JPS635389B2 - - Google Patents

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JPS635389B2
JPS635389B2 JP50106460A JP10646075A JPS635389B2 JP S635389 B2 JPS635389 B2 JP S635389B2 JP 50106460 A JP50106460 A JP 50106460A JP 10646075 A JP10646075 A JP 10646075A JP S635389 B2 JPS635389 B2 JP S635389B2
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JP
Japan
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methyl
formula
solution
guanidine
cyano
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Application number
JP50106460A
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English (en)
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Henrii Buraun Toomasu
Jon Deyuranto Gurahamu
Korin Emetsuto Jon
Robin Ganerin Chaaron
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GSK PLC
Original Assignee
GlaxoSmithKline PLC
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Publication date
Application filed by GlaxoSmithKline PLC filed Critical GlaxoSmithKline PLC
Publication of JPS51125074A publication Critical patent/JPS51125074A/ja
Publication of JPS635389B2 publication Critical patent/JPS635389B2/ja
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は薬効を有する複素環式化合物の改良さ
れた製法に関する。
本発明者らの英国特許明細書第1338169号には、
式： 〔式中、Ｅは硫黄またはNCN；R1は水素また
は低級アルキルを意味する〕 で示される化合物が開示されている。
また、式〔〕の化合物の種々の製法も該特許
明細書に開示されている。さらに詳しくは、式： で示されるアミンを式R3NCS（R3は低級アルキル
またはベンゾイルのようなアシルを意味する）で
示されるイソチオシアネートと反応させてＥが硫
黄の式〔〕の化合物を得る方法が開示されてい
る。しかし、反応に式R3NCSで示される化合物
を用いることには種々の不利な点がある。
本発明の目的は、Ｅが硫黄の式〔〕の化合物
製造の別法を提供するもので、イソチオシアネー
トの使用がさけられる。本発明者らは、メルカプ
トアルキルチオウレア化合物のメルカプト基が選
択的にアルキル化されることを見出し、このこと
が本発明製法の基礎をなすものである。本発明は
