CS235968B2

CS235968B2 - Způsob výroby 2-guanidino-4-imidazolylthiazolů

Info

Publication number: CS235968B2
Application number: CS827450A
Authority: CS
Inventors: John L Lamattina; Christopher A Lipinski
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1980-10-14
Filing date: 1982-10-20
Publication date: 1985-05-15
Also published as: CS235969B2; CS235970B2

Description

V souhlase s tím je tedy předmětem vynálezu způsob výroby 2-guanidino-4-lmidazolyltiazolů obecného vzorce I

(I) ve kterém

Y představuje skupinu C-CH^ nebo CH s fl znamená atom vodíku, hydroxymetylovou skupinu nebo alkylovou skupinu a 1 až 6 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelných adiSnlch soli a kyselinami, vyznačující se tlm, že se slouSenina obecného vzorce II

O

H ve která·

Bal mají shora uvedený význam a

B' představuje atom halogenu, nechá reagovat a N-aaidinotiomočovinou, v organickém rozpouštědle při teplotg od 0 do 75 °C, naSež ae popřlpadl výsledná slouSenina obecného vzorce I převede reakcí s farmaceuticky upotřebitelnou kyselinou na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adiSnl sůl 8 kyselinou.

Skupinu ζνίάβΐ zajímavých slouSenin obecného vzorce I tvoří ty látky, v nichž Y představuje skupinu CH, tj. 2-guanidino-4-imidazolýltiazol a jeho deriváty. V tomto připadá jsou výhodná ty sloučeniny, v nichž B znamená atom vodíku, hydroxymetylovou skupinu nebo metylovou skupinu.

DalSl výhodnou skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří ty látky, v nichž Y představuje skupinu C-CH^, tj. 2-guanidino-4-(4-metyl-5-imidazolyl)tiazol a jeho deriváty.

Z téchto sloučenin jsou výhodné ty, v nichž B znamená atom vodíku nebo metylovou skupinu.

Nové sloučeniny vyráběné způsobem podle vynálezu je možno používat ve formS farmaceutických prostředků obsahujících antisekretoricky účinné množství sloučeniny shors uvedeného obecného vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelné ediční soli s kyselinou, epolečnS 8 farmaceuticky upotřebitelným nosičem nebo ředidlem. Výhodné jsou ty farmaceutické prostředky, které jako účinné látky obsahují shora popsané výhodné sloučeniny obecného vzorce I.

Sloučeniny obecného vzorce Ϊ je možno používat k léčbě překyselenl žaludku u živočichů potřebujících takové oSetření, a to tím způsobem, že se živočichovi podá antisekretoricky účinná množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinou. Výhodnými látkami pro tento účel jsou shors popsané výhodné sloučeniny obecného vzorce I.

Výchozími látkami pro práci způsobem podle vynálezu jsou sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce II, v němž Y a B mají výSe uvedený význam a B' znamená atom halogenu, β výhodou chloru nebo bromu. Výhodnými výchozími látkami jsou sloučeniny obecného vzorce II, v němž B zbamená atom vodíku nebo metylovou skupinu a B' představuje chlor nebo brom.

Vhodnými organickými rozpouštědly pro práci způsobem podle vynálezu jsou například tetrahydrofuran, éter nebo nižSÍ alkanoly, jako metanol či etanol.

Výchozí látky obecného vzorce II je možno připravit halogenacl odpovídajícího 2-B -5-B' '-4-acetylimidazolu, v němž fi představuje atom vodíku nebo metylovou skupinu, a to například reakcí a halogenem ve vodném roztoku halogenovodlku, a výhodou a bromem ve vodné kyselinS bromovodíkové.

2-H-5-R' ”-4-acetylimidazol používaný při této reakci je možno připravit ozářením l-acetyl-2-K-5-R-imidazolu ultrafialovým zářením. Alternativní Je možno 2-R-4-»cetylimidazoly připravit reakcí 3-halogen-4-n-alkoxy-3-buten-2-onu, zejména přísluíné 3-chlornebo 3-bromosloučeniny, s odpovídajícím R-substituovaným amidinem obecného vzorce RCCNHgJNH nebo s Jeho solí v přítomnosti báze, Jako trialkylaminu, výhodní trietylaminu, v organickém rozpouštědle, Jako v acetonu, tetrahydrofuranu, dioxanu apod., při teplotí od 0 do 100 °C, s výhodou za varu pod zpítným chladičem v tetrahydrofuranu.

