CS227041B2 - Method of preparing n-(2-(5-dimethylsminomethylfuran-2-yl methylthio)ethyl)-3-pyridinecarboxamide-1-oxide - Google Patents

Description

Vynález .se týká způsobu výroby thioalkylamidu 1-oxidu kyseliny nikotinové a jeho solí.

Po rozdělení -receptorů histaminu na receptory Hi (Ash a Schild, Brit. J. Pharmac. Chemother. 1966, 27, 427) a -receptory H2 (Black - a další, Nátuře 1972, -236, 1972) _t<a po zjištění, že selektivní blokáda receptorů H2 vyvolává inhibici sekrece žaludeční šťávy byla navržena celá řada produktů k -antagonizaci receptorů H2 histaminu, tyto látky byly označovány jako „Hz-bldkátory“. Některé látky byly nazvány obchodními názvy: burimamid, metiamid, cimetidin, .ranitidin, tiotidin, etintidin, oxmetidin a výzkumu těchto látek byla věnována celá řada vědeckých publikací. Ze všech těchto látek je v současné době cimetidin nejúčinnějším léčebným prostředkem pro léčbu vředové choroby.

Všechny svrchu uvedené produkty mají tu společnou vlastnost, že v molekule -obsahují strukturu obecného vzorce I ^IH—C-^r^IH— (I) γ

kde

Y znamená atom kyslíku, -atom síry, -sku3 pinu N-CN nebo CH-NO2, a to v lineární nebo s obsahem kruhu v případě oxmetidinu. Svrchu uvedené produkty tedy - všechny obsahují dva atomy dusíku, které jsou -spojeny atomem uhlíku.

Je -rovněž známo, že -receptory H2 histaminu se -nenacházejí pouze ve -sliznici žaludku, nýbrž také v -sinusovém uzlu, ve -svalovině srdečních komor - a v koronárních cévách a že známé Hz-biokátory jsou účinné také vzhledem k srdečním receptorům, nejen k receptorům umístěným v žaludeční -sliznici. Při blokádě -receptorů H2 v srdečním svalu může dojít ke zpomalení srdečního rytmu a k - asystolii, kterou je možno pozorovat jeko- sekundární účinek při léčbě vředové choroby cimetidinem (Clinica Terapeutica, 1981, 96, 81 -až 91, zejména 84).

Bylo by tedy žádoucí mít k -dispozici sloučeniny, které by spojovaly působení Hz-blokátoru v žaludeční sliznici i v srdeční oblastí, .avšak při větším podílu prvního z uvedených účinků, protože tyto látky by měly daleko menší množství sekundárních účinků v srdeční oblasti.

Nyní bylo zjištěno, že nikotinamid-l-oxid, který neobsahuje svrchu uvedenou strukturu obecného vzorce I, je látkou, která dobře anitagonizuje receptory Hz histaminu, roby N- [ 2- (S-dimethylaminomethylfuran-S

-ylmethy lthio) ethy 1 ]-3-pyrldinkarboxamid-1-oxidu vzorce II přičemž tento účinek se projevuje především na žaludečních receptorech H₂.

Předmětem vynálezu je tedy způsob vý-

jakož i solí, přijatelných z farmaceutického hlediska.

Ze solí, přijatelných z farmaceutického hlediska je možno uvést zejména soli, odvozené od netoxických anorganických nebo organických kyselin, přičemž soli mohou býit tvořeny náhradou jedné nebo obou zásaditých skupin, přítomných v molekule sloučeniny vzorce II, může jít o hydrochloridy, hydrobromidy, sírany, jantary, vinnany, citráty, fumaráty, maleáty, 4,4‘-methy len bis-(3-hydiroxy-24nafitoáty), které budou dále uváděny jako pamoáty, 2-naftaleinsulfonáty, které budou dále uváděny jako napsyláty, methansulfonáty, které budou dále uváděny jako mesyláty, p-toluensulfoináty, které budou dále uváděny jako tosyláty a podobně.

Způsob podle vynálezu pro výrobu sloučenin vzorce II spočívá v tom, že se působí na

2- (5-drmethylaminomethylf uran-2-ylmethylthiojethylamin vzorce III

funkčním derivátem 1-oxidu kyseliny nikotinové v organickém rozpouštědle při teplotě 0 °C až teplotě varu použitého rozpouštědla.

Použitým funkčním derivátem může být anhydrid, směsný anhydrid, chlorid nebo aktivovaný ester.

