JPS5857429B2 - グアニジン類の製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は薬理学的活性を有する化合物、より詳しくは薬
理学的活性を有するグアニジン類、これらの化合物を含
有する医薬組成物の製法に関する。

本発明の化合物は付加塩として存在可能であるが、便宜
上、本明細書においてはその親化合物について説明を進
める。

従来より、動物体内で生理学的活性を有する物質の多く
は、それらの作用過程において、受容体として知られる
ある特別部位に結合するものと主張されている。

ヒスタミンは上記のごとく作用すると考えられている化
合物であるが、ヒスタミンの作用は２種以上のタイプに
分れるため、２種類以上のヒスタミン受容体が存在する
とされている。

普通「アンチヒスタミン」 （その代表例としてはメピ
ラミンがある）と称される薬品により阻止を受けるヒス
タミンの作用形式では、Ｈ−１にて表示される受容体を
含むものと考えられる。

それらはＨ−ｉ受容体以外のヒスタミン受容体に作用す
る事実によって区別される他の物質群についてブラック
（Ｂｌａｃｋ）など（Ｎａｔｕｒｅ （１９７３）、２
３６．３８５頁〕が最近報告しており、これらの他の受
容体はＨ−２受容体として表示されている。

この後者の物質群、これらのあるものについて本発明は
関係する、はかくて前記の１アンチヒスタミン」によっ
て阻止されないヒスタミンのある種の作用を阻止する点
で有用である。

また本発明の物質はガストリンのある種の作用の阻止剤
として有用である。

本明細書を通して、「低級アルキル」なる語は炭素数１
〜４のアルキル基を意味する。

本発明に関するグアニジン類は以下の式Ｉによって示さ
れる： 〔式中、Ｒ１は水素または低級アルキル、Ｒ２は低級ア
ルキルを意味する〕。

式■で示される構造は単に幾つかの代表的構造式の１つ
であり、そして他の互変異性形もまた本発明に含まれる
ことが理解されるであろう。

好ましい化合物のグループは、Ｒ１がメチルの場合であ
る。

本発明の化合物は式■で示されるグアニジン：〔式中、
Ｒ１およびＲ２は式■におけると同意義である〕 を式■で示されるジアミノスルホニル化合物：〔式中、
Ｗ＝Ｎ−は式Ｗ＝ＮＨ１たとえばピペリジン、で示され
る第２級アミンの残基を意味する〕と反応させて製造で
きる。

式Ｈの化合物は、例えば、後記実施例に示すように、対
応するイミダゾール化合物をイソチオウレアと反応させ
ることにより製造できる。

また、式■の化合物は公知であるか、公知の方法に従っ
て第２級アミンより製造できる。

前記のごとく、式■で示される化合物はメピラミンのご
とき「アンチヒスタミン類」によって阻止されないヒス
タミンのある種の作用に対する拮抗物質として動物体内
において薬理学的活性を有することを発見したのである
。

たとえば、これらの化合物はウレタンで麻酔したラツ）
・の潅流した胃からのヒスタミン刺戟した胃酸分泌を選
択的に抑制することを見出したのである。

同様にして多くの場合、これらの化合物の作用は、前記
のブラック（Ｂｌａｃｋ ）などの報文によりＨ−２受
容体とされる他の組織へのヒスタミンの作用に対するこ
れらの拮抗性によって示される。

かかる組織の実例としては潅流し摘出したモルモットの
心臓、摘出したモルモットの右心耳および摘出したラッ
トの子宮があげられる。

また本発明の化合物はペンタガストリンまたは食物によ
って刺戟された胃酸分泌を抑制することが見出されて℃
・る。

本発明の化合物を含む組成物について見比された活性水
準は麻酔したラットに対し、静脈注射による効果的な投
与量範囲、前記のごとく体重１＜ｇ当り１〜２５６マイ
クロモル、により示される。

本発明の化合物の多数がこの試験において体重ｋｇ当９
３〜１５マイクロモルの投与量にて５０％抑制（１ｎｈ
ｉｂｉ ｔｉｏｎ ）の結果を与えた。

用いられる薬学的担体は、たとえば固体または液体のい
ずれでもよい。

固体担体の例としては、ラクトース、白陶土、スクロー
ス、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム
、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などがあげ
られる。

液体担体の例としては、シロップ、ビーナツト油、オリ
ーブ油、水などがあげられる。

広範囲の剤形を用いることができる。

よって、もし固体担体を用いるならば、製剤は硬質ゼラ
チンカプセル中に粉末または粒状で封入した錠剤、また
はトローチあるいはロゼンジの形とすることができる。

固体担体の量は広く変化するが、好ましくは、約２５ｒ
Ｗｊ〜約１２である。

もし液体担体を用いるならば、製剤はシロップ、乳濁液
、軟質ゼラチンカプセル、アンプルのごとき滅菌注射液
、または水性または非水性の液体懸濁液の形とすること
ができる。

薬剤組成物は所望する調剤に適合した成分を、混合、造
粒および圧縮、または溶解のごとき方法よりなる常套の
技術により製剤する。

この活性成分を組成物中にヒスタミン活性を抑止するに
必要な量だけ添加する。

投与方法は経ロマタは非経口的のいずれでもよい。

各投与単位はこの活性成分を、好ましくは約５０ｍ９〜
約２５０〜、もつとも好ましくは約１００〜〜約２００
■の量だけ含有せしめる。

望ましくは、この活性成分を一日当り１〜３回等量づつ
投与する。

日間の投与量としては、好ましくは約１５０〜／約７５
０鳳もっとも好ましくは約３００１ｎ９〜約６００ｍ９
とする。

治療用として、本発明の薬理学的活性を有する化合物は
通常、必須または必須の一つとしての活性成分を少くと
も一種類その基本形または薬学的に受容しうる酸の付加
塩の形でその薬学的担体とともに含有する薬剤組成物と
して投与される。

