PL100317B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych amidyny - Google Patents

Sposob wytwarzania nowych pochodnych amidyny Download PDF

Info

Publication number
PL100317B1
PL100317B1 PL1975178679A PL17867975A PL100317B1 PL 100317 B1 PL100317 B1 PL 100317B1 PL 1975178679 A PL1975178679 A PL 1975178679A PL 17867975 A PL17867975 A PL 17867975A PL 100317 B1 PL100317 B1 PL 100317B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
methyl
group
ethyl
solution
Prior art date
Application number
PL1975178679A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of PL100317B1 publication Critical patent/PL100317B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/26—Radicals substituted by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych amidyny o dzialaniu farmakologicz¬ nym.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga wystepowac yv postaci soli addycyjnych z kwasa¬ mi ale, dla wygody, w opisie bedzie mowa jedynie o zwiazkach podstawowych.Dzialanie wielu substancji fizjologicznie aktywnych polega na wzajemnym oddzialywaniu tych substancji i pewnych specyficznych osrodków znanych pod nazwa receptorów. Histamina, która nalezy do tego rodzaju substancji, wykazuje szereg róznego rodzaju oddzialywan biologicznych. Receptory posredniczace w takim dzialaniu histaminy która ulega zahamowaniu pod wplywem leków zwanych potocznie antyhistaminami, np. pod wplywem mepyraminy nosza nazwe receptorów histaminy Hx (ASh, Schild, Brit. J. Pharmac. Chemother. 27,427(1966).Recptory biorace udzial w oddzialywaniu histaminy nie ulegajacym hamowaniu przez antyhistaminy lecz hamowanym przez zwiazek opisany przez Black'a i wspólpracowników (Nautre, 236, 385 (1972) .nazwany burimamidem zostaly okreslone przez tych autorów jako receptory histaminy Hj. Tak wiec receptory histaminy H2 zdefiniowac mozna jako te receptory histaminy, które nie ulegaja zablokowaniu przez mepyramine lecz sa blokowane przez burimamid. Zwiazki blokujace receptory histaminy H2 nazywane sa antagonistami receptorów histaminy H2.Blokada receptorów histaminy H2 znajduje zastosowanie w hamowaniu takiego biologicznego dzialania histaminy które nie ulega zahamowaniu pod wplywem antyhistamin. Stosuje sie je zatem jako inhibitory wydzielania kwasów zoladkowych, jako srodki przeciwzapalne oraz srodki wywierajace wplyw na uklad krazenia.W leczeniu takich stanów jak stany zapalne stosuje sie mieszanine antagonistów histaminy Hi oraz antagonistów , histaminy H2.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 bedace receptorami histaminy H2, w którym Hx oznacza grupe o wzorze 2, w którym Het oznacza reszte piecio lub szescioczlono- wego pierscienia heterocyklicznego z azotem, takiego jak reszta imidazolowa, pirydynowa, tiazolowa, izotiazolo-2 100 317 wa, tiadiazolowa, izoksazolowa lub tiazolowa, ewentualnie podstawiona nizsza grupa alkilowa, grupa hydroksylo¬ wa, atomem chlorowca lub grupa aminowa, n jest równe 2 lub 3, R2 oznacza nizsza grupe alkilowa, grupe fenylowa ewentualnie podstawiona gs u-, hydroksylowa lub merkaptanowa lub, gdy R3 nie oznacza atomu wodoru, R2 oznacza równiez grupe NHR5, w której Rs oznacza nizsza grupe alkilowa, R3 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa lub grupe Rlf która ma wyzej podane znaczenie lub ich dopuszczalne pod wzgledem farmaceutycznym sole addycyjne z kwasem.Zarówno w opisie wynalazku jak i w PL PL PL PL

