JPS6343391B2 - - Google Patents

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JPS6343391B2
JPS6343391B2 JP58013623A JP1362383A JPS6343391B2 JP S6343391 B2 JPS6343391 B2 JP S6343391B2 JP 58013623 A JP58013623 A JP 58013623A JP 1362383 A JP1362383 A JP 1362383A JP S6343391 B2 JPS6343391 B2 JP S6343391B2
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JP
Japan
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methyl
imidazolylmethylthio
ethyl
het
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Application number
JP58013623A
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English (en)
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JPS58150569A (ja
Inventor
Henrii Buraun Toomasu
Jon Deyuranto Gurahamu
Robin Ganerin Chaaron
Jon Aifu Robaato
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GSK PLC
Original Assignee
GlaxoSmithKline PLC
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Filing date
Publication date
Application filed by GlaxoSmithKline PLC filed Critical GlaxoSmithKline PLC
Publication of JPS58150569A publication Critical patent/JPS58150569A/ja
Publication of JPS6343391B2 publication Critical patent/JPS6343391B2/ja
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は異項環式化合物およびその製造法、更
に詳しくはヒスタミンH2受容体を遮断するのに
有用な薬理学的に活性な異項環式化合物およびそ
の製造法に関する。本明細書では便宜上親の化合
物について説明明するが、本発明の化合物はその
酸付加塩としても存在しうるものである。
多くの生理学的活性物質は、動物体内受容体と
して知られるある特殊な役割を果たす部位と結合
することによつて、それらの生物学的活性を現わ
すものである。ヒスタミンは動物体内において上
記のごとき作用を発揮すると考えられている物質
であつて、複数の生物学的活性を有している。通
常抗ヒスタミン剤（たとえばメピラミン、ジフエ
ンヒドラミン、クロルフエニラミン等）と呼ばれ
る薬剤によつて抑制されるヒスタミンの生物学的
作用は、アツシユおよびシルドによりヒスタミン
H1と命名された受容体（ブリテイツシユ・ジヤ
ーナル・フアーマコロジイ・ケモセラピイ27巻
427頁（1966年）参照。）が関与しているものと考
えられる。しかしながら、ヒスタミンの他の生物
学的作用は抗ヒスタミン剤によつて抑制されず、
ブラツク等によつて開示された化合物（ネイチヤ
ー236巻385頁（1972年）参照。）およびいわゆる
ブリマミドによつて抑制されるヒスタミンの生物
学的作用は、ブラツク等によつてヒスタミンH2
受容体として定義された受容体が関与しているも
のと考えられる。したがつて、ヒスタミンH2受
容体は、メピラミンによつて遮断されないがブリ
マミドによつて遮断されるヒスタミン受容体とし
