DK160990B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(2-(5-dimethylaminomethylfuran-2-ylmethylthio)ethyl)-3-pyridin-carboxamid-1-oxid eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf - Google Patents

Description

i

DK 160990 B

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af det hidtil ukendte N-[2-(5-dimethylaminomethylfuran-2-ylmethylthio) -ethyl] -3-pyridin--carboxamid-l-oxid eller farmaceutisk acceptable syreaddi-5 tionssalte deraf.

Efter opdelingen af histamin-receptorer i E^-recep-torer (Ash og Schild, Brit. J. Pharmac. Chemother. 1966, 27. 427) og H2-receptorer (Black et al., Nature 1972, 236. 1972) og opdagelsen af, at selektiv blokering af H2-recep-10 torer fremkalder en hæmning af gastrisk sekretion, er adskillige produkter blevet foreslået som antagonister for H2-histaminreceptorer, i det følgende betegnet "H^-blokkere". Således har forbindelser, som har fået de internationale fællesbetegnelser burimamid, metiamid, cimetidin, ranitidin, 15 tiotidin, etintidin og oxmetidin, været genstand for et stort antal videnskabelige publikationer, og blandt disse udgør cimetidin allerede et i praksis anvendt middel til behandling af ulcerøse sygdomme.

Alle de ovennævnte forbindelser er karakteriseret 20 ved, at deres molekyler indeholder følgende struktur: -NH-C-NH- (I)

II

Y

25 hvor Y betyder et oxygen- eller svovlatom eller en gruppe N-CN eller CH-N02, idet den nævnte struktur er lineær eller inkluderet i en ring, som det er tilfældet i oxmetidin. De ovennævnte forbindelser er altså alle karakteriseret ved 30 tilstedeværelsen af to nitrogenatomer, der er anbragt parvis i forhold til et carbonatom.

Det er ligeledes kendt, at H2-histaminreceptorer ikke blot findes i maveslimhinden, men også i sinusknuden, hjertemuskulaturen og coronarkarrene, og at de kendte H2-35 -blokkere virker på receptorerne i både hjertet og maven. Således kan blokeringen af H2-receptorerne i hjertet være årsag til bradycardi og asystoli, der observeres som sekun-

DK 160990 B

2 dære virkninger ved behandling af ulcerøse sygdomme med ci-metidin (Clinica Terapeutica, 1981, 96, 81-91, især 84).

Det er derfor ønskeligt at have forbindelser til rådighed, som udviser en opsplitning mellem den H2-blokerende 5 aktivitet i maven og i hjertet til fordel for den første, og som kan forventes at give ringere sekundære virkninger på hjertet.

Det har nu overraskende vist sig, at et hidtil ukendt nicotinsyre-l-oxid, der ikke indeholder den ovenfor anførte 10 struktur, har en god antagoniserende virkning på H2-histaminreceptorer, og at denne virkning fortrinsvis udøves på H2-receptorerne i maven.

Den foreliggende opfindelse angår således en analogifremgangsmåde til fremstilling af det hidtil ukendte N-15 - [ 2 - (5-dimethy laminomethy lfuran-2 -y lmethy lthio) -ethyl] -3-py-

ridin-carboxamid-l-oxid med formlen II

ΓΪ—il 003 —C0-NH-CHo-CHL-S-CHo JJ_CH0N^ I Z Z z Z \ 20 I CH- (II) i

O

eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.

25 De farmaceutisk acceptable salte omfatter ugiftige salte afledt af uorganiske eller organiske syrer, som danner salte med den ene eller begge de basiske funktioner, der er tilstede i forbindelsen med formlen II, såsom hydrochloridet, hydrobromidet, sulfatet, succinatet, tartratet, citratet, 30 fumaratet, maleatet, 4,4'-methylen-bis-(3-hydroxy-2-naphth-oat), i det følgende betegnet "pamoatet", 2-naphthalensul-fonatet, i det følgende betegnet "napsylatet", methansul-fonatet, i det følgende betegnet "mesylatet", p-toluensul-fonatet, i det følgende betegnet "tosylatet", og lignende.