Claims (2)

1. zastrzezeniach patenowych okreslenie nizsza grupa alkilowa oznacza grupe alkilowa zawierajaca od 1 do 4 atomów wegla, korzystnie grupe metylowa. Wzór 1 przedstawia tylko jedna z kilku struktur, a sposób wedlug wynalazku obejmuje równiez pozostale formy tautometryczne. W korzystnej grupie zwiazków n jest równe 2 przy czym w przypadku szczególnie korzystnym Het oznacza reszte imidazolu dowolnie podstawionego grupa metylowa lub atomem chlorowca, reszte tiazolu lub reszte izotiazolu lub pirydyny dowolnie podstawiona grupa metylowa, hydroksylowa, lub atomem chlorowca. W korzystnych przypadkach atom chlorowca jest atomem chloru lub bromu. Szczególnie uzytecznymi zwiazkami sa: te w których R3 i H1 maja te same znaczenie i te w których R2 oznacza nizsza grupe alkiloaminowa. Jako przyklady zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku wymienic mozna: Trójchlorowodorek N,N'-bis-[2-(5-metylo-4-imidazolilometyiotio) etylo]- acetymidyny o temperaturze top¬ nienia 230-232°C Trójpikrynian N,N'-bis-[ 2-(5-metylo-4-imidazolilometylotio)- etylo]- N"-metyloguanidyny o temperaturze topnienia 169-170°C, Zwiazki o wzorze 1 otrzymuje sie poddajac zwiazek o wzorze 3, w którym R3 ma takie znaczenie jak we wzorze 1, Re oznacza grupe R2 lub grupe NHR! przy czym Rj i R2 maja znaczenie podane dla wzoru 1. A oznacza nizsza grupe alkilowa, a X oznacza atom tlenu, gdy R6 oznacza nizsza grupe alkilowa lub grupe fenylowa dowolnie podstawiona grupa hydroksylowa lub merkaptanowa, a X oznacza atom siarki gdy R6 oznacza grupe NHR5 lub NHRi reakcji z amina o wzorze RiNH2 gdy R6 oznacza R2 albo z nizsza alkiloamina gdy Re oznacza grupe Rj NH, a R3 nie oznacza atomu wodoru. Jako przyklady poszczególnych procesów objetych powyzszym ogólnym sposobem wymienic mozna: Sposób otrzymywania zwiazków o wzorce 1, w którym R2 oznacza grupe NHR5, R3 oznacza nizsza grupe alkilowa lub grupe R1# przy czym grupy Rj moga byc rózne lub jednakowe, polega na reakcji tiomocznika o wzorze 3, w którym X oznacza atom siarki a R3 ma takie same znaczenie jak Rlt z nizsza alkiloaminowa lub z amina o wzorze Rx ISIH2. Sposób otrzymywania zwiazków o wzorze 1, w którym R2 oznacza nizsza grupe alkilowa lub fenylowa dowolnie podstawiona grupa hydroksylowa lub merkaptanowa przez reakcje aminy o wzorze Rx NH2 2 iminoete- rem o wzorze 3, w którym X oznacza atom tlenu a R6 oznacza ijrupe R2, Iminoetery o wzorze 3, w którym R3 oznacza atom wodoru otrzymuje sie przez reakcje nitrylu o wzorze R2CN z nizszym alkanolem o wzorze AOH. Iminoetery o wzorze 3, w którym R3 oznacza Rj wytwarza sie przez reakcje aminy Rx NH2 z ortoestrem o,wzorze R2-C(CA)3. Zwiazki o wzorze 1 blokuja receptory histaminy H2, tj. hamuja ten rodzaj biologicznego dzialania histaminy który nie ulega zahamowaniu przez antyhistaminy