Výchozí 3-halogen-4-n-alkoxy-3-buten-2-ony Je možno připravit ze známého 3-halogen-4-hydroxy-3-buten-2-onu reakcí s dialkylsulfátem nebo diazoalkanem, například ve vodném tetrahydrofuranu nebo dioxanu, v přítomnosti slabé báze, Jako hydrogenuhličitanu alkalického kovu, při teplotí od 0 do 60 °C, s výhodou od 15 do 30 °C. Alternativní Je možno

3-halogeň-4-n-alkoxy-3-buten-2-on připravit záhřevem 3-halogen-4-hydroxy-3-buten-2-onu k varu pod zpítným chladičem s příslušným n-alkanolem, například v toluenovém roztoku.

Farmaceuticky upotřebitelné ediční soli nových sloučenin obecného vzorce I s kyselinami se snadno připraví tak, že se na volnou bázi působí přísluSnou minerální nebo organickou kyselinou bu5 ve vodném roztoku nebo ve vhodném organickém rozpouítidle.

Pevnou sůl Je pak možno získat vysrážením nebo odpařením rozpouštědle. Mezi farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami podle vynálezu náležejí následující soli, na níž se ovšem rozsah vynálezu nijak neomezuje: hydrochloridy, sulfáty, hydrogensulfáty, mesyláty, nitráty, fosfáty, acetáty, laktáty, maleáty, fumaráty, citráty, tartráty, sukcináty a glukonáty. Výhodnými solemi Jsou hydrochloridy a dihydrochloridy. Je-li to žádoucí, lze sloučeniny obecného vzorce I-.vé formě volných bází získat.z edičních solí s kyselinami působením vhodné báze a následující extrakcí žádané sloučeniny ve formě volné báze vhodným organickým rozpouštědlem.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich; farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami vykazují účinnost Jako antisekretorická. činidla a Jako antagonisty Hg-receptorů histaminu, a Jsou proto terapeuticky cenné k léčbě překyselení žaludku a peptických vředů. Používaný výraz léčba překyselení žaludku zahrnuje léčbu, peptických vředů a Jiných takovýchto stavů vyvolaných nebo zhoršovaných sekrecí žaludeční kyseliny. Popisované sloučeniny Je možno pacientovi potřebujícímu ošetření podávat různými obvyklými cestami, včetni aplikace orální a parenterální. S výhodou se tyto sloučeniny aplikují orální.

Obecně Je možno sloučeniny podle vynálezu orální aplikovat v dávkách od 0,1 do 20 mg/kg tělesné hmotnosti pacienta denní, s výhodou od 0,2 do 2,5 mg/kg denní.

Je-li žádoucí parenterální aplikace, lze tyto sloučeniny podávat v dávkách od 0,1 do 1,0 mg/kg tělesné hmotnosti pacienta denní. Je pochopitelné, že v závislosti na oíetřovaném pacientovi a na zvolené sloučenině se nutní vyskytnou odchylky od shora uvedeného dávkování.

Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu je možno aplikovat samotné nebo ve směsi s farmaceuticky upotřebitelnými nosiči nebo ředidly, a to v jednorázové nebo v několika dílčích dávkách. Mezi vhodné farmaceutické nosiče náležejí inertní ředidla nebo plnidla, sterilní vodné roztoky a různá organická rozpouštědla. Farmaceutické prostředky vyrobené smíšením nových sloučenin obecného vzorce I nebo jejich solí s farmaceuticky upotřebitelnými nosiči lze pohodlně aplikovat v různých lékových formách, jako ve formě tablet, prášků, kapslí, kosočtverečných pastilek nebo sirupů.

Tyto farmaceutické preparáty mohou popřípadě obsahovat další přísady, jako aromatické látky, pojidla nebo jiné pomocné látky. Tak je možno k orálnímu podání používat tablety obsahující různé pomocné látky, jako citronan sodný, spolu s různými desintegračními přísadami, jako jsou škrob, alginová kyselina a různé složitější silikáty, a společně 8 pojidly, jako jsou polyvinylpyrrolidon, sacharóza, želatina a arabská guma. K přípravě tablet se mimoto často používají kluzné látky, jako stearát hořečnatý, natrium-laurylsulfát a mastek. K plnění měkkých a tvrdých želatinových kapslí je možno používat pevná prostředky obdobného typu. Mezi výhodné materiály pro přípravu těchto prostředků náležejí laktóza nebo mléčný cukr a polyetylenglykoly o vysoké molekulové hmotnosti. Mají-li se orálně podávat vodné suspenze nebo elixíry, je možno základní účinnou látku kombinovat s různými sladidly nebo aromatickými látkami, barvivý a popřípadě emulgátory nebo suspendačními činidly, a mísit s ředidly, jako s vodou, etanolem, propylenglykolem, glycerinem nebo jejich směsmi.

