CS227041B2 - Method of preparing n-(2-(5-dimethylsminomethylfuran-2-yl methylthio)ethyl)-3-pyridinecarboxamide-1-oxide - Google Patents
Method of preparing n-(2-(5-dimethylsminomethylfuran-2-yl methylthio)ethyl)-3-pyridinecarboxamide-1-oxide Download PDFInfo
- Publication number
- CS227041B2 CS227041B2 CS821567A CS156782A CS227041B2 CS 227041 B2 CS227041 B2 CS 227041B2 CS 821567 A CS821567 A CS 821567A CS 156782 A CS156782 A CS 156782A CS 227041 B2 CS227041 B2 CS 227041B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- oxide
- pyridinecarboxamide
- ethyl
- dimethylaminomethylfuran
- ylmethylthio
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- FJCFFCXMEXZEIM-UHFFFAOYSA-N oxiniacic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C[N+]([O-])=C1 FJCFFCXMEXZEIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- JFGCGQJHMUYGLU-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-[(dimethylamino)methyl]furan-2-yl]methylsulfanyl]ethanamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=C(CSCCN)O1 JFGCGQJHMUYGLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HIVRCMFJEMKPDS-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[5-[(dimethylamino)methyl]furan-2-yl]methylsulfanyl]ethyl]-1-oxidopyridin-1-ium-3-carboxamide Chemical compound O1C(CN(C)C)=CC=C1CSCCNC(=O)C1=CC=C[N+]([O-])=C1 HIVRCMFJEMKPDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims 1
- MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N hydron;pyridine-3-carbonyl chloride;chloride Chemical group Cl.ClC(=O)C1=CC=CN=C1 MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 10
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 102000003710 Histamine H2 Receptors Human genes 0.000 description 9
- 108090000050 Histamine H2 Receptors Proteins 0.000 description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 9
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 6
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 3
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- -1 4,4'-methylene Chemical group 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000000543 Histamine Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010002059 Histamine Receptors Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- XAHFWXWXESMIPV-UHFFFAOYSA-N oxmetidine Chemical compound CC1=NC=N[C]1CSCCNC(NC1=O)=NC=C1CC1=CC=C(OCO2)C2=C1 XAHFWXWXESMIPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950006792 oxmetidine Drugs 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEDVUOWPLAHMLZ-UHFFFAOYSA-N 1-cyano-3-[2-[(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methylsulfanyl]ethyl]-2-prop-2-ynylguanidine Chemical compound CC=1NC=NC=1CSCCNC(NC#N)=NCC#C KEDVUOWPLAHMLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDDXVAXDYKBWDX-UHFFFAOYSA-N 1-cyano-3-[2-[[2-(diaminomethylideneamino)-4-thiazolyl]methylthio]ethyl]-2-methylguanidine Chemical compound N#CNC(=NC)NCCSCC1=CSC(N=C(N)N)=N1 YDDXVAXDYKBWDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRQYKULIUYUIQS-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-(methylaminomethyl)furan-2-yl]methylsulfanyl]ethanamine Chemical compound CNCC1=CC=C(CSCCN)O1 JRQYKULIUYUIQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 101150056637 Hrh2 gene Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPBPLBWLMYGIQR-UHFFFAOYSA-N Metiamide Chemical compound CNC(=S)NCCSCC=1N=CNC=1C FPBPLBWLMYGIQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USSFUVKEHXDAPM-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide N-oxide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([O-])=C1 USSFUVKEHXDAPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- RIMGDBZXWSGBQN-UHFFFAOYSA-N burimamide Chemical compound CNC(=S)NCCCCC1=CN=C[N]1 RIMGDBZXWSGBQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002057 chronotropic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229950007285 etintidine Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- IBTWUVRCFHJPKN-UHFFFAOYSA-N hydron;pyridine-3-carboxylic acid;chloride Chemical compound Cl.OC(=O)C1=CC=CN=C1 IBTWUVRCFHJPKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229950003251 metiamide Drugs 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- FKIQKJLDQAGEJE-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[5-[(dimethylamino)methyl]furan-2-yl]methylsulfanyl]ethyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound O1C(CN(C)C)=CC=C1CSCCNC(=O)C1=CC=CN=C1 FKIQKJLDQAGEJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000001013 sinoatrial node Anatomy 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical class [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 229950011533 tiotidine Drugs 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Vynález .se týká způsobu výroby thioalkylamidu 1-oxidu kyseliny nikotinové a jeho solí.