takie jak mepyramina, lecz jest hamowany przez burimamid. Stwierdzono np. ze zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku hamuja pobudzane przez histamine wydzielania kwasu zoladkowego z perfundowanych przez swiatlo zoladków szczurów poddanych znieczuleniu za pomoca uretanu w dawkach dozylnych od 0,5 do 256 mikromoli na kilogram. Ten proces opisano we wspomnianej wyzej pracy Ash'a i Schild'a. Aktywnosc tych zwiazków jako antagonistów histaminy Ht przejawia sie takze w ich dzialaniu hamujacym innego rodzaju dzialanie histaminy, które — zgodnie z wymienio¬ na praca Ash'a iSchild'a nie jest uwarunkowane posrednictwem receptorów histaminy Hj. Np. hamuja one dzialanie histaminy na wyizoilowany przedsionek swinki morskiej oraz na wyizolowana macice szczura. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku hamuja podstawowe wydzielanie kwasów zoladkowych, jak równiez wydzielanie pobudzane przez pentagastrin lub przez pokarm. Ponadto, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja aktywnosc przeciwzapalna w konwencjonalnych testach. Np. podskórne wstrzykiwanie dawek zwiazku o wzorze 1 zmniejsza wywolany podraznieniem obrzek lapy szczura. Dzialanie tych zwiazków, polegajace na hamowaniu wywolanego przez histamine rozszerzania naczyn krwionosnych, mozna wykazac w zwykly sposób przez pomiar cisnienia krwi u poddanego znieczuleniu szczura. Poziom aktywnosci zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku przedstawiono jako efektywna dawke powodujaca hamowanie w 50% wydzielanie kwasów zoladkowych u poddanego znieczuleniu szczura oraz dawke powodujaca hamowanie w 50% wzmozone przez histamine tachycardis wyizolowanego przedsionka swinki morskiej.100 317 3 Do celów terapeutycznych, aktywne pod wzgledem farmakologicznym zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku poddaje sie w postaci preparatów farmaceutycznych, zawierajacych jako skladnik czynny co najmniej jeden z tego rodzaju zwiazków w postaci zwiazku wolnego lub jego soli addycyjnej, z dopuszczalnym pod wzgledem farmaceutycznym kwasem i w polaczeniu z nosnikiem farmaceutycznym. Sole addycyjne obejmu¬ ja sole z chlorowodorem, bromowodorem, jodowodorem oraz z kwasem siarkowym i maleinowym. Mozna je otrzymac z odpowiednich zasad o wzorze 1 za pomoca zwyklych metod, np. przez reakcje zasady z kwasem z nizszym alkanolu lub stosujac zywice jonowymienna do otrzymywania zadanej soli wprost z zasady lub z innej soli addycyjnej. Preparaty farmaceutyczne zawieraja nosnik farmaceutyczny i zwiazek o wzorze 1 lub dopuszczalna pod wzgledem farmaceutycznym sól addycyjna tego zwiazku zkwasen. i blokuja receptory histaminy H2 przez podawanie zwiazku o wzorze 1 lub dopuszczalnej pod wzgledem farmaceutycznym soli addycyjnej tego zwiazku z kwasem. Zastosowany nosnik farmaceutyczny moze byc cialem stalym lub ciecza. Typowe nosniki staly to: laktoza, glinka ksolinowa (terra alba), sacharoza, talk, zelatyna, agar, pektyna, guma arabska, stearynian magnezowy, kwas stearynowy i podobne. Jako przyklady nosników cieklych wymienic mozna: syrop, olej arachidowy, oliwe, wode