JPS6343391B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPS6343391B2 JPS6343391B2 JP58013623A JP1362383A JPS6343391B2 JP S6343391 B2 JPS6343391 B2 JP S6343391B2 JP 58013623 A JP58013623 A JP 58013623A JP 1362383 A JP1362383 A JP 1362383A JP S6343391 B2 JPS6343391 B2 JP S6343391B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- imidazolylmethylthio
- ethyl
- het
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- -1 5-methyl-4-imidazolyl Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 5
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N Methyl isothiocyanate Chemical compound CN=C=S LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- FTZBPLARAFHZIS-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methylsulfanyl]ethyl n-methylcarbamodithioate Chemical compound CNC(=S)SCCSCC=1N=CNC=1C FTZBPLARAFHZIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DYDQLKWBMPDBND-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methylsulfanyl]ethyl thiocyanate Chemical compound CC=1NC=NC=1CSCCSC#N DYDQLKWBMPDBND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KUYIBMRBHYXIHH-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methylsulfanyl]ethyl carbamimidothioate Chemical compound CC=1NC=NC=1CSCCSC(N)=N KUYIBMRBHYXIHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GGUWERQNGHWQSA-UHFFFAOYSA-N CC1=C(CSCC[SH2]C(N)=S)N=CN1 Chemical compound CC1=C(CSCC[SH2]C(N)=S)N=CN1 GGUWERQNGHWQSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012990 dithiocarbamate Substances 0.000 claims description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 4
- FTEPYJVFRFLEPV-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methylsulfanyl]ethanethiol Chemical compound CC=1NC=NC=1CSCCS FTEPYJVFRFLEPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ZQGWBPQBZHMUFG-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethylthiourea Chemical compound CN(C)C(N)=S ZQGWBPQBZHMUFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WTKWODQFJUDMBH-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethylsulfanylmethyl)-5-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC=1NC=NC=1CSCCCl WTKWODQFJUDMBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 1
- DKVNPHBNOWQYFE-UHFFFAOYSA-N carbamodithioic acid Chemical compound NC(S)=S DKVNPHBNOWQYFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 12
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 5
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 4
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 1,1-ethanedithiol Chemical compound CC(S)S DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethyl mercaptane Natural products CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 229960000582 mepyramine Drugs 0.000 description 3
- YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N mepyramine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KGOKOWGDCHGXTJ-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methylsulfanyl]ethanethiol;hydrochloride Chemical compound Cl.CC=1NC=NC=1CSCCS KGOKOWGDCHGXTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AAYQADFGAFFWCY-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methylsulfanyl]ethyl carbamodithioate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC=1NC=NC=1CSCCSC(N)=S AAYQADFGAFFWCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLXRWZJGQMGBRK-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methylsulfanyl]ethyl n-cyano-n'-methylcarbamimidothioate;hydrochloride Chemical compound Cl.N#CNC(=NC)SCCSCC=1N=CNC=1C SLXRWZJGQMGBRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVUPHCGGJUXRLG-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methylsulfanyl]ethyl n-methylcarbamodithioate;hydrochloride Chemical compound