て定義することができる。ヒスタミンH2受容体
を遮断する化合物をヒスタミンH2拮抗物質とい
う。
ヒスタミンH2受容体を遮断すると、抗ヒスタ
ミン剤によつて抑制できないヒスタミンの生物学
的作用を抑制するのに有益である。したがつて、
ヒスタミンH2拮抗物質は、たとえば胃酸分泌抑
制剤、抗炎症剤、および血圧に対するヒスタミン
の作用抑制剤のような心臓血管系に作用する薬剤
として有用である。ある状態（たとえば炎症状
態）を治療する場合とか、血圧に対するヒスタミ
ン作用を抑制する場合には、ヒスタミンH1拮抗
物質とヒスタミンH2拮抗物質との併用が有益で
ある。
本発明の化合物は、ヒスタミンH2拮抗物質と
して有用なものであつて、以下の一般式 〔式中、R1は式 Het−CH2S（CH2）2− 〔〕 （式中、Hetは、５−メチル−４−イミダゾリル
基を意味する）で表される基、R2は水素原子ま
たは低級アルキル基、Ｘは硫黄原子、＝NHまた
は＝NCNを意味する〕 で示される化合物である。
なお、本明細書において、低級アルキルとは炭
素原子数が１〜４個のアルキル基（好ましくはメ
チル）を意味する。式〔〕で示す化学構造式は
いくつかの表示法の中の１つであつて、他の互変
異性体もまた本発明の目的化合物に含まれるもの
である。式〔〕で示される化合物の水和物、調
剤上許容される塩類および調剤上許容される塩類
水和物もまた本発明に含まれるものである。
本発明の範囲内に入る化合物の具体例としては
たとえば、２−（５−メチル−４−イミダゾリル
メチルチオ）エチルＮ−メチルジチオカルバメー
ト、Ｓ−〔２−（５−メチル−４−イミダゾリルメ
チルチオ）エチル〕−Ｎ−シアノ−N′−メチルイ
ソチオウレア、Ｓ−〔２−（５−メチル−４−イミ
ダゾリルメチルチオ）エチル〕イソチオウレア、
およびＳ−〔２−（５−メチル−４−イミダゾリル
メチルチオ）エチル〕ジチオカルバメートを挙げ
ることができる。
本発明によれば、上記した目的化合物〔〕は
たとえば次の如き方法によつて製造することがで
きる。すなわち、 式 （式中、ＸおよびR2は前記と同じ、Ａは低級ア
ルキルを意味する） で示される化合物を、式 R1SH 〔〕 （式中、R1は前記と同じ） で示されるメルカプタンと反応させることにより
えられる。
上記の反応は、ピリジンの如き溶剤中、加温
下、たとえば100℃で行なうのが好ましい。
式〔〕で示されるメルカプタンは、エタンジ
チオールと、式 Het−CH2−Ｙ 〔〕 〔式中、Hetは前記と同じ、Ｙは塩素原子または
臭素原子を意味する〕 で示される化合物とを反応させて製造することが
できる。
この反応は、乾燥エタノール中ナトリウムエト
キシドの如き塩基の存在下、溶剤中で行なうのが
好ましい。
式〔〕の化合物は、Ｘが硫黄原子である場合
に、式〔〕のメルカプタンと、式R2NCS（式
中、R2は前記と同じ）で示されるイソチオシア
ネートとを反応させることによつても製造するこ
とができる。この反応はピリジンの如き溶剤の中
で行なうのが好ましい。
式〔〕の化合物は、Ｘが硫黄原子でありR2
が水素原子である場合には、式R1SCN（式中、R1
は前記と同じ）で示されるチオシアネートと硫化
水素とを反応させても得ることができる。この反
応は、エタノールの如き溶剤中低温で行なうのが
好ましい。上記の式R1SCNで示されるチオシア
ネートは、式R1Y（式中、R1およびＹは前記と同
じ）で示される化合物とチオシアン酸カリウムと
を反応させて製造するのが好都合である。
式〔〕の化合物は、Ｘが＝NHである場合に
は、式R1Y（式中、R1およびＹは前記と同じ）で
示される化合物と、式 （式中、R2は前記と同じ） で示される化合物（チオウレア）とを反応させて
も得ることができる。式R1Yの化合物は標準的な
技術によつて式R1OHのアルコールから製造する
ことができる。たとえばクロリドは該当するアル
コールから塩化チオニルと処理して得ることがで
きる。式R1OHのアルコールは、メルカプトエタ
ノールと、式Het−CH2−Ｙ（式中、HetおよびＹ
は前記と同じ）の化合物とを反応させて得ること
ができる。この反応は、乾燥エタノール中ナトリ
ウムエトキシドの如き塩基の存在下、溶剤中で行
なうのが好ましい。
前述したごとく、本発明の化合物〔〕は動物
体内においてヒスタミンH2受容体を遮断するこ
とができるものである。すなわち、本発明の化合