i podobne. Omawianym preparatom nadac mozna róznorodne formy. I tak, w przypadku zastosowania nosnika stalego preparat moze byc tabletkowany, zawarty o twardych kapsulkach zelatynowych jako proszek lub pastylki, a takze moze miec forme róznorodnych pastylek, jak np. pastylka do ssania. Ilosc nosnika stalego moze zmieniac sie w szerokich granicach, ale najkorzystniejsza ilosc wynosi od okolo 25 mg do okolo 1 g. Jezeli stosuje sie nosnik ciekly, to preparat moze miec forme syropu, emulsji, miekkich kapsulek zelatynowych, jalowych plynów do injekcji w ampulkach lub wodnej badz nie wodnej zawiesiny cieklej. Preparaty farmaceutyczne przygotowuje sie stosujac zwykle sposoby, takie jak mieszanie, granulowanie, prasowanie lub rozpuszczanie skladników odpowiednio do rodzaju pozadanego preparatu. Kazdy preparat powinien zawierac skladnik aktywny w ilosci wystarczajacej do skutecznego blokowania receptorów histaminy H2. Preparat mozne* podawac doustnie lub pozajelitowe Kazda dawka jednostkowa powinna w korzystnym, przypadku zawierac skladnik czynny w ilosci od okolo 50 mg do okolo 250 mg. Skladnik czynny powinien byc podawany w korzystnym przypadku jeden do szesciu razy dziennie. Korzystna dawka dzienna wynosi od okolo 150 mg do okolo 1500 mg. W korzystnej formie preparatu dawka jednostkowa powinna byc dostosowana do sposobu podawania preparatu, np. jako pastylka kapsulka, roztwór do injekcji badz krem lub masc do stosowania miejscowego. Nizej podane przyklady ilustruja wynalazek nie ograniczajac jego zakresu. Wszystkie temperatury podane w stopniach Celsjusza. Przyklad I. Dwuchlorowodorek N-[2-(5-metylo-4-imidazolilometylotio)- etylo]- benzamidyny. Roztwór chlorowodorku eteru benzimiacetylowego (10,84g) w wodzie (25 ml) zalkalizowano weglanem potasowym (8,07 g) i wyekstrahowano eterem dwuetylowym (3 X 30 ml). Ekstrakty eterowe polaczono i wysu¬ szono bezwodnym weglanem potasowym. Weglan potasowy odsaczono, a przesacz zageszczano do okolo 30 ml. Do przesaczu dodano roztwór 4-metylo-5- [(2-aminoetylo)-tiometylo] imidazolu (5.00 g) w etanolu. Polaczone roztwory pozostawiono w temperaturze pokojowej na 6 dni, zageszczono do konsystencji oleju, który ochlodzo¬ no i zakwaszono etanolowym roztworem chlorowodoru. Otrzymany roztwór zageszczono a pozostalosc prze- krystalizowano z izopropanolu) z niewielka iloscia eteru) otrzymujac dwuchlorowodorek N-[2-(5-metylo-4- imidazolilometylotiojetylo] benzamidyny (7.64 g), t.t 221—222.5°.5° (z mieszaniny etanol-eter). Dla wzoru Cx 4Hx 8 N4 S • 2HCI obliczono: C, 48,4 H, 5.8 N, 16,1 S, 9.2%. otrzymano: C, 48,0 H, 5.9 N, 15,8 S, 9,1%. Przyklad II. Dwuchlorowodorek N-[2-(5-metylo-4- imidazolilometylotio) etylo]-4- hydroksybenzamidyny 4-Cyjanofenol (11.91 g) rozpuszczono w suchym eterze dwumetylowym (200 ml). Do roztworu dodano etanol (10 ml) calosc nasycono suchym chlorowodrem w 10° i pozostawiono w temperaturze 0° na dwa dni.. Po tym czasie wytracily sie zólte krysztaly chlorowodorku eteru 4-hydroksybenziminoetylowego (4.425 g). Roztwór chlorowodorku eteru 4-hydroksybenziminoetylowego (4.425 g) w wodzie (10 