35 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af forbindelsen med formlen II er ejendommelig ved, at 2-

DK 160990 B

3

-(5-dimethylaminomethylfuran-2-ylmethylthio)-ethylamin med formlen III

|-il CH3 S H2N-CH2-CH2-S-CH2-4tJ_CH2N( (111) CH3 omsættes med et funktionelt derivat af nicotinsyre-l-oxid i et organisk opløsningsmiddel ved en temperatur mellem 0°C 10 og det anvendte opløsningsmiddels kogepunkt, hvorefter den fremkomne forbindelse med formlen II eventuelt omdannes til farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.

Som egnet funktionelt derivat kan der anvendes an-hydridet, et blandet anhydrid, chloridet eller en aktiveret 15 ester.

Reaktionstemperaturen kan variere mellem 0°C og det anvendte opløsningsmiddels kogepunkt, men der arbejdes i almindelighed ved omgivelsestemperatur. Det kan være at foretrække at gennemføre omsætningen koldt, når den er ek-20 soterm, som det er tilfældet, når der som funktionelt derivat af nicotinsyre-l-oxid anvendes chloridet.

Som opløsningsmiddel ved omsætningen anvendes fortrinsvis en alkohol, såsom methanol eller ethanol, eller et halogeneret opløsningsmiddel, såsom methylenchlorid, dichlor-25 ethan, chloroform og lignende, men der kan ligeledes anvendes andre organiske opløsningsmidler, som er forenelige med de anvendte reaktanter, f.eks. dioxan, tetrahydrofuran eller et carbonhydrid, såsom hexan.

Omsætningen kan gennemføres i nærværelse af en pro-30 tonacceptor, f.eks. et alkalimetalcarbonat eller en tertiær amin, i det tilfælde, hvor der frigøres saltsyre eller en anden syre under omsætningen, men denne protonacceptor er ikke uundværlig for fremstillingen af slutproduktet.

Reaktionen er temmelig hurtig. I almindelighed er 35 omsætningen afsluttet efter 2-4 timer ved omgivelsestemperatur, og det fremkomne thioalkylamid med formlen II isoleres

DK 160990 B

4 ifølge sædvanlige metoder i form af den frie base eller et syreadditionssalt deraf.

Den frie base kan omdannes til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf ved behandling med en opløs-5 ning af en egnet syre i et organisk opløsningsmiddel, og det fremkomne syreadditionssalt isoleres ifølge sædvanlige metoder, i almindelighed ved simpel frafiltrering af bundfaldet .

Hvis thioalkylamidet med formlen II efter omsætningens 10 afslutning isoleres i form af syreadditionssaltet, kan den tilsvarende frie base fremstilles ved at frigøre den med et alkalimetalhydroxid eller -carbonat.

Den hidtil ukendte forbindelse med formlen II samt dens farmaceutisk acceptable syreadditionssalte virker som 15 selektive antagonister for H2-histaminreceptorer, idet de selektivt hæmmer den gastriske sekretion på de gastriske H2-receptorers niveau og har ringe virkning på H2-receptorerne i hvertet, og er derfor nyttige til behandling af ulcerøse sygdomme.

20 Den selektive aktivitet af forbindelsen med formlen II eller farmaceutiske acceptable syreadditionssalte heraf over for receptorer af H2-typen er blevet bekræftet ved fraværelsen af anticholinerg virkning og papaverin-virkning af H^-typen ved forsøget med histaminfremkaldt sammentrækning 25 af ileum isoleret fra* marsvin.

Den antagonistiske virkning af forbindelsen med formlen II eller farmaceutiske acceptable syreadditionssalte heraf på de gastriske H2-histaminreceptorers niveau er blevet bedømt ved forsøget med hæmning af histaminfremkaldt sekre-30 tion af maveslimhinde isoleret fra marsvin (P. Holton og J. Spencer, J. Physiol. 1976, 255, 465-479).