Cl.CNC(=S)SCCSCC=1N=CNC=1C PVUPHCGGJUXRLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBJUWMZDVXICKN-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethylsulfanylmethyl)-5-methyl-1h-imidazole;hydrochloride Chemical compound Cl.CC=1NC=NC=1CSCCCl BBJUWMZDVXICKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PDWPOXKSTFGRIT-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-5-methyl-1h-imidazole;hydrochloride Chemical compound Cl.CC=1NC=NC=1CCl PDWPOXKSTFGRIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- RCYWYIFWUCMMCC-UHFFFAOYSA-N [amino-[2-[(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methylsulfanyl]ethylsulfanyl]methylidene]azanium;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.CC=1NC=NC=1CSCCSC(N)=[NH2+].CC=1NC=NC=1CSCCSC(N)=[NH2+] RCYWYIFWUCMMCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 2
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- MOEYGRZHXNPLHJ-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methylsulfanyl]ethanol Chemical compound CC=1NC=NC=1CSCCO MOEYGRZHXNPLHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWUPQVCZLDHKOW-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methylsulfanyl]ethyl n-cyano-n'-methylcarbamimidothioate Chemical compound N#CNC(=NC)SCCSCC=1N=CNC=1C LWUPQVCZLDHKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydryloxy-n,n-dimethylethanamine;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZSNLBXLJKPULH-UHFFFAOYSA-N 3,3,7,7-tetramethyl-2,6-dihydro-[1,2,4]triazolo[1,2-a][1,2,4]triazole-1,5-dithione Chemical compound S=C1NC(C)(C)N2N1C(C)(C)NC2=S HZSNLBXLJKPULH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 102000000543 Histamine Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010002059 Histamine Receptors Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N chlorphenamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003291 chlorphenamine Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- NARWYSCMDPLCIQ-UHFFFAOYSA-N ethane;hydrochloride Chemical compound Cl.CC NARWYSCMDPLCIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000938 histamine H1 antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- MHGGQXIPBPGZFB-UHFFFAOYSA-N methyl n-cyano-n'-methylcarbamimidothioate Chemical compound CSC(=NC)NC#N MHGGQXIPBPGZFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 1
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229940100611 topical cream Drugs 0.000 description 1
- 229940100615 topical ointment Drugs 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/32—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
- C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/26—Radicals substituted by sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は異項環式化合物およびその製造法、更
に詳しくはヒスタミンH2受容体を遮断するのに
有用な薬理学的に活性な異項環式化合物およびそ
の製造法に関する。本明細書では便宜上親の化合
物について説明明するが、本発明の化合物はその
酸付加塩としても存在しうるものである。
に詳しくはヒスタミンH2受容体を遮断するのに
有用な薬理学的に活性な異項環式化合物およびそ
の製造法に関する。本明細書では便宜上親の化合
物について説明明するが、本発明の化合物はその
酸付加塩としても存在しうるものである。
多くの生理学的活性物質は、動物体内受容体と
して知られるある特殊な役割を果たす部位と結合
することによつて、それらの生物学的活性を現わ
すものである。ヒスタミンは動物体内において上
記のごとき作用を発揮すると考えられている物質
であつて、複数の生物学的活性を有している。通
常抗ヒスタミン剤(たとえばメピラミン、ジフエ
ンヒドラミン、クロルフエニラミン等)と呼ばれ
る薬剤によつて抑制されるヒスタミンの生物学的
作用は、アツシユおよびシルドによりヒスタミン
H1と命名された受容体(ブリテイツシユ・ジヤ
ーナル・フアーマコロジイ・ケモセラピイ27巻
427頁(1966年)参照。)が関与しているものと考
えられる。しかしながら、ヒスタミンの他の生物
学的作用は抗ヒスタミン剤によつて抑制されず、
ブラツク等によつて開示された化合物(ネイチヤ
ー236巻385頁(1972年)参照。)およびいわゆる
ブリマミドによつて抑制されるヒスタミンの生物
学的作用は、ブラツク等によつてヒスタミンH2
受容体として定義された受容体が関与しているも
のと考えられる。したがつて、ヒスタミンH2受
容体は、メピラミンによつて遮断されないがブリ
マミドによつて遮断されるヒスタミン受容体とし
て定義することができる。ヒスタミンH2受容体
を遮断する化合物をヒスタミンH2拮抗物質とい
う。
して知られるある特殊な役割を果たす部位と結合
することによつて、それらの生物学的活性を現わ
すものである。ヒスタミンは動物体内において上
記のごとき作用を発揮すると考えられている物質
であつて、複数の生物学的活性を有している。通
常抗ヒスタミン剤(たとえばメピラミン、ジフエ
ンヒドラミン、クロルフエニラミン等)と呼ばれ
る薬剤によつて抑制されるヒスタミンの生物学的
作用は、アツシユおよびシルドによりヒスタミン