Reakční teplota se může pohybovat v rozmezí 0 °C až teplotou varu použitého rozpouštědla, avšak obvykle se po-stup provádí při teplotě místnosti. Bylo by možná výhodnější proivádět reakci za chlazení, protože je exotermní, zejména v případě, že se užije jaiko funkční derivát 1-oxidu kyseliny nikotinové její derivát.

Jako reakčního rozpouštědla se s výhodou užije alkoholu, například methanolu nebo ethanolu, halogenovaného rozpouštědla, například methylenchloridu, dichlorethanu, chloroformu -a podobných rozpouštědel, je však možno užít i jiná organická rozpouštědla, která nereagují s použitými reakčními složkami a neruší průběh reakce, například dioxan. tetrahydrofuran nebo uhlovodík, například hexan.

Reakci je možno provádět za přítomnosti látky, která přijímá protony, jako je například uhličitan alkalického kovu nebo terciární amin v případě, že se v průběhu reakce uvolňuje kyselina chlorovodíková nebo jiná kyselina, příjemce protonů však není nevyhnutelný к získání výsledného produktu.

Reakce probíhá dostatečně rychle. Obvykle je ukončena v průběhu 2 až 4 hodin při teplotě místnosti a získaný thioalkylamld vzorce II je možno izolovat běžným způsobem ve volné formě nebo ve formě jeho solí.

Volnou látku je možno převést na některou ze solí, přijatelných z farmaceutického hlediska, působením roztoku vhodné kyseliny v organickém rozpouštědle a získanou sůl je možno izolovat běžným způsobem, obvykle jednoduchým odfiltrováním vzniklé sraženiny.

V případě, že se po ukončení reakce získaný thioalkylamid vzorce II izoluje ve formě soli, je možno získat odpovídající volnou látku působením hydroxidu nebo působením uhličitanu alkalického kovu.

Nové sloučeniny vzorce II, získané způsobem podle vynálezu, jakož i jejich soli, přijatelné z farmaceutického hlediska, jsou selektivními antagoinisty receptorů H₂ histaminu a působí selektivní inhibici vylučování žaludeční šťávy n-a úrovni žaludečních receptorů H₂ a současně mají slabý účinek na srdeční receptory H₂ a je tedy možno je užít к léčbě vředové choroby.

Selektivita účinku sloučenin, získaných způsobem podle vynálezu vzhledem к rocQptOiřům typu H2, byla potvrzena nepřítomností jejich účinku na receptory typu H_b a to pokud jde o anticholinergní i o papaverinový účinek, jakož i v případě kontrakcí, které byly vyvolány histaminem na izolovaném tenkém střevě morčete.

Antagonistický účinek sloučenin získaný způsobem podle vynálezu na žaludeční receptory H₂ histaminu, byl vyhodnocen při pokusu na inhibici sekrece vyvolané histaminem na izolované žaludeční sliznici morčete a by! popsán v publikaci P. Holt-on a J. Spencer, Physiol. 1976, 255, 465 až 479.

Antagonistický účinek sloučenin, získaných způsobem podle vynálezu na srdeční receptory Ш histaminu, byl vyhodnocen při pokusu na inhibici zvýšení frekvence, které bylo vyvoláno histaminem na izolovaném pravém oušku morčete podle publikace D. Reinhardt a další Agents and Actions 1974, 4, 217 až 221.

V následující tabulce I jsou uvedeny některé výsledky, získané pro sloučeninu, vyrobenou podle vynálezu a dále označovanou v příkladech ve formě svého hydrochloridu pod číslem CM 57 755 a pro dva referenční produkty, a to 2-kyano-l-methyl-3-{2-[ (5-methy limidazol-4-yl) methylthio ] ethyljguanidin, který bude dále uváděn pod názvem cimetidin a N(2-{ [ 5- (/dimethylamino/methyl) furf uryl ] íhiojethy 1)-N‘ - methyl-2-nitro-l,l-ethenediamin, který bude dále označován jako ramitidin a byl popisán ve francouzském patentu č. 2 360 587:

— CI500 jako koncentrace zkoumané látky, která působí 50% inhibici zvýšení frekvence, které bylo vyvoláno histaminem na izolovaném pravém oušku morčete, — Cl5om jako koncentrace zkoumané látky, která působí 50% inhibici sekrece, vyvolané histaminem na izolované žaludeční sliznici morčete a — poměr Cl5om/Cl500.