Den antagonistiske virkning af forbindelsen med formlen II eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte heraf på hjerte-H2-histaminreceptorernes niveau er blevet 35 bedømt ved forsøget med hæmning af histamininduceret fre-

DK 160990 B

5 kvensforøgelse på højere hjerteforkammer hos marsvin (D. Reinhardt et al., Agents and Actions 1974, 4, 217-221).

Tabel I viser for forbindelsen med formlen II fremstillet ifølge opfindelsen i form af dihydrochloridet, der 5 er anført ved sit kodenummer CM 57755, og for to sammenligningsforbindelser, 2-cyano-l-methyl-3-[2-[ (5-methylimidazol--4-yl)-methylthio]-ethyl]-guanidin, i det følgende betegnet med sit internationale fællesnavn "cimetidin", og N-[2-[[5--[ (dimethylamino) -methyl]-furan-2-yl]-methylthio]-ethyl]-N'- 10 -methyl-2-nitro-l,l-ethylendiamin, i det følgende betegnet med sit internationale fællesnavn "ranitidin", som er beskrevet i FR patentansøgning nr. 2.360.587: - den koncentration af den undersøgte forbindelse, der bevirker en 50%' s hæmning af histaminfremkaldt frekvens- 15 forøgelse på højre hjerteforkammer hos marsvin (Cl5øo) - den koncentration af den undersøgte forbindelse, der bevirker en 50%'s hæmning af histaminfremkaldt sekretion af maveslimhinde isoleret fra marsvin (Cisøm) - forholdet Clsøm/ClsøO.

20

Tabel I

CI50O Cl50m

Forbindelse (M*10“6) (M*10-6) Cl5øm/CI5øO

25 cimétidin 0,4 6,6 16,5 ranitidin 0,086 0,65 7,6 CM 57755 4,3 9,2 2,13 30 Den meget lave værdi af forholdet CIsøm/CIsøO for dihydrochloridet af forbindelsen med formlen II, som er betydeligt lavere end for sammenligningsforbindelserne, viser, at CM 57755 kan modvirke gastrisk hypersekretion mere selektivt end den positive chronotrope virkning frem- 35 kaldt af histamin, dvs. den viser en højere affinitet til de gastriske H2-receptorer end til hjerte-H2-receptorerne.

DK 160990 B

6

Den antagonistiske virkning af forbindelsen med formlen II eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte heraf over for gastriske H2-histaminreceptorer er blevet bekræftet ved forsøget med antisekretorisk virkning baseret 5 på antagonisme mod hypersekretion fremkalt af histamin hos rotter ifølge metoden, der beskrives af Ghosh og Schild, Brit. J. Pharmacol. 1958, 13, 54. Ved dette forsøg fremkaldes en hypersekretion af mavesyre ved intravenøs infusion af en sub-maksimal dosis af histamin svarende til 15 μιτιοΐ/kg/time, 10 og den gastriske sekretion måles ved skylning af dyrets mavesæk med en fysiologisk opløsning med konstant hastighed. Under disse betingelser bevirker CM 57755 en 50%'s hæmning af hypersekretion i en dosis på 0,9 mg/kg ad intravenøs vej. Dihydrochloridet af forbindelsen med formlen II har en 15 LD50 på 300 mg/kg ved intravenøs indgivelse til rotter.

Den antisekretoriske virkning af forbindelsen med formlen II eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte heraf er blevet bedømt hos katte med gastrisk fistel ved metoden ifølge Emas et al., Gastroenterology 1960. 39. 771, 20 idet der som hypersekretionsfremkaldende middel anvendes dimaprit i en dosis på 640 /ig/kg/time. Under disse betingelser modvirker CM 57755, både ved intravenøs infusion og ad intragastrisk vej, den dimaprit-fremkaldte hypersekretion på dosisafhængig måde. Dens virkning er på molær basis sam-25 menlignelig med virkningen af cimetidin, der anvendes som sammenligningsforbindelse. Det her omhandlede produkt udviser imidlertid en længere virkningsvarighed efter afbrydelse af behandlingen, medens virkningen af sammenligningsforbindelsen er mere forbigående.