H1と命名された受容体(ブリテイツシユ・ジヤ
ーナル・フアーマコロジイ・ケモセラピイ27巻
427頁(1966年)参照。)が関与しているものと考
えられる。しかしながら、ヒスタミンの他の生物
学的作用は抗ヒスタミン剤によつて抑制されず、
ブラツク等によつて開示された化合物(ネイチヤ
ー236巻385頁(1972年)参照。)およびいわゆる
ブリマミドによつて抑制されるヒスタミンの生物
学的作用は、ブラツク等によつてヒスタミンH2
受容体として定義された受容体が関与しているも
のと考えられる。したがつて、ヒスタミンH2受
容体は、メピラミンによつて遮断されないがブリ
マミドによつて遮断されるヒスタミン受容体とし
て定義することができる。ヒスタミンH2受容体
を遮断する化合物をヒスタミンH2拮抗物質とい
う。
ヒスタミンH2受容体を遮断すると、抗ヒスタ
ミン剤によつて抑制できないヒスタミンの生物学
的作用を抑制するのに有益である。したがつて、
ヒスタミンH2拮抗物質は、たとえば胃酸分泌抑
制剤、抗炎症剤、および血圧に対するヒスタミン
の作用抑制剤のような心臓血管系に作用する薬剤
として有用である。ある状態(たとえば炎症状
態)を治療する場合とか、血圧に対するヒスタミ
ン作用を抑制する場合には、ヒスタミンH1拮抗
物質とヒスタミンH2拮抗物質との併用が有益で
ある。
ミン剤によつて抑制できないヒスタミンの生物学
的作用を抑制するのに有益である。したがつて、
ヒスタミンH2拮抗物質は、たとえば胃酸分泌抑
制剤、抗炎症剤、および血圧に対するヒスタミン
の作用抑制剤のような心臓血管系に作用する薬剤
として有用である。ある状態(たとえば炎症状
態)を治療する場合とか、血圧に対するヒスタミ
ン作用を抑制する場合には、ヒスタミンH1拮抗
物質とヒスタミンH2拮抗物質との併用が有益で
ある。
本発明の化合物は、ヒスタミンH2拮抗物質と
して有用なものであつて、以下の一般式 〔式中、R1は式 Het−CH2S(CH2)2− 〔〕 (式中、Hetは、5−メチル−4−イミダゾリル
基を意味する)で表される基、R2は水素原子ま
たは低級アルキル基、Xは硫黄原子、=NHまた
は=NCNを意味する〕 で示される化合物である。
して有用なものであつて、以下の一般式 〔式中、R1は式 Het−CH2S(CH2)2− 〔〕 (式中、Hetは、5−メチル−4−イミダゾリル
基を意味する)で表される基、R2は水素原子ま
たは低級アルキル基、Xは硫黄原子、=NHまた
は=NCNを意味する〕 で示される化合物である。
なお、本明細書において、低級アルキルとは炭
素原子数が1〜4個のアルキル基(好ましくはメ
チル)を意味する。式〔〕で示す化学構造式は
いくつかの表示法の中の1つであつて、他の互変
異性体もまた本発明の目的化合物に含まれるもの
である。式〔〕で示される化合物の水和物、調
剤上許容される塩類および調剤上許容される塩類
水和物もまた本発明に含まれるものである。
素原子数が1〜4個のアルキル基(好ましくはメ
チル)を意味する。式〔〕で示す化学構造式は
いくつかの表示法の中の1つであつて、他の互変
異性体もまた本発明の目的化合物に含まれるもの
である。式〔〕で示される化合物の水和物、調
剤上許容される塩類および調剤上許容される塩類
水和物もまた本発明に含まれるものである。
本発明の範囲内に入る化合物の具体例としては
たとえば、2−(5−メチル−4−イミダゾリル
メチルチオ)エチルN−メチルジチオカルバメー
ト、S−〔2−(5−メチル−4−イミダゾリルメ
チルチオ)エチル〕−N−シアノ−N′−メチルイ
ソチオウレア、S−〔2−(5−メチル−4−イミ
ダゾリルメチルチオ)エチル〕イソチオウレア、
およびS−〔2−(5−メチル−4−イミダゾリル
メチルチオ)エチル〕ジチオカルバメートを挙げ
ることができる。
たとえば、2−(5−メチル−4−イミダゾリル
メチルチオ)エチルN−メチルジチオカルバメー
ト、S−〔2−(5−メチル−4−イミダゾリルメ
チルチオ)エチル〕−N−シアノ−N′−メチルイ
ソチオウレア、S−〔2−(5−メチル−4−イミ
ダゾリルメチルチオ)エチル〕イソチオウレア、
およびS−〔2−(5−メチル−4−イミダゾリル
メチルチオ)エチル〕ジチオカルバメートを挙げ
ることができる。
本発明によれば、上記した目的化合物〔〕は
たとえば次の如き方法によつて製造することがで
きる。すなわち、 式 (式中、XおよびR2は前記と同じ、Aは低級ア
ルキルを意味する) で示される化合物を、式 R1SH 〔〕 (式中、R1は前記と同じ) で示されるメルカプタンと反応させることにより
えられる。
たとえば次の如き方法によつて製造することがで
きる。すなわち、 式 (式中、XおよびR2は前記と同じ、Aは低級ア
ルキルを意味する) で示される化合物を、式 R1SH 〔〕 (式中、R1は前記と同じ) で示されるメルカプタンと反応させることにより
えられる。
上記の反応は、ピリジンの如き溶剤中、加温
下、たとえば100℃で行なうのが好ましい。
下、たとえば100℃で行なうのが好ましい。
式〔〕で示されるメルカプタンは、エタンジ
チオールと、式 Het−CH2−Y 〔〕 〔式中、Hetは前記と同じ、Yは塩素原子または
臭素原子を意味する〕 で示される化合物とを反応させて製造することが
できる。
チオールと、式 Het−CH2−Y 〔〕 〔式中、Hetは前記と同じ、Yは塩素原子または
臭素原子を意味する〕 で示される化合物とを反応させて製造することが
できる。
この反応は、乾燥エタノール中ナトリウムエト
キシドの如き塩基の存在下、溶剤中で行なうのが
好ましい。
キシドの如き塩基の存在下、溶剤中で行なうのが
好ましい。
式〔〕の化合物は、Xが硫黄原子である場合
に、式〔〕のメルカプタンと、式R2NCS(式
中、R2は前記と同じ)で示されるイソチオシア
ネートとを反応させることによつても製造するこ
とができる。この反応はピリジンの如き溶剤の中
で行なうのが好ましい。
に、式〔〕のメルカプタンと、式R2NCS(式
中、R2は前記と同じ)で示されるイソチオシア
ネートとを反応させることによつても製造するこ
とができる。この反応はピリジンの如き溶剤の中
で行なうのが好ましい。
式〔〕の化合物は、Xが硫黄原子でありR2
が水素原子である場合には、式R1SCN(式中、R1
は前記と同じ)で示されるチオシアネートと硫化
水素とを反応させても得ることができる。この反
応は、エタノールの如き溶剤中低温で行なうのが
好ましい。上記の式R1SCNで示されるチオシア
ネートは、式R1Y(式中、R1およびYは前記と同
じ)で示される化合物とチオシアン酸カリウムと
を反応させて製造するのが好都合である。
が水素原子である場合には、式R1SCN(式中、R1
は前記と同じ)で示されるチオシアネートと硫化
水素とを反応させても得ることができる。この反
応は、エタノールの如き溶剤中低温で行なうのが
好ましい。上記の式R1SCNで示されるチオシア
ネートは、式R1Y(式中、R1およびYは前記と同
じ)で示される化合物とチオシアン酸カリウムと
を反応させて製造するのが好都合である。
式〔〕の化合物は、Xが=NHである場合に
は、式R1Y(式中、R1およびYは前記と同じ)で
示される化合物と、式 (式中、R2は前記と同じ) で示される化合物(チオウレア)とを反応させて
も得ることができる。式R1Yの化合物は標準的な
技術によつて式R1OHのアルコールから製造する
ことができる。たとえばクロリドは該当するアル
コールから塩化チオニルと処理して得ることがで
きる。式R1OHのアルコールは、メルカプトエタ
ノールと、式Het−CH2−Y(式中、HetおよびY
は前記と同じ)の化合物とを反応させて得ること
ができる。この反応は、乾燥エタノール中ナトリ
ウムエトキシドの如き塩基の存在下、溶剤中で行
なうのが好ましい。
は、式R1Y(式中、R1およびYは前記と同じ)で
示される化合物と、式 (式中、R2は前記と同じ) で示される化合物(チオウレア)とを反応させて
も得ることができる。式R1Yの化合物は標準的な
技術によつて式R1OHのアルコールから製造する
ことができる。たとえばクロリドは該当するアル
コールから塩化チオニルと処理して得ることがで
きる。式R1OHのアルコールは、メルカプトエタ
ノールと、式Het−CH2−Y(式中、HetおよびY
は前記と同じ)の化合物とを反応させて得ること
ができる。この反応は、乾燥エタノール中ナトリ
ウムエトキシドの如き塩基の存在下、溶剤中で行
なうのが好ましい。
前述したごとく、本発明の化合物〔〕は動物