物は、動物体内においてメピラミンの如き抗ヒス
タミン剤によつて抑制されないがプリマミドによ
つて溶制されるある種のヒスタミンの作用に対す
る拮抗物質として薬理学的活性を有する。たとえ
ばウレタン0.5〜256マイクロモル／１Kg静注して
麻酔したラツトにおいて、本発明の化合物は、ヒ
スタミン刺戟による胃酸分泌を抑制することがわ
かつた（その操作は、前記アツシユおよびシルド
の文献を参照）。同様に、本発明の化合物のヒス
タミンH2拮抗物質としての活性は、前記アツシ
ユおよびシルドの報文に記載されたごとく、ヒス
タミンH1受容体によつて抑制されないヒスタミ
ンの他の作用を抑制する能力によつて証明され
る。たとえば、本発明化合物は、摘出分離された
モルモツト心房およびラツト子宮においてヒスタ
ミン作用を抑制することが確認された。また本発
明化合物は、胃酸の基礎分泌、およびペンタガス
トリンまたは食物によつて刺激される胃酸分泌を
抑制することが見出された。
さらに、本発明の化合物は、ラツトの足水腫テ
ストのような通常の方法で抗炎症作用を有するこ
とが判明した。たとえば、刺戟により誘発したラ
ツトの足水腫において、式〔〕の化合物を皮下
注射してその足の体積を減少させうる。また、ネ
コに麻酔をかけて血圧を測定するような通常のテ
ストにおいて、本発明の化合物は、ヒスタミンの
血管拡張作用を抑制する活性を有することが証明
された。本発明の化合物の活性度は、麻酔ラツト
の胃酸分泌を50％抑制する有効量ならびに摘出モ
ルモツト心房のヒスタミン誘発心気高進を50％抑
制する用量により示される。
治療に使用する場合には、本発明の薬理学的活
性化合物は、一般に、その遊離または薬学的に許
容しうる酸付加塩の形の本発明の化合物の少なく
とも１種を有効成分とし、これに担体を配合した
組成物として投与される。かかる付加塩には塩酸
塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硫酸塩およ
び、マレイン酸塩が含まれ、それらは標準的な処
理、たとえばその塩基を低級アルカノール中の酸
と反応させるかまたはイオン交換樹脂を使用して
塩基または異種の付加塩からえるのが好都合であ
る。
上記の組成物は、制剤学的担体および式〔〕
の化合物またはその酸付加塩から成り、式〔〕
の化合物またはその酸付加塩を投与して成るヒス
タミンH2受容体遮断方法もまた本発明の目的で
ある。使用される薬剤学的担体は、たとえば固体
または液体であつてもよい。固形状担体としては
たとえば乳糖、白陶土、シヨ糖、タルク、ゼラチ
ン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン
酸マグネシウム、ステアリン酸等を挙げることが
できる。液状担体としてはたとえばシロツプ、ピ
ーナツツ油、オリーブ油、水等を挙げることがで
きる。各種の形態の製剤が用いられ、固形状担体
を使用する場合には、本発明化合物を、錠剤、硬
ゼラチンカプセル剤、粉末剤、ペレツト剤、トロ
ーチ剤、ロージン剤等に製剤することができる。
液状担体を使用する場合には、本発明化合物を、
シロツプ剤、乳剤、柔軟なセラチンカプセル剤、
たとえばアンプルに入れた殺菌注射液、水または
非水性懸濁液等に製剤することができる。
上記の組成物は、所望の製剤に適切なように成
分を混合、顆粒化、圧縮または溶解するが如き処
理を含む通常の製剤技術によつて製造することが
できる。
薬理学的に活性な成分は、ヒスタミンH2受容
体を遮断するのに有効な量だけ組成物中に入れら
れる。投与は経口または非経口で行なうことがで
きる。各投与単位は、有効成分を約50〜約250mg
含んでいるのが好ましい。本発明による薬理学的
に活性な成分は、１日に１〜６回投与されるのが
好ましい。１日の服用摂取量は約150〜約1500mg
であるのが好ましい。
組成物は、所望の投与形態、たとえば錠剤、カ
プセル剤、注射液または局所用クリーム剤または
軟膏など、適当な投与形態に製せられているのが
好ましい。
次に実施例をあげ本発明を更に具体的に説明す
る。しかしこれらの実施例に本発明の技術的範囲
が制限されるものではない。
実施例 １ ２−（５−メチル−４−イミダゾリルメチルチ
オ）エチルＮ−メチル−ジチオカルバメート塩
酸塩 (a) 乾燥エタノール150mlに、窒素雰囲気下で撹