S výhodou se nové sloučeniny obecného vzorce I aplikují orálně v jednotkové dávkovači formě, tj. ve formě jednotlivých oddělených dávek obsahujících přísluSné množství účinné látky v kombinaci s farmaceuticky upotřebitelným nosičem nebo ředidlem. Jako příklady těchto jednotkových dávkovačích forem lze uvést tablety nebo kapsle obsahující od 5 do 1 000 kg účinné látky, jíž je sloučenina obecného vzorce I, přičemž toto množství účinné látky představuje 10 až 90 % celkové hmotnosti dávkovači jednotky.

K parenterálnl aplikaci je možno používat roztoky sloučenin obecného vzorce I ve sterilních vodných roztocích, například ve vodném propylenglykolu, v roztocích chloridu sodného, dextrosy nebo hydrogenuhličitanu sodného. Tyto roztoky se v případě potřeby vhodně pufrují a kapalné' ředidlo se nejprve převede do isotonického stavu přidáním příslušného množství chloridu sodného nebo glukózy. Příprava vhodných sterilních kapalných prostředí pro parenterální podání je v daném oboru dobře známá.

Účinnost sloučenin obecného vzorce 1 jako antisekretorických činidel a antagonistů Hg-receptorů histaminu je možno zjistit standardními farmakologickými testy, včetně např.

(1) měření jejich schopnosti antagonizovat účinky histaminu, jež nejsou blokovány takovými antihistaminiky, jako je mepyramin, a (2) měření jejich schopnosti inhibovat sekreci žaludeční kyseliny v žaludku psů s Heidenhainovou kapsou, kterým byl předem podán pentagastrin k stimulaci sekrece žaludeční kyseliny.

Vynález ilustrují následující příklady provedeni, jimiž se vSak rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.

Přikladl

4-acetylimidezol

Směs 6,0 g (54 mmol) 1-ecetylimidazolu a 60 ml tetrahydrofuranu ee v křeměnné nádobě 16 hodin fotolýzuje při teplotě 30 °C ve vhodném reaktoru (Rayonet). Reakční směs se za| hustí a zbytek se chromatografuje na 100 g silikagelu za použití směsi chloroformu a metanolu (19:1) jako elučního činidla. Jako méně polární produkt se získá 0,32 g (5 %) 2-acetylimidazolu o teplotě tání 133 až 135 °C. Jako polárnější produkt se získá 1,1 g (19 %) 4-acetylimidazolu o teplotě tání 165 až 168 °C.

Příklad 2

2-brom-1 -(4-imidazoly1)etanon-hydrobromid £ roztoku 0,50 g (4,5 mmol) 4-acetyllmidazolu v 10 ml metanolu se za míchání při teplotě místnosti přidá 10 kapek 43% bromovodíku. Směs se 15 minut míchá při teplotě mítnosti, pak se k ní přidá 50 ml absolutního éteru, vyloučená sraženina ee odfiltruje a vysuší se. Získá se 0,54 g hydrobromidu tajícího za rozkladu při 214 °C. Tento produkt se rozpustí v 10 ml 48% bromovodíku, roztok se zahřeje na 60 °C a přidá se k němu 0,15 ml (3,0 mmol) bromu. Po jednohodinovém míchání při 60 °C se amšs zahustí a zbytek se trituruje se směsí isopropanolu a éteru. Vyloučená bílá krystalická sraženina se odfiltruje a po promytí éterem se vysuší. Získá se 0,42 g (35 %) 2-brom-1-(4-lmidazolyl)etanon-hydrobromidu o teplotě táni 188 až 192 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid, hodnoty delta): 9,02 (singlet, 1H), 8,45 (singlet, 1H), 4,84 (singlet, 2H).

Příkl a d 3

2-guanidino-4-(4-imidazolyl)tiazol-hydrobromid

Směs 0,38 g (1,4 mmol) 2-brom-1 -(4-imidazolyl)etanon-hydrobromidu a 10 ml acetonu se zahřívá až do zhomogenizování, pak se k ní přidá 0,17 g (1,4 mmol) amidinotiomočoviny a výsledná směs se 0,5 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí, vyloučená bílá sraženina se odfiltruje a po promytí éterem se vysuší. Získá se 0,24 g (60 %} 2-guanidino-4-(4-imidazolyl)tiazol-hydrobromidu tajícího za rozkladu při 225 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid, hodnota delta: 8,20 (singlet, 1H), 8,0 (Široký signál, 4H), 7,77 (singlet, 1H), 7,36 (singlet, 1H).

Hmotnostní spektrum a vysokou rozlišovací schopností: pro ΟγΗ^Ν^Ξ:

vypočteno: 208,053 ' nelezeno: 208,051 7.

Analýza pro: C7HgNgS.HBr.H2O vypočteno: 27,37 % C, 3,60 % H, 27,36 % Nj nalezeno: 27,23 % C, 3,57 % H, 27,64 % N.