ml) zalkalizowano wegla¬ nem potasowym (10,0 g) i ekstrahowano eterem (3 X 30 ml). Otrzymany roztwór eterowy wysuszono bezwod¬ nym weglanem potasowym i dodano do roztworu 4-metylo-5-[(2-aminoetylo)tiometylo] imidazolu w suchym etanolu (100 ml). Calosc pozostawiono w temperaturze pokojowej na 7 dni i odsaczono krystaliczny osad. Surowa zasade przekrystalizowano z mieszaniny etanol-eter otrzymujac N-[2r(-metylo-4- imidazolilometylotio) -etylo]- 4-hydroksybenzamidyne w postaci etanolanu (2.12 g), t.t. 136-138°. Próbke etanolanu (1.58) przeksz-4 100 317 talcono w dwuchlorowodorek przez dodanie etanolowego roztworu chlorowodoru. Roztwór zageszczono, a otrzymany osad przekrystalizowano otrzymujac chlorowodrek N-[2-(5-metylo-4- imidazolilometylotio-ety- lo]-4- hydroksybenzamidyny (1.28 g), t.t. 225.5-228°C. Dla wzoru:C14H18N4 OS* MCI obliczono: C, 46.3, H, 5,6; N, 15.4; S, 8.8; Cl, 19,5% otrzymano: C, 46.3; H, 5.6; N, 15.2; S, 8.8; Cl, 19.4% Przyklad III. Trójchlorowodorek N,N'-bis-[2-(5-metylo-4-imidazolilometylotio)etylo] acetamidyny Mieszanine 4-metylo-5-[(2-aminoetylo)tiometylo] imidazolu (3.00 g), ortooctanu trójetylowego (1.42 g) i kwasu octowego (0.525 g) ogrzewano do wrzenia, pod chlodnica zwrotna, wciagu 60 minut. Mieszanine reakcyjna pozostawiono do ochlodzenia, zageszczono i pozostalosc rozpuszczono w wodzie. Roztwór wodny dodano do roztworu kwasu pikrynowego we wrzacym iropropanolu. Po oziebieniu wytracil sie krystaliczny pikrynian, który po krystalizacji z mieszaniny izopropanol-woda (3 : 1,400 ml (dal trójpikrynian N,N'-bis-[2- (5 metylo-4-imidazolilometylotio(etylo] acetamidy (5.95 g) t.t. 205—206°. Trójpikrynian przeksztalcono w trójchlorowodorek przez dodanie 5N kwasu solnego (50 ml) i ekstrakcje toluenem (5 X 30 ml) Wodny roztwór zageszczono, a stala pozostalosc gotowano z izopropanolem i stopniowo krystalizowano. Surowy trójchlorowodorek przekrystalizowano z mieszaniny etanol-octan etylu otrzymujac trójchlorowodorek N,N'-bis[2- (5-metylo-4-imidazolilometylotio)-etylo] acetamidy (1.89 g), t.t. 230-232°. Dla wzoru C! 6 H2 6 N6 S2 • 3HCL obliczono: C, 40.41; N, 6.1, N, 17.7; S,13.5; Cl, 22.4% otrzymano: C, 40,4; H, 6,2; N, 17.5; S, 13,2; Cl, 21.9%. Przyklad IV. Dwuchlorowodorek N,N'-dwumetylo-N"-[2-(5-metylo-4-imidazolilometylotio)etylo]guanidyny Jodek N,N'-, S-trójmetyloizotiourenicwy (12,0 g) przeksztalcono w siarczan za pomoca zywicy jonowy¬ miennej w formie SO4 (I RA 401). Stezony eluat zawierajacy siarczan poddano bezposrednio reakcji z 4-metylo- 5-[(2-aminoetylo)tiometylo]imidazolem (6,85g) w 70—80°, wciagu 48 godzin. Po zageszczeniu roztworu otrzymano surowy produkt, który przeksztalcono w pikrynian (8 g, t.t 110—120°) z rozcienczonego etanolu). Produkt ten przeksztalcono w chlorowodorek i oczyszczono na zywicy jonowymiennej (forma OH"), wymywa¬ jac kwasem solnym, co dalo zwiazek wymieniony w tytule, t.t. 260° (rozkl.). Przyklad V. N,N'-bis-[2-(5-metylo-4-imidazolilo) metyiotio)etylo]-N"- metyloguanidyna (i) Roztwór 4-metylo-5-[(2-aminoetylo)tiometylo] imidazolu (34.0 g) i dwusiarczku wegla (7.6 g) w etano¬ lu (250 ml) ogrzewano