JPS58150568A - イミダゾ−ル誘導体の製法 - Google Patents

イミダゾ−ル誘導体の製法

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JPS58150568A
JPS58150568A JP58013622A JP1362283A JPS58150568A JP S58150568 A JPS58150568 A JP S58150568A JP 58013622 A JP58013622 A JP 58013622A JP 1362283 A JP1362283 A JP 1362283A JP S58150568 A JPS58150568 A JP S58150568A
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methyl
imidazolylmethylthio
ethanol
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はイミダゾール誘導体の製法、さらに詳しくは、
ヒスタミン馬受容体を遮断する薬理的に活性な化合物製
造における中間体として有用な新規イミダゾール誘導体
の製法に関する。
多くの生理学的活性物質は、動物体内中受容体として知
られるある特殊な役割を果たす部位と結合することによ
って、それらの生物学的活性を現わすものである。ヒス
タミンは動物体内において上記のごとき作用を発揮する
と考えられている物質であって、複数の生物学的活性を
有している。
通常抗ヒスタミン剤（たとえばメピラミン、ジフェンヒ
ドラミン、クロルフェニラミン等）と呼ハれる薬剤によ
って抑制されるヒスタミンの生物学的作用は、アッシュ
およびシルトによりヒスタミンＨ１と命名された受容体
（プリティッシュ・ジャーナルーファーマコロジイ・ケ
モセラピイ２７巻４２７頁（１９６６年）参照。）が関
与しているものと考えられる。しかしながら、ヒスタミ
ンの他の生物学的作用は抗ヒスタミン剤によって抑制さ
れず、ブラック等によって開示された化合物（ネイチャ
ー２３６巻３８５頁（１９７２年）参照。）およびいわ
ゆるブリマミドによって抑制されるヒスタミンの生物学
的作用は、ブラック等によってヒスタミンＨ２受容体と
して定義された受容体が関与しているものと考えられる
。したがって、ヒスタミンＨ２受容体は、メピラミンに
よって遮断されないがブリマミドによって遮断されるヒ
スタミン受容体として定義することができる。ヒスタミ
ン１１゜受容体を遮断する化合物をヒスタミンＨ２拮抗
物質という。
ヒスタミンＨ２受容体を遮断すると、抗ヒスタミン剤に
よって抑制できないヒスタミンの生物学的作用を抑制す
るのに有益である。したがって、ヒスタミンＨ２拮抗物
質は、たとえば胃酸分泌抑制剤、抗炎症剤、および血圧
に対するヒスタミンの作用抑制剤のような心臓血管系に
作用する薬剤として有用である。ある状態（たとえば炎
症状態）を治療する場合とか、血圧に対するヒスタミン
作用を抑制する場合には、ヒスタミンＨ１拮抗物質とヒ
スタミンＨ２拮抗物質との併用が有益である。
本発明はかかるヒスタミンＨ２拮抗物質製造における中
間体として有用な式： 〔式中、　Ｈａ）はハロゲンを意味する〕で示される新
規イミダゾール誘導体の製法を提供するものであり、式
： で示される化合物をハロゲン化チオニルと反応させるこ
とを特徴とする。
式Ｃ１ｌで示される化合物は、式： 〔式中、Ｈａ）はハロゲンを意味する〕で示される化合
物をメルカプトエタノールと反応させることにより得ら
れる。
式〔■１〕の化合物とメルカプトエタノールの反応は乾
燥エタノール中ナトリウムエトキシドの如き塩基の存在
下、溶媒中で行なうのが好ましく、かくして得られた式
［ＩＩ’）の化合物を、標準的な方法に従ってハロゲン
化チオニルと反応させることにより、式ＣＩ）の化合物
が得られる。
各化学構造式はいくつかの表示法中の１つであって、他
の互変異性体も包含するものである。また、各化合物の
塩類、塩類水和物も本発明に含まれるものである。
本発明の製法で得られた式ＣＩ）の化合物は、例えば、
式： 〔式中、ｋは水素、炭素数１〜４の低級アルキルまたは
式： で示される基、Ｚは硫黄または−ＮＨを意味する〕で示
されるヒスタミンＨ２拮抗物質の製造中間体として用い
られる。
例えば、式〔■〕の化合物をチオシアン酸カリウムと反
応させ、得られたチオシアネートを硫化水素と反応させ
ると、Ｚが硫葭、ｋが水素の式〔■〕の化合物が製造で
きる。また、式ＣＩ）の化合物を式： 〔式中、ｋは前記と同じである〕 で示されるチオウレアと反応させることにより、２が−
ＮＨの式［１ｖ）の化合物が得られる。
つきに、実施例および参考例を挙げて本発明をさらに詳
しく説明する。
実施例１ ａ）　　乾燥エタノール７５−にナトリウム３．０ｇを
窒素雰囲気下に攪拌しながら加える。ナ）　ＩＪウムが
溶解した後、メルカプトエタノール９．０ｒｎｌヲ加え
、この混合液に固体４−メチル−５−クロロメチルイミ
ダゾール塩酸塩１１’を室温で１．５時間にわたって加
える。その混合物を室温で１時間攪拌し、加温して反応
させ、エタノールを減圧下に留去する。残渣を、濃塩酸
で酸性にした水に溶かし、続いてエーテルで抽出し、過
剰のメルカプトエタノールを除去する。その水層を固体
炭酸ナトリウムを使用して塩基性にし、続いて酢酸エチ