Po rozdělení -receptorů histaminu na receptory Hi (Ash a Schild, Brit. J. Pharmac. Chemother. 1966, 27, 427) a -receptory H2 (Black - a další, Nátuře 1972, -236, 1972) t<a po zjištění, že selektivní blokáda receptorů H2 vyvolává inhibici sekrece žaludeční šťávy byla navržena celá řada produktů k -antagonizaci receptorů H2 histaminu, tyto látky byly označovány jako „Hz-bldkátory“. Některé látky byly nazvány obchodními názvy: burimamid, metiamid, cimetidin, .ranitidin, tiotidin, etintidin, oxmetidin a výzkumu těchto látek byla věnována celá řada vědeckých publikací. Ze všech těchto látek je v současné době cimetidin nejúčinnějším léčebným prostředkem pro léčbu vředové choroby.
Všechny svrchu uvedené produkty mají tu společnou vlastnost, že v molekule -obsahují strukturu obecného vzorce I ^IH—C-^r^IH— (I) γ
kde
Y znamená atom kyslíku, -atom síry, -sku3 pinu N-CN nebo CH-NO2, a to v lineární nebo s obsahem kruhu v případě oxmetidinu. Svrchu uvedené produkty tedy - všechny obsahují dva atomy dusíku, které jsou -spojeny atomem uhlíku.
Je -rovněž známo, že -receptory H2 histaminu se -nenacházejí pouze ve -sliznici žaludku, nýbrž také v -sinusovém uzlu, ve -svalovině srdečních komor - a v koronárních cévách a že známé Hz-biokátory jsou účinné také vzhledem k srdečním receptorům, nejen k receptorům umístěným v žaludeční -sliznici. Při blokádě -receptorů H2 v srdečním svalu může dojít ke zpomalení srdečního rytmu a k - asystolii, kterou je možno pozorovat jeko- sekundární účinek při léčbě vředové choroby cimetidinem (Clinica Terapeutica, 1981, 96, 81 -až 91, zejména 84).
Bylo by tedy žádoucí mít k -dispozici sloučeniny, které by spojovaly působení Hz-blokátoru v žaludeční sliznici i v srdeční oblastí, .avšak při větším podílu prvního z uvedených účinků, protože tyto látky by měly daleko menší množství sekundárních účinků v srdeční oblasti.
Nyní bylo zjištěno, že nikotinamid-l-oxid, který neobsahuje svrchu uvedenou strukturu obecného vzorce I, je látkou, která dobře anitagonizuje receptory Hz histaminu, roby N- [ 2- (S-dimethylaminomethylfuran-S
-ylmethy lthio) ethy 1 ]-3-pyrldinkarboxamid-1-oxidu vzorce II přičemž tento účinek se projevuje především na žaludečních receptorech H2.
Předmětem vynálezu je tedy způsob vý-
jakož i solí, přijatelných z farmaceutického hlediska.
Ze solí, přijatelných z farmaceutického hlediska je možno uvést zejména soli, odvozené od netoxických anorganických nebo organických kyselin, přičemž soli mohou býit tvořeny náhradou jedné nebo obou zásaditých skupin, přítomných v molekule sloučeniny vzorce II, může jít o hydrochloridy, hydrobromidy, sírany, jantary, vinnany, citráty, fumaráty, maleáty, 4,4‘-methy len bis-(3-hydiroxy-24nafitoáty), které budou dále uváděny jako pamoáty, 2-naftaleinsulfonáty, které budou dále uváděny jako napsyláty, methansulfonáty, které budou dále uváděny jako mesyláty, p-toluensulfoináty, které budou dále uváděny jako tosyláty a podobně.
Způsob podle vynálezu pro výrobu sloučenin vzorce II spočívá v tom, že se působí na
2- (5-drmethylaminomethylf uran-2-ylmethylthiojethylamin vzorce III
funkčním derivátem 1-oxidu kyseliny nikotinové v organickém rozpouštědle při teplotě 0 °C až teplotě varu použitého rozpouštědla.