拌しながら、ナトリウム5.2ｇを加える。ナト
リウムが溶解した後にエタンジチオール40mlを
加え、この混合液に、固体４−メチル−５−ク
ロロメチルイミダゾール塩酸塩15ｇを室温で
1.5時間にわたつて加え、その混合物を室温で
さらに１時間撹拌する。その後、塩化水素の飽
和エタノール溶液を加え、混合液を酸性にした
のち、加温してエタノールを窒素雰囲気下に留
去する。残渣を水に溶かし、続いてエーテルで
抽出し、過剰のエタンジチオールを除去する。
その後、水を蒸発して乾燥し、残渣を温イソプ
ロパノールで抽出する。抽出物の体積を減少さ
せて冷却して、白色固体として２−（５−メチ
ル−４−イミダゾリルメチルチオ）エタンチオ
ール塩酸塩を得る（それ以上精製せず）。
(b) ２−（５−メチル−４−イミダゾリルメチル
チオ）エタンチオール塩酸塩2.8ｇの水50ml溶
液に炭酸ナトリウム溶液を加えてPHを９にし、
その混合物を酢酸エチルで抽出する。硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、抽出物を蒸発乾固した後、
残渣をピリジン25mlに溶かす。この溶液にメチ
ルイソチオシアネート1.1ｇを加え、混合物を
室温で１時間撹拌する。その後、混合物を蒸発
乾固し、残渣をエタノールに溶かし、塩化水素
の飽和エタノール溶液を加え、混合液を酸性に
する。この溶液にエーテルを加えて白色固体を
得、それをエタノール／エーテルから再結晶を
くり返して、２−（５−メチル−４−イミダゾ
リルメチルチオ）エチルＮ−メチルジチオカル
バメート塩酸塩（融点171〜172℃）を得る。
元素分析値：C9H15N3S3・HClとして 実測値(%)：Ｃ、36.5；Ｈ、5.3；Ｎ、14.1； Ｓ、31.9；Cl、12.2 計算値(%)：Ｃ、36.3；Ｈ、5.4；Ｎ、14.1； Ｓ、32.3；Cl、11.9 実施例 ２ Ｓ−〔２−（５−メチル−４−イミダゾリルメチ
ルチオ）エチル〕−Ｎ−シアノ−N′−メチルイ
ソチオウレア塩酸塩 （実施例１(b)の塩酸塩から製せられた）２−
（５−メチル−４−イミダゾリルメチルチオ）エ
タンチオール4.0ｇとＮ−シアノ−N′，Ｓ−ジメ
チルイソチオウレア44.0ｇとをピリジン100ml中
窒素雰囲気下に100℃で20時間加熱する。その混
合物を蒸発乾固し、残渣を濃塩酸でPH２の酸性に
した水に溶かす。酢酸エチルで抽出した後、水層
を濃縮し、冷却して、Ｓ−〔２−（５−メチル−４
−イミダゾリルメチルチオ）エチル〕−Ｎ−シア
ノ−N′−メチルイソチオウレア塩酸塩（融点225
℃）を得る。
元素分析値：C10H15N5S2・HClとして 実測値（％）：Ｃ、39.3；Ｈ、5.4； Ｎ、23.1；Ｓ、21.2；Cl、11.7 計算値（％）：Ｃ、39.3；Ｈ、5.2； Ｎ、23.0；Ｓ、21.0；Cl、11.6 実施例 ３ Ｓ−〔２−（５−メチル−４−イミダゾリルメチ
ルチオ）エチル〕イソチオウロニウム硫酸塩 (a) 乾燥エタノール75mlにナトリウム3.0ｇを窒
素雰囲気下に撹拌しながら加える。ナトリウム
が溶解した後、メルカプトエタノール9.0mlを
加え、この混合液に固体４−メチル−５−クロ
ロメチルイミダゾール塩酸塩10ｇを室温で1.5
時間にわたつて加える。その混合物を室温で１
時間撹拌し、加温して反応させ、エタノールを
減圧下に留去する。残渣を、濃塩酸で酸性にし
た水に溶かし、続いてエーテルで抽出し、過剰
のメルカプトエタノールを除去する。その水層
を固体炭酸ナトリウムを使用して塩基性にし、
続いて酢酸エチルで抽出する。抽出物にさらに
酢酸エチルを加え、全体を加温して、沈殿した
粗生成物を再溶解する。硫酸マグネシウムで乾
燥し、濃縮後、この溶液から40℃以下で結晶化
し−15℃に冷却して、２−（５−メチル−４−
イミダゾリルメチルチオ）エタノール（融点74
〜76℃）を得る。
元素分析値：C7H12N2OSとして 実測値（％）：Ｃ、49.1；Ｈ、6.8；Ｎ、16.2 計算値（％）：Ｃ、48.8；Ｈ、7.0；Ｎ、16.3 (b) ２−（５−メチル−４−イミダゾリルメチル
チオ）エタノール0.34ｇ（２ミリモル）と塩化
チオニル0.238ｇ（２ミリモル）とをクロロホ
ルム10ml中で１時間還流温度で撹拌しながら加
熱し、灰色溶液と緑色油とを得る。さらに当量
の塩化チオニル0.238ｇを還流温度で加えると、