ルで抽出する。抽出物にさらに酢酸エチルを加え、全体
を加温して、沈殿した粗生成物を再溶解する。
硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮後、この溶液から４０
℃以下で結晶化し一１５℃に冷却して、２−（５−メチ
ル−４−イミダゾリルメチルチオ）エタノール（融点７
４〜７６℃）を得る。
元素分析値：Ｃ７Ｈ□２Ｎ２０ｓとして実測値−）：　
Ｃ，４９，１；Ｈ，６，８；Ｎ、１６．２計算値（％ｌ
：　Ｃ，４８，８：Ｈ，７，０：　Ｎ、１６．３ｂ）２
−（ｓ−メチル−４−イミダゾリルメチルチオ）エタノ
ール０．３４９（２ミリモル）と塩化チオニル０．２３
８ＰＣ２ミリモル）とをクロロホルム１０ｍＺ中で１時
間還流部度で攪拌しながら加熱し、灰色溶液と緑色油と
を得る。さらに当量の塩化チオニル０．２３８９を還流
温度で加えると、すぐに油は溶液になり、固体が結晶化
し始める。
さらに１５分間還流温度に保った後、混合物を冷却して
固体０．３９５Ｆを集める。アセトニトリルから再結晶
して、ｌ−クロロ−２−（５−メチル−４−イミダゾリ
ルメチルチオ）エタン塩酸塩（融点１６３〜１６５℃）
０．２９ｇを得る。
元素分析値：　Ｃ７Ｈ□□ＣＪｔＮ２Ｓとして実測値（
％）：Ｃ，３７，１：Ｈ，５，２：Ｎ、１２．６：　Ｓ
　、　１４．１　；Ｃ４，３１，２計算値−）：Ｃ，３
７，０：Ｈ，５，３；Ｎ、１２．３；　Ｓ　、　１４，
１　；Ｃ１，３１，２実施例２ 実施例１と同様に、ただし、塩化チオニルの代りに当量
の臭化チオニル（各添加時０．４１６１を用いて反応を
行なう。２回目を添加し、１５分間還流温度に保った後
、混合物を冷却し、２℃に一夜保持して結晶させる。固
体を集め、冷クロロホルムで洗浄し、真空下、室温で２
時間乾燥する。
アセトニトリルから再結晶させて１−ブロモ−２−（５
−メチル−４−イミダゾリルメチルチオ）エタン臭化水
素酸塩０．２２９（３６％）を得る。
融点１２９〜１３０℃ 参考例１ （１）１−クロロ−２−（５−メチル−４−イミダゾリ
ルメチルチオ）エタン塩酸塩２．１１とチオシアン酸カ
リウム０．９７９とをエタノール５〇−中で３日間加熱
還流する。その混合物を蒸発乾固し、その残渣を、炭酸
ナトリウムで塩基性にした水に入れ、クロロホルムで抽
出する。クロロホルム抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥
し蒸発し、残渣をアセトニトリルから再結晶して、２−
（５−メチル−４−イミダゾリルメチルチオ）エチルチ
オシアネート（融点１０１〜１０３℃）を得る。
元素分析値二Ｃ８Ｈ□□Ｎａ　Ｓ　２として実測値（％
、）：Ｃ，４５，３：Ｈ，５，３；Ｎ、１９．５：Ｓ、
２９．３ 計算値幅）：Ｃ，４５，０：Ｈ，５，２：Ｎ、１９．７
：Ｓ、３０．１ （ｉｉ）２−　（ｓ−メチル−４−イミダゾリルメチル
チオ）エチルチオシアネ−）２．０５’のエタノール２
０ｍ／（−１５℃）溶液に、硫化水素ヲ１５０＋ｍＨｆ
Ｉ（ゲージ圧）の圧力で１時間通す。塩化水素エタノー
ル溶液を加え、さらにエーテルを加える。
粗面体を遊離塩基に変え、カラムクロマトグラフィー（
シリカゲル／クロロホルム９５％メタノール）によって
精製する。塩酸塩に再変換し、エタノールから結晶化し
て、５−Ｃ２−Ｃ５−メチル−４−イミダゾリルメチル
チオ）エチルクジチオカルバメート塩酸塩（融点１９１
〜１９３℃）を得る。
元素分析値”８Ｈ１３Ｎ３Ｓ３・ＨＣノとして実測値（
％ｌ：ｃ、　３４．１　：Ｈ，５，０；Ｎ、　１４．９
；Ｓ　、　３２．２　：Ｃｊ！、　１２．３計算値赴１
：ｃ、３３．８；Ｈ，５，Ｏ；Ｎ、１４．８；Ｓ、３３
．９；ＣＪ、１２．５ 参考例２ １−クロロ−２−（５−メチル−４−イミダゾリルメチ
ルチオ）エタン塩酸塩３．９１ｉ’（１７ミリモル）と
チオウレアｘ、５ｏｙ（１７ミリモル）とをエタノール
５〇−中で４８時間還流温度に加熱する。冷却後、エタ
ノールを蒸発させ、残留油を、水２２０ｍ／に溶解し、
イオン交換カラムに通して硫酸塩に変え、水を蒸発させ
、残留油を沸騰メタノールでトリチュレートし、白色固
体４．３３グを得る。この固体を水性メタノールから結
晶化して、５−Ｃ２−（５−メチル−４−イミダゾリル
メチルチオ）エチル３ゴンチオウロニウム硫酸塩（融点
２１７〜２２０’Ｃ）　３．７０　Ｆを得る。
元素分析値：ｃ８Ｈ０４Ｎ４Ｓ２・Ｉ］２ｓｏ４トシテ
実測値（＠：Ｃ，２９，４：Ｈ，５，１；Ｎ、１７．１
：Ｓ、２９．０ 計算値（％）二Ｃ，２９，３；Ｈ，４，９；Ｎ、１７．
１；Ｓ、２９．３ 参考例３ １−クロロ−２−（５−メチル−４−イミダゾリルメチ
ルチオ）エタンと、Ｎ−［２−（５−メチル−４−イミ
ダゾリルメチルチオ）エチル〕チオウレアとを、エタノ
ール中で加熱還流する。混合物を蒸発させ、残渣を精製
してＮ、Ｓ−ビス〔２−（５−メチル−４−イミダゾリ
ルメチルチオ）エチル９岬ンチオウレアを得る。
特ｔＷ　出ＭＵ人　スミス・クライン・アンド・フレン
チ・ラボラドリース・リミテッド 代　理　人　弁理士　青　山　　　葆　　はが１名第１
頁の続き ０発　明　者　チャーロン・ロビン・ガネリンイギリス
国イングランド・ハー トフォードシャー・ウニリン・ ガーデン・シティ・ナイフフィ ールビ３８９番 ０発　明　者　ロパート・ジョン・アイフイギリス国イ
ングランド・ハー トフォードシャー・スチーブン エイジ・コベントリイ・クロー ズ６１番