Sloučenina cimetidin0,4 ranitidiin0,086

CM 577554,3

Velmi nízká hodnota poměru CIsom/CIsoo pro sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu daleko nižší než pro srovnávací látky, ukazuje, že sloučenina CM 57755 je schopna selektivnější antagonizace hypersekrece žaludeční sekrece než v případě pozitivního chronotropníího působení vyvolaného histaminem. Je tedy zřejmé, že má daleko vyšší afinitu pro žaludeční receptory H2 než pro srdeční receptory H2.

Antagonistický účinek sloučenin, získaný způsobem podle vynálezu na žaludeční receptory H2 histaminu, byl potvrzen v testu na antisekretický účinek, který je založen na antagonismu hypersekrece, vyvolané histaminem u krysy způsobem podle publikace Ghosh a Schild (Brit. J. Pharmacol. 1958, 13, 54). Při tomto pokusu se vyvolá hypersekrece žaludeční kyseliny intravenózní infúzí submaximální dávky, která je ekvivalentní 15 ^mol/kg/hodina a sekrece žaludeční sekrece se měří tak, že se stálou rychlostí promývá žaludek zvířete fyziologickým roztokem. Za těchto podmínek působí sloučenina CM 57755 50% inhibici hypersekrece v dávce 0,9 mg/kg při nitrožilním podání, přičemž DL50 pro tuto sloučeninu při nitrožilním podání u krysy je 300 mg/kg.

Antisekretarický účinek sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu, byl vyhodnocen i u koček se žaludeční pištěli podle publikace Emas a další (Gastroenterology, 1960, 39, 771), přičemž jako látka vyvolávající sekreci byl užit dimaprit v dávce 640 mg/kg/hodina. Za těchto podmínek působí sloučenina CM 57755 při podání žilní perfúzí nebo íntragastricky snížení hypersekrece, vyvolané dimapritem, a to v závislosti na dávce. Její účinek je srovnatelný na molárním základě s účinkem cimetidinu, který

CI50O (M. 10⁶) Cl5om (Μ. ΙΟ⁶)

Cl50'm/CÍ500

6,616,5

0,657,6

9,22,13 byl užit jako srovnávací látka. Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, však mají delší celkový účinek, na rozdíl od účinku srovnávací sloučeniny, který velmi rychle pomíjí.

Při svém poměrně vysokém stupni účinku j:ou sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, méně toxické a mají dobrý terapeutický index.

Je tedy zřejmé, že sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu a jejich soli, je možno užít jako účinné složky farmaceutických přípravků.

Ve farmaceutických prostředcích s účinkem, blokujícím účinek u receptorů H2 [pro perorální podání, jakož i pro podání sublinguální, podkožní, nitrosvalové, nitrožilní, transdermální nebo rektální je možno podat účinnou složku ve směsi s běžným farmaceutickým nosičem živočichům i lidem pro léčbu zvýšené sekrece žaludeční kyseliny a v případě žaludečního vředu.

Z vhodných lékových forem jde zejména o perorální formu podání, jaké jsou například tablety, želatinové kapsle, prášky, granule a roztoky nebo suspenze pro perorální podání a formy pro sublinguální podání, stejně jako formy pro parenterální podání, například pro podání podkožní, nitrosvalové nebo nitrožilní.

К získání požadovaného blokujícího účinku na receptory H2 se může dávka účinné látky pohybovat v rozmezí 1 až 100 mg na kg za den, s výhodou 10 až 50 mg na kg za den.

Každá jednotlivá dávka může obsahovat 10 až 1000 mg účinné látky ve směsi s farmaceutickým nosičem, tuto jednotlivou dávku je možno podat 1 až 4 X denně.

V případě, že se podá pevná látka ve formě tablet, smísí se účinná látka s farmaceutickýim noisičem, jako je například želatina, škrob, laktóza, stearan horečnatý, mastek, arabská guma a podobně. Získané tablety je možno potahovat sacharózou nebo jiným vhodným materiálem nebo je možno je dále zpracovat tak, aby účinek byl delší nebo retardovaný a aby se účinná látka kontinuálně uvolňovala v předem stanoveném množství.

Želatinové kapsle se vyrábí tak, že se účinná látka smísí s ředidlem a získaná směs se vloží do kapslí z měkké nebo tvrdé želatiny.

Farmaceutický prostředek ve formě sirupu nebo elixíru může obsahovat účinnou látku spolu se sladidlem, popřípadě inekalorickým, methylparabenem nebo propylparabenem jako antiseptikem, mimoto může prostředek obsahovat chuťové látky nebo barvivo.