また、ＥがNCNである式〔〕の化合物製造の
別法にも関する。
本発明によれば、式： 〔式中、Ｚは、例えばハロゲン；トシルオキ
シ、メタンスルホニルオキシもしくはトリフルオ
ロメタンスルホニルオキシのような置換スルホニ
ルオキシ；１または２以上のニトロのような電子
吸引性基で置換された置換ベンゾイルオキシ；ト
リフルオロアセトキシ；またはジアリールホスホ
リルオキシのような容易に離脱する基を意味す
る〕 で示される化合物を、塩基性条件下、例えば、エ
タノール中、ナトリウムエトキシドの存在下、
式： 〔式中、ＥおよびR1は前記と同じである〕 で示される化合物と反応させて式〔〕の化合物
が得られる。
式〔〕の化合物は、常法により、公知の対応
するアルコールから得られる。例えば、Ｚが塩素
の式〔〕の化合物は対応するアルコールと塩化
チオニルから得ることができる。
ＥがNCNの式〔〕の化合物はＮ−シアノジ
メチルジチオイミドカルボネートを、式R1NH2
（R1は前記と同じである）で示されるアミンおよ
び式HS−（CH2）2−NH2で示されるシステアミン
と連続的に反応させて得られる。
本発明で得られる化合物および出発物質として
用いる化合物の多くは酸付加塩の形で存在しう
る。
R1が水素、Ｅが硫黄の式〔〕の化合物の製
造は前記英国特許明細書第1338169号記載の製法
に比べて特に有利である。すなわち、該特許の方
法ではアシルイソチオシアネートを用い、ついで
その生成物を加水分解する二工程を必要とする。
なお、各化合物の構造を５−メチル−４−イミダ
ゾリルの形態で表わしているが、該化合物は４−
メチル−５−イミダゾリルの形態でも存在しえ、
本明細書においては、前記各構造式をもつて、こ
れら両者を示すものとする。
本発明者らの英国特許明細書第1338169号に記
載したとおり、式〔〕の化合物（本発明の製法
により得られる）は、例えば、ヒスタミンH2−
拮抗剤〔Nature236巻、385頁（1972年）参照〕
のような薬効を有し、例えば、胃酸分泌抑制剤と
して有用である。投与用には、該化合物を適当な
医薬上許容される投与単位形とすることができ
る。
また、Ｅが硫黄の式〔〕の化合物はＥが
NCNの式〔〕の化合物製造用の中間体として
も有用である。例えば、Ｎ−メチル−N′−〔２−
（（５−メチル−４−イミダゾリル）メチルチオ）
エチル〕チオウレアを鉛、水銀またはカドミウム
シアナミドのようなシアナミドの重金属塩と反応
させて、Ｎ−シアノ−N′−メチル−N″−〔２−
（（５−メチル−４−イミダゾリル）メチルチオ）
エチル〕グアニジンを得ることができ（ドイツ国
特許公開明細書第2344779号参照）、Ｎ−メチル−
N′−〔２−（（５−メチル−４−イミダゾリル）メ
チルチオ）エチル〕チオウレアをアルキル化し、
生成物をシアナミドおよびカリウムｔ−ブトキシ
ドのような適当な強塩基と反応させてＮ−シアノ
−N′−メチル−N″−〔２−（（５−メチル−４−イ
ミダゾリル）メチルチオ）エチル〕グアニジンが
得られる（本発明者らの英国特許出願第38223／
74号参照）。
なお、本明細書において、「低級アルキル」な
る語は炭素数１〜４のアルキルを意味する。
つぎに実施例をあげて本発明をさらに詳しく説
明するが、これらに限定されるものではない。
実施例 １ 乾燥エタノール10ml中、Ｎ−メチル−N′−（２
−メルカプトエチル）チオウレア3.85ｇをナトリ
ウム1.18ｇの乾燥エタノール50ml溶液に加え、混
合液を室温で18時間撹拌する。この撹拌混合液
に、室温で、１時間を要して４−クロロメチル−
５−メチルイミダゾール・塩酸塩4.29ｇを滴下す
る。混合液を室温でさらに１時間撹拌し、0.5時
間加熱還流し、冷却し、過する。液を蒸発さ