Příklad 4

2-guanidino-4-(4-imidazolyl)tlazol

Směs 42 ml koncentrované kyseliny sírové a 21 ml vody se ochladl na -10 °C a přidá se k ní 1,56 g (22,7 mmol) dusičnanu sodného. Výsledná směs se 10 minut míchá při teplotě -5 °C, pak se k ní přidá 8,1 ml (78 mmol) studené 50% fosforné kyseliny a v míchání při teplotě -5 °C se pokračuje jeStě dalSlch 10 minut, načež se během 0,5 hodiny přikspe roztok 2,5 g (8,4 mmol) 2-guenidino-4-(2-amino-4-imidazolyl)tiazol-dihydrochloridu ve 100 ml vody. Reakční směs se míchá nejprve 2 hodiny při teplotS 50 °C, pak t6 hodin při teplotS místnosti, zředí se 500 ml vody, zalkalizuje se pevným uhličitanem sodným s extrahuje se třikrát vždy 150 ml etylacetátu..

Spojené etylacetátové extrakty se vysužl síranem sodným, zfiltrují se a odpaří se na pevný zbytek, který se vyjme vroucím metanolem. Roztok se odbarví aktivním uhlím a zahustí se na malý objem. Výsledný pevný produkt se shromáždí a vysuSí se, čímž se získá 9Q mg (5 %) 2-gusnidino-4-(4-imidazolyl)tiazolu identického podle chromatografie na tenké vrstvě a hmotnostní spektrometrie s vysokou rozlišovací schopností s materiálem připraveným v příkladu 3.

Příklad 5

3-brom-4-metoxy-3-buten-2-on

5,0 g, (30 mmol) 3-brom-4-hydroxy-3-buten-2-onu se rozpustí v roztoku ,00 ml tetrahydrofurenu e 10 ml vody. K výslednímu roztoku se přidá 8,7 ml (90 mmol) dimetylsulfátu e 8,3 g (100 mmol) hydrogenuhliěitanu sodného, výsledná suspenze se 75 minut míchá při teplotě 25 °C, načež se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Zbytek tvořený směsí olejovitého a pevného produktu se přes noc míchá ve směsi 20 ml dietyléteru a 150 ml 0,1N roztoku hydrogenuhliěitanu sodného.

Vodná vrstva se oddělí, extrahuje se dvakrát vědy 50 ml éteru, spojené éterické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuěí se bezvodým síranem sodným e zahustí se ve vakuu na žlutý olejovitý odparek, který brzy ztuhne. Získá se 3,21 g (59 %) 3-brom-4-metoxy-3-buten-2-onu o teplotě tání 53 ež 56 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid, hodnoty delta: 8,22 (singlet, 1H), 4,03 (singlet, 3H),

2,37 (singlet, 3H).

Analýza pro: C^H^BrOg vypočteno: 33,55 » C, 3,94 » H, 44,64 % Br;

nalezeno: 33,27 % C, 3,85 % H, 43,46 í Br.

Příklad 6

1-(2-mety1-4-imidazolyl)etanon

6,3 g (35 mmol) 3-brom-4-metoxy-3-buten-2-onu, 16,7 g (175 mmol) acetamidin-hydrochloridu a 29,2 ml (210 mmol) trietyleminu se smísí ve 300 ml tetrahydrofuranu a směs se 6 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, surový oranžově zbarvený pevný produkt se rozpustí ve 200 ml etylacetátu a roztok se zahustí odpařením rozpouštědla na objem 25 ml. Po ochlazení odparku v ledu vykrystaluje žlutá pevná látka, která se odfiltruje, promyje se nejprve etylacetátem, a pak éterem, načež se vysuěí ve vakuu při teplotě 25 °C. Získá se 9,995 g (23 %) '-(2-metyl-4-imidazolyl)etanonu o teplotě tání 124 až 127 °C.

MÍR (perdeuterodimetylsulfoxid, hodnoty delta): 4'ζ61 (singlet, 1H), 1,41 (singlet, 3H),

1,41 (singlet, 3H), 1,39 (signelt, 3H).

Příklad 7

1-(2-metyl-4-imidazolyl)etanon

5,75 g (46,3 mmol) 1-(2-metyl-1-imidazolyl)etanonu se rozpustí' v 600 ml tetrehydrofuranu a 18 hodin se fotolýzuje v křemenná baňce působením ultrafialového záření o krátké vlnová dálce. letrahydrofuranový roztok se zahustí ve vakuu na olejovitý zbytek, který ae chromatogafuje na silikaglu za použití 5% roztoku metanolu v chloroformu jako elučního Čihidla. Získá se 2,6 g (45 9S) 1-(2-metyl-4-imidazolyl)etenonu o teplotě tání 123 až 125 °C.