Použitým funkčním derivátem může být anhydrid, směsný anhydrid, chlorid nebo aktivovaný ester.
Reakční teplota se může pohybovat v rozmezí 0 °C až teplotou varu použitého rozpouštědla, avšak obvykle se po-stup provádí při teplotě místnosti. Bylo by možná výhodnější proivádět reakci za chlazení, protože je exotermní, zejména v případě, že se užije jaiko funkční derivát 1-oxidu kyseliny nikotinové její derivát.
Jako reakčního rozpouštědla se s výhodou užije alkoholu, například methanolu nebo ethanolu, halogenovaného rozpouštědla, například methylenchloridu, dichlorethanu, chloroformu -a podobných rozpouštědel, je však možno užít i jiná organická rozpouštědla, která nereagují s použitými reakčními složkami a neruší průběh reakce, například dioxan. tetrahydrofuran nebo uhlovodík, například hexan.
Reakci je možno provádět za přítomnosti látky, která přijímá protony, jako je například uhličitan alkalického kovu nebo terciární amin v případě, že se v průběhu reakce uvolňuje kyselina chlorovodíková nebo jiná kyselina, příjemce protonů však není nevyhnutelný к získání výsledného produktu.
Reakce probíhá dostatečně rychle. Obvykle je ukončena v průběhu 2 až 4 hodin při teplotě místnosti a získaný thioalkylamld vzorce II je možno izolovat běžným způsobem ve volné formě nebo ve formě jeho solí.
Volnou látku je možno převést na některou ze solí, přijatelných z farmaceutického hlediska, působením roztoku vhodné kyseliny v organickém rozpouštědle a získanou sůl je možno izolovat běžným způsobem, obvykle jednoduchým odfiltrováním vzniklé sraženiny.
V případě, že se po ukončení reakce získaný thioalkylamid vzorce II izoluje ve formě soli, je možno získat odpovídající volnou látku působením hydroxidu nebo působením uhličitanu alkalického kovu.
Nové sloučeniny vzorce II, získané způsobem podle vynálezu, jakož i jejich soli, přijatelné z farmaceutického hlediska, jsou selektivními antagoinisty receptorů H2 histaminu a působí selektivní inhibici vylučování žaludeční šťávy n-a úrovni žaludečních receptorů H2 a současně mají slabý účinek na srdeční receptory H2 a je tedy možno je užít к léčbě vředové choroby.
Selektivita účinku sloučenin, získaných způsobem podle vynálezu vzhledem к rocQptOiřům typu H2, byla potvrzena nepřítomností jejich účinku na receptory typu Hb a to pokud jde o anticholinergní i o papaverinový účinek, jakož i v případě kontrakcí, které byly vyvolány histaminem na izolovaném tenkém střevě morčete.
Antagonistický účinek sloučenin získaný způsobem podle vynálezu na žaludeční receptory H2 histaminu, byl vyhodnocen při pokusu na inhibici sekrece vyvolané histaminem na izolované žaludeční sliznici morčete a by! popsán v publikaci P. Holt-on a J. Spencer, Physiol. 1976, 255, 465 až 479.
Antagonistický účinek sloučenin, získaných způsobem podle vynálezu na srdeční receptory Ш histaminu, byl vyhodnocen při pokusu na inhibici zvýšení frekvence, které bylo vyvoláno histaminem na izolovaném pravém oušku morčete podle publikace D. Reinhardt a další Agents and Actions 1974, 4, 217 až 221.
V následující tabulce I jsou uvedeny některé výsledky, získané pro sloučeninu, vyrobenou podle vynálezu a dále označovanou v příkladech ve formě svého hydrochloridu pod číslem CM 57 755 a pro dva referenční produkty, a to 2-kyano-l-methyl-3-{2-[ (5-methy limidazol-4-yl) methylthio ] ethyljguanidin, který bude dále uváděn pod názvem cimetidin a N(2-{ [ 5- (/dimethylamino/methyl) furf uryl ] íhiojethy 1)-N‘ - methyl-2-nitro-l,l-ethenediamin, který bude dále označován jako ramitidin a byl popisán ve francouzském patentu č. 2 360 587:
— CI500 jako koncentrace zkoumané látky, která působí 50% inhibici zvýšení frekvence, které bylo vyvoláno histaminem na izolovaném pravém oušku morčete, — Cl5om jako koncentrace zkoumané látky, která působí 50% inhibici sekrece, vyvolané histaminem na izolované žaludeční sliznici morčete a — poměr Cl5om/Cl500.