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式； で示される化合物をハロゲン化チオニルと反応させるこ
    とを特徴とする式： 〔式中、Ｈａ）はハロゲンを意味する〕で示されるイミ
    ダゾール誘導体の製法。 〔式中、）［ａ）はハロゲンを意味する〕で示される化
    合物をメルカプトエタノールと反応させて式： で示される化合物を得、これをハロゲン化チオニルと反
    応させることを特徴とする式： 〔式中、ＨａＪはハロゲンを意味する〕で示されるイミ
    ダゾール誘導体の製法。
JP58013622A 1975-02-03 1983-01-29 イミダゾ−ル誘導体の製法 Granted JPS58150568A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB4538/75 1975-02-03
GB4538/75A GB1542840A (en) 1975-02-03 1975-02-03 Heterocyclic dithiocarbamates and isothioureas

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JPS58150568A true JPS58150568A (ja) 1983-09-07
JPS6343390B2 JPS6343390B2 (ja) 1988-08-30

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JP51010795A Expired JPS6044302B2 (ja) 1975-02-03 1976-01-31 イミダゾ−ル誘導体
JP58013623A Granted JPS58150569A (ja) 1975-02-03 1983-01-29 異項環式化合物
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DE (1) DE2604056A1 (ja)
FR (1) FR2299026A1 (ja)
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