do wrzenia, pod chlodnica zwrotna, w ciagu 6 godzin. Po zageszczeniu otrzymano produkt który oczyszczono chromatograficznie na kolumnie wypelnionej zelem krzemionkowym (eluowano najpierw mieszanine alkohol izopropylowy — octan etylu, a nastepnie mieszanine alkohol izopropylowy — etanol), otrzy¬ mujac N,N'-bic;-[2-(5-metylo-4- imidazolilo)metylotio)etylo] tiomocznik (18 g), t.t. 133—135°. Dla wzoru C! 5 H2 4 N6S3 obliczono: C, 46.8; H, 6.3; N, 21.9% otrzymano: C, 47.0; H, 6.1; N, 22.0%. (ii) Przez roztwór N,N'-bis-[2-(5-metylo-4-imidazolilo-metylotio)etylóv tiomocznika (7.7 g) w metanolu przepuszczono suchy chlorowodór w temperaturze 80°, przez 5 godzin. Zageszczenie roztworu i ponowne odparowanie z alkoholem izopropylowym dalo trójchlorowodorek S-metylo-N,N'-bis-[2-(5-metylo-4-imidazololo) metylotio)etylo] izotiomocznik (9.0 g), t.t 212-215° (alkohol izopropylowy). Dla wzoru Ci 6H26N6S3 • 3 HCI obliczono: C, 37,8; H, 5,8; N, 16.5; S, 18.9; Cl, 20,9% otrzymano: C, 37,6; H, 5,7; N, 16,3 S, 18,6; Cl, 20.5%; Roztwór trójchlorowodorku N,N'-bis-[2-((5-metylo-4-imidazolilo) metylotio) etylo]-S- metyloizotiomoczni- ka (2.0 g) w 33% etanolowym roztworze metyloaminy (60 ml) ogrzewano do wrzenia, pod chlodnica zwrotna, wciagu 3 godzin. Mieszanine zalkalizowano metoksylanem sodowym, przesaczono, a przesacz zageszczono pod zmniejszonym cisnieniem. Do pozostalosci dodano etanolowy roztwór kwasu pikrynowego otrzymujac trójpikry¬ nian N,N'-bis-[2-((5-metylo-4-imidazolilo)metylotio) etylo ]-N"-metyloguanidyny (2,8 g), t.t. 169-170°. Dla wzoru C16H27N2 S2 • 3C6H3N307 obliczono: C, 38.2; H, 3.4; N, 21,0; S, 6,0% Otrzymano: C, 38.0; H, 3,4; N, 20,7; S, 6,0%; Przez dzialanie kwasem solnym trójpikrynian i usuniecie kwasu pikrynowego przez ekstrakcje toluenem otrzymano trójchlorowodorek.100 317 5 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych amidyny o ogólnym wzorze 1 w którym R! oznacza grupe o ogólnym wzorze 2, w którym Het oznacza reszte zawierajacego atom azotu piecio- lub szescio- czlonowego pierscienia heterocyklicznego taka jak reszta imidazolowa, pirydynowa, tiazolowa, izotiazolowa, tiadiazolowa, izoksazolowa lub triazolowa, ewentualnie podstawiona nizsza grupa alkilowa, grupa hydroksylowa, atomer* chlorowca lub grupa aminowa, n jest równe 2 lub 3, R2 oznacza nizsza grupe alkilowa lub grupe fenylowa ewen¬ tualnie podstawiona grupa hydroksylowa lub merkaptanowa, albo gdy R3 nie oznacza atomu wodoru, R2 ozna¬ cza równiez grupe NHR5 w której R5 oznacza nizsza grupe alkilowa, a R3 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa lub grupe Rx która ma wyzej podane znaczenie, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzo¬ rze 3, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie, R6 ma to samo znaczenie co podane wyzej dla R2, A oznacza nizsza grupe alkilowa a X oznacza atom tlenu gdy R6 oznacza nizsza grupe alkilowa lub fenylowa dowolnie podstawiona grupa hydroksylowa lub merkaptanowa, lub X oznacza atom siarki gdy R6 oznacza grupe NHR5, poddaje sie reakcji z amina o wzorze Rx NH2 w którym Rx ma wyzej podane znaczenie.