Sloučenina cimetidin0,4 ranitidiin0,086
CM 577554,3
Velmi nízká hodnota poměru CIsom/CIsoo pro sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu daleko nižší než pro srovnávací látky, ukazuje, že sloučenina CM 57755 je schopna selektivnější antagonizace hypersekrece žaludeční sekrece než v případě pozitivního chronotropníího působení vyvolaného histaminem. Je tedy zřejmé, že má daleko vyšší afinitu pro žaludeční receptory H2 než pro srdeční receptory H2.
Antagonistický účinek sloučenin, získaný způsobem podle vynálezu na žaludeční receptory H2 histaminu, byl potvrzen v testu na antisekretický účinek, který je založen na antagonismu hypersekrece, vyvolané histaminem u krysy způsobem podle publikace Ghosh a Schild (Brit. J. Pharmacol. 1958, 13, 54). Při tomto pokusu se vyvolá hypersekrece žaludeční kyseliny intravenózní infúzí submaximální dávky, která je ekvivalentní 15 ^mol/kg/hodina a sekrece žaludeční sekrece se měří tak, že se stálou rychlostí promývá žaludek zvířete fyziologickým roztokem. Za těchto podmínek působí sloučenina CM 57755 50% inhibici hypersekrece v dávce 0,9 mg/kg při nitrožilním podání, přičemž DL50 pro tuto sloučeninu při nitrožilním podání u krysy je 300 mg/kg.
Antisekretarický účinek sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu, byl vyhodnocen i u koček se žaludeční pištěli podle publikace Emas a další (Gastroenterology, 1960, 39, 771), přičemž jako látka vyvolávající sekreci byl užit dimaprit v dávce 640 mg/kg/hodina. Za těchto podmínek působí sloučenina CM 57755 při podání žilní perfúzí nebo íntragastricky snížení hypersekrece, vyvolané dimapritem, a to v závislosti na dávce. Její účinek je srovnatelný na molárním základě s účinkem cimetidinu, který
CI50O (M. 106) Cl5om (Μ. ΙΟ6)
Cl50'm/CÍ500
6,616,5
0,657,6
9,22,13 byl užit jako srovnávací látka. Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, však mají delší celkový účinek, na rozdíl od účinku srovnávací sloučeniny, který velmi rychle pomíjí.
Při svém poměrně vysokém stupni účinku j:ou sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, méně toxické a mají dobrý terapeutický index.
Je tedy zřejmé, že sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu a jejich soli, je možno užít jako účinné složky farmaceutických přípravků.
Ve farmaceutických prostředcích s účinkem, blokujícím účinek u receptorů H2 [pro perorální podání, jakož i pro podání sublinguální, podkožní, nitrosvalové, nitrožilní, transdermální nebo rektální je možno podat účinnou složku ve směsi s běžným farmaceutickým nosičem živočichům i lidem pro léčbu zvýšené sekrece žaludeční kyseliny a v případě žaludečního vředu.
Z vhodných lékových forem jde zejména o perorální formu podání, jaké jsou například tablety, želatinové kapsle, prášky, granule a roztoky nebo suspenze pro perorální podání a formy pro sublinguální podání, stejně jako formy pro parenterální podání, například pro podání podkožní, nitrosvalové nebo nitrožilní.
К získání požadovaného blokujícího účinku na receptory H2 se může dávka účinné látky pohybovat v rozmezí 1 až 100 mg na kg za den, s výhodou 10 až 50 mg na kg za den.
Každá jednotlivá dávka může obsahovat 10 až 1000 mg účinné látky ve směsi s farmaceutickým nosičem, tuto jednotlivou dávku je možno podat 1 až 4 X denně.