Pudry nebo granuláty, dispergovatelné ve vodě, mohou obsahovat účinnou látku ve směsi s dispergačním činidlem, zvláčňovadlem nebo s činidlem napomáhajícím vzniku suspenze, jako je například polyvinylpyrrolidon, a podobně, další složkou může být sladidlo nebo chuťová látka.

Pro rektální podání jde zejména o čípky, které se připravují ze základů, které při rektální teplotě tají, jako jsou například kakaové máslo nebo polyethylenglykoly.

V případě parenterálního podání se užívají vodné suspenze, isotonické roztoky nebo sterilní roztoky, které obsahují dispergační činidlo a/nebo zvláčňovadlo přijatelné z farmakologického hlediska, například propylenglykol nebo butylenglykol.

Účinná látka se také zpracovává na mikrokapsle, popřípadě za přítomnosti nosiče nebo jiných přísad.

Vynález bude osvětlen následujícími příklady.

Příklad 1

Za stálého míchání a při teplotě 0 až 5 °C se po částech přidá 9 g hydrochloridu 1-oxidu kyseliny nikotinové к roztoku 8,6 g 2- (5-dimethylamino.methylf uran-2-ylmethyltihiojethylaiminu a 12,2 g 4-dimethylami.nopyridinu v 80 ml methylenchloridu. Směs se míchá 30 minut při teplotě 0 až 5 °C a 30 minut při teplotě místnosti, načež se zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se smísí s 80 ml isopropanolu a okyselí roztokem kyseliny chlorovodíkové v isopropanolu. Směs se zchladí ve směsi vody a ledové drti a po 30 minutách se zflitr u je. Tímto způsobem se získá 15,5 g hydrochloridu N- [ 2- [ 5-dimethylaminometihylf uran-2-ylmethy lthio) ethyl ] -3-pyridinkarboxamid-1-oxidu (CM 57755), který má po krystali8 zaci z 95% ethanolu teplotu tání 160 až

162 °C.

Příklad 2

К roztoku 6,4 g 2-(5-dimethylaminomethylfura.n-2-ylmethylthio) ethylaminu a 12,7 mililitru diisopropylenaminu v 50 ml methylenchloridu se po částech přidá za stálého míchání při teplotě 0 až 5 °C 8,7 g hydrochloridu chloridu 1-oxidu kyseliny nikotinové. Reakční směs se nechá stát 3 hodiny při teplotě 0 až 5 °C, načež se odpaří dosucha za sníženého tlaku, odparek se smísí se 40 ml vody a okyselí kyselinou chlorovodíkovou. Kyselý roztok se dvakrát promyje 30 ml ethylacetátu a pak se zfiltruje přes aktivní uhlí a slabě alkalizuje koncentrovaným hydroxidem sodným. Produkt se extrahuje ethylacetátem, organický roztok se vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří se dosucha. Odparek se smísí s malým množstvím diethyletheru. Krystaly se oddělí filtrací a po překrystalování z ethylacetátu se tímto způsobem získá 5,2 g N-[2-(5-dime1Ьу1ат1поте1Ьу1Шгап-2-у1'те1'Ьу lthio) ethyl]-3-pyridinkarboxamid-l-oxidu, CM 57862, o teplotě tání 76 až 78 °C.

Příklad 3

К roztoku 1 g N-[2-(5-dímethylaminomethy lfuran-2-ylmethylthio) ethyl ] -3-pyridinkarboxamid-l-oxidu v 15 ml ethanolu se přidá roztok 0,3 g kyseliny šťavelové v 10 ml ethanolu. Vysrážená sůl se oddělí filtrací, usuší se a nechá se krystalizovat z 10 ml 95% ethanolu. Tímto způsobem se získá 1 g oxalátu N-[2- (5-dimethylaminomethylfuran-2-ylimethylthio ] ethyl ] -3-pyrldinkarboxamid-l-oxidu, CM 57874 o teplotě tání 105 až 107 °C.

P г í к 1 a d 4

К roztoku 10,2 g dihydrochloridu N-[2-

- (5-dimethylaminomethylfurain-2-ylmetihylt-hio jethyl]-3 pyridinkarboxamid-l-oxidu v 15 ml vody se přidá hydroxid sodný až do slabě alkalické reakce. Směs se extrahuje ethylacetátem s obsahem 10 % ethanolu, organická fáze se vysuší bezvodým síranem sodným a pak se odpaří dosucha. Tímto způsobem se získá viskózní kapalina, která pomalu krystalizuje. Produkt se rozetře s diethyletiherem, směs se zfiltruje a produkt se usuší. Po překrystalování z 30 ml ethylacetátu se tímto způsobem získá 6,8 g N-

- [ 2- (5-dimethylaminomethylf uran-2-y lmethylthio) ethyl ] -3-pyridinkarboxamid-l-oxidu, který je totožný s produktem z příkladu 2.