せ、固形の油状物質を水から再結晶してＮ−メチ
ル−N′−〔２−（（５−メチル−４−イミダゾリ
ル）メチルチオ）エチル〕チオウレア3.2ｇを得
る。融点149〜151℃、元素分析（％）実測値：
Ｃ，44.0；Ｈ，6.6；Ｎ，22.7；Ｓ，25.9；
C9H16N4S2として理論値：Ｃ，44.2；Ｈ，6.6；
Ｎ，22.9；Ｓ，26.2 実施例 ２ (i) システアミン塩酸塩5.68ｇの水20ml溶液をＮ
−シアノ−Ｎ，Ｓ−ジメチルイソチオウレア
6.46ｇのエタノール100ml懸濁液に加える。水
酸化ナトリウム4.0ｇの水20ml溶液をこの混合
液に加え、１時間加熱還流する。得られた清澄
溶液を濃縮してエタノールを除去し、少量の水
を加え、このアルカリ性水溶液を酢酸エチルで
抽出する。この水溶液を塩酸でPH４に調整し、
酢酸エチルで抽出する。この後者の抽出液を乾
燥し、蒸発させて無色油状のＮ−シアノ−
N′−メチル−N″−（２−メルカプトエチル）グ
アニジン6.12ｇを得る。
この生成物を特徴づける（確認する）ため、
２，４−ジニトロクロロベンゼン7.7ｇの95％
エタノール50ml溶液をＮ−シアノ−N′−メチ
ル−N″−（２−メルカプトエチル）グアニジン
6.0ｇの95％エタノール溶液に加え、１時間還
流し、冷却する。得られた結晶質固形物7.73ｇ
を集め、大容量のエーテルでトリチユレート
し、アセトニトリルから再結晶させてＮ−シア
ノ−N′−メチル−N″−〔Ｓ−（２，４−ジニト
ロフエニル）−２−メルカプトエチル〕グアニ
ジンを得る。融点210〜211℃、元素分析（％）
実測値：Ｃ，41.0；Ｈ，3.7；Ｎ，26.0；Ｓ，
10.0；C11H12N6O4Sとして理論値：Ｃ，40.7；
Ｈ，3.7；Ｎ，25.9；Ｓ，9.9 (ii) 窒素雰囲気下、撹拌しながらナトリウム1.43
ｇを乾燥エタノール100mlに加える。ナトリウ
ムが溶解した後、Ｎ−シアノ−N′−メチル−
N″−（２−メルカプトエチル）グアニジン4.90
ｇの乾燥エタノール50ml溶液を加え、この混合
液を室温で１時間撹拌する。５−メチル−４−
クロロメチルイミダゾール塩酸塩5.18ｇを室温
で１時間を要し、数回に分けて加える。この混
合液を室温でさらに１時間撹拌し、0.5時間加
熱還流する。冷却後、混合液を過し、液を
蒸発させてガラス状固形物8.8ｇを得る。この
粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフイー
に付し、アセトニトリルで溶出し、得られた固
形の生成物3.60ｇをアセトニトリルから再結晶
させてＮ−シアノ−N′−メチル−N″−〔２−
（（５−メチル−４−イミダゾリル）メチルチ
オ）エチル〕グアニジンを得る。融点140〜142
℃、元素分析（％）実測値：Ｃ，47.9；Ｈ，
6.3；Ｎ，33.3；Ｓ，12.5；C10H16N6Sとして理
論値：Ｃ，47.6；Ｈ，6.4；Ｎ，33.3；Ｓ，12.7 実施例 ３ ４−ヒドロキシメチル−５−メチルイミダゾー
ル塩酸塩1.4ｇをピリジン35mlに加熱しながら溶
解し、５℃に冷却する。窒素雰囲気下、この溶液
に塩化トリフルオロメタンスルホニル1.1mlを加
え、混合液を０℃に冷却し、４時間撹拌する。こ
の溶液を、温度36〜40℃の浴を用い、減圧下に蒸
発させ、４−トリフルオロメタンスルホニルオキ
シメチル−５−メチルイミダゾール塩酸塩および
ピリジン塩酸塩を含有する残渣2.9ｇを得る。
NMRにより、４−トリフルオロメタンスルホニ
ルオキシメチル−５−メチルイミダゾール塩酸塩
を同定した。
新たに調製したＮ−シアノ−N′−メチル−
N″−（２−メルカプトエチル）グアニジン1.57ｇ
をナトリウムエトキシド溶液（エタノール63ml