Přiklad 8

-(2-metyl-4-imidazolyl)-2-brometanon-hydrobromid

2)40 g (19,3 mmol) 1 -(2-metyl-4-imidazolyl)etanonu se rozpustí ve 30 ml 48% bromovodiku a k roztoku se za mícháni při teplotě 25 °C přidá během 5 minut roztok 3,36 g (21 mmol) bromu rozpuštěného v 5 ml 48% roztoku bromovodíku. Reakční směs se 2,5 hodiny zahřívá na 70 °C, načež se zahustí ve vakuu. Tmavě zbarvený olajovitý zbytek se trituruje se směsí isopropylalkoholu a éteru. Vzniklý pevný materiál se odfiltruje a promyje se éterem. Získá se 2,8 g (51 %) 1-(2-®etyl-4-imidazolyl)-2-brometanon-hydrobromidu, tajícího za rozkladu při 181 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid, hodnota delta): 8,71 (singlet, 1H), 4,77 (singíet, 2H), 2,63 (singlet, 3H).

Příklad 9

2-guanldino-4- (2-mety1-4-imidazoly1) tiazol

2,8 g (9,86 mmol) 1-(2-metyl-4-imidazolyl)-2-brometanon-hydrobromidu se rozpustí v 10 ml vody, k roztoku se až do pH 10 přidává nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného, vyloučený pevný produkt se odfiltruje a promyje se 15 ml vody. VysuSená volná báze se v 50 ml acetonu zahřeje k varu pod zpětným chladičem a k čirému acetonovému roztoku se za varu pod zpětným chladičem přidá 1,2 g (9,86 mmol) amidinotiomočoviny. Okamžitě dojde k rozpuštění a během 1 minuty se začne vylučovat pevná látka. Po jednohodinovém varu . pod zpětným chladičem se výsledná suspenze ochladl, pevný materál se odfiltruje a promyje se nejprve acetonem a pak éterem. Získá se 2,37 g /79 %) 2-guanidino-4-(2-metyl-4-imidazolyl)tiazol-hydrobromidu, tajícího za rozkladu při 158 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid, hodnoty delta): 7,71 (rameno na Širokém singletu, 1H),

7,56 (Široký singlet, 4H), 4,32 (siriglet, ,H), 2,51 (singlet, 3H).

Analýza pro: CgH^NgS.HBr vypočteno: 31,69 % C, 3,66 % H, 27,72 % N;

nalezeno: 31,46 % C, 4,30 % H, 27,28 % N.

Přikladlo

1-Bcetyl-4-metylimidazol

K 50 g (609 mmol) 4-metylimidazolu ve 250 ml toluenu se za mícháni pod dusíkem při teplotě místnosti přidá 239 g (304 mmol) acetylchloridu, Výsidná směs se 5 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se filtrací zbaví nerozpustných podílů a filtrát se zahustí.

Získá se 19 g (50 %) 1-acetyl-4-metylimidazolu ve formě žlutého oleje, který stáním zkryšteluje.

NMR (deuterochloroform, hodnoty delta: 8,06 (singlet, 1H), 7,17 (singlet, 1H), 2,57 (singlet, 3H), 2,23 (singlet, 3H).

Příklad 11

5-ecetyl-4-metylimidezol

Roztok 5,0 g (40,3 mmol) 1-acetyl-4-metyl-imidazolu v 700 ml suchého tetrehydrofurenu se v křemenné baňce 24 hodiny fotolýzuje ultrafialovým zářením o krátké vlnové délce (254 nm). Tetrahydrofuranový roztok se zahustí ve vakuu na olejovítý zbytek, který chromatografií na silikagelu za použití 5% metanolu v chloroformu jako eluSního činidle poskytne 1 ,91 g (38 56) 5-ecetyl-4-metylimidazolu ve formS bílé pevné látky o teplotě tání 140 až 142 °C.

NMK (deuterochloroform/perdeuterodimetylsulfoxid, hodnoty delta: 7,45 (singlet, 1H), 2,52 (singlet, 3H), 2,48 (singlet, 3H).

P ř í k 1 e d 12

-(4-metyl-5-imidazolyl)-2-brometanon

Roztok 1,57 g (12,6 mmol) 5-ecetyl-4-metylimidazólu v 15 ml koncentrované kyseliny bromovodíkové se zahřeje na 50 °C a během 0,75 hodiny se k němu přidá roztok 2,01 g (1.2,6 mmol) bromu v 15 ml koncentrované kyseliny bromovodíkové. ReakSní směs se 1,25 hodiny míchá při teplotě 50 °C, pak se zahustí a zbytek se trituruje s isopropylalkoholem. Bílý pevný produkt se odfiltruje. Získá se 2,78 g (78 %) 1-(4-metyl-5-imidazolyl)-2-brométanon-hydrobromldu.