V případě, že se podá pevná látka ve formě tablet, smísí se účinná látka s farmaceutickýim noisičem, jako je například želatina, škrob, laktóza, stearan horečnatý, mastek, arabská guma a podobně. Získané tablety je možno potahovat sacharózou nebo jiným vhodným materiálem nebo je možno je dále zpracovat tak, aby účinek byl delší nebo retardovaný a aby se účinná látka kontinuálně uvolňovala v předem stanoveném množství.
Želatinové kapsle se vyrábí tak, že se účinná látka smísí s ředidlem a získaná směs se vloží do kapslí z měkké nebo tvrdé želatiny.
Farmaceutický prostředek ve formě sirupu nebo elixíru může obsahovat účinnou látku spolu se sladidlem, popřípadě inekalorickým, methylparabenem nebo propylparabenem jako antiseptikem, mimoto může prostředek obsahovat chuťové látky nebo barvivo.
Pudry nebo granuláty, dispergovatelné ve vodě, mohou obsahovat účinnou látku ve směsi s dispergačním činidlem, zvláčňovadlem nebo s činidlem napomáhajícím vzniku suspenze, jako je například polyvinylpyrrolidon, a podobně, další složkou může být sladidlo nebo chuťová látka.
Pro rektální podání jde zejména o čípky, které se připravují ze základů, které při rektální teplotě tají, jako jsou například kakaové máslo nebo polyethylenglykoly.
V případě parenterálního podání se užívají vodné suspenze, isotonické roztoky nebo sterilní roztoky, které obsahují dispergační činidlo a/nebo zvláčňovadlo přijatelné z farmakologického hlediska, například propylenglykol nebo butylenglykol.
Účinná látka se také zpracovává na mikrokapsle, popřípadě za přítomnosti nosiče nebo jiných přísad.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady.
Příklad 1
Za stálého míchání a při teplotě 0 až 5 °C se po částech přidá 9 g hydrochloridu 1-oxidu kyseliny nikotinové к roztoku 8,6 g 2- (5-dimethylamino.methylf uran-2-ylmethyltihiojethylaiminu a 12,2 g 4-dimethylami.nopyridinu v 80 ml methylenchloridu. Směs se míchá 30 minut při teplotě 0 až 5 °C a 30 minut při teplotě místnosti, načež se zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se smísí s 80 ml isopropanolu a okyselí roztokem kyseliny chlorovodíkové v isopropanolu. Směs se zchladí ve směsi vody a ledové drti a po 30 minutách se zflitr u je. Tímto způsobem se získá 15,5 g hydrochloridu N- [ 2- [ 5-dimethylaminometihylf uran-2-ylmethy lthio) ethyl ] -3-pyridinkarboxamid-1-oxidu (CM 57755), který má po krystali8 zaci z 95% ethanolu teplotu tání 160 až
162 °C.
Příklad 2
К roztoku 6,4 g 2-(5-dimethylaminomethylfura.n-2-ylmethylthio) ethylaminu a 12,7 mililitru diisopropylenaminu v 50 ml methylenchloridu se po částech přidá za stálého míchání při teplotě 0 až 5 °C 8,7 g hydrochloridu chloridu 1-oxidu kyseliny nikotinové. Reakční směs se nechá stát 3 hodiny při teplotě 0 až 5 °C, načež se odpaří dosucha za sníženého tlaku, odparek se smísí se 40 ml vody a okyselí kyselinou chlorovodíkovou. Kyselý roztok se dvakrát promyje 30 ml ethylacetátu a pak se zfiltruje přes aktivní uhlí a slabě alkalizuje koncentrovaným hydroxidem sodným. Produkt se extrahuje ethylacetátem, organický roztok se vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří se dosucha. Odparek se smísí s malým množstvím diethyletheru. Krystaly se oddělí filtrací a po překrystalování z ethylacetátu se tímto způsobem získá 5,2 g N-[2-(5-dime1Ьу1ат1поте1Ьу1Шгап-2-у1'те1'Ьу lthio) ethyl]-3-pyridinkarboxamid-l-oxidu, CM 57862, o teplotě tání 76 až 78 °C.