体内においてヒスタミンH2受容体を遮断するこ
とができるものである。すなわち、本発明の化合
物は、動物体内においてメピラミンの如き抗ヒス
タミン剤によつて抑制されないがプリマミドによ
つて溶制されるある種のヒスタミンの作用に対す
る拮抗物質として薬理学的活性を有する。たとえ
ばウレタン0.5〜256マイクロモル/1Kg静注して
麻酔したラツトにおいて、本発明の化合物は、ヒ
スタミン刺戟による胃酸分泌を抑制することがわ
かつた(その操作は、前記アツシユおよびシルド
の文献を参照)。同様に、本発明の化合物のヒス
タミンH2拮抗物質としての活性は、前記アツシ
ユおよびシルドの報文に記載されたごとく、ヒス
タミンH1受容体によつて抑制されないヒスタミ
ンの他の作用を抑制する能力によつて証明され
る。たとえば、本発明化合物は、摘出分離された
モルモツト心房およびラツト子宮においてヒスタ
ミン作用を抑制することが確認された。また本発
明化合物は、胃酸の基礎分泌、およびペンタガス
トリンまたは食物によつて刺激される胃酸分泌を
抑制することが見出された。
体内においてヒスタミンH2受容体を遮断するこ
とができるものである。すなわち、本発明の化合
物は、動物体内においてメピラミンの如き抗ヒス
タミン剤によつて抑制されないがプリマミドによ
つて溶制されるある種のヒスタミンの作用に対す
る拮抗物質として薬理学的活性を有する。たとえ
ばウレタン0.5〜256マイクロモル/1Kg静注して
麻酔したラツトにおいて、本発明の化合物は、ヒ
スタミン刺戟による胃酸分泌を抑制することがわ
かつた(その操作は、前記アツシユおよびシルド
の文献を参照)。同様に、本発明の化合物のヒス
タミンH2拮抗物質としての活性は、前記アツシ
ユおよびシルドの報文に記載されたごとく、ヒス
タミンH1受容体によつて抑制されないヒスタミ
ンの他の作用を抑制する能力によつて証明され
る。たとえば、本発明化合物は、摘出分離された
モルモツト心房およびラツト子宮においてヒスタ
ミン作用を抑制することが確認された。また本発
明化合物は、胃酸の基礎分泌、およびペンタガス
トリンまたは食物によつて刺激される胃酸分泌を
抑制することが見出された。
さらに、本発明の化合物は、ラツトの足水腫テ
ストのような通常の方法で抗炎症作用を有するこ
とが判明した。たとえば、刺戟により誘発したラ
ツトの足水腫において、式〔〕の化合物を皮下
注射してその足の体積を減少させうる。また、ネ
コに麻酔をかけて血圧を測定するような通常のテ
ストにおいて、本発明の化合物は、ヒスタミンの
血管拡張作用を抑制する活性を有することが証明
された。本発明の化合物の活性度は、麻酔ラツト
の胃酸分泌を50%抑制する有効量ならびに摘出モ
ルモツト心房のヒスタミン誘発心気高進を50%抑
制する用量により示される。
ストのような通常の方法で抗炎症作用を有するこ
とが判明した。たとえば、刺戟により誘発したラ
ツトの足水腫において、式〔〕の化合物を皮下
注射してその足の体積を減少させうる。また、ネ
コに麻酔をかけて血圧を測定するような通常のテ
ストにおいて、本発明の化合物は、ヒスタミンの
血管拡張作用を抑制する活性を有することが証明
された。本発明の化合物の活性度は、麻酔ラツト
の胃酸分泌を50%抑制する有効量ならびに摘出モ
ルモツト心房のヒスタミン誘発心気高進を50%抑
制する用量により示される。
治療に使用する場合には、本発明の薬理学的活
性化合物は、一般に、その遊離または薬学的に許
容しうる酸付加塩の形の本発明の化合物の少なく
とも1種を有効成分とし、これに担体を配合した
組成物として投与される。かかる付加塩には塩酸
塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硫酸塩およ
び、マレイン酸塩が含まれ、それらは標準的な処
理、たとえばその塩基を低級アルカノール中の酸
と反応させるかまたはイオン交換樹脂を使用して
塩基または異種の付加塩からえるのが好都合であ
る。
性化合物は、一般に、その遊離または薬学的に許
容しうる酸付加塩の形の本発明の化合物の少なく
とも1種を有効成分とし、これに担体を配合した
組成物として投与される。かかる付加塩には塩酸
塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硫酸塩およ
び、マレイン酸塩が含まれ、それらは標準的な処
理、たとえばその塩基を低級アルカノール中の酸
と反応させるかまたはイオン交換樹脂を使用して
塩基または異種の付加塩からえるのが好都合であ
る。
上記の組成物は、制剤学的担体および式〔〕
の化合物またはその酸付加塩から成り、式〔〕
の化合物またはその酸付加塩を投与して成るヒス
タミンH2受容体遮断方法もまた本発明の目的で
ある。使用される薬剤学的担体は、たとえば固体
または液体であつてもよい。固形状担体としては
たとえば乳糖、白陶土、シヨ糖、タルク、ゼラチ
ン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン
酸マグネシウム、ステアリン酸等を挙げることが
できる。液状担体としてはたとえばシロツプ、ピ
ーナツツ油、オリーブ油、水等を挙げることがで
きる。各種の形態の製剤が用いられ、固形状担体
を使用する場合には、本発明化合物を、錠剤、硬
ゼラチンカプセル剤、粉末剤、ペレツト剤、トロ
ーチ剤、ロージン剤等に製剤することができる。
液状担体を使用する場合には、本発明化合物を、
シロツプ剤、乳剤、柔軟なセラチンカプセル剤、
たとえばアンプルに入れた殺菌注射液、水または
非水性懸濁液等に製剤することができる。
の化合物またはその酸付加塩から成り、式〔〕
の化合物またはその酸付加塩を投与して成るヒス
タミンH2受容体遮断方法もまた本発明の目的で
ある。使用される薬剤学的担体は、たとえば固体
または液体であつてもよい。固形状担体としては
たとえば乳糖、白陶土、シヨ糖、タルク、ゼラチ
ン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン
酸マグネシウム、ステアリン酸等を挙げることが
できる。液状担体としてはたとえばシロツプ、ピ
ーナツツ油、オリーブ油、水等を挙げることがで
きる。各種の形態の製剤が用いられ、固形状担体
を使用する場合には、本発明化合物を、錠剤、硬
ゼラチンカプセル剤、粉末剤、ペレツト剤、トロ
ーチ剤、ロージン剤等に製剤することができる。
液状担体を使用する場合には、本発明化合物を、
シロツプ剤、乳剤、柔軟なセラチンカプセル剤、
たとえばアンプルに入れた殺菌注射液、水または
非水性懸濁液等に製剤することができる。
上記の組成物は、所望の製剤に適切なように成
分を混合、顆粒化、圧縮または溶解するが如き処
理を含む通常の製剤技術によつて製造することが
できる。
分を混合、顆粒化、圧縮または溶解するが如き処
理を含む通常の製剤技術によつて製造することが
できる。
薬理学的に活性な成分は、ヒスタミンH2受容
体を遮断するのに有効な量だけ組成物中に入れら
れる。投与は経口または非経口で行なうことがで
きる。各投与単位は、有効成分を約50〜約250mg
含んでいるのが好ましい。本発明による薬理学的
に活性な成分は、1日に1〜6回投与されるのが
好ましい。1日の服用摂取量は約150〜約1500mg
であるのが好ましい。
体を遮断するのに有効な量だけ組成物中に入れら
れる。投与は経口または非経口で行なうことがで
きる。各投与単位は、有効成分を約50〜約250mg
含んでいるのが好ましい。本発明による薬理学的
に活性な成分は、1日に1〜6回投与されるのが
好ましい。1日の服用摂取量は約150〜約1500mg
であるのが好ましい。
組成物は、所望の投与形態、たとえば錠剤、カ
プセル剤、注射液または局所用クリーム剤または
軟膏など、適当な投与形態に製せられているのが
好ましい。
プセル剤、注射液または局所用クリーム剤または
軟膏など、適当な投与形態に製せられているのが
好ましい。
次に実施例をあげ本発明を更に具体的に説明す
る。しかしこれらの実施例に本発明の技術的範囲
が制限されるものではない。
る。しかしこれらの実施例に本発明の技術的範囲
が制限されるものではない。
実施例 1
2−(5−メチル−4−イミダゾリルメチルチ
オ)エチルN−メチル−ジチオカルバメート塩
酸塩 (a) 乾燥エタノール150mlに、窒素雰囲気下で撹
拌しながら、ナトリウム5.2gを加える。ナト
リウムが溶解した後にエタンジチオール40mlを
加え、この混合液に、固体4−メチル−5−ク
ロロメチルイミダゾール塩酸塩15gを室温で