NMK (perdeuterodimetylsulfoxid, hodnoty delta): 9,40 (singlet, 1H), 4,87 (singlet, 2H),

2,65 (singlet, 3H).

Tento materiál se převede na volnou bázi patnáctiminutovým mícháním v 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhliSitanu sodného. Po odfiltrování a vysuěení se získá 1-(4-metyl-5-imldazolyl)-2-brometanon ve formě bílého práSku.

Příklad 13

2-guanidino-4-(4-metyl-5-imidazolyl).tiazol-hydrobromid

Směs 1,65 g (8,13 mmol) 1-(4-metyl-5-imidaZolyl)-2-brometsnonu ve 165 ml acetonu se zahřívá až do zhomogenizování, pak se k ní přidá 0,96 g /8,13 mmol) amidinotiomoSoviny e výsledná směs se 1 hodinu zahřívá k věru pod zpětným chladiěem. ReakSní směs se nechá zchladnout na teplotu místnosti a vyloučená sraženina se odfiltruje, Símž se získá 0,98 g (40 %) 2-guanidino-4-(4-metyl-5-imidazolyl)tiezol-hydrobromidu, tajícího za rozkledu při 245 °C.

MMR /perdeuterodimetylsulfoxid, hodnoty delfa): 8,52 (singlet, 1H), 7,67 (ěiroký signál,

4H), 7,20 (singlet, 1H), 2,49 (singlet, 3H).

Analýza pro: CgH^NgS.HBr vypočteno:

nalezeno:

31,69 % C, 31,80 % Q,

3,66 % H, 3,90 % H,

27,72 % N; 26,90 % N.

// ......

*

Příklad 14

1-ecetyl-2,4-dimetylimidazol

K roztoku 9,6 g (0,10 mol) 2,4-dimetylimidazolu v 50 ml chloroformu a 50 ml toluenu se za míchání při teplotě místnosti během 1 minuty za pomoci injekční stříkačky přidá 3,6 ml (0,05 mol) acetylchloridu. Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se filtrací zbaví nerozpustných pevných podílů a filtrát se zahustí. Získá se 6,9 g (100 %)

1-acetyl-2,4-dimetylimidazolu ve formě bílé krystalické látky.

NMR (deuterochloroform, hodnoty delta): 7,00 (singlet, 1H), 2,68 (singlet, 3H), 2,57 (singlet, 3H), 2,21 (singlet, 3H).

Příklad 15

5-acetyl-2,4-dimetylimidazol

Roztok 6,9 g (0,05 mol) 1-acetyl-2,4-dimetylimidazolu v 700 ml suchého tetrahydrofuranu se 40 hodin fotolýzuje v křemenné baňce působením ultrafialového záření o krátké vlnové délce (254 nm). Tetrahydrofuranový roztok se zahustí ve vakuu na olejovitý zbytek, který se chromátografuje na silikagelu ze použití 5% metanolu v chloroformu jako elučního činidla. Získá se 2,8 g (41 %) 5-acetyl-2,4-diraetylimidazolu ve formě bílé pevné látky o teplotě táni 83 až 87 °C. Po překrystalování z isopropyléteru se získá analyticky čistý materiál o teplotě tání 87 až 88 °C.

NMR (deuterochloroform, hodnoty delta): 2,53 (singlet, 6H), 2,40 (singlet, 3H).

Analýza pro: C^H^NgO vypočteno: 60,85 % C, 7,30 % H, 20,27 % N;

nalezeno: 60,66 % C, 7,26 % H, 20,09 % N.

Příklad 16

1- (2,4-dimety 1-5-imida zoly1)-2-brometanon

Roztok 1,0 g (7,24 mmol) 5-acetyl-2,4-dimetylimidazolu v 15 ml koncentrované kyseliny bromovodíkové se zahřeje na 50 °C a během 1 minuty se k němu přikape 1,16 g (7,25 mmol) bromu. Reakční směs se 1 hodinu zahřívá na 50 až 60 °C, pak se zahustí a pevný zbytek se trituruje se 30 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Nerozpustný materiál se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se ve vakuu. Získá se ',12 g (71 %) 1-(2,4-dimetyl-5-imidazolyl)-2-brometanonu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 128 až '32 °C.

NMR (perdeuterod.imetylsulfoxid, hodnoty delta): 4,40 (singlet, 2H), 2,27 (singlet, 3H),

2,13 (singlet, 3H).