2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych amidyny o ogólnym wzorze 1 w którym Rj oznacza grupe o wzorze 2 w którym Het oznacza reszte zawierajacego atom azotu piecio- lub szescioczlonowego pierscienia heterocyklicznego taka jak reszta imidazolowa, pirydylowa, tiazolowa, izotiazolowa, tiadiazolowa, izoksazolo¬ wa lub triazolowa ewentualnie podstawiona niszsza grupa alkilowa, hydroksylowa, atomem chlorowca lub grupa aminowa, n oznacza liczbe 2 lub 3, R2 oznacza nizsza grupe alkilowa, grupe fenylowa ewentualnie podstawiona grupa hydroksylowa lub merkaptanowa albo grupe NHR5 w której R5 oznacza nizsza grupe alkilowa, a R3 oznacza nizsza grupe alkilowa lub grupe Ri która ma wyzej podane znaczenie, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie, a R6 oznacza grupe Ri NH w której Rx ma wyzej podane znaczenie, przy czym grupy Rj moga byc jednakowe lub rózne imaja wyzej podane znaczenie, A oznacza nizsza grupe alkilowa a X oznacza atom siarki, poddaje sie reakcji z nizsza alkiloamina. R NHC 1 Het-CH -S-(CH ) 2 2 n WZÓR 2 WZÓR 3 PL PL PL PL
PL1975178679A 1974-03-12 1975-03-11 Sposob wytwarzania nowych pochodnych amidyny PL100317B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB10869/74A GB1496787A (en) 1974-03-12 1974-03-12 Heteroalkylthioalkyl amidine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL100317B1 true PL100317B1 (pl) 1978-09-30

Family

ID=9975816

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1975178679A PL100317B1 (pl) 1974-03-12 1975-03-11 Sposob wytwarzania nowych pochodnych amidyny

Country Status (19)

Country Link
US (2) US4036971A (pl)
JP (1) JPS5946220B2 (pl)
BE (1) BE825976A (pl)
CA (1) CA1055505A (pl)
DE (1) DE2510860A1 (pl)
DK (1) DK74675A (pl)
ES (1) ES435540A1 (pl)
FR (1) FR2263765B1 (pl)
GB (1) GB1496787A (pl)
HU (1) HU171049B (pl)
IE (1) IE40725B1 (pl)
IL (1) IL46638A0 (pl)
LU (1) LU72013A1 (pl)
NL (1) NL7502935A (pl)
NO (2) NO143381C (pl)
PH (1) PH14072A (pl)
PL (1) PL100317B1 (pl)
SE (1) SE7502715L (pl)
ZA (1) ZA75870B (pl)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1496787A (en) * 1974-03-12 1978-01-05 Smith Kline French Lab Heteroalkylthioalkyl amidine derivatives
US4165378A (en) 1977-04-20 1979-08-21 Ici Americas Inc. Guanidine derivatives of imidazoles and thiazoles
NO781300L (no) 1977-04-20 1978-10-23 Ici Ltd Fremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive guanidinderivater
IL57415A (en) * 1978-05-30 1984-08-31 Smith Kline French Lab Nitropyrrole compounds,process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
US4309435A (en) * 1978-10-16 1982-01-05 Imperial Chemical Industries Ltd. Antisecretory guanidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP0014057B1 (en) 1979-01-18 1985-01-02 Imperial Chemical Industries Plc Guanidine derivatives, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
US4262125A (en) * 1979-07-23 1981-04-14 American Home Products Corporation (1H-Imidazol-5-ylmethyl)isothioureas
US4382090A (en) * 1980-10-02 1983-05-03 Eli Lilly And Company N-Thiazolylmethylthioalkyl-N'alkylamidines and related compounds
IE53068B1 (en) * 1981-06-15 1988-05-25 Merck & Co Inc Diamino isothiazole-1-oxides and -1,1-dioxides as gastic secretion inhibitors
JP3003148B2 (ja) * 1989-01-05 2000-01-24 藤沢薬品工業株式会社 チアゾール化合物、その製造法およびそれを含有する医薬組成物
FR2883257B1 (fr) * 2005-03-18 2007-06-01 Thales Sa Dispositif de compensation de jeu mecanique de commande de vol d'helicoptere
EP4196793A1 (en) 2020-08-11 2023-06-21 Université de Strasbourg H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3868457A (en) * 1969-10-29 1975-02-25 Smith Kline French Lab Method of inhibiting histamine activity with guanidine compounds