Příklad 3
К roztoku 1 g N-[2-(5-dímethylaminomethy lfuran-2-ylmethylthio) ethyl ] -3-pyridinkarboxamid-l-oxidu v 15 ml ethanolu se přidá roztok 0,3 g kyseliny šťavelové v 10 ml ethanolu. Vysrážená sůl se oddělí filtrací, usuší se a nechá se krystalizovat z 10 ml 95% ethanolu. Tímto způsobem se získá 1 g oxalátu N-[2- (5-dimethylaminomethylfuran-2-ylimethylthio ] ethyl ] -3-pyrldinkarboxamid-l-oxidu, CM 57874 o teplotě tání 105 až 107 °C.
P г í к 1 a d 4
К roztoku 10,2 g dihydrochloridu N-[2-
- (5-dimethylaminomethylfurain-2-ylmetihylt-hio jethyl]-3 pyridinkarboxamid-l-oxidu v 15 ml vody se přidá hydroxid sodný až do slabě alkalické reakce. Směs se extrahuje ethylacetátem s obsahem 10 % ethanolu, organická fáze se vysuší bezvodým síranem sodným a pak se odpaří dosucha. Tímto způsobem se získá viskózní kapalina, která pomalu krystalizuje. Produkt se rozetře s diethyletiherem, směs se zfiltruje a produkt se usuší. Po překrystalování z 30 ml ethylacetátu se tímto způsobem získá 6,8 g N-
- [ 2- (5-dimethylaminomethylf uran-2-y lmethylthio) ethyl ] -3-pyridinkarboxamid-l-oxidu, který je totožný s produktem z příkladu 2.
P ř í к 1 a d 5
Účinnou látku je možno užít к výrobě tablet následujícího složení:
| Složka | mg |
| CM 57755 | 100 |
| laktóza | 70 |
| bramborový škrob | 40 |
| polyvinylpyrrolidon | 8 |
| stearan horečnatý | 2 |
| Směs účinné látky s | laktózou a brambo- |
rovým škrobem se zvlhčí 15% alkoholovým i roztokem polyvinylipyrrolidonu a získané granule se protlačí sítem s průměrem otvorů 1 mm, načež se granule smísí se stearanem horečnatým a lisují se tablety o hmotností 220 mg.
Příklad 6
Vyrobí se tablety stejným způsobem jako v příkladu 5, tyto tablety se užijí jako jádra dražé, která se potáhnou směsí cukru a mastku a výsledná dražé se leští včelím voskem. Tímto způsobem se získají dražé s hmotností 300 mg.
Příklad 7
Želatinové kapsle je možno vyrobit z následující směsi:
Složkamg
CM 57755200 kukuřičný škrob90 mastek10
Směs účinné látky a ostatních přísad se důkladně promísí a vzniklá směs se plní do želatinových kaipslí rozměru 1. Jedna kapsle má obsah 300 mg.
Příklad 8
Cípky je možno vyrobit z následujjcí směsi:
Složkamg
CM 57755300 základní hmota pro výrobu čípků (Witespol W45)1450
Jemně práškovaná účinná látka se uvede v suspenzi v základní hmotě pro výrobu čípků při teplotě 37 °C a vzniklá směs se vlije do· předem zchlazených forem. Jeden čípek má hmotnost 1750 mg.
Příklad 9
Tablety je možno vyrobit z následující směsi:
Složkamg
CM 57755300 mikrokrystalická celulóza100 kukuřičný škrob50 polyvinylpyrrolidon10 stearan horečnatý5
Směs účinné látky s dalšími třemi přísadami se důkladně proimísí, získaná směs se nechá projít sítem s průměrem otvorů 0,5 milimetru, načež se přidá stearan horečnatý jako kluzná látka a vzniklá směs se lisuje na teblety.
Tímto způsobem je možno připravit i tablety, které obsahují 500 mg sloučeniny CM 57755.
Příklad 10
Želatinové kapsle je možno získat z následující směsi:
Složkamg
CM 57755350 kukuřičný škrob140 mastek10
Směs účinné látky a ostatních složek se promísí a plní do kapslí rozměru 0.
Stejným způsobem je možno získat tablety s obsahem 500 mg CM 57755.