1.5時間にわたつて加え、その混合物を室温で
さらに1時間撹拌する。その後、塩化水素の飽
和エタノール溶液を加え、混合液を酸性にした
のち、加温してエタノールを窒素雰囲気下に留
去する。残渣を水に溶かし、続いてエーテルで
抽出し、過剰のエタンジチオールを除去する。
その後、水を蒸発して乾燥し、残渣を温イソプ
ロパノールで抽出する。抽出物の体積を減少さ
せて冷却して、白色固体として2−(5−メチ
ル−4−イミダゾリルメチルチオ)エタンチオ
ール塩酸塩を得る(それ以上精製せず)。
オ)エチルN−メチル−ジチオカルバメート塩
酸塩 (a) 乾燥エタノール150mlに、窒素雰囲気下で撹
拌しながら、ナトリウム5.2gを加える。ナト
リウムが溶解した後にエタンジチオール40mlを
加え、この混合液に、固体4−メチル−5−ク
ロロメチルイミダゾール塩酸塩15gを室温で
1.5時間にわたつて加え、その混合物を室温で
さらに1時間撹拌する。その後、塩化水素の飽
和エタノール溶液を加え、混合液を酸性にした
のち、加温してエタノールを窒素雰囲気下に留
去する。残渣を水に溶かし、続いてエーテルで
抽出し、過剰のエタンジチオールを除去する。
その後、水を蒸発して乾燥し、残渣を温イソプ
ロパノールで抽出する。抽出物の体積を減少さ
せて冷却して、白色固体として2−(5−メチ
ル−4−イミダゾリルメチルチオ)エタンチオ
ール塩酸塩を得る(それ以上精製せず)。
(b) 2−(5−メチル−4−イミダゾリルメチル
チオ)エタンチオール塩酸塩2.8gの水50ml溶
液に炭酸ナトリウム溶液を加えてPHを9にし、
その混合物を酢酸エチルで抽出する。硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、抽出物を蒸発乾固した後、
残渣をピリジン25mlに溶かす。この溶液にメチ
ルイソチオシアネート1.1gを加え、混合物を
室温で1時間撹拌する。その後、混合物を蒸発
乾固し、残渣をエタノールに溶かし、塩化水素
の飽和エタノール溶液を加え、混合液を酸性に
する。この溶液にエーテルを加えて白色固体を
得、それをエタノール/エーテルから再結晶を
くり返して、2−(5−メチル−4−イミダゾ
リルメチルチオ)エチルN−メチルジチオカル
バメート塩酸塩(融点171〜172℃)を得る。
チオ)エタンチオール塩酸塩2.8gの水50ml溶
液に炭酸ナトリウム溶液を加えてPHを9にし、
その混合物を酢酸エチルで抽出する。硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、抽出物を蒸発乾固した後、
残渣をピリジン25mlに溶かす。この溶液にメチ
ルイソチオシアネート1.1gを加え、混合物を
室温で1時間撹拌する。その後、混合物を蒸発
乾固し、残渣をエタノールに溶かし、塩化水素
の飽和エタノール溶液を加え、混合液を酸性に
する。この溶液にエーテルを加えて白色固体を
得、それをエタノール/エーテルから再結晶を
くり返して、2−(5−メチル−4−イミダゾ
リルメチルチオ)エチルN−メチルジチオカル
バメート塩酸塩(融点171〜172℃)を得る。
元素分析値:C9H15N3S3・HClとして
実測値(%):C、36.5;H、5.3;N、14.1;
S、31.9;Cl、12.2
計算値(%):C、36.3;H、5.4;N、14.1;
S、32.3;Cl、11.9
実施例 2
S−〔2−(5−メチル−4−イミダゾリルメチ
ルチオ)エチル〕−N−シアノ−N′−メチルイ
ソチオウレア塩酸塩 (実施例1(b)の塩酸塩から製せられた)2−
(5−メチル−4−イミダゾリルメチルチオ)エ
タンチオール4.0gとN−シアノ−N′,S−ジメ
チルイソチオウレア44.0gとをピリジン100ml中
窒素雰囲気下に100℃で20時間加熱する。その混
合物を蒸発乾固し、残渣を濃塩酸でPH2の酸性に
した水に溶かす。酢酸エチルで抽出した後、水層
を濃縮し、冷却して、S−〔2−(5−メチル−4
−イミダゾリルメチルチオ)エチル〕−N−シア
ノ−N′−メチルイソチオウレア塩酸塩(融点225
℃)を得る。
ルチオ)エチル〕−N−シアノ−N′−メチルイ
ソチオウレア塩酸塩 (実施例1(b)の塩酸塩から製せられた)2−
(5−メチル−4−イミダゾリルメチルチオ)エ
タンチオール4.0gとN−シアノ−N′,S−ジメ
チルイソチオウレア44.0gとをピリジン100ml中
窒素雰囲気下に100℃で20時間加熱する。その混
合物を蒸発乾固し、残渣を濃塩酸でPH2の酸性に
した水に溶かす。酢酸エチルで抽出した後、水層
を濃縮し、冷却して、S−〔2−(5−メチル−4
−イミダゾリルメチルチオ)エチル〕−N−シア
ノ−N′−メチルイソチオウレア塩酸塩(融点225
℃)を得る。
元素分析値:C10H15N5S2・HClとして
実測値(%):C、39.3;H、5.4;
N、23.1;S、21.2;Cl、11.7
計算値(%):C、39.3;H、5.2;
N、23.0;S、21.0;Cl、11.6
実施例 3
S−〔2−(5−メチル−4−イミダゾリルメチ
ルチオ)エチル〕イソチオウロニウム硫酸塩 (a) 乾燥エタノール75mlにナトリウム3.0gを窒
素雰囲気下に撹拌しながら加える。ナトリウム
が溶解した後、メルカプトエタノール9.0mlを
加え、この混合液に固体4−メチル−5−クロ
ロメチルイミダゾール塩酸塩10gを室温で1.5
時間にわたつて加える。その混合物を室温で1
時間撹拌し、加温して反応させ、エタノールを
減圧下に留去する。残渣を、濃塩酸で酸性にし
た水に溶かし、続いてエーテルで抽出し、過剰
のメルカプトエタノールを除去する。その水層
を固体炭酸ナトリウムを使用して塩基性にし、
続いて酢酸エチルで抽出する。抽出物にさらに
酢酸エチルを加え、全体を加温して、沈殿した
粗生成物を再溶解する。硫酸マグネシウムで乾
燥し、濃縮後、この溶液から40℃以下で結晶化
し−15℃に冷却して、2−(5−メチル−4−
イミダゾリルメチルチオ)エタノール(融点74
〜76℃)を得る。
ルチオ)エチル〕イソチオウロニウム硫酸塩 (a) 乾燥エタノール75mlにナトリウム3.0gを窒
素雰囲気下に撹拌しながら加える。ナトリウム
が溶解した後、メルカプトエタノール9.0mlを
加え、この混合液に固体4−メチル−5−クロ
ロメチルイミダゾール塩酸塩10gを室温で1.5
時間にわたつて加える。その混合物を室温で1
時間撹拌し、加温して反応させ、エタノールを
減圧下に留去する。残渣を、濃塩酸で酸性にし
た水に溶かし、続いてエーテルで抽出し、過剰
のメルカプトエタノールを除去する。その水層
を固体炭酸ナトリウムを使用して塩基性にし、
続いて酢酸エチルで抽出する。抽出物にさらに
酢酸エチルを加え、全体を加温して、沈殿した
粗生成物を再溶解する。硫酸マグネシウムで乾
燥し、濃縮後、この溶液から40℃以下で結晶化
し−15℃に冷却して、2−(5−メチル−4−
イミダゾリルメチルチオ)エタノール(融点74
〜76℃)を得る。
元素分析値:C7H12N2OSとして
実測値(%):C、49.1;H、6.8;N、16.2
計算値(%):C、48.8;H、7.0;N、16.3
(b) 2−(5−メチル−4−イミダゾリルメチル
チオ)エタノール0.34g(2ミリモル)と塩化
チオニル0.238g(2ミリモル)とをクロロホ
ルム10ml中で1時間還流温度で撹拌しながら加
熱し、灰色溶液と緑色油とを得る。さらに当量
の塩化チオニル0.238gを還流温度で加えると、
すぐに油は溶液になり、固体が結晶化し始め
る。さらに15分間還流温度に保つた後、混合物
を冷却して固体0.395gを集める。アセトニト
リルから再結晶して、1−クロロ−2−(5−
メチル−4−イミダゾリルメチルチオ)エタン
塩酸塩(融点163〜165℃)0.29gを得る。
チオ)エタノール0.34g(2ミリモル)と塩化
チオニル0.238g(2ミリモル)とをクロロホ
ルム10ml中で1時間還流温度で撹拌しながら加
熱し、灰色溶液と緑色油とを得る。さらに当量
の塩化チオニル0.238gを還流温度で加えると、
すぐに油は溶液になり、固体が結晶化し始め
る。さらに15分間還流温度に保つた後、混合物
を冷却して固体0.395gを集める。アセトニト
リルから再結晶して、1−クロロ−2−(5−
メチル−4−イミダゾリルメチルチオ)エタン
塩酸塩(融点163〜165℃)0.29gを得る。
元素分析値:C7H11ClN2Sとして
実測値(%):C、37.1;H、5.2;
N、12.6;S、14.1;Cl、31.2 計算値(%):C、37.0;H、5.3;