BE758146A (fr) * 1969-10-29 1971-04-28 Smith Kline French Lab Derives de l'amidine
US3734924A (en) * 1970-10-14 1973-05-22 Smith Kline French Lab Carboxamidines
GB1338169A (en) * 1971-03-09 1973-11-21 Smith Kline French Lab Ureas thioureas and guanidines
US3979398A (en) * 1973-02-08 1976-09-07 Smith Kline & French Laboratories Limited Sulphoxides
US4025527A (en) * 1973-07-13 1977-05-24 Smith Kline & French Laboratories Limited Certain thiazoles and oxazoles
GB1496787A (en) * 1974-03-12 1978-01-05 Smith Kline French Lab Heteroalkylthioalkyl amidine derivatives
US4107319A (en) * 1974-03-12 1978-08-15 Smith Kline & French Laboratories Limited Pharmacologically active compounds
GB1497260A (en) * 1974-06-28 1978-01-05 Smith Kline French Lab Guanidine derivatives
GB1531231A (en) * 1974-09-02 1978-11-08 Smith Kline French Lab Process for the production of cyanoguanidine derivatives
US4120972A (en) * 1975-02-03 1978-10-17 Smith Kline & French Laboratories Limited Imidazolylmethylthio-ethyl isothiourea compounds

Also Published As

Publication number Publication date
DK74675A (pl) 1975-09-13
GB1496787A (en) 1978-01-05
BE825976A (fr) 1975-08-26
IL46638A0 (en) 1975-04-25
ES435540A1 (es) 1976-12-16
NO794346L (no) 1975-09-15
SE7502715L (pl) 1975-09-15
LU72013A1 (pl) 1975-08-20
AU7831175A (en) 1976-08-19
NO750809L (pl) 1975-09-15
JPS50129550A (pl) 1975-10-13
CA1055505A (en) 1979-05-29
HU171049B (hu) 1977-10-28
US4036971A (en) 1977-07-19
FR2263765B1 (pl) 1978-08-04
NL7502935A (nl) 1975-09-16
IE40725L (en) 1975-09-12
DE2510860A1 (de) 1975-09-18
PH14072A (en) 1981-01-26
FR2263765A1 (pl) 1975-10-10
JPS5946220B2 (ja) 1984-11-10
NO143381B (no) 1980-10-20
NO143381C (no) 1981-01-28
IE40725B1 (en) 1979-08-01
US4282234A (en) 1981-08-04
ZA75870B (en) 1976-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3897444A (en) Pharmacologically active compounds
US4283408A (en) Guanidinothiazole compounds, process for preparation and gastric inhibiting compositions containing them
US4276301A (en) Imidazole alkylthiourea compounds
US4034101A (en) N-Oxy and N-amino guanidines
PL100317B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych pochodnych amidyny
US4301165A (en) Pharmacologically active compounds
US3975530A (en) N-cyano-N'-heterocyclic-alkyl quanidine inhibitors of H2 histamine receptors
US4070472A (en) Guanidino, thioureido, isothioureido and nitrovinylamino derivatives of pyridine
JPS6343391B2 (pl)
EP0069784B1 (en) Thiazolylurea derivatives, process for their preparation, and medicinal composition containing same
US4118496A (en) Heterocyclic-methylthioalkyl-amidines
US4285952A (en) Pyridyl, thiazolyl and isothiazolyl alkyl bisamidines
US4000296A (en) Imidazole alkylguanidine compounds
US4166856A (en) Thiazole and isothiazole derivative as blockers of histamine H2 -receptors
US3932427A (en) Pyridyl substituted aminoalkyl-thioureas and ureas
US4072748A (en) Certain guanidine compounds, and their use as inhibitors of histamine activity
US4093729A (en) N-Oxy and N-amino guanidines
NO772669L (no) Fremgangsm}te for fremstilling av farmakologisk aktive forbindelser
US4191769A (en) Isothiourea compounds and pharmacological use
US4160030A (en) N-oxy and N-amino guanidines
US4170652A (en) Heterocyclic-methylthioalkyl-guanidines
US4192879A (en) Imidazolyl alkylamino nitroethylene compounds
US4129657A (en) Imidazole guanidines and use as inhibitors of histamine activity
US4151289A (en) Nitromethylene amidino derivatives containing imidazole groups
US4118567A (en) 3-Morpholino-2-heterocyclic-thiopropanamides