Claims (5)
- PŘEDMĚT VYNALEZU1. Způsob výroby N-JZ-tS-dimethylaminometíhylfurain^-yLmethyltíhiojethylj-S-pyri* dinkarboxamid-l-oxidu vzorce II jakož i solí této sloučeniny, přijatelných z farmaceutického hlediska, vyznačující se tím, že se působí na 2-(5-dimethylamiinome thylfuran-2-ylmethylitihio) ethylamin vzorce IIICU-N ° (lll) funkčním derivátem 1-oxidu kyseliny niko tinové v (organickém rozpouštědle při teplotě 0 °C až teplotě varu použitého rozpouštědla, načež se popřípadě získaný výsledný produkt převede na svou sůl, přijatelnou z farmaceutického hlediska a popřípadě se z této soli znovu uvolní.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako funkční derivát 1-oxidu kyseliny nikotinové užije hydrochlorid chloridu 1-oxidu kyseliny nikotinové.
- 3. ZJpůsob podle bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že se reakce provádí za přítomnosti sloučeniny, která je příjemcem protonů.
- 4. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačující se 'tím. že se výsledný N-[2-(5-dimethylaminomethy lf uran-2-ylmet»hy lthio) ethyl ] -3-pyridinkarboxamld-l-oxid izoluje ve formě dihydrochloridu.
- 5. Způsob podle bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se N-[2-(5-dimethylamtooinet)hylfuran-2-yl'methylthio) ethyl ] -3-pyridinkarboxamid-l-oxid, připravený výše uvedeným způsobem, uvolní ze svých solí působením hydroxidu nebo uhličitanu alkalického kovu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8104892A FR2501691A1 (fr) | 1981-03-11 | 1981-03-11 | Thioalkylamides, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS227041B2 true CS227041B2 (en) | 1984-04-16 |
Family
ID=9256122
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS821567A CS227041B2 (en) | 1981-03-11 | 1982-03-08 | Method of preparing n-(2-(5-dimethylsminomethylfuran-2-yl methylthio)ethyl)-3-pyridinecarboxamide-1-oxide |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4474790A (cs) |
| EP (1) | EP0060182B1 (cs) |
| JP (1) | JPS57159780A (cs) |
| KR (1) | KR860001314B1 (cs) |
| AR (1) | AR228478A1 (cs) |
| AT (1) | ATE11288T1 (cs) |
| AU (1) | AU546791B2 (cs) |
| CA (1) | CA1192197A (cs) |
| CS (1) | CS227041B2 (cs) |
| DD (1) | DD202159A5 (cs) |
| DE (1) | DE3261887D1 (cs) |
| DK (1) | DK160990C (cs) |
| EG (1) | EG15560A (cs) |
| ES (1) | ES510303A0 (cs) |
| FI (1) | FI70894C (cs) |
| FR (1) | FR2501691A1 (cs) |
| GR (1) | GR76335B (cs) |
| HU (1) | HU187661B (cs) |
| IE (1) | IE52563B1 (cs) |
| IL (1) | IL65162A (cs) |
| MA (1) | MA19398A1 (cs) |
| NO (1) | NO157576C (cs) |
| NZ (1) | NZ199975A (cs) |
| OA (1) | OA07037A (cs) |
| PH (1) | PH16951A (cs) |
| PL (1) | PL130864B1 (cs) |
| PT (1) | PT74556B (cs) |
| SU (1) | SU1064869A3 (cs) |
| YU (1) | YU50882A (cs) |
| ZA (1) | ZA821406B (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2454969B (en) * | 2008-09-30 | 2009-10-07 | Propress Equine Ltd | Apparatus for and method of steam treating of fodder |
| WO2022034121A1 (en) | 2020-08-11 | 2022-02-17 | Université De Strasbourg | H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1565966A (en) * | 1976-08-04 | 1980-04-23 | Allen & Hanburys Ltd | Aminoalkyl furan derivatives |
| JPS5681578A (en) * | 1979-12-07 | 1981-07-03 | Shionogi & Co Ltd | Novel thioalkyl amide derivative |
-
1981
- 1981-03-11 FR FR8104892A patent/FR2501691A1/fr active Granted
-
1982
- 1982-02-25 IE IE415/82A patent/IE52563B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-03-01 AT AT82400346T patent/ATE11288T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-03-01 DE DE8282400346T patent/DE3261887D1/de not_active Expired