N、12.3;S、14.1;Cl、31.2 (c) 1−クロロ−2−(5−メチル−4−イミダ
ゾリルメチルチオ)エタン塩酸塩3.9g(17ミ
リモル)とチオウレア1.30g(17ミリモル)と
をエタノール50ml中で48時間還流温度に加熱す
る。冷却後、エタノールを蒸発させ、残留油
を、水220mlに溶解し、イオン交換カラムに通
して硫酸塩に変え、水を蒸発させ、残留油を沸
騰メタノールでトリチユレートし、白色固体
4.33gを得る。この固体を水性メタノールから
結晶化して、S−〔2−(5−メチル−4−イミ
ダゾリルメチルチオ)エチル〕イソチオウロニ
ウム硫酸塩(融点217〜220℃)3.70gを得る。
N、12.6;S、14.1;Cl、31.2 計算値(%):C、37.0;H、5.3;
N、12.3;S、14.1;Cl、31.2 (c) 1−クロロ−2−(5−メチル−4−イミダ
ゾリルメチルチオ)エタン塩酸塩3.9g(17ミ
リモル)とチオウレア1.30g(17ミリモル)と
をエタノール50ml中で48時間還流温度に加熱す
る。冷却後、エタノールを蒸発させ、残留油
を、水220mlに溶解し、イオン交換カラムに通
して硫酸塩に変え、水を蒸発させ、残留油を沸
騰メタノールでトリチユレートし、白色固体
4.33gを得る。この固体を水性メタノールから
結晶化して、S−〔2−(5−メチル−4−イミ
ダゾリルメチルチオ)エチル〕イソチオウロニ
ウム硫酸塩(融点217〜220℃)3.70gを得る。
元素分析値:C8H14N4S2・H2SO4として
実測値(%):
C、29.4;H、5.1;N、17.1;S、29.0 計算値(%):
C、29.3;H、4.9;N、17.1;S、29.3 実施例 4 S−〔2−(5−メチル−4−イミダゾリルメチ
ルチオ)エチル〕ジチオカルバメート塩酸塩 (i) 1−クロロ−2−(5−メチル−4−イミダ
ゾリルメチルチオ)エタン塩酸塩2.1gとチオ
シアン酸カリウム0.97gとをエタノール50ml中
で3日間加熱還流する。その混合物を蒸発乾固
し、その残渣を、炭酸ナトリウムで塩基性にし
た水に入れ、クロロホルムで抽出する。クロロ
ホルム抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し蒸発
し、残渣をアセトニトリルから再結晶して、2
−(5−メチル−4−イミダゾリルメチルチオ)
エチルチオシアネート(融点101〜103℃)を得
る。
C、29.4;H、5.1;N、17.1;S、29.0 計算値(%):
C、29.3;H、4.9;N、17.1;S、29.3 実施例 4 S−〔2−(5−メチル−4−イミダゾリルメチ
ルチオ)エチル〕ジチオカルバメート塩酸塩 (i) 1−クロロ−2−(5−メチル−4−イミダ
ゾリルメチルチオ)エタン塩酸塩2.1gとチオ
シアン酸カリウム0.97gとをエタノール50ml中
で3日間加熱還流する。その混合物を蒸発乾固
し、その残渣を、炭酸ナトリウムで塩基性にし
た水に入れ、クロロホルムで抽出する。クロロ
ホルム抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し蒸発
し、残渣をアセトニトリルから再結晶して、2
−(5−メチル−4−イミダゾリルメチルチオ)
エチルチオシアネート(融点101〜103℃)を得
る。
元素分析値:C8H11N3S2として
実測値(%):
C、45.3;H、5.3;N、19.5;S、29.3 計算値(%):
C、45.0;H、5.2;N、19.7;S、30.1 (ii) 2−(5−メチル−4−イミダゾリルメチル
チオ)エチルチオシアネート2.0gのエタノー
ル20ml(−15℃)溶液に、硫化水素を150mmHg
(ゲージ圧)の圧力で1時間通す。塩化水素エ
タノール溶液を加え、さらにエーテルを加え
る。粗固体を遊離塩基に変え、カラムクロマト
グラフイー(シリカゲル/クロロホルム中5%
メタノール)によつて精製する。塩酸塩に再変
換し、エタノールから結晶化して、S−〔2−
(5−メチル−4−イミダゾリルメチルチオ)
エチル〕ジチオカルバメート塩酸塩(融点191
〜193℃)を得る。
C、45.3;H、5.3;N、19.5;S、29.3 計算値(%):
C、45.0;H、5.2;N、19.7;S、30.1 (ii) 2−(5−メチル−4−イミダゾリルメチル
チオ)エチルチオシアネート2.0gのエタノー
ル20ml(−15℃)溶液に、硫化水素を150mmHg
(ゲージ圧)の圧力で1時間通す。塩化水素エ
タノール溶液を加え、さらにエーテルを加え
る。粗固体を遊離塩基に変え、カラムクロマト
グラフイー(シリカゲル/クロロホルム中5%
メタノール)によつて精製する。塩酸塩に再変
換し、エタノールから結晶化して、S−〔2−
(5−メチル−4−イミダゾリルメチルチオ)
エチル〕ジチオカルバメート塩酸塩(融点191
〜193℃)を得る。
元素分析値:C8H13N3S3・HClとして
実測値(%):C、34.1;H、5.0;N、14.9;
S、32.2;Cl、12.3
計算値(%):C、33.8;H、5.0;N、14.8;
S、33.9;Cl、12.5
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 式 〔式中、R1は式 Het−CH2S(CH2)2− (式中、Hetは、5−メチル−4−イミダゾリル
基を意味する)で表わされる基、R2は水素原子
または低級アルキル基、Xは硫黄原子、=NHま
たは=NCNを意味する〕 で示される異項環式化合物またはその水和物、医
薬上許容される酸付加塩または水和塩。 2 2−(5−メチル−4−イミダゾリルメチル
チオ)エチル−N−メチル−ジチオカルバメート
である特許請求の範囲第1項記載の異項環式化合
物。 3 S−〔2−(5−メチル−4−イミダゾリルメ
チルチオ)エチル〕−N−シアノ−N′−メチルイ
ソチオウレアである特許請求の範囲第1項記載の
異項環式化合物。 4 S−〔2−(5−メチル−4−イミダゾリルメ
チルチオ)エチル〕イソチオウレアである特許請
求の範囲第1項記載の異項環式化合物。 5 S−〔2−(5−メチル−4−イミダゾリルメ
チルチオ)エチル〕ジチオカルバメートである特
許請求の範囲第1項記載の異項環式化合物。 6 式 (式中、XおよびR2は後記と同じ、Aは低級ア
ルキルを意味する) で示される化合物を式R1SH(式中、R1は後記と
同じ)で示されるメルカプタンと反応させること
を特徴とする式 〔式中、R1は式Het−CH2S(CH2)2− (式中、Hetは、5−メチル−4−イミダゾリル
基を意味する)で表わされる基、R2は水素原子
または低級アルキル基、Xは硫黄原子、=NHま
たは=NCNを意味する〕 で示される異項環式化合物またはその水和物、医
薬上許容される酸付加塩または水和塩の製法。 7 2−(5−メチル−4−イミダゾリルメチル
チオ)エタンチオールとN−シアノ−N′,S−
ジメチルイソチオウレアとを反応させてS−〔2
−(5−メチル−4−イミダゾリルメチルチオ)
エチル〕−N−シアノ−N′−メチルイソチオウレ
アまたはその塩を得る特許請求の範囲第6項記載
の製法。 8 式R2NCS(式中、R2は後記と同じ)で示され
るイソチオシアネートを式R1SH(式中、R1は後
記と同じ)で示されるメルカプタンと反応させる
ことを特徴とする式 〔式中、R1は式Het−CH2S(CH2)2−(式中、
Hetは5−メチル−4−イミダゾリル基を意味す
る)で示される基、R2は低級アルキル基、Xは
硫黄原子を意味する〕 で示される異項環式化合物またはその水和物、医
薬上許容される酸付加塩または水和塩の製法。 9 2−(5−メチル−4−イミダゾリルメチル
チオ)エタンチオールとメチルイソチオシアネー
トとを反応させて2−(5−メチル−4−イミダ
ゾリルメチルチオ)エチルN−メチルジチオカル
バメートまたはその塩を得る特許請求の範囲第8
項記載の製法。 10 式R1SCN(式中、R1は後記と同じ)で示さ
れるチオシアネートを硫化水素と反応させること
を特徴とする式 〔式中、R1は式Het−CH2S(CH2)2−(式中、
Hetは5−メチル−4−イミダゾリル基を意味す
る)で示される基を意味する〕 で示される異項環式化合物またはその水和物、医
薬上許容される酸付加塩または水和塩の製法。 11 2−(5−メチル−4−イミダゾリルメチ
ルチオ)エチルチオシアネートと硫化水素を反応
させてS−〔2−(5−メチル−4−イミダゾリル
メチルチオ)エチル〕ジチオカルバメートまたは