中、ナトリウム0.433ｇより調製）に加え、この
撹拌溶液を、窒素雰囲気下、室温で１時間保持
し、ついで、前記の反応生成物に加える。混合液
を室温で一夜撹拌し、得られた懸濁液を過し、
減圧下で蒸発させて油を得る。これを2N塩酸で
酸性にし、不純物を酢酸エチルで抽出する。残渣
をアルカリ性とし、再び酢酸エチルで抽出する。
抽出液を乾燥し、蒸発させてＮ−シアノ−N′−
メチル−N″−〔２−（５−メチル−４−イミダゾ
リルメチルチオ）エチル〕グアニジン0.3ｇ（12
％）を得る。融点134〜135℃（イソプロパノール
より） 実施例 ４ ４−ヒドロキシメチル−５−メチルイミダゾー
ル1.0ｇの乾燥クロロホルム20ml中懸濁液に、室
温で20分間を要して無水トリフルオロ酢酸20mlを
滴下する。油が分離する。混合液を減圧下で蒸発
させ、油状の４−トリフルオロアセトキシメチル
−５−メチルイミダゾール3.68ｇを得る。NMR
で構造を同定した。
Ｎ−シアノ−N′−メチル−N″−（２−メルカプ
トエチル）グアニジンのナトリウムメルカプチド
（実施例３と同様に、チオール1.34ｇおよびナト
リウム0.39ｇより調製）のエタノール30ml中溶液
に、15分間を要して該トリフルオロ酢酸エステル
のアセトニトリル５ml中溶液に滴下する。得られ
た混合液を室温でさらに１時間撹拌し、ついで、
30分間加熱還流し、冷却し、室温で一夜放置す
る。過し、液を減圧下で蒸発させて油を得
る。この油をエーテル15mlと共に撹拌し、エーテ
ルをデカンテーシヨンする。残つた油をシリカゲ
ル上でカラムクロマトグラフイーに付し、アセト
ニトリルで溶出して固体を得る。これをさらに実
施例３と同様に精製し、イソプロパノールから再
結晶させてＮ−シアノ−N′−メチル−N″−〔２−
（５−メチル−４−イミダゾリルメチルチオ）エ
チル〕グアニジン0.51ｇ（24％）を得る。融点
137〜139℃ 実施例 ５ 酢酸エチル792ml中の４−ヒドロキシメチル−
５−メチルイミダゾール4.0ｇに、１時間を要し
て、酢酸エチル90ml中、塩化ｐ−ニトロベンゾイ
ル9.95ｇを滴下する。得られた混合液を75分間加
熱還流し、冷却し、過し、減圧下で蒸発して油
を得る。この油をエーテルと共に撹拌し、ｐ−ニ
トロ安息香酸を除去し、固体の４−ｐ−ニトロベ
ンゾイルオキシメチル−５−メチルイミダゾール
塩酸塩5.56ｇ（52％）を得る。一部をメタノール
−エタノールから再結晶する。融点211〜212℃ エタノール中、Ｎ−シアノ−N′−メチル−
N″−（２−メルカプトエチル）グアニジン0.685
ｇのメルカプチド（実施例３と同様にナトリウム
0.2ｇより調製）に、窒素雰囲気下、１時間を要
し、該ｐ−ニトロ安息香酸エステル塩酸塩1.69ｇ
を少しづつ加える。得られた混合液を１時間撹拌
し、30分間加熱還流する。室温まで冷却し、過
し、蒸発させて油を得る。得られた油1.9ｇのう
ち、1.3ｇをクロマトグラフイーに付し、アセト
ニトリル−メタノール（95：5v／ｖ）で溶出し、
生成物をイソプロパノール−水から再結晶させて
Ｎ−シアノ−N′−メチル−N″−〔２−（５−メチ
ル−４−イミダゾリルメチルチオ）エチル〕グア
ニジン0.37ｇ（34％）を得る。融点138〜140℃ 実施例 ６ ４−ヒドロキシ−５−メチルイミダゾール塩酸
塩2.96ｇの乾燥ジメチルホルムアミド65ml中溶液
に、５℃で、塩化トルエン−ｐ−スルホニル3.82
ｇおよび１，５−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノナ
−５−エン2.48ｇのジメチルホルムアミド35ml中
溶液を、温度を５℃に保持しながら30分間を要し
