob výroby 2-guanidino-4-imidazolylthiazolů |
| CS827452A CS235970B2 (cs) | 1980-10-14 | 1982-10-20 | Způsob výroby 2-guanidino-4-triazolylthiazolů |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS827450A CS235968B2 (cs) | 1980-10-14 | 1982-10-20 | Způsob výroby 2-guanidino-4-imidazolylthiazolů |
| CS827452A CS235970B2 (cs) | 1980-10-14 | 1982-10-20 | Způsob výroby 2-guanidino-4-triazolylthiazolů |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (3) | CS235969B2 (cs) |
-
1982
- 1982-10-20 CS CS827451A patent/CS235969B2/cs unknown
- 1982-10-20 CS CS827450A patent/CS235968B2/cs unknown
- 1982-10-20 CS CS827452A patent/CS235970B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS235970B2 (cs) | 1985-05-15 |
| CS235968B2 (cs) | 1985-05-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0161841B1 (en) | 2-(n-substituteguanidino)-4-hetero-arylthiazole antiulcer agents | |
| EP0050458B1 (en) | 2-guanidino-4-heteroarylthiazoles and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS6335629B2 (cs) | ||
| US4490527A (en) | Benzo-fused heterocyclic anti-ulcer agents | |
| EP0094191B1 (en) | Antiulcer 2-guanidino-4-(2-substituted-amino-4-imidazolyl)-thiazoles and process therefor | |
| KR870000912B1 (ko) | 디하이드로피리딘 유도체의 제조방법 | |
| US4574126A (en) | Pyridine derivatives histamine H2 -antagonists | |
| US6060472A (en) | Thiadiazole compounds useful as inhibitors of H+ /K+ atpase | |
| KR860000103B1 (ko) | 3'-치환-5'-(2-아미노-4-피리딜)-1', 2', 4'-트리아졸류의 제조 방법 | |
| EP0102026A2 (en) | Thiazole derivatives | |
| US4697012A (en) | Morpholino pyridyl thiazole compound | |
| SU1205768A3 (ru) | Способ получени производных 2-гуанидино-4-тиазолилтиазола или их кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей | |
| CS235969B2 (cs) | Způsob výroby 2-guanidino-4-thiazolylthiazolů | |
| EP0573392A1 (de) | Thiosemicarbazonderivate und ihre Anwendung als Arzneimittelwirkstoff | |
| US4590299A (en) | 2-guanidino-4-heteroarylthiazoles | |
| US4452987A (en) | Haloacetyl imidazoles | |
| DE69132325T2 (de) | Thiazol- und Imidazolderivate und Zusammensetzungen gegen Magengeschwüre, die sie enthalten | |
| US4510313A (en) | 2-Guanidino-4-heteroarylthiazoles | |
| US4894372A (en) | Pyridine compounds which have useful histamine-H2 antagonist activity | |
| IE54284B1 (en) | Benzo-fused heterocyclic compounds | |
| NZ207257A (en) | 2-guanidino-thiazoles | |
| JPH0510343B2 (cs) |