30 De opnåede resultater er nærmere bestemt følgende: CM 57755 indgivet ved intravenøs infusion i 1 time (18 μιηοΐ/-kg/time) nedsætter det hypersekretoriske plateau fremkaldt ved konstant infusion af dimaprit (640 /ig/kg/time) med 73%, dvs. med en styrke, der er sammenlignelig med styrken af 35 cimatidin (82% inhibering ved 16 /imol/kg/time), men med en længerevarende virkning.

DK 160990 B

7

Ved intragastrisk indgivelse (37 μιηοΐ/kg) 60 min. før dimaprit reducerer CM 57755 hypersekretion med en effekt, der varer længere end effekten af cimetidin (59 μιηοΐ/kg). Resultaterne er anført i tabel II nedenfor: 5

Tabel II

H+-sekretion, gennemsnitlig inhibering (%) efter

Forbindelse 0,5-1 1-1,5 1,5-2 2,2,5 2,5-3 3-3,5 timer 10 - CM 57755 78 73 68 67 61 53

Cimetidin 84 53 22 3 4 1 15 Forbindelsen fremstillet ifølge opfindelsen og far maceutisk acceptable salte heraf er anvendelige som aktive forbindelser i farmaceutiske præparater.

I farmaceutiske præparater med H2-blokerende virkning til oral, sublingual, subcutan, intramuskulær, intravenøs, 20 transdermisk eller rectal indgivelse kan de aktive forbindelser indgives i enheds-indgivelsesformer i kombination med gængse farmaceutiske bærestoffer til dyr og mennesker ved behandling af gastrisk hypersekretion og peptisk sårdannelse.

25 Blandt egnede enheds-indgivelsesformer kan der nævnes orale indgivelsesformer, såsom tabletter, kapsler, pulvere, granulater og orale opløsninger eller suspensioner og de sublinguale indgivelsesformer, samt parenterale indgivelsesformer, der er nyttige til subcutan, intramuskulær eller 30 intravenøs indgivelse.

Til opnåelse af den ønskede H2-blokerende virkning kan dosen af den aktive forbindelse med formlen II eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte heraf varieres mellem 1 og 100 mg/kg/dag, fortrinsvis mellem 10 og 50 mg/-35 kg/dag.

DK 160990 B

8

Hver enhedsdosis kan indeholde 10-1000 mg aktiv forbindelse i kombination med et farmaceutisk bærestof. Denne enhedsdosis kan indgives 1-4 gange pr. dag.

Når der fremstilles et fast præparat i form af tab-5 letter, blandes den primære aktive forbindelse med et farmaceutisk bærestof, såsom gelatine, stivelse, lactose, mag-nesiumstearat, talkum, gummi arabicum eller lignende. Man kan overtrække tabletterne med saccharose eller andre egnede stoffer eller behandle dem på en sådan måde, at de får en 10 forlænget eller retarderet virkning og kontinuerligt frigør en forudbestemt mængde af den aktive bestanddel.

Et kapselpræparat fremstilles ved at blande den aktive forbindelse med et fortyndingsmiddel og fylde den fremkomne blanding i bløde eller hårde kapsler.

15 Et præparat i form af en sirup eller eliksir kan indeholde den aktive forbindelse sammen med et eventuelt kaloriefrit sødestof, methylparaben og propylenparaben som konserveringsmidler samt et smagsstof og et egnet farvestof.

Pulvere eller granulater, som er dispergerbare i 20 vand, kan indeholde den aktive forbindelse i blanding med dispergeringsmidler eller befugtningsmidler eller suspenderingsmidler, såsom polyvinylpyrrolidon og lignende, samt sødestoffer eller smagskorrigerende midler.

Til rectal anvendelse benyttes suppositorier, der 25 fremstilles med bindemidler, som smelter ved rectal temperatur, f.eks. kakaosmør eller polyethylenglycoler.

Til parenteral indgivelse anvendes vandige suspensioner, isotoniske saltopløsninger eller sterile, injicerbare opløsninger, der indeholder farmaceutisk acceptable dis-30 pergeringsmidler og/eller befugtningsmidler, f.eks. propy-lenglycol eller butylenglycol.