Příklad 17

2- guanidino-4-(2,4-dimetyl-5-imidazolyl)tiazol-hydrobromid-hemihydrát

Roztok 1,0 g (4,6 mmol·) 1 -(2,4-dimetyl-5-imidazolyl)-2-brometanonu v 50 ml acetonu se zahřeje a přidá se k němu 0,55 g (4,6 mmol) amidinotiomočoviny. Reakční směs se.1 hodinu zahřívá k varu pod zpětným chladičem, přičemž se z ní vysráží bílý pevný produkt. Sraženina se odfiltruje, promyje se acetonem a vysuěí se. Získá se 1,12 g (77 %) 2-guanidino-4-(2,4-dimetyl-5-imidazolyl)tiazol-hydrobromid-hemihydrátu ve formě bílé pevné látky, tající za rozkladu při 273 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid, hodnoty delta): 8,4 až 7,2 (široký signál, 7H), 7,00 (singlet, 1H), 2,50 (singlet, 3H), 2,38 (singlet, 3H).

Analýza pro: gNgS.HBr.1/2H₂O vypočteno: 33,14 % C, 4,33 % H, 25,76 % N, 9,83 % Sj nalezeno: 33,47 % C, 4,19 % H, 25,93 % N, 9,91 % S.

Příklad 18

3-brom-4-etoxy-3-buten-2-on

Smčs 400 ml absolutního etanolu a 60 ml toluenu se zahřeje k varu pod zpštným chladičem a za pomoci Deen-Starkovy jímky se z ní odebere 20 ml azeotropické směsi. K směsi etanolu a toluenu se pak přidá 33,0 g (0,2 mol) 3-brom-4-hydroxy-3-buten-2-onu a v zahřívání k varu pod zpětným chladičem se pokračuje jeětě 2 hodiny, přičemž se za pomoci Dean-Starkovy jímky odeberou jeětě tři podíly směsi etanolu a toluenu, vždy o objemu 20 ml. Výsledný roztok se zahustí ve vakuu, čímž ae získá 38,6 g (100%) 3-brom-4-etoxy-3-buten-2-onu ve formě mobilního oleje.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid, hodnoty delta): 8,21 (singlet, 1H), 4,23 (kvartet, 2H),

2,33 (singlet, 3H), 1,31 (singlet, 3H).

Příklad 19 )

2-hydroxymetyl-4-acetylimidazol

9,7 g (0,05 mol) 3-brom-4-etoxy-3-buten-2-onu se smísí s 5,53 g (0,05 mol) hydroacetamidin-hydrochloridu ve ,00 ml acetonu za vzniku suspenze, k níž ae při teplotě 25 °C přidá během 5 minut 11_;5 β (0,¹ mol) 1,1,3,3-tetrametylguanidinu. Po čtyřicetiosmihodinovém míchání se suspenze zfiltruje a filtrát se zahustí ve vaku& na olejovitý zbytek, který se chromatografuje na silikagelu za použití chloroformu jako elučního činidla. Získá se 1,48 g (21 %) 2-hydroxymetyl-4-acetylimidazolu o teplotě tání 147 až 148 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid, hodnoty delta): 7,73 (singlet, 1H), 5,46 (velmi Široký singlet, 1H), 4,5 (široký singlet, 2H),

2,4 (singlet, 3H).

Příklad 20

2-hydroxymetyl-4-bromacatylimidazol-hydrobromid

1,826 g (0,013 mol) 2-hydroxymetyl-4-acetylimidazolu se rozpustí ve 40 ml 48% kyseliny bromovodíkové a k roztoku se přidá 2,1 g (0,013 mol) bromu. Reakční směs se 2 hodiny zahřívá na 80 °C, načež se zahustí ve vakuu na pevný zbytek, který se trituruje s isopropyléterem. Pevný produkt se odfiltruje, promyje se éterem a vysuěí se, čímž se získá 2,2 g (56 %) 2-hydroxymetyl-4-broraacetylimidazol-hydrobroinidu, tajícího za rozkladu při 183 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid, hodnoty delta): 8,8 (singlet, 1H), 4,8 (singlet, 2 2H),

1

Příklad 21

2-guanidino-4-(2-hydroxymetyl-4-imidazolyl)tiazol-hydrobromid

1,78 g (0,005 9 mol) 2-hydroxymetyl-4-bromacetylimidazol-hydrobromidu se rozpustí ve vodě a volná báze se vysráží přídavkem nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Tento materiál se odfiltruje, vysuSí se, smísí se s 956 mg (0,008 1 mol) amidinotiomočoviny v 60 ml acetonu a zahřeje se na 70 °C. Po patnáctiminutovém zahřívání se vytvoří pevná látka. Reakční směs se odladí a pevný produkt se odfiltruje. Získá se 1,65 g (87 %) 2-guanidino-4-(2-hydroxymetyl-4-imidazolyl)tiazol-hydrobromidu tajícího nad 3'0 °C. Vzorek tohoto produktu se převede ne volnou bázi tak, že se rozpustí v horké vodé a k roztoku se až do pH 10 přidává pevný hydrogenuhličitan sodný, čímž se vysráří 2-guanidino-4-(2-hydroxymetyl-4-imidazolyl)tiazol ve formě volné báze. Tento materiál poskytne po vysuěení nad toluenem ve vysokém vakuu slabě červenohnědý pevný produkt tající za rozkladu při 208 až 209 °C.