P ř í к 1 a d 5

Účinnou látku je možno užít к výrobě tablet následujícího složení:

Složka	mg
CM 57755	100
laktóza	70
bramborový škrob	40
polyvinylpyrrolidon	8
stearan horečnatý	2
Směs účinné látky s	laktózou a brambo-

rovým škrobem se zvlhčí 15% alkoholovým i roztokem polyvinylipyrrolidonu a získané granule se protlačí sítem s průměrem otvorů 1 mm, načež se granule smísí se stearanem horečnatým a lisují se tablety o hmotností 220 mg.

Příklad 6

Vyrobí se tablety stejným způsobem jako v příkladu 5, tyto tablety se užijí jako jádra dražé, která se potáhnou směsí cukru a mastku a výsledná dražé se leští včelím voskem. Tímto způsobem se získají dražé s hmotností 300 mg.

Příklad 7

Želatinové kapsle je možno vyrobit z následující směsi:

Složkamg

CM 57755200 kukuřičný škrob90 mastek10

Směs účinné látky a ostatních přísad se důkladně promísí a vzniklá směs se plní do želatinových kaipslí rozměru 1. Jedna kapsle má obsah 300 mg.

Příklad 8

Cípky je možno vyrobit z následujjcí směsi:

Složkamg

CM 57755300 základní hmota pro výrobu čípků (Witespol W45)1450

Jemně práškovaná účinná látka se uvede v suspenzi v základní hmotě pro výrobu čípků při teplotě 37 °C a vzniklá směs se vlije do· předem zchlazených forem. Jeden čípek má hmotnost 1750 mg.

Příklad 9

Tablety je možno vyrobit z následující směsi:

Složkamg

CM 57755300 mikrokrystalická celulóza100 kukuřičný škrob50 polyvinylpyrrolidon10 stearan horečnatý5

Směs účinné látky s dalšími třemi přísadami se důkladně proimísí, získaná směs se nechá projít sítem s průměrem otvorů 0,5 milimetru, načež se přidá stearan horečnatý jako kluzná látka a vzniklá směs se lisuje na teblety.

Tímto způsobem je možno připravit i tablety, které obsahují 500 mg sloučeniny CM 57755.

Příklad 10

Želatinové kapsle je možno získat z následující směsi:

Složkamg

CM 57755350 kukuřičný škrob140 mastek10

Směs účinné látky a ostatních složek se promísí a plní do kapslí rozměru 0.

Stejným způsobem je možno získat tablety s obsahem 500 mg CM 57755.

Claims (5)

1. PŘEDMĚT VYNALEZU

   1. Způsob výroby N-JZ-tS-dimethylaminometíhylfurain^-yLmethyltíhiojethylj-S-pyri* dinkarboxamid-l-oxidu vzorce II jakož i solí této sloučeniny, přijatelných z farmaceutického hlediska, vyznačující se tím, že se působí na 2-(5-dimethylamiinome thylfuran-2-ylmethylitihio) ethylamin vzorce III

   CU-N ° (lll) funkčním derivátem 1-oxidu kyseliny niko tinové v (organickém rozpouštědle při teplotě 0 °C až teplotě varu použitého rozpouštědla, načež se popřípadě získaný výsledný produkt převede na svou sůl, přijatelnou z farmaceutického hlediska a popřípadě se z této soli znovu uvolní.
2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako funkční derivát 1-oxidu kyseliny nikotinové užije hydrochlorid chloridu 1-oxidu kyseliny nikotinové.
3. 3. ZJpůsob podle bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že se reakce provádí za přítomnosti sloučeniny, která je příjemcem protonů.
4. 4. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačující se 'tím. že se výsledný N-[2-(5-dimethylaminomethy lf uran-2-ylmet»hy lthio) ethyl ] -3-pyridinkarboxamld-l-oxid izoluje ve formě dihydrochloridu.
5. 5. Způsob podle bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se N-[2-(5-dimethylamtooinet)hylfuran-2-yl'methylthio) ethyl ] -3-pyridinkarboxamid-l-oxid, připravený výše uvedeným způsobem, uvolní ze svých solí působením hydroxidu nebo uhličitanu alkalického kovu.