Den aktive forbindelse kan ligeledes formuleres i form af mikrokapsler, eventuelt med et eller flere bærestoffer eller tilsætningsstoffer.

35 Opfindelsen illustreres ved de følgende eksempler.

DK 160990 B

9

Eksempel 1 9 g nicotinoylchlorid-1-oxid-hydroxid sættes portionsvis under omrøring og ved en temperatur på 0-5°c til en opløsning af 8,6 g 2-(5-dimethylaminomethylfuran-2-yl-5 -methylthio)-ethylamin og 12,2 g 4-dimethylaminopyridin i 80 ml methylenchlorid. Blandingen omrøres i 30 minutter ved 0-5°C og i 30 minutter ved omgivelsestemperatur, hvorefter den filtreres, og opløsningsmidlet af dampes under formindsket tryk. Remanensen optages med 80 ml isopropanol og gøres sur 10 med saltsyre i isopropanol. Der afkøles med isvand, og efter 30 minutter filtreres. Der fås på denne måde 15,5 g N-[2-(5--dimethylaminomethylfuran-2-ylmethylthio)-ethyl]-3-pyridin--carboxamid-l-oxid-dihydrochlorid (CM 57755) der efter krystallisation i 95%'s ethanol smelter ved 160-162°C.

15

Eksempel 2

Til en opløsning af 6,4 g 2-(5-dimethylaminomethyl-furan-2-ylmethylthio)-ethylamin og 12,7 ml diisopropylamin i 50 ml methylenchlorid sættes portionsvis ved 0-5°C under 20 omrøring 8,7 g nicotinoylchlorid-1-oxid-hydrochlorid. Reaktionsblandingen henstilles i 3 timer ved 0-5°C. Derefter inddampes den til tørhed under formindsket tryk, og remanensen optages med 40 ml vand og gøres sur med saltsyre. Den sure opløsning vaskes to gange med 30 ml ethylacetat, fil-25 treres med kul, og gøres udpræget basisk med koncentreret natriumhydroxidopløsning. Produktet ekstraheres med ethylacetat, og den organiske opløsning tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes til tørhed. Remanensen optages med en lille mængde diethylether. Efter frafiltrering af 30 krystallerne og omkrystallisation fra ethylacetat fås 5,2 g N- [ 2 - (5-dimethylaminomethylfuran-2-ylmethylthio) -ethyl] -3--pyridin-carboxamid-l-oxid (CM 57862), smp. 76-78°C.

Eksempel 3 35 Til en opløsning af 1 g N-[2-(5-dimethylaminomethyl- furan-2-ylmethylthio)-ethyl]-3-pyridin-carboxamid-l-oxid i

DK 160990 B

10 15 ml ethanol sættes en opløsning af 0,3 g oxalsyre i 10 ml ethanol. Saltet, der udfælder, frafiltreres, tørres og krystalliseres fra 10 ml 95%'s ethanol. Der fås på denne måde 1 g N-[2-(5-dimethylaminomethylfuran-2-ylmethylthio)-ethyl]-5 -3-pyridin-carboxamid-l-oxid-oxalat (CM 57874), smp. 105--107°C.

Eksempel 4

Til en opløsning af 10,2 g N-[2-(5-dimethylaminome-10 thylfuran-2-ylmethylthio) -ethyl]-3-pyridin-carboxamid-l--oxid-dihydrochlorid i 15 ml vand sættes natriumhydroxid, indtil reaktionen er klart basisk. Der ekstraheres med ethyl-acetat indeholdende 10% ethanol, og den organiske fase tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes til tørhed. Der 15 fås på denne måde en viskos væske, der langsomt krystalliserer. Produktet udrives i diethylether, frafiltreres og tørres. Efter krystallisation fra 30 ml ethylacetat fås 6,8 g N-[2-(5-dimethylaminomethylfuran-2-ylmethylthio)-ethyl]--3-pyridin-carboxamid-l-oxid, der er identisk med produktet 20 fremstillet ifølge eksempel 2.