すぐに油は溶液になり、固体が結晶化し始め
る。さらに15分間還流温度に保つた後、混合物
を冷却して固体0.395ｇを集める。アセトニト
リルから再結晶して、１−クロロ−２−（５−
メチル−４−イミダゾリルメチルチオ）エタン
塩酸塩（融点163〜165℃）0.29ｇを得る。
元素分析値：C7H11ClN2Sとして 実測値（％）：Ｃ、37.1；Ｈ、5.2；
Ｎ、12.6；Ｓ、14.1；Cl、31.2 計算値（％）：Ｃ、37.0；Ｈ、5.3；
Ｎ、12.3；Ｓ、14.1；Cl、31.2 (c) １−クロロ−２−（５−メチル−４−イミダ
ゾリルメチルチオ）エタン塩酸塩3.9ｇ（17ミ
リモル）とチオウレア1.30ｇ（17ミリモル）と
をエタノール50ml中で48時間還流温度に加熱す
る。冷却後、エタノールを蒸発させ、残留油
を、水220mlに溶解し、イオン交換カラムに通
して硫酸塩に変え、水を蒸発させ、残留油を沸
騰メタノールでトリチユレートし、白色固体
4.33ｇを得る。この固体を水性メタノールから
結晶化して、Ｓ−〔２−（５−メチル−４−イミ
ダゾリルメチルチオ）エチル〕イソチオウロニ
ウム硫酸塩（融点217〜220℃）3.70ｇを得る。
元素分析値：C8H14N4S2・H2SO4として 実測値（％）：
Ｃ、29.4；Ｈ、5.1；Ｎ、17.1；Ｓ、29.0 計算値（％）：
Ｃ、29.3；Ｈ、4.9；Ｎ、17.1；Ｓ、29.3 実施例 ４ Ｓ−〔２−（５−メチル−４−イミダゾリルメチ
ルチオ）エチル〕ジチオカルバメート塩酸塩 (i) １−クロロ−２−（５−メチル−４−イミダ
ゾリルメチルチオ）エタン塩酸塩2.1ｇとチオ
シアン酸カリウム0.97ｇとをエタノール50ml中
で３日間加熱還流する。その混合物を蒸発乾固
し、その残渣を、炭酸ナトリウムで塩基性にし
た水に入れ、クロロホルムで抽出する。クロロ
ホルム抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し蒸発
し、残渣をアセトニトリルから再結晶して、２
−（５−メチル−４−イミダゾリルメチルチオ）
エチルチオシアネート（融点101〜103℃）を得
る。
元素分析値：C8H11N3S2として 実測値（％）：
Ｃ、45.3；Ｈ、5.3；Ｎ、19.5；Ｓ、29.3 計算値（％）：
Ｃ、45.0；Ｈ、5.2；Ｎ、19.7；Ｓ、30.1 (ii) ２−（５−メチル−４−イミダゾリルメチル
チオ）エチルチオシアネート2.0ｇのエタノー
ル20ml（−15℃）溶液に、硫化水素を150mmHg
（ゲージ圧）の圧力で１時間通す。塩化水素エ
タノール溶液を加え、さらにエーテルを加え
る。粗固体を遊離塩基に変え、カラムクロマト
グラフイー（シリカゲル／クロロホルム中５％
メタノール）によつて精製する。塩酸塩に再変
換し、エタノールから結晶化して、Ｓ−〔２−
（５−メチル−４−イミダゾリルメチルチオ）
エチル〕ジチオカルバメート塩酸塩（融点191
〜193℃）を得る。
元素分析値：C8H13N3S3・HClとして 実測値(%)：Ｃ、34.1；Ｈ、5.0；Ｎ、14.9； Ｓ、32.2；Cl、12.3 計算値(%)：Ｃ、33.8；Ｈ、5.0；Ｎ、14.8； Ｓ、33.9；Cl、12.5

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中、R1は式 Het−CH2S（CH2）2− （式中、Hetは、５−メチル−４−イミダゾリル
    基を意味する）で表わされる基、R2は水素原子
    または低級アルキル基、Ｘは硫黄原子、＝NHま
    たは＝NCNを意味する〕 で示される異項環式化合物またはその水和物、医
    薬上許容される酸付加塩または水和塩。 ２ ２−（５−メチル−４−イミダゾリルメチル
    チオ）エチル−Ｎ−メチル−ジチオカルバメート
    である特許請求の範囲第１項記載の異項環式化合
    物。 ３ Ｓ−〔２−（５−メチル−４−イミダゾリルメ
    チルチオ）エチル〕−Ｎ−シアノ−N′−メチルイ
    ソチオウレアである特許請求の範囲第１項記載の
    異項環式化合物。 ４ Ｓ−〔２−（５−メチル−４−イミダゾリルメ
    チルチオ）エチル〕イソチオウレアである特許請
    求の範囲第１項記載の異項環式化合物。 ５ Ｓ−〔２−（５−メチル−４−イミダゾリルメ