て滴下する。添加完了後、反応混合液をさらに５
℃で１時間撹拌し、４−（トルエン−ｐ−スルホ
ニルオキシメチル）−５−メチルイミダゾールを
含有する溶液を得る。この溶液を、窒素雰囲気
下、75分間を要してＮ−シアノ−N′−メチル−
N″−（２−メルカプトエチル）グアニジンのナト
リウムメルカプチドの溶液（メルカプタン3.47ｇ
から、ナトリウム1.38ｇおよびエタノール40mlで
調製したナトリウムエトキシドを添加して得る）
に滴下する。得られた混合液を室温で45分間撹拌
し、ついで、15分間加熱還流し、−20℃に冷却す
る。−20℃で一夜放置後、無機沈澱物を去し、
減圧下、液から溶媒を除去して油15ｇを得る。
これを熱イソプロパノール200mlで抽出し、抽出
液を再度蒸発させて油を得る。これをシリカゲル
カラムクロマトグラフイーで精製し、イソプロパ
ノールから結晶させてＮ−シアノ−N′−メチル
−N″−〔２−（５−メチル−４−イミダゾリルメ
チルチオ）エチル〕グアニジン1.03ｇ（21％）を
得る。融点138〜140℃ 実施例 ７ ４−ヒドロキシメチル−５−メチルイミダゾー
ル塩酸塩1.49ｇのジメチルホルムアミド80ml中溶
液に、５℃で、窒素雰囲気下、温度を５℃に保持
しながら、塩化メタンスルホニル1.15ｇを加え、
ついで、ジメチルホルムアミド20ml中、１，５−
ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノナ−５−エン1.24ｇを
滴下し、４−（メタンスルホニルオキシメチル）−
５−メチルイミダゾールを含有する溶液を得る。
この溶液を、窒素雰囲気下、室温で30分間を要し
てＮ−シアノ−N′−メチル−N″−（２−メルカプ
トエチル）グアニジンのナトリウムメルカプチド
の溶液（メルカプタン1.73ｇから、ナトリウム
0.69ｇおよびエタノール20mlのナトリウムエトキ
シド溶液の添加により調製）に滴下する。得られ
た混合液を１時間撹拌し、30分間加熱還流し、冷
却する。過し、液を減圧下で蒸発させて油５
ｇを得る。これをクロマトグラフイーに付し、イ
ソプロパノール−エーテルから結晶させてＮ−シ
アノ−N′−メチル−N″−〔２−（５−メチル−４
−イミダゾリルメチルチオ）エチル〕グアニジン
0.38ｇ（15％）を得る。融点135〜138℃ 実施例 ８ ４−ヒドロキシメチル−５−メチルイミダゾー
ル塩酸塩2.98ｇのジメチルホルムアミド90ml中溶
液に、５℃で、窒素雰囲気下、塩化ジフエニルホ
スホリル5.38ｇを加え、ついで、５℃で１時間を
要し、ジメチルホルムアミド40ml中、１，５−ジ
アザビシクロ〔4.3.0〕ノナ−５−エン2.48ｇを滴
下する。この溶液をさらに１時間撹拌し、４−
（ジフエニルホスホリルオキシメチル）−５−メチ
ルイミダゾール含有溶液を得る。この溶液を、窒
素雰囲気下、室温で１時間を要し、Ｎ−シアノ−
N′−メチル−N″−（２−メルカプトエチル）グア
ニジンのナトリウムメルカプチドの溶液（メルカ
プタン3.3ｇから、ナトリウム1.38ｇおよびエタ
ノール40mlのナトリウムエトキシド溶液の添加に
より調製）に滴下する。得られた混合液をさらに
１時間撹拌し、３時間加熱還流する。冷却し、
過し、液を蒸発させて、粗製のＮ−シアノ−
N′−メチル−N″−〔２−（５−メチル−４−イミ
ダゾリルメチルチオ）エチル〕グアニジンを得
る。薄層クロマトグラフイーで同定した。
実施例 ９ 実施例１の方法において、Ｎ−メチル−N′−
（２−メルカプトエチル）チオウレアのかわりに、
Ｎ−（２−メルカプトエチル）チオウレアを用い
てＮ−〔２−（（５−メチル−４−イミダゾリル）
メチルチオ）エチル〕チオウレアを得る。融点