かかる付加塩類としては塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素
酸、硫酸、ピクリン酸およびマレイン酸の各基があげら
れる。

ある場合には、他の薬理学的に活性な化合物をこの組成
物中に添加してもよい。

好適には、これらの組成物は所望する投与方式に適した
投与単位形、たとえば錠剤、カプセル、注射用溶液とし
てまたは局所投与用のクリームとして、製品化される。

以下に本発明を実施例によって説明するが、本発明はこ
れらにより何ら限定されるものではない。

実施例 Ｉ Ｎ−（２−（（４−メチル−５−イミダゾリル）メチル
チオ）エチルクーＮ−スルファミルグアニジンの製法： （ａ）４−メチル−５−（（２−アミノエチル）チオメ
チル）イミダゾール１９．ＯｆおよびＳ−メチルイソチ
オウレア硫酸塩１５．１′ｙ′の水１００ｍ１溶液を３
時間還流加熱する。

これを濃縮し、硫！ｔで酸性化し、エタノールで稀釈ス
レば、２−（（（４−メチル−５−イミダゾリル）メチ
ルチオ）エチル〕グアニジン硫酸塩１３．Ｏｆを得る；
水性メタノールからの結晶物の融点２３０〜２３５°ｃ
。

（ｂ） 上記で得たグアニジン硫酸塩１０．１’をす
トリウム］、、５．ｌ’のエタノール１ｏｏｍｌ溶液に
加える。

これを濾過し、濾液を濃縮すれば、グアニジン塩基を生
成し、これをジメチルスルホキシド２０ｍ１に溶解し、
Ｎ−ピペリジルスルファミド５．３２のジメチルスルホ
キシド１０ｍ１溶液にじよじよに加える。

この混合物を水蒸気浴上で２時間加熱し、ついで減圧下
で濃縮する。

残留物を溶出剤に酢酸エチル−エタノール（３： ２）
を用いてシリカケルのカラムでクロマトグラフィに付せ
ば、生成物２．３８９を得、これを水、ついでメタノー
ル−エーテルから再結晶させれば、Ｎ−（２−（４−メ
チル−５−イミダゾリル）メチルチオ）エチル）−Ｎ’
一刀レファミルグアニジンを得る：融点１３０〜１３３
°ｃ０元素分析：Ｃ３Ｈ１６Ｎ６０２Ｓ２として実施例
２ Ｎ−メチル−Ｎ’−Ｃ２−（（４−メチル−５−イミダ
ゾリル）メチルチオ）エチル〕−Ｎ“−スルファミルグ
アニジンの製法： （ａ） Ｎ−シアノ−マーメチル−Ｎ“−（２−（（
４−メチル−５−イミダゾリル）メチルチオ）エチル〕
グアニジン２０２の塩酸２５Ｔ１１１溶液を水蒸気浴上
で２時間加熱する。

これを濃縮し、つぎにこの生成物をエタノール−エーテ
ルかう再結晶させれば、Ｎ−メチル−Ｎ“−（２−（（
４−メチル−５−イミダゾリル）メチルチオ）エチル〕
グアニジン・シバイト狛クロライド］、、 ４．４．
Ｐを得る；融点２０４〜２０６℃。

元素分析：Ｃ９Ｈ，□Ｎ５Ｓ・２ＨＣ１として測定値（
％） ： Ｃ３５，８；Ｈ６，５；Ｓ １０．８ ；Ｃ
１２３，７、 計算値（％） ：Ｃ３６，０；Ｈ６，４； Ｓ１０．７
；Ｃ１２３，６゜ （ｂ） 上記で得たグアニジン・ジハイドロクロライ
ド３．０りをナトリウム０．４６？のエタノール５０ｍ
１溶液に加え、つぎに攪拌下にて、０，５時間加温し、
この混合物を冷却し、濾過する。

濾液にＮ−ピペリジルスルファミド１．６４？を加え、
２４時間還流加熱する。

これを濃縮し、残留物を始めに溶出剤に酢酸エチル−エ
タノール（４： １）を用いてシリカゲルで、つぎに同
種の溶出剤を用いてアルミナでクロマトグラフィに付せ
ば、Ｎ−メチル−マー（２−（（４−メチル−５−イミ
ダゾリル）メチルチオ）エチル〕−Ｎ″−スルファミル
グアニジン１．０５？をガラス状で得る。

元素分析：Ｃ９Ｈ１８Ｈ６０２Ｓ ２ （＋ ３％Ｃ
２Ｈ５０Ｈ）として 測定値（％） ： Ｃ３６４； Ｈ６，１； Ｎ２６．
１；５１９８、 計算値（％） ： Ｃ３５，８；Ｈ６，１；Ｎ２６．６
：Ｓ２０．３゜ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ａ６）：δ７．４５．６．９５．６
．０５．３．６８．３．３３．２．７３．２．７．２．
１５（および試料中に存在する３％エタノールに対応す
る１、０９）。

ＩＲ（液体フィルム） ： νｍａｘ３３５０１３１３
０．１５８０，１４８５．１２７５．１１２０．７９５
．６４０．６２０、（３５００・・・・・・・・・エタ
ノール）。

薄層クロマトグラフィー（メタノール５ μグμｌ−１中）：

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １式 〔式中、Ｒ１およびＲ２は後記と同意義である〕で示さ
   れる化合物を式 〔式中、Ｗ＝Ｎ−は第２級アミンＷ＝ＮＨの残基を意味
   する〕 で示される化合物と反応させることを特徴とする式 〔式中、Ｒ１は水素または低級アルキル、Ｒ２は低級ア
   ルキルを意味する〕 で示されるグアニジン類の製法。