MKR (perdeuterodimetylsulfoxid, hodnoty delta): 7,16 (singlet, 1H), 6,83 (Široký singlet,

4H), 6,68 (singlet, 1H), 4,45 (singlet, 2H) 3,46 (velmi Široký singlet, 1H).

Hmotnostní spektrum s vysokým stupněm rozliSení:

pro C_SH,₀H_ĎOS:

vypočteno: 238,063 8 nalezeno: 238,065 4.

Přiklad 22

Účinnost sloučenin podle vynálezu na potlačování sekrece žaludeční kyseliny se zajištuje na bdících psech s Heidenhainovou kapsou, kteří byli ponecháni přes noc o hladu.

K stimulaci sekrece kyseliny se používá pentagastrin (Pentavlon-Ayerst) aplikovaný kontinuální infuzí do povrchové žily na tlapě psa v dávkách, o nichž bylo předem zjištěno, že stimulují téměř maximální sekreci kyseliny ze žaludečního vaku. Od počátku infuze pentagastrinu se ve třicetiminutových intervalech shromažďují žaludeční Stávy, jejichž objem se měří s přesností na 0,1 ml. V průběhu pokusu se od každého psa odebere 10 vzorků. Koncentrace kyseliny se zjištuje titrací vždy 1,0 ml žaludeční štávy na pH 7,4 0,1N hydroxidem sodným za použití automatické byrety a pH-metru se skleněnou elektrodou (Radiometer).

Za 90 minut po zahájení infuze pentagastrinu se intravenózně podá buď testovaná látka nebo nosné prostředí, a to v dávce 1 mg/kg. Antisekretorická účinnost na vylučování žalideční kyseliny se vypočte porovnáním nejnižší sekrece kyseliny po aplikaci testované látky s průměrnou sekrecí kyseliny před podáním testované látky.

Z dosažených výsledků vyplývá, že sloučeniny z příkladů 3, 9, 13, 17 a 21 vesměs inhibují sekreci žaludeční kyseliny nejméně o 15 %, jsou-li aplikovány v dávce 1 mg/kg.

Příklad 23

Antagonistická účinnost sloučenin podle vynálezu na Hg-receptory histaminu se zjiěluje následujícím způsobem.

Morčata se rychle usmrtí ranou do hlavy a z jejich srdce se vyjme pravá předsíň, která se isometricky suspenduje v tkáňové lázni 10 ml okysličeného (95 % 0^, 5 % COg) Krebs-Henseleitova pufru (ph 7,4) , jejíž teplota se udržuje na 32 ± 2 °C, kde se nechá stabilizovat zhruba 1 hodinu, během kteréžto doby se tkáňová lázeň několikrát vymění. Sledují se individuální stahy předsíně, s to za použití převaděče sílových posunů spojeného s kardiotachometrem a polygrafickým záznamovým zařízením (grass). Po získání křivky závislosti odpovědi na aplikované dávce histaminu se lázeň s každou předsíní několikrát propláchne čerstvým pufrem a počet stahů předsíně za jednotku se reekvilibruje na základní hodnotu.

Po dosažení této základní rychlosti se do lázně vnese testovaná látka v předem určené finální koncentraci a znovu se zjistí křivka závislosti na dávce histaminu, tentokrát v přítomnosti antegonistu. Výsledky se vyjadřují jako poměry dávek, tedy jako poměr koncentrací histaminu potřebných k dosažení poloviční hodnoty maximální stimulace v přítomnosti a nepřítomnosti antagonistu, a Zjiěíuje se zdánlivá disociační konstantě entagonistu Hg-receptoru, označovaná pAg.

Ze zjiětěných výsledků vyplývá, že sloučeniny z příkladů 3, 9, 13, '7 a 21 nejí hodnoty pAg vyěěí než 5,7.

Claims

Způsob výroby 2-guanidino-4-imidazolyltiazolů obecného vzorce 1 ve kterém

Y představuje skupinu C-CHj nebo CH a

R znamená atom vodíku, hydroxymetylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, , a jejich farmaceuticky upotřebitelných edičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II

O

H ve kterém

R a Y mají shora uvedený význam e r' představuje atom halogenu, nechá reagovat s N-amidinotiomočovinou, v organickém rozpouštědle při teplotě od 0 do 75 °C, načež se popřípadě výsledné sloučenina obecného vzorce I převede reakcí s farmaceuticky upotřebitelnou kyselinou na svoji farmaceuticky upotřebitelnou ediční sůl s kyselinou.