Eksempel 5

Tabletter med følgende sammensætning: CM 57755 100 mg 25 lactose 70 mg kartoffelstivelse 40 mg polyvinylpyrrolidon 8 mg magnesiumstearat 2 mg

Blandingen af aktivt stof, lactose og kartoffelsti- 30 velse befugtes med en 15%'s alkoholisk opløsning af polyvinylpyrrolidon. Det dannede granulat passeres gennem en 1 mm sigte, blandes med magnesiumstearat og formes til tabletter ved komprimering. Vægten af en tablet er 220 mg.

DK 160990 B

11

Eksempel 6

Tabletterne, der er fremstillet som beskrevet i eksempel 5, forsynes på kendt måde med et overtræk, som i det væsentlige består af sukker og talkum, og de færdige dragéer 5 poleres med bivoks. Vægten af en dragée er 300 mg.

Eksempel 7

Kapsler med følgende sammensætning: CM 57755 200 mg 10 majsstivelse 90 mg talkum 10 mg

Den aktive bestanddel og tilsætningerne blandes grundigt, og den således fremkomne blanding anbringes i gelatinekapsler af størrelse 1. En kapsel indeholder 300 mg.

15

Eksempel «

Suppositorier med følgende sammensætning: CM 57755 300 mg suppositoriemasse 20 ("Witespol W45") 1450 mg

Det aktive stof, der er fint pulveriseret, suspenderes i suppositoriemassen ved 37°C, og blandingen hældes i forme, der er blevet let afkølet i forvejen. Vægten af et supposi-torie er 2750 mg.

25

Eksempel 9

Tabletter med følgende sammensætning: CM 57755 300 mg mikrokrystallinsk 30 cellulose 100 mg majsstivelse 50 mg polyvinylpyrrolidon 10 mg magnesiumstearat 5 mg

Det aktive stof blandes med de tre tilsætninger, den 35 fremkomne blanding passeres gennem en 0,5 mm sigte, det smørende magnesiumstearat tilsættes, og blandingen kompri-meres.

DK 160990 B

12 På samme måde fremstilles tabletter indeholdende 500 mg CM 57755.

Eksempel 10 5 Kapsler med følgende sammensætning: CM 57755 350 mg majsstivelse 140 mg talkum 10 mg

Det aktive stof blandes grundigt med tilsætningerne, 10 og den således fremkomne blanding fyldes i gelatinekapsler med størrelse 0.

På samme måde fremstilles tabletter indeholdende 500 mg CM 57755.

Claims (5)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af N-[2-(5--dimethylaminomethylfuran-2-ylmethylthio)-ethyl]-3-pyridin-5 -carboxamid-l-oxid med formlen II /CH3 O-C0-NH-CH -CH -S-CH,-/°\-CH0-]< 2 2 2 O 2 x <«> 10 Ϊ 3 o eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at 2-(5-dimethylaminomethyl-15 furan-2-ylmethylthio)-ethylamin med formlen III /CH3 H2N_CH2“CH2~S“CH2“ (III) -1 ch3 20 omsættes med et funktionelt derivat af nicotinsyre-l-oxid i et organisk opløsningsmiddel ved en temperatur mellem 0°C og det anvendte opløsningsmiddels kogepunkt, hvorefter den fremkomne forbindelse med formlen II eventuelt omdannes til 25 farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der som funktionelt derivat af nicotinsyre--1-oxid anvendes nicotinoylchlorid-1-oxid-hydrochlorid. 30

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 og 2, kendetegnet ved, at omsætningen gennemføres i nærværelse af en protonacceptor.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1-3, kendeteg net ved, at-N-[2-(5-dimethylaminomethylfuran-2-ylmethyl- DK 160990 B thio)-ethyl]-3-pyridin-carboxamid-l-oxid isoleres i form af dihydrochloridet.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 1-4, kendete g-5 net ved, at N-[2-(5-dimethylaminomethylfuran-2-ylmethyl-thio)-ethyl]-3-pyridin-carboxamid-l-oxid frigøres fra sine salte ved hjælp af et alkalimetalhydroxid eller -carbonat.