    チルチオ）エチル〕ジチオカルバメートである特
    許請求の範囲第１項記載の異項環式化合物。 ６ 式 （式中、ＸおよびR2は後記と同じ、Ａは低級ア
    ルキルを意味する） で示される化合物を式R1SH（式中、R1は後記と
    同じ）で示されるメルカプタンと反応させること
    を特徴とする式 〔式中、R1は式Het−CH2S（CH2）2− （式中、Hetは、５−メチル−４−イミダゾリル
    基を意味する）で表わされる基、R2は水素原子
    または低級アルキル基、Ｘは硫黄原子、＝NHま
    たは＝NCNを意味する〕 で示される異項環式化合物またはその水和物、医
    薬上許容される酸付加塩または水和塩の製法。 ７ ２−（５−メチル−４−イミダゾリルメチル
    チオ）エタンチオールとＮ−シアノ−N′，Ｓ−
    ジメチルイソチオウレアとを反応させてＳ−〔２
    −（５−メチル−４−イミダゾリルメチルチオ）
    エチル〕−Ｎ−シアノ−N′−メチルイソチオウレ
    アまたはその塩を得る特許請求の範囲第６項記載
    の製法。 ８ 式R2NCS（式中、R2は後記と同じ）で示され
    るイソチオシアネートを式R1SH（式中、R1は後
    記と同じ）で示されるメルカプタンと反応させる
    ことを特徴とする式 〔式中、R1は式Het−CH2S（CH2）2−（式中、
    Hetは５−メチル−４−イミダゾリル基を意味す
    る）で示される基、R2は低級アルキル基、Ｘは
    硫黄原子を意味する〕 で示される異項環式化合物またはその水和物、医
    薬上許容される酸付加塩または水和塩の製法。 ９ ２−（５−メチル−４−イミダゾリルメチル
    チオ）エタンチオールとメチルイソチオシアネー
    トとを反応させて２−（５−メチル−４−イミダ
    ゾリルメチルチオ）エチルＮ−メチルジチオカル
    バメートまたはその塩を得る特許請求の範囲第８
    項記載の製法。 １０ 式R1SCN（式中、R1は後記と同じ）で示さ
    れるチオシアネートを硫化水素と反応させること
    を特徴とする式 〔式中、R1は式Het−CH2S（CH2）2−（式中、
    Hetは５−メチル−４−イミダゾリル基を意味す
    る）で示される基を意味する〕 で示される異項環式化合物またはその水和物、医
    薬上許容される酸付加塩または水和塩の製法。 １１ ２−（５−メチル−４−イミダゾリルメチ
    ルチオ）エチルチオシアネートと硫化水素を反応
    させてＳ−〔２−（５−メチル−４−イミダゾリル
    メチルチオ）エチル〕ジチオカルバメートまたは
    その塩を得る特許請求の範囲第１０項記載の製
    法。 １２ 式 （式中、R2は後記と同じ） で示されるチオウレアを式R1Y（式中、R1は後記
    と同じ、Ｙは塩素または臭素を意味する）で示さ
    れる化合物と反応させることを特徴とする式 〔式中、R1は式Het−CH2S（CH2）2−（式中、
    Hetは５−メチル−４−イミダゾリル基を意味す
    る）で示される基、R2は水素原子または低級ア
    ルキル基を意味する〕 で示される異項環式化合物またはその水和物、医
    薬上許容される酸付加塩または水和塩の製法。 １３ １−クロロ−２−（５−メチル−４−イミ
    ダゾリルメチルチオ）エタンとチオウレアとを反
    応させてＳ−〔２−（５−メチル−４−イミダゾリ
    ルメチルチオ）エチル〕イソチオウロニウムまた
    はその塩を得る特許請求の範囲第１２項記載の製
    法。
JP58013623A 1975-02-03 1983-01-29 異項環式化合物 Granted JPS58150569A (ja)

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GB1542840A (en) 1979-03-28
US4056621A (en) 1977-11-01
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CA1067501A (en) 1979-12-04
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