- 1982-03-01 MA MA19603A patent/MA19398A1/fr unknown
- 1982-03-01 EG EG108/82A patent/EG15560A/xx active
- 1982-03-01 EP EP82400346A patent/EP0060182B1/fr not_active Expired
- 1982-03-03 ZA ZA821406A patent/ZA821406B/xx unknown
- 1982-03-03 US US06/354,519 patent/US4474790A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-03-03 IL IL65162A patent/IL65162A/xx unknown
- 1982-03-04 AU AU81110/82A patent/AU546791B2/en not_active Ceased
- 1982-03-05 GR GR67506A patent/GR76335B/el unknown
- 1982-03-08 CS CS821567A patent/CS227041B2/cs unknown
- 1982-03-09 PT PT74556A patent/PT74556B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-03-09 FI FI820805A patent/FI70894C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-03-09 YU YU00508/82A patent/YU50882A/xx unknown
- 1982-03-10 AR AR288694A patent/AR228478A1/es active
- 1982-03-10 DK DK105182A patent/DK160990C/da active
- 1982-03-10 DD DD82238043A patent/DD202159A5/de unknown
- 1982-03-10 PL PL1982235389A patent/PL130864B1/pl unknown
- 1982-03-10 SU SU823406386A patent/SU1064869A3/ru active
- 1982-03-10 NZ NZ199975A patent/NZ199975A/en unknown
- 1982-03-10 NO NO820766A patent/NO157576C/no unknown
- 1982-03-10 ES ES510303A patent/ES510303A0/es active Granted
- 1982-03-11 JP JP57037337A patent/JPS57159780A/ja active Granted
- 1982-03-11 PH PH26977A patent/PH16951A/en unknown
- 1982-03-11 KR KR8201039A patent/KR860001314B1/ko not_active Expired
- 1982-03-11 CA CA000398095A patent/CA1192197A/en not_active Expired
- 1982-03-11 HU HU82755A patent/HU187661B/hu not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-03-10 OA OA57633A patent/OA07037A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS272767B2 (en) | Method of benzimidazole derivatives production | |
| US3905984A (en) | Pyridyl substituted thioalkyl-and oxyalkyl-thioureas and ureas | |
| US4169154A (en) | Method of treating depression with thiourea derivatives | |
| US4439444A (en) | Amidobenzamides, their salts and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4096276A (en) | Thiourea derivatives for treating hypertension | |
| CS227041B2 (en) | Method of preparing n-(2-(5-dimethylsminomethylfuran-2-yl methylthio)ethyl)-3-pyridinecarboxamide-1-oxide | |
| US4492711A (en) | Benzamides, their salts, and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4060621A (en) | Pyridyl alkylguanidine compounds | |
| US3932427A (en) | Pyridyl substituted aminoalkyl-thioureas and ureas | |
| EP0427526A1 (en) | Pyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| US4018928A (en) | Pyridyl substituted aminoalkyl-thioureas and ureas | |
| US4113776A (en) | 1-(2-Aminoethyl)-3-(2,6-dihalophenyl)guanidines | |
| US4501747A (en) | Certain amide derivatives of 2-guanidino-thiazoles and compositions containing same | |
| US4150138A (en) | Method of reducing blood pressure with thiourea derivatives and guanidine derivatives | |
| US4772723A (en) | Dopamine β-hydroxylase inhibitors | |
| US4863944A (en) | Dopamine-β-hydroxylase inhibitors | |
| FR2509305A1 (fr) | Benzamides, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| JPS58208280A (ja) | アミド類、その塩、それらの製造方法およびそれらを含有する薬学的組成物 | |
| JPS5857429B2 (ja) | グアニジン類の製法 | |
| FR2528428A1 (fr) | Benzamides, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| FR2531705A1 (fr) | Amidobenzamides, leurs sels, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| FR2518097A1 (fr) | Amidobenzamide, procede pour sa preparation et compositions pharmaceutiques la renfermant | |
| JPH0723371B2 (ja) | 複素環式化合物 | |
| CS235970B2 (cs) | Způsob výroby 2-guanidino-4-triazolylthiazolů |