その塩を得る特許請求の範囲第10項記載の製
法。 12 式 (式中、R2は後記と同じ) で示されるチオウレアを式R1Y(式中、R1は後記
と同じ、Yは塩素または臭素を意味する)で示さ
れる化合物と反応させることを特徴とする式 〔式中、R1は式Het−CH2S(CH2)2−(式中、
Hetは5−メチル−4−イミダゾリル基を意味す
る)で示される基、R2は水素原子または低級ア
ルキル基を意味する〕 で示される異項環式化合物またはその水和物、医
薬上許容される酸付加塩または水和塩の製法。 13 1−クロロ−2−(5−メチル−4−イミ
ダゾリルメチルチオ)エタンとチオウレアとを反
応させてS−〔2−(5−メチル−4−イミダゾリ
ルメチルチオ)エチル〕イソチオウロニウムまた
はその塩を得る特許請求の範囲第12項記載の製
法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB4538/75A GB1542840A (en) | 1975-02-03 | 1975-02-03 | Heterocyclic dithiocarbamates and isothioureas |
GB4538/75 | 1975-02-03 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS58150569A JPS58150569A (ja) | 1983-09-07 |
JPS6343391B2 true JPS6343391B2 (ja) | 1988-08-30 |
Family
ID=9779069
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP51010795A Expired JPS6044302B2 (ja) | 1975-02-03 | 1976-01-31 | イミダゾ−ル誘導体 |
JP58013622A Granted JPS58150568A (ja) | 1975-02-03 | 1983-01-29 | イミダゾ−ル誘導体の製法 |
JP58013623A Granted JPS58150569A (ja) | 1975-02-03 | 1983-01-29 | 異項環式化合物 |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP51010795A Expired JPS6044302B2 (ja) | 1975-02-03 | 1976-01-31 | イミダゾ−ル誘導体 |
JP58013622A Granted JPS58150568A (ja) | 1975-02-03 | 1983-01-29 | イミダゾ−ル誘導体の製法 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4056621A (ja) |
JP (3) | JPS6044302B2 (ja) |
AU (1) | AU502509B2 (ja) |
BE (1) | BE837848A (ja) |
CA (1) | CA1067501A (ja) |
DE (1) | DE2604056A1 (ja) |
FR (1) | FR2299026A1 (ja) |
GB (1) | GB1542840A (ja) |
IE (1) | IE42470B1 (ja) |
NL (1) | NL7600906A (ja) |
ZA (1) | ZA7682B (ja) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NO781300L (no) | 1977-04-20 | 1978-10-23 | Ici Ltd | Fremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive guanidinderivater |
US4165378A (en) | 1977-04-20 | 1979-08-21 | Ici Americas Inc. | Guanidine derivatives of imidazoles and thiazoles |
US4239908A (en) * | 1979-12-10 | 1980-12-16 | G.D. Searle & Co. | N-aralkenyl-N'-cyano-N"-(heterocyclylthioalkyl)-guanidines |
JPS57130975A (en) * | 1981-02-06 | 1982-08-13 | Fujimoto Seiyaku Kk | Preparation of imidazole derivative |
JPS57212165A (en) * | 1981-06-25 | 1982-12-27 | Fujimoto Seiyaku Kk | Imidazole derivative and its preparation |
JPS57212170A (en) * | 1981-06-25 | 1982-12-27 | Fujimoto Seiyaku Kk | Production of guanidine derivative |
JPS57212166A (en) * | 1981-06-25 | 1982-12-27 | Fujimoto Seiyaku Kk | Imidazole derivative and its preparation |
US5783596A (en) * | 1992-10-30 | 1998-07-21 | Emory University | Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases |
US5380747A (en) * | 1992-10-30 | 1995-01-10 | Emory University | Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases |
US5807884A (en) * | 1992-10-30 | 1998-09-15 | Emory University | Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases |
US5792787A (en) * | 1995-06-07 | 1998-08-11 | Emory University | Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases |
US5922761A (en) * | 1996-09-06 | 1999-07-13 | Medinox, Inc. | Methods for in vivo reduction of iron levels and compositions useful therefor |
EP4196793A1 (en) | 2020-08-11 | 2023-06-21 | Université de Strasbourg | H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3458528A (en) * | 1965-07-07 | 1969-07-29 | Merck & Co Inc | Nitroimidazole carbonates and thionocarbonates |
US3790593A (en) * | 1966-07-18 | 1974-02-05 | J Carlson | 1-substituted-5-nitroimidazol-2-ylalkyl-(n-substituted)-carbamates |
US3773781A (en) * | 1966-07-18 | 1973-11-20 | Merck & Co Inc | 1-substituted-5-nitroimidazol-2-ylalkyl-(n-substituted)-carbamates |
BE758146A (fr) * | 1969-10-29 | 1971-04-28 | Smith Kline French Lab | Derives de l'amidine |
US3759944A (en) * | 1970-10-14 | 1973-09-18 | Smith Kline French Lab | Isothioureas and their derivatives |