110〜112℃ 実施例 10 実施例２(ii)の方法において、Ｎ−シアノ−
N′−メチル−N″−（２−メルカプトエチル）グア
ニジンのかわりに、Ｎ−シアノ−N′−（２−メル
カプトエチル）グアニジンを用いてＮ−シアノ−
N′−〔２−（（５−メチル−４−イミダゾリル）メ
チルチオ）エチル〕グアニジンを得る。融点125
〜127℃ 実施例 11 ４−ヒドロキシメチル−５−メチルイミダゾー
ル塩酸塩2.13ｇのDMF60ml中溶液に、５℃で、
窒素雰囲気下、DMF3ml中、ジフエニルホスフイ
ニルクロリド3.39ｇを加え、ついで、１時間を要
し、DMF20ml中、DBN1.78ｇを滴下し、この溶
液を５℃でさらに90分間撹拌する。得られた４−
（ジフエニルホスフイニルオキシメチル）−５−メ
チルイミダゾール含有溶液を、窒素雰囲気下、室
温で45分間を要し、Ｎ−シアノ−N′−メチル−
N″−（２−メルカプトエチル）グアニジンのナト
リウムメルカプチドの溶液（メルカプタン2.5ｇ
から、ナトリウム１ｇおよびエタノール30mlのナ
トリウムエトキシド溶液の添加により調製）に滴
下する。得られた混合物を１時間撹拌し、30分間
加熱還流し、冷却し、濾過し、濾液を減圧下で蒸
発させて無色固体を得る。これを熱イソプロピル
アルコール80mlで抽出し、クロマトグラフイーに
付し、イソプロピルアルコールから結晶化して、
該抽出液からＮ−シアノ−N′−メチル−N″−（２
−〔５−メチル−４−イミダゾリルメチルチオ〕
エチル）グアニジン0.3ｇ（６％）を単離する。
融点137〜140℃。
実施例 12 加熱還流した４−ヒドロキシメチル−５−メチ
ルイミダゾール2.24ｇの酢酸エチル390ml中撹拌
懸濁液に、45分間を要して、酢酸エチル25ml中、
ベンゾイルクロリド4.2ｇを加える。得られた懸
濁液を16時間加熱還流し、放冷し、濾過し、減圧
下で蒸発させて油状物を得る。この油状物をエー
テルで洗浄して安息香酸を除去し、結晶化して４
−ベンゾイルオキシメチル−５−メチルイミダゾ
ール塩酸塩1.86ｇ（37％）を得る。融点202〜203
℃。
撹拌下、エタノール中、メルカプチドとしての
Ｎ−シアノ−N′−メチル−N″−（２−メルカプト
エチル）グアニジン0.188ｇ（実施例２(i)と同様
にして調製）に、窒素雰囲気下、室温で１時間を
要し、該ベンゾエート塩酸塩0.33ｇを徐々に加え
る。得られた懸濁液をさらに１時間室温で撹拌
し、30分間加熱還流し、冷却し、室温で16時間撹
拌し、濾過し、残渣をエタノールで洗浄する。濾
液を減圧下で蒸発させて固体を得、熱イソプロピ
ルアルコールで抽出し、該抽出液を蒸発させ、ア
セトニトリルを溶出液として用いてクロマトグラ
フイーに付し、Ｎ−シアノ−N′−メチル−N″−
（２−〔５−メチル−４−イミダゾリルメチルチ
オ〕エチル）グアニジン0.075ｇ（25％）を得る。
融点141〜142℃。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式： 〔式中、Ｚは対応するアルコールから誘導され
    る反応性基を意味する〕 で示される化合物を、塩基性条件下、式： 〔式中、ＥおよびR1は後記と同じである〕 で示されるメルカプタンと反応させることを特徴
    とする式： 〔式中、Ｅは硫黄またはNCN；R1は水素また
    は低級アルキルを意味する〕 で示される複素環式化合物の製法。
JP50106460A 1974-09-02 1975-09-01 Production of heterocyclic compound Granted JPS51125074A (en)

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