AR197529A1 (es) * | 1972-09-28 | 1974-04-15 | Searle & Co | Procedimiento para la preparacion de 2-<2-(2-metil-5-nitro-1-imidazolil)etil2-tioseudoureas y compuestos relacionados |
GB1431589A (en) * | 1973-07-13 | 1976-04-07 | Smith Kline French Lab | Ureas, thioureas and guanidines n,n-disubstituted by heterocyclo- alkylene and/or heterocycloalkylenethioalkylene groups |
-
1975
- 1975-02-03 GB GB4538/75A patent/GB1542840A/en not_active Expired
-
1976
- 1976-01-07 ZA ZA00760082A patent/ZA7682B/xx unknown
- 1976-01-19 AU AU10394/76A patent/AU502509B2/en not_active Expired
- 1976-01-23 BE BE163748A patent/BE837848A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-01-27 US US05/652,925 patent/US4056621A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-01-29 NL NL7600906A patent/NL7600906A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-01-30 FR FR7602635A patent/FR2299026A1/fr active Granted
- 1976-01-31 JP JP51010795A patent/JPS6044302B2/ja not_active Expired
- 1976-02-02 CA CA244,784A patent/CA1067501A/en not_active Expired
- 1976-02-03 IE IE217/76A patent/IE42470B1/en unknown
- 1976-02-03 DE DE2604056A patent/DE2604056A1/de not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-01-29 JP JP58013622A patent/JPS58150568A/ja active Granted
- 1983-01-29 JP JP58013623A patent/JPS58150569A/ja active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS6044302B2 (ja) | 1985-10-02 |
GB1542840A (en) | 1979-03-28 |
US4056621A (en) | 1977-11-01 |
JPS58150568A (ja) | 1983-09-07 |
IE42470L (en) | 1976-08-03 |
ZA7682B (en) | 1976-12-29 |
JPS58150569A (ja) | 1983-09-07 |
DE2604056A1 (de) | 1976-08-05 |
FR2299026B1 (ja) | 1979-09-21 |
JPS51101976A (ja) | 1976-09-08 |
AU502509B2 (en) | 1979-07-26 |
IE42470B1 (en) | 1980-08-13 |
AU1039476A (en) | 1977-07-28 |
BE837848A (fr) | 1976-07-23 |
FR2299026A1 (fr) | 1976-08-27 |
NL7600906A (nl) | 1976-08-05 |
CA1067501A (en) | 1979-12-04 |
JPS6343390B2 (ja) | 1988-08-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR850001795B1 (ko) | 2,4-이치환된 티아졸 유도체의 제조방법 | |
FI66000B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-amino-4-pyrimidonderivat | |
US4276301A (en) | Imidazole alkylthiourea compounds | |
US4145546A (en) | 4-Pyrimidone compounds | |
US4532331A (en) | 1-Benzyl-2-aminomethyl imidazole derivatives | |
IE53274B1 (en) | Chemical compounds derived from cyclobutene | |
SE416049B (sv) | Forfarande for framstellning av 1,1-diaminoctylenderivat, som kan anvendas for hemning av vissa histaminverkningar | |
JPS5946221B2 (ja) | 複素環化合物の製法 | |
JPS6343391B2 (ja) | ||
EP0161841A1 (en) | 2-(N-substituteguanidino)-4-hetero-arylthiazole antiulcer agents | |
US4200578A (en) | Thiazole derivatives | |
CA1111040A (en) | Process for preparing sulphonylamidine compounds | |
US4439444A (en) | Amidobenzamides, their salts and pharmaceutical compositions containing them | |
US4218452A (en) | Substituted 4-pyrimidone compounds, compositions and methods of use | |
US4382090A (en) | N-Thiazolylmethylthioalkyl-N'alkylamidines and related compounds | |
JPS5946220B2 (ja) | 複素環化合物の製法 | |
GB1565647A (en) | Pharmacologically active compounds 4-substituted-imidazole-5-methanols | |
US4120972A (en) | Imidazolylmethylthio-ethyl isothiourea compounds | |
US4157340A (en) | N,N'-[Bis(N-cyanoguanyl)]cystamine derivatives | |
US4173644A (en) | Thiourea compounds, compositions and methods and use | |
US4492711A (en) | Benzamides, their salts, and pharmaceutical compositions containing them | |
US4474794A (en) | N-Thiazolylmethylthioalkyl-N1 -alkenyl (or alkynyl)guanidines and related compounds | |
US4093729A (en) | N-Oxy and N-amino guanidines | |
CA1068713A (en) | Process for preparing substituted guanidines | |
US4160030A (en) | N-